CN107875128A - 一种泊马度胺口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种泊马度胺口崩片及其制备方法。所述口崩片是一种包含泊马度胺、填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂的药物组合物，所述制备方法采用湿法制粒压片法。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、成本低廉、服用方便、起效迅速、生物利用度高的泊马度胺口崩片，该剂型能提高患者的服药顺应性。

Description

一种泊马度胺口崩片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种包含泊马度胺的口崩片及其制备方法。

背景技术

2013年1月8日美国FDA批准Pomalyst（pomalidomide，泊马度胺）治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。

多发性骨髓瘤是一种血癌，主要影响老龄人群，自骨髓的浆细胞诱发。据美国国家癌症研究院估计，每年约有2.17万名美国人被诊断出患有多发性骨髓瘤，1.071万名死于这种疾病。

Pomalyst是一种药丸，它调节人体的免疫***，摧毁癌细胞并抑制其生长。它适宜用于先前至少已经接受过两种治疗药物，包括来那度胺（lenalidomide）和硼替佐米（bortezomib），对治疗没有应答（未能奏效）和在最后一次治疗后60天内进展（复发和难治性）的患者。Pomalyst是免疫调节剂一类的，继来那度胺和沙利度胺（thalidomide）之后第三个药物。多发性骨髓瘤治疗需要“度身定制”，以满足各别患者的需要，Pomalyst的获准为其它药物治疗无效的患者提供了新的选择。2012年7月，FDA曾经批准Kyprolis（carfilzomib）治疗多发性骨髓瘤。与Kyprolis相类似，Pomalyst也是通过FDA的加速审批程序获得批准，并且获得罕用药待遇。Pomalyst的安全性和有效性在一项有221名复发或难治性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中进行了评估。该试验的目的是观察经治疗后癌症完全或部分消失的患者数（客观应答率，或ORR）。患者被随机分配接受单独Pomalyst或Pomalyst加低剂量皮质类固醇***（dexamethasone）。结果显示：接受Pomalyst单一治疗的患者7.4％达到ORR。这些患者中应答时间中位数尚未得出结论（统计时依然有应答）。Pomalyst加低剂量***治疗的患者中有29.2％显示ORR，应答持续时间中位数7.4个月。Pomalyst的标签带有一个加框警示语，提醒患者和医护人员该药不可给孕妇使用，因为它可能会导致危及生命的严重出生缺陷，该药可能导致血液凝块。

由于Pomalyst对胎儿有风险，Pomalyst通过风险评估和消减计划（REMS）配发：按照REMS要求，医师与患者签署。尤其是没有怀孕而可能受孕的女性患者，需作妊娠测试和避孕，男性患者必须根据要求采取避孕措施。药房需按照REMS认证，该药只能处方给符合要求的患者。常见的副作用有抵御感染的白血细胞（中性粒细胞）减少、疲劳和虚弱、红细胞计数降低（贫血）、便秘、腹泻、血小板减少下降（血小板减少症）、上呼吸道感染、背部疼痛和发烧。

临床优势 1、Ⅱ期临床试验证明泊马度胺（2mg/d）联合***（40mg/周）对RRMM有着很好的疗效和耐受性。 2、Ⅲ期的临床试验证明了POM+LoDEX方案治疗RRMM，尤其是对来那度胺和（或）硼替佐米耐药的RRMM，有着令人鼓舞的疗效和可控的毒副作用。

发明内容

本发明提供了一种包含泊马度胺的口崩片及其制备方法。根据本发明制备得到的泊马度胺口崩片具有崩解迅速，口感良好，生物利用度高，毒副作用小，服用方便的特点，而且制备工艺简单，成本低廉，适用于工业化生产。

本发明提供的泊马度胺口崩片所包含的组分及其重量百分比如下：

泊马度胺0.1-10%

填充剂20-90%

崩解剂5-20%

润湿剂与粘合剂1-10%

矫味剂2-6%

润滑剂0.5-5%

本发明中所述泊马度胺的粒径范围为1~20μm，优选为1~10μm。

本发明中所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为甘露醇与乳糖或甘露醇与木糖醇的混合物，进一步优选为甘露醇与乳糖或木糖醇的重量比为2:1~6:1。

本发明中所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，进一步优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮的加入方式为内外加。

本发明中所述润湿剂与粘合剂选自纯化水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素的水或乙醇水溶液。

本发明中所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种。

本发明中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

本发明中所述泊马度胺口崩片制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂的水或乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

利用本发明的技术方案，可以制备得到不同含量规格的泊马度胺口崩片，其口味芳香清爽，无砂砾感，崩解时间短，服用后容易吞咽且溶出度符合要求。同时本发明采用的制备工艺简便易行，具有很好的推广前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

实施例1：

成分名称重量比例（%）泊马度胺0.1%甘露醇60%乳糖30%羧甲基淀粉钠10%聚维酮3%阿司帕坦1%微粉硅胶1%硬脂酸镁1%

制备方法：

（1）将泊马度胺微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将泊马度胺、甘露醇、乳糖、处方量5%的羧甲基淀粉钠、阿司帕坦过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的聚维酮乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、剩余量的羧甲基淀粉钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例2：

成分名称重量比例（%）泊马度胺0.2%甘露醇55%乳糖25%交联羧甲基纤维素钠10%羟丙基纤维素2%阿司帕坦2%硬脂酸镁1%

制备方法：

（1）将泊马度胺微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将泊马度胺、甘露醇、乳糖、处方量5%的交联羧甲基纤维素钠、阿司帕坦过筛混合均匀后，加入处方量浓度为25%的羟丙基纤维素乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入硬脂酸镁、剩余量的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例3：

成分名称重量比例（%）泊马度胺0.6%甘露醇50%木糖醇31%交联聚维酮6%羟丙基纤维素4%阿司帕坦2%柠檬香精1%微粉硅胶1%硬脂酸镁1%

制备方法：

（1）将泊马度胺微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将泊马度胺、甘露醇、木糖醇、处方量3%的交联聚维酮、阿司帕坦、柠檬香精过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的羟丙基纤维素乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、剩余量的交联聚维酮，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

实施例4：

成分名称重量比例（%）泊马度胺0.6%微晶纤维素72%羧甲基淀粉钠5%羟丙基甲基纤维素2%甜菊苷0.5%微粉硅胶1%硬脂酸镁0.5%

制备方法：

（1）将泊马度胺微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将泊马度胺、微晶纤维素、处方量4%的羧甲基淀粉钠、甜菊苷过筛混合均匀后，加入处方量浓度为20%的羟丙基甲基纤维素乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入微粉硅胶、硬脂酸镁、剩余量的羧甲基淀粉钠，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。

Claims (8)

1.一种泊马度胺的口崩片，以泊马度胺为有效药物成分，其特征在于处方中采用和药物兼容性良好的药用辅料共同组成，包括填充剂、崩解剂、润湿剂与粘合剂、矫味剂、润滑剂等，以重量百分比计，各组分的比例如下：

泊马度胺0.1-10%

填充剂20-90%

崩解剂5-20%

润湿剂与粘合剂1-10%

矫味剂2-6%

润滑剂0.5-5%。

2.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于泊马度胺的粒径范围为1~20μm，优选为1~10μm。

3.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述填充剂选自乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为甘露醇与乳糖或甘露醇与木糖醇的混合物，进一步优选为甘露醇与乳糖或木糖醇的重量比为2:1~6:1。

4.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮，进一步优选为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮的加入方式为内外加。

5.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润湿剂与粘合剂选自纯化水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，优选为聚维酮或羟丙基甲基纤维素的水或乙醇水溶液。

6.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述矫味剂选自山梨醇、甘露醇、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、薄荷脑、香精中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的口崩片，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

（1）将原料药微粉化处理，其余辅料分别研细过100目筛；

（2）将处方量的内加物料过筛混合均匀后，加入处方量的粘合剂的水或乙醇水溶液，制备软材；

（3）过20目筛制粒，于50℃烘箱中干燥至颗粒水分在1.5~3.5%之间，过24目筛整粒；

（4）向（3）中所得干颗粒中加入处方量的外加物料，混合均匀；

（5）测定中间体含量，确定片重后压片即得。