CN104902754A - 在肾损伤的受试者中用泊马度胺治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在肾损伤受试者中治疗、预防或控制疾病(例如癌症)的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。本发明还提供了在肾损伤受试者中治疗、预防或控制疾病(例如癌症)的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***。

Description

在肾损伤的受试者中用泊马度胺治疗癌症
1.相关申请的引用
本申请要求2012年11月5日提交的美国临时申请序列号61/722,722和2013年2月13日提交的美国临时申请序列号61/764,466的优先权；通过引用每一篇公开的内容全文并入本文。
2.技术领域
本文提供了在肾损伤受试者中治疗、预防、或控制疾病(例如癌症)的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。本文还提供了在肾损伤受试者中治疗、预防、或控制疾病(例如癌症)的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***。
3.背景技术
3.1癌症病理学
癌症的主要特征在于来自于给定正常组织中的异常细胞数量的增加，这些异常细胞对邻近组织的侵袭，或恶性细胞向局部***或远端部位的淋巴或血源传播(转移)。临床资料和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，它起始于微小的癌前变化，并且会在特定条件下发展为瘤形成。肿瘤性病变可无性系地发展并具有增加的侵袭性、生长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤性细胞脱离了宿主免疫监视的情况下。Roitt等人,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
存在多种不同的癌症，其在医学文献中有详细的描述。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、***癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。随着整体人群老龄化，新型癌症产生，以及易感人群(例如感染AIDS或过度暴露于阳光的人)增加，癌症的发病率持续攀升。因此，非常需要可以用于治疗癌症患者的新方法和组合物。
许多类型的癌症与新血管的形成(一种被称为血管生成的过程)有关。已阐明了肿瘤诱导血管生成中所涉及的几种机制。这些机制中最直接的是由肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)、和TNF-α。或者，肿瘤细胞可以通过产生蛋白酶并随后分解用于储存某些细胞因子(例如，b-FGF)的胞外基质来释放血管生成肽。还可通过炎性细胞(尤其是巨噬细胞)的募集及其随后释放血管生成细胞因子(例如，TNF-α、b-FGF)间接诱导血管生成。
淋巴瘤是指起源于淋巴***的癌症。淋巴瘤的特征在于，淋巴细胞-B淋巴细胞和T淋巴细胞(即B细胞和T细胞)的恶性赘生物。淋巴瘤通常开始于***或器官中淋巴组织集中的地方，包括但不限于胃或肠。在一些情况下，淋巴瘤可以涉及骨髓和血液。淋巴瘤可以从一个部位扩展到身体的其他部分。
例如，在美国专利第7,468,363号中描述了多种形式的淋巴瘤的治疗，通过引用将其全文公开的内容合并入本文。这些淋巴瘤包括，但不限于，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、激活的B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心型淋巴瘤、转化型淋巴瘤、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤(lymphocyticlymphoma of intermediate differentiation)、中度分化淋巴细胞性淋巴瘤(intermediate lymphocytic lymphoma)(ILL)、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T-细胞淋巴瘤和套区淋巴瘤和低级别滤泡性淋巴瘤。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美国男性和女性中第五常见的癌症，在2007年估计新发病63190例，死亡18660例。Jemal等人,CA Cancer J.Clin.2007；57(1):43-66。发生NHL的可能性随年龄增加，并且在过去十年中，NHL在老年人中的发病率稳步上升，从而导致对美国人口老龄化趋势的担忧。同上，Clarke等,Cancer 2002；94(7):2015-2023。
弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)约占非霍奇金淋巴瘤的三分之一。尽管使用常规化疗治愈了一些DLBCL患者，但其余患者均死于该疾病。抗癌药导致淋巴细胞快速并且持续减少，这可能是通过在成熟T和B细胞中直接诱导凋亡所造成的。Stahnke等人,Blood 2001；98:3066-3073。绝对淋巴细胞计数(ALC)已表明是滤泡性非霍奇金淋巴瘤中的预后因素，并且近期的结果表明在诊断时ALC是弥漫性大B-细胞淋巴瘤的重要预后因素。Kim等人,Journal of Clinical Oncology,2007；25:18S。
白血病是指血液形成组织的恶性赘生物。例如，在美国专利第7,393,862号中描述了多种形式的白血病，通过引用将其全文公开的内容合并入本文。尽管据报道病毒在动物中造成了几种形式的白血病，但是人中白血病的原因很大程度上仍是未知的。The Merck Manual,944-952(第17版，1999)。通常在单个细胞中通过两步或更多步以及随后的增殖和克隆扩增发生了向恶性肿瘤的转化。在一些白血病中，已鉴别特定染色体易位具有稳定的白血病细胞形态和特定的临床特征(例如，慢性粒细胞性白血病中9和22的易位，以及急性早幼粒细胞白血病中15和17的易位)。急性白血病主要是未分化细胞群体，而慢性白血病是更成熟的细胞形式。
急性白血病分为成淋巴母细胞型(ALL)和非淋巴母细胞型(ANLL)。The Merck Manual,946-949(第17版，1999)。还可以根据法国-美国-英国(FAB)分类通过它们的形态学或细胞化学形态或根据它们的类型和分化程度将它们再分类。特异性B细胞和T细胞以及骨髓-抗原单克隆抗体的使用对于分类来说是最有用的。ALL主要是儿童疾病，其通过实验室检查和骨髓检查确诊。ANLL(也称为急性髓细胞白血病或急性成髓细胞白血病(AML))在所有年龄发生并且是成年人中最常见的急性白血病；它是通常与辐射作为致病因素有关的形式。
慢性白血病被描述为是淋巴细胞的(CLL)或髓细胞的(CML)。TheMerck Manual,949-952(第17版，1999)。CLL的特征在于血液、骨髓和淋巴器官中出现成熟淋巴细胞。CLL的标志是持续性的，绝对数量的淋巴细胞(>5000/μL)以及骨髓中淋巴细胞的增加。大部分CLL患者还具有B细胞特性的淋巴细胞的无性扩增。CLL是中年或老年疾病。在CML中，特征在于血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化阶段的粒细胞占优势。在诊断的具有症状的患者中，白细胞(WBC)总计数通常为约200,000/μL，但可以达到1,000,000/μL。由于费城染色体的存在，CML是相对容易诊断的。
除了急性和慢性分类外，还根据导致这种病症的细胞将赘生物分为前体或周围赘生物。参见，例如，美国专利申请公开号2008/0051379，通过引用将其全文公开的内容合并入本文。前体赘生物包括ALL和淋巴母细胞性淋巴瘤并且在它们分化为T细胞或B细胞前在淋巴细胞中发生。周围赘生物是在已分化为T细胞或B细胞的淋巴细胞中发生的那些。这些周围赘生物包括，但不限于B细胞CLL、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤、***边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。在95％以上的CLL病例中，无性扩增属于B细胞系。参见Cancer:Principles&Practice of Oncology(第3版)(1989)(第1843-1847页)。在不到5％的CLL病例中，肿瘤细胞具有T细胞表型。尽管有这些分类，然而，正常造血作用的病理损伤是所有白血病的标志。
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中的浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体并在免疫功能中起关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长导致骨痛和骨折，贫血，感染及其他并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，尽管造成多发性骨髓瘤的准确原因仍是未知的。多发性骨髓瘤导致血液，尿液和器官中的高蛋白水平，包括，但不限于单克隆蛋白(M-蛋白)和其他免疫球蛋白(抗体)，白蛋白和β-2-微球蛋白。Μ-蛋白也被称为副蛋白，它是骨髓瘤浆细胞所产生的特别异常的蛋白并且可以在几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液和尿液中找到。
包括骨痛在内的骨骼症状是临床上最显著的多发性骨髓瘤症状。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6和TNF)，其导致钙从骨中析出，从而导致溶骨病变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，它可以防止细胞凋亡或骨髓瘤细胞死亡。在诊断时，50％的患者具有放射可检测的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多神经病，贫血，高粘血症，感染和肾功能不全。对于多发性骨髓瘤患者来说，肾损伤是常见的合并症，发生在超过40％的多发性骨髓瘤患者中。Eleftherakis-Papapiakovou等人，Leuk Lymphoma 2011,52:2299-2303。
实体瘤是异常组织块，它可以含有但通常不含囊肿或液体区域。实体瘤可以是良性的(非癌症)或恶性的(癌症)。不同类型的实体瘤根据形成它们的细胞类型来命名。实体瘤类型的实例包括，但不限于恶性黑色素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和未知的原发性癌。
已经明确确定了癌症和改变的细胞代谢之间的联系。Cairns等人,Nature Rev.2011；11:85-95。了解肿瘤细胞代谢及其相关遗传变化可以导致鉴别改进的癌症治疗方法。同上。例如，已经通过提高的葡萄糖代谢将肿瘤细胞存活和增殖与PIK3途径相关联，藉此肿瘤抑制基因如PTEN中的突变激活肿瘤细胞代谢。同上。AKT1(也称为PKB)通过与PFKFB3、ENTPD5、mTOR和TSC2(也称为马铃薯球蛋白)之间的多种相互作用来刺激与肿瘤细胞生长有关的葡萄糖代谢。同上。
转录因子HIF1和HIF2主要负责细胞对于通常与肿瘤有关的低氧条件的反应。同上。一旦激活，HIF1促进肿瘤细胞进行糖酵解的能力。同上。因此，HIF1的抑制可以减缓或逆转肿瘤细胞代谢。HIF1的激活已与PI3K、肿瘤抑制蛋白质如VHL、琥珀酸脱氢酶(SDH)和延胡索酸水化酶相关联。同上。致癌转录因子MYC也已与肿瘤细胞代谢，特别是糖酵解相关联。同上。MYC还通过谷氨酰胺代谢途径促进细胞增殖。同上。
AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)起代谢检查点的作用，为了增殖肿瘤细胞必须克服该代谢检查点，同上。已鉴别了抑制肿瘤细胞中AMPK信号传导的几种突变。Shackelford等人,Nature Rev.Cancer 2009；9:563-575。已将STK11鉴别为与AMPK作用有关的肿瘤抑制基因。
转录因子p53是一种肿瘤抑制剂，其在细胞代谢调控中也具有重要作用。同上。肿瘤细胞中P53的丧失可以是肿瘤细胞代谢中向糖酵解途径改变的重要原因。同上。OCT1转录因子，化疗的另一个可能目标，可以在调节肿瘤细胞代谢中与p53配合。同上。
丙酮酸激酶M2(PKM2)促进细胞代谢改变，这通过支持细胞增殖给癌细胞赋予了代谢优势。同上。例如，已发现表达PKM2超过PKM1的肺癌细胞具有这种优势。同上。在临床上，已在多种癌症类型中将PKM2鉴别为过表达。同上。因此，PKM2可以是肿瘤早期检测的有用的生物标志物。
已将异柠檬酸脱氢酶IDH1和IDH2中的突变与肿瘤发生相关联，特别是在恶性胶质瘤和急性髓细胞白血病中。Mardis等人,N.Engl.J.Med.2009；361:1058-1066；Parsons等人,Science 2008；321:1807-1812。
3.2治疗癌症的方法
目前的癌症治疗可包括外科手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗，以根除患者体内的肿瘤性细胞。Stockdale,1998,Medicine,vol.3,Rubenstein和Federman，编著,Chapter 12,Section IV。近来，癌症治疗还可以包括生物疗法或免疫疗法。所有这些疗法都可能对患者有显著的缺陷。例如，可能由于患者的健康状况或患者无法接受而无法进行外科手术。此外，手术可能无法完全去除肿瘤性组织。放射疗法仅在肿瘤性组织比正常组织对放射具有更高的敏感度时才有效。放射疗法还常常会引发严重的副作用。激素疗法极少作为单独的试剂使用。尽管激素疗法可能有效，它通常在其他疗法已除去大部分癌症细胞后用于预防或延迟癌症的复发。某些生物疗法及其他疗法数量有限且可能产生如皮疹或肿胀、流感样症状、包括发烧、寒战和疲劳、消化道问题或过敏反应等副作用。
关于化学疗法，有多种化学治疗剂可用于治疗癌症。许多癌症化疗剂通过直接或间接抑制脱氧核苷酸三磷酸前体的生物合成抑制DNA合成，以防止DNA复制和伴随的细胞***而产生作用。Gilman等人,Goodman andGilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Ed.(McGraw Hill,New York)。
尽管存在多种化学治疗剂，化学疗法具有许多缺陷。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman,eds.,ch.12,sect.10,1998。几乎所有的化学治疗剂都有毒性，且化学疗法会引起明显的，通常是危险的副作用，包括重度恶心，骨髓抑制以及免疫抑制。此外，即使施用化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞对化学治疗剂具有耐药性或产生耐药性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具有耐药性的细胞通常被证明对其他药物也有耐药性，即使这些治疗剂与在特定治疗中使用的药物以不同的机制产生作用。这种现象被称为多药耐药性。由于耐药性，许多癌症证明对于标准的化疗治疗方案具有难治性。
对于许多抗肿瘤药物和它们的代谢物来说，肾是主要的***器官。参见，例如，de Jonger等人,Semin.Oncol.2006,33,68-73；Stevens等人,N.Engl.J.Med.2006,354,2473-2483。因此，肾功能受损降低药物消除的速度，可能无意中延长了暴露于抗肿瘤药物的持续时间，并可能随后增加这些抗肿瘤药物的毒性。同上。有几个因素可能加强肾功能不全，并促进抗肿瘤药物的肾毒性，包括年龄超过60岁、高血压、糖尿病、心血管疾病、和肾病家族史。同上。多发性骨髓瘤患者还具有来自于高黏血症的肾前***的风险。同上。
肾损伤对于药物的药代动力学和药效动力学的效果是复杂的。肾衰竭不仅仅改变药物的肾脏消除，还改变通常由肝脏代谢的药物的非肾沉积。参见，例如，Sun等人,Pharmacol.Ther.2006,109,1-11。肾衰竭还会损伤肝脏对药物的摄取。同上。
因此，对于用于治疗和控制癌症，特别是对于标准治疗，例如外科手术，放射疗法，化学疗法和激素疗法具有难治性的癌症，同时减少或避免传统疗法伴随的毒性和/或副作用的安全有效的方法存在需求。
4.发明内容
本文提供了在肾损伤受试者中治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
在一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制癌症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制血液癌症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制复发性/难治性多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺；其中所述受试者已用尽(exhausted)来那度胺和硼替佐米治疗。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制复发性/难治性多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺；其中所述受试者已用尽来那度胺和硼替佐米(bortezomib)治疗。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺；其中所述受试者之前接受国至少两次用于进行骨髓瘤治疗的治疗(例如，来那度胺和硼替佐米)。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺；其中所述患者之前接受过至少两次用于进行骨髓瘤治疗的治疗(例如，来那度胺和硼替佐米)。
本文还提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***。
在一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制癌症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制血液癌症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制复发性/难治性多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***；其中所述患者已用尽来那度胺和硼替佐米治疗。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制复发性/难治性多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***；其中所述患者已用尽来那度胺和硼替佐米治疗。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***；其中所述患者之前已接受过至少两次用于进行骨髓瘤治疗的治疗(例如，来那度胺和硼替佐米)。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***；其中所述患者之前已接受过至少两次用于进行骨髓瘤治疗的治疗(例如，来那度胺和硼替佐米)。
而且，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***。
在一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制癌症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制血液癌症的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制复发性/难治性多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***；其中所述患者已用尽来那度胺和硼替佐米治疗。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制复发性/难治性多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***；其中所述患者已用尽来那度胺和硼替佐米治疗。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***；其中所述患者之前接受过至少两次用于进行骨髓瘤治疗的治疗(例如，来那度胺和硼替佐米)。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制多发性骨髓瘤的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***；其中所述患者之前接受过至少两次用于进行骨髓瘤治疗的治疗(例如，来那度胺和硼替佐米)。
此外，本文提供了抑制细胞生长的方法，包括使细胞接触泊马度胺和***。
本文提供了抑制细胞生长的方法，包括使细胞接触泊马度胺和亚治疗有效量的***
5.具体实施方式
5.1定义
通常，本文使用的术语以及本文描述的药物化学、生物化学、生物学、和药物学中的实验程序是本领域众所周知并普遍使用的。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语通常与本公开所属领域的普通技术人员的普遍理解具有相同的含义。
术语“受试者”是指动物，包括，但不限于，灵长类(例如人)、奶牛、猪、绵羊、山羊、马，狗、猫、兔、大鼠和小鼠。当提及，例如，哺乳动物受试者如人受试者，在一种实施方式中是人的时候，术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。
术语“治疗”包括缓解或消除病症、疾病或状况，或与病症、疾病或状况相关的一种或多种症状；或者缓解或根除病症、疾病、或状况的原因本身。在特定的实施方式中，该术语指通过给具有这种病症、疾病或状况的受试者施用一种或多种预防性或治疗性试剂，使得病症、疾病或状况的传播或恶化最小化。在特定的实施方式中，该术语指在特定病症、疾病或状况的一种或多种症状发生之后施用治疗剂。
术语“预防”包括延迟和/或阻止病症、疾病或状况，和/或其所伴随的症状发生；阻止受试者获得病症、疾病或状况；或减少受试者获得病症，疾病，或状况的风险的方法。在特定的实施方式中，该术语指在病症，疾病，或状况的一种或多种症状发生前，用治疗剂进行治疗或施用治疗剂，特别是给具有这种病症、疾病或状况的风险的患者施用。该术语包括抑制或减轻特定病症、疾病或状况的一种或多种症状。在特定的实施方式中，具有病症、疾病或状况的家族史的受试者尤其是预防性方案的候选者。此外，具有复发症状历史的受试者也是预防的潜在候选者。就这一点而言，术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。
术语“控制”是指预防或减慢病症、疾病或状况，或其一种或多种症状的发展、传播或恶化。通常，受试者由预防性和/或治疗性试剂获得的有益效果不会导致病症、疾病或状况的治愈。就这一点而言，术语“控制”包括治疗患有特定病症、疾病或状况的受试者，力图防止或最小化病症、疾病或状况的复发，或者延长病症、疾病或状况停留在缓解期的时间。
术语“接触”是指将治疗剂和细胞或组织放在一起，以使得由于这种接触导致发生生理和/或化学效果。接触可以发生在体外、离体、或体内。在一种实施方式中，治疗剂与细胞培养物中的细胞接触(体外)以确定治疗剂对于细胞的效果。在另一种实施方式中，治疗剂与细胞或组织的接触包括给具有要被接触的细胞或组织的受试者施用治疗剂。
术语“肿瘤”、“赘生物”和“赘生物病症或疾病”在本文中可以互换使用，指不希望的多细胞生物体中一个或多个细胞子集的细胞增殖，其导致对多细胞生物体的损害(即不适或缩短寿命)。在特定的实施方式中，肿瘤是良性的(非侵袭性的)或恶性的(侵袭性的)。
术语“癌症”指恶性赘生物，其特征在于不受控制的细胞增殖，其中细胞已经丧失了其正常的调控，否则所述调控会控制细胞生长的速度。这些不受调控的***细胞可以在被称为“转移”的过程中传遍身体各处，并侵入正常组织。
术语“恶性血液肿瘤”和“血液癌症”在本文中可以互换使用，指身体的造血和免疫***-骨髓和淋巴组织的癌症。恶性血液肿瘤的实例包括，例如，脊髓发育不良、淋巴瘤、白血病、淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)、和骨髓瘤、例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病(PML)、青少年单核细胞白血病(JMML)、具有骨髓三系病态造血的成人T-细胞ALL、AML(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合症(MDSs)、骨髓增殖性病症(MPD)和多发性骨髓瘤(MM)。
术语治疗剂的“治疗有效量”指施用时足以防止所治疗病症，疾病，或状况的发展，或者在某种程度上减轻其一种或多种症状的治疗剂的量。该术语还指足以引起生物分子(例如，蛋白质、酶、RNA、或DNA)、细胞、组织、***、动物，或人的生物学或医学响应的治疗剂的量，其是研究人员、兽医、医师、或临床医生正在寻求的。而且，治疗剂的治疗有效量指单独的或与其他治疗方法组合的治疗剂的量，其为病症，疾病，或状况的治疗或管理提供治疗上的益处。该术语包括提高整体治疗，减少或避免病症、疾病、或状况的症状或原因，或者增加另一种治疗剂的治疗功效的治疗剂的量。
术语治疗剂的“低剂量”、“亚治疗量”和“亚治疗有效量”在本文中可互换使用，指低于治疗剂单独给药(单药治疗)的有效量的剂量。虽然不太理想，有可能一种活性试剂可以以超治疗量使用，即在组合中比单独使用的剂量高。在这种实施方式中，其他活性试剂可以治疗量或亚治疗量使用。
术语治疗剂的“预防有效量”指治疗剂的量足以预防病症，疾病，或状况，或预防其复发。在特定的实施方式中，术语“预防有效量”包括提高整体预防或增加另一种预防性实际的预防功效的量。
术语“药学可接受的载体”、“药学可接受的赋形剂”、“生理学可接受的载体”和“生理学可接受的赋形剂”在本文中可以互换使用，指药学可接受的物质，组合物，或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。在一种实施方式中，从与药物制剂的其他成分相容的意义上说，每一种组分都是“药学可接受的”，并且适用于与人和动物的组织或器官接触，而没有过多的毒性、刺激性、***反应、免疫原性或其他问题或并发症，对应着合理的收益/风险比。参见，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第7版,Rowe等人,Eds.,ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2012；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版,Ash and Ash Eds.,GowerPublishing Company:2007；和Pharmaceutical Preformulation andFormulation,第2版,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“药学可接受的盐”是指治疗剂，如泊马度胺和***的酸或碱加成盐。参见，Berge等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,and Use,”Stahl和Wermuth,Ed.；Wiley-VCHand VHCA,Zurich,2002。
用于治疗剂的药学可接受盐的合适的酸包括，但不限于，乙酸、2、2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1、2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1、5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
用于治疗剂的药学可接受盐的合适的碱包括，但不限于，无机碱、例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌、或氢氧化钠；以及有机碱、例如伯胺、仲胺、叔胺、和季胺、脂肪胺和芳香胺，包括，但不限于，L-精氨酸、苯乙苄胺、二苄乙二胺、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、哌啶、奎宁碱、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1、3-丙二醇和氨丁三醇。
术语“同位素变体”是指在组成该治疗剂的一个或多个原子上含有非天然比例同位素的治疗剂。在特定的实施方式中，治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于，氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在特定的实施方式中，治疗剂的“同位素变体”是稳定形式，即非放射性的。在特定的实施方式中，治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于，氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、c氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在特定的实施方式中，治疗剂的“同位素变体”是不稳定形式，即放射性的。在特定的实施方式中，治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于，氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。应当理解，在根据技术人员判断为可行的情况下，在治疗剂中，例如任何氢可以是2H，或者例如任何碳可以是13C，或者例如任何氮可以是15N，或者例如任何氧可以是18O。在特定的实施方式中，治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的氘(D)。
术语“溶剂化物”是指由溶质，例如治疗剂的一个或多个分子和溶剂的一个或多个分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量的量存在。合适的溶剂包括，但不限于，水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在特定的实施方式中，溶剂是药学可接受的。在一种实施方式中，复合物或聚集体是晶体形式。在另一种实施方式中，复合物或聚集体是非晶体形式。在溶剂是水的情况下，溶剂化物是水合物。水合物的实例包括，但不限于，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
术语“泊马度胺”是指4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮或同位素变体；或其药学可接受的盐、水合物或溶剂。在一种实施方式中，泊马度胺是4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮。在另一种实施方式中，泊马度胺是4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮的同位素变体。在另一种实施方式中，泊马度胺是氘化的4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮。
术语“***”是指(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮或同位素变体；或其药学可接受的盐，水合物，或溶剂。在一种实施方式中，***是(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮。在另一种实施方式中，***是(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮的同位素变体。在另一种实施方式中，***是氘化的(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮。
术语“复发”是指在治疗后癌症有所缓解的受试者又出现癌细胞的情况。
术语“难治或耐药”是指受试者，甚至是在强化治疗之后，体内还有残余的癌细胞的情况。
术语“耐药性”是指疾病对于一种或多种药物的治疗没有响应的情况。耐药性可以是固有的，这意味着疾病从未对所述一种或多种药物有响应，或者它可以是获得性的，这意味着疾病对于该疾病之前响应过的一种或多种药物停止响应。在特定的实施方式中，耐药性是固有的。在特定的实施方式中，耐药性是获得性的。
术语“肾损伤”是指受试者中肾功能的损伤。肾小球滤过率(GFR(是肾功能的一个指标。可以通过多种标准评估肾功能，包括，但不限于，血清肌酐水平、尿肌酐水平、尿白蛋白水平、尿微量蛋白水平(例如视黄醇结合蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷酶、和微量白蛋白)、血浆胰岛素清除率、肌酐清除率、和蛋白尿。在特定的实施方式中，通过肌酐水平测量受试者的肾功能。在特定的实施方式中，通过血清肌酐水平测量受试者的肾功能。在特定的实施方式中，通过尿肌酐水平测量受试者的肾功能。在特定的实施方式中，通过肌酐清除率测量受试者的肾功能。在特定的实施方式中，肾损伤受试者具有不超过约80mL/min的肌酐清除率。在特定的实施方式中，肾损伤受试者具有轻微的肾损伤，其特征在于肌酐清除率在约50至约80mL/min的范围。在特定的实施方式中，肾损伤受试者具有中度肾损伤，其特征在于肌酐清除率在约30至约50mL/min的范围。在特定的实施方式中，肾损伤受试者具有严重肾损伤，其特征在于肌酐清除率不超过约30mL/min。在特定的实施方式中，肾损伤受试者需要血液透析。还可以用本领域已知的标准将受试者分类为轻微的、中度的或严重的(参见，例如，McCullough,Rev.Cardiovasc.Med.2003；4(suppl.1):S2-S6)。
术语“约”和“近似”在本文中可以互换使用，表示对于特定值，由本领域普通技术人员确定的误差，其部分取决于该值是如何测量或确定的。在特定的实施方式中，术语“约”或“近似”意味着在给定值或范围的50％，20％，15％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％，或0.05％之内。
5.2治疗方法
在一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的泊马度胺和***。在特定的实施方式中，与泊马度胺和***单独施用相比，泊马度胺和***的组合对于治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状具有协同作用。
在另一种实施方式中，本文提供了在具有肾损伤的受试者中治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状的方法，包括向受试者施用泊马度胺和亚治疗有效量的***。在特定的实施方式中，与泊马度胺和***单独施用相比，泊马度胺和亚治疗有效量的***的组合对于治疗、预防、或控制疾病的一种或多种症状具有协同作用。
在特定的实施方式中，泊马度胺以治疗有效量施用。在特定的实施方式中，泊马度胺以亚治疗有效量施用。
在本文提供的所有实施方式中，当治疗具有肾损伤患者时，向肾损伤患者施用的泊马度胺剂量需要低于向正常患者(即，没有肾损伤的患者)的施用剂量，因为肾损伤患者排出泊马度胺或其代谢物的能力下降。因此，在一种实施方式中，本文提供了用低于给正常患者施用剂量的泊马度胺剂量治疗肾损伤患者。
在特定的实施方式中，泊马度胺以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约0.1mg/天至约100mg/天，约1mg/天至约50mg，约1mg/天至约25mg/天，约2mg/天至约25mg/天，约2mg/天至约20mg/天，约2mg/天至约15mg/天。在特定的实施方式中，泊马度胺以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约0.1mg/天至约100mg/天。在特定的实施方式中，泊马度胺以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约1mg/天至约50mg/天。在特定的实施方式中，泊马度胺以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约1mg/天至约25mg/天。在特定的实施方式中，泊马度胺以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约2mg/天至约25mg/天。在特定的实施方式中，泊马度胺以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约2mg/天至约20mg/天。在特定的实施方式中，泊马度胺以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约2mg/天至约15mg/天。
在特定的实施方式中，泊马度胺以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其量是约1，约2，约3，约4，约5，约6，约7，约8，约9，约10，约11，约12，约13，约14，约15mg/天。在特定的实施方式中，泊马度胺以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其量是约1，约2，约3，约4，约5mg/天。
根据要治疗的疾病和受试者的条件，可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经***、经直肠、舌下、或局部(topical)(经皮或局部(local))施用方式施用泊马度胺。泊马度胺可以单独配制或与适合于每一种施用方式的药学可接受的赋形剂，载体，佐剂和媒介物一起以合适的剂量单位配制。在特定的实施方式中，泊马度胺口服施用。在特定的实施方式中，泊马度胺肠胃外施用。在特定的实施方式中，泊马度胺静脉内施用。
泊马度胺可以以单次剂量，如，例如单次推注，或口服片剂或丸剂给药；或者随时间给药，例如随时间连续输注。
在特定的实施方式中，泊马度胺施用的频率在约每日剂量至约每月剂量的范围内。在特定的实施方式中，泊马度胺施用的频率是一天一次，一天两次，一天三次，一天四次，每隔一天一次，一周两次，每周一次，每两周一次，每三周一次，或每四周一次。在特定的实施方式中，泊马度胺的施用是一天一次(QD)，一天两次(BD)，一天三次(TIB)，或一天四次(QIB)。在特定的实施方式中，泊马度胺的施用是一天一次。在特定的实施方式中，泊马度胺的施用是一天两次。在特定的实施方式中，泊马度胺的施用是一天三次。在特定的实施方式中，泊马度胺的施用是一天四次。
在特定的实施方式中，泊马度胺在28天的治疗周期中每天施用。在特定的实施方式中，泊马度胺在28天的治疗周期中施用21天。在特定的实施方式中，泊马度胺在28天的治疗周期中在第1-21天每天施用。
在特定的实施方式中，泊马度胺与食物一起施用。
在特定的实施方式中，泊马度胺空腹施用。在特定的实施方式中，泊马度胺在饭前至少约一小时或饭后至少约两小时施用。在特定的实施方式中，泊马度胺在饭前至少约一小时施用。在特定的实施方式中，泊马度胺在饭后至少约两小时施用。
在特定的实施方式中，***以治疗有效量施用。在特定的实施方式中，***以亚治疗有效量施用。在特定的实施方式中，出人意料地并且令人惊讶地发现，当与泊马度胺组合用于治疗癌症(例如多发性骨髓瘤)时，低剂量的***比高剂量的***更有效。
在特定的实施方式中，***以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约1mg/周至约500mg/周，约5mg/周至约250mg/周，约10mg/周至约100mg，约10mg/周至约50mg/周。在特定的实施方式中，***以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是每周从约1至约500mg/周。在特定的实施方式中，***以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约5mg/周至约250mg/周。在特定的实施方式中，***以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约10mg/周至约100mg/周。在特定的实施方式中，***以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约10mg/周至约50mg/周。在特定的实施方式中，***以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约10，约15，约20，约25，约30，约35，约40，约45，或约50mg/周。在特定的实施方式中，***以单次剂量，或者分成多次剂量向受试者施用，其用量是约20，约30，或约40mg/周。
根据要治疗的疾病和受试者的条件，可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、吸入、经鼻、经***、经直肠、舌下、或局部(topical)(经皮或局部(local))施用方式施用***。***可以单独配制或与适合于每一种施用方式的药学可接受的赋形剂，载体，佐剂和媒介物一起以合适的剂量单位配制。在特定的实施方式中，***口服施用。在特定的实施方式中，***肠胃外施用。在特定的实施方式中，***静脉内施用。在特定的实施方式中，***局部施用。
***可以以单次剂量，例如单次推注，或口服片剂或丸剂给药；或者随时间给药，例如随时间连续输注。
在特定的实施方式中，***施用的频率在约每日剂量至约每月剂量的范围内。在特定的实施方式中，***施用的频率是一天一次，一天两次，一天三次，一天四次，每隔一天一次，一周两次，每周一次，每两周一次，每三周一次，或每四周一次。在特定的实施方式中，***的施用是一天一次(QD)、一天两次(BD)、一天三次(TIB)或一天四次(QIB)。在特定的实施方式中，***的施用是一天一次。在特定的实施方式中，***的施用是一天两次。在特定的实施方式中，***的施用是一天三次。在特定的实施方式中，***的施用是一天四次。在特定的实施方式中，***的施用是一周一次。
在特定的实施方式中，***在28天的治疗周期中每周施用。在特定的实施方式中，***在28天的治疗周期中施用4天。在特定的实施方式中，***在28天的治疗周期中在第1天、第8天、第15天和第22天中每天施用。在特定的实施方式中，***在28天的治疗周期中施用8天。在特定的实施方式中，***在28天的治疗周期中施用12天。在特定的实施方式中，***在28天的治疗周期中在第1-4天，、第9-12天、和第17-20天中每天施用。
在特定的实施方式中，***与食物一起施用。
在特定的实施方式中，***空腹施用。在特定的实施方式中，***在饭前至少约一小时或饭后至少约两小时施用。在特定的实施方式中，***在饭前至少约一小时施用。在特定的实施方式中，***在饭后至少约两小时施用。
在特定的实施方式中，组合方案(即泊马度胺和***的组合)在延长的时间中向受试者施用，范围从1天至约12个月，从2天至约6个月，从3天至约5个月，从3天至约4个月，从3天至约12周，从3天至约10周，从3天至约8周，从3天至约6周，从3天至约5周，从3天至约4周，从3天至约3周，从3天至约2周，或从3天至约10天。
在特定的实施方式中，组合方案向受试者循环施用。循环治疗包括组合方案施用一段时间，然后休息一段时间，并重复该顺序施用。循环治疗可以减少对一种或多种治疗的抗性的发生，避免或减少一种治疗的副作用，和/或提高治疗功效。
因此，在一种实施方式中，每天施用组合方案，施用一周，两周，三周，四周，五周，六周，八周，十周，十五周，或二十周，然后休息约1天至约10天的时间。在特定的实施方式中，每天施用组合方案，施用一周，两周，三周，四周，五周，或六周，休息时间为1，3，5，7，9，12，14，16，18，20，22，24，26，28，29或30天。在特定的实施方式中，休息时间为7天。在特定的实施方式中，休息时间为14天。在特定的实施方式中，休息时间为28天。在一种实施方式中，休息时间是足以使骨髓细胞复原的时间。给药周期的频率，数量和长度可以增加或减少。
如本文所使用的，术语“组合方案”包括超过一种治疗方法的使用(例如一种或多种预防性和/或治疗性试剂)。但是，术语“组合方案”的使用不限制向受试者施用治疗方法(例如预防性和/或治疗性试剂)的顺序。第一种治疗方法(例如预防性和/或治疗性试剂如泊马度胺)可以在第二种治疗方法(例如预防性和/或治疗性试剂如***)施用之前(例如5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周，或12周之前)，与之同时，或在其之后(例如5分钟，15分钟，30分钟，45分钟，1小时，2小时，4小时，6小时，12小时，24小时，48小时，72小时，96小时，1周，2周，3周，4周，5周，6周，8周，或12周之后)施用。本文还涉及三联疗法(例如铂类作为第三种治疗方法)。
在特定的实施方式中，在施用***之前向受试者施用泊马度胺。在特定的实施方式中，在施用***之前约2天，约1天，约12小时，约6小时，约4小时，约2小时，约60分钟，约30分钟，约10分钟向受试者施用泊马度胺。
在特定的实施方式中，与***施用的同时向受试者施用泊马度胺。
在特定的实施方式中，在施用***之后向受试者施用泊马度胺。在特定的实施方式中，在施用***之后约2天，约1天，约12小时，约6小时，约4小时，约2小时，约60分钟，约30分钟，约10分钟向受试者施用泊马度胺。
在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺施用21天且***每周施用。在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺施用21天且***施用4天。在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺在第1-21天每天施用，且***在第1、8、15和22天每天施用。
在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺以治疗有效量施用21天且***以亚治疗有效量每周施用。在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺以治疗有效量施用21天且***以亚治疗有效量施用4天。在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺以治疗有效量在第1-21天每天施用，且***以亚治疗有效量在第1、8、15和22天每天施用。
在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺以约2至约15mg/天的量施用21天。在特定的实施方式中，泊马度胺在第1-21天以约2至约15mg/天的量施用。
在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺以每天约2mg/天至约15mg的量施用21天，且***以每周约10至约50mg的量施用。在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺以约2mg/天至约15mg/天的量施用21天，且***以每天约10至约50mg的量施用4天。在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺在第1-21天以约2mg/天至约15mg/天的量施用，且***在第1、8、15和22天以约10mg/天至约50mg/天的量施用。
在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺以约2mg/天或约4mg/天的量施用21天。在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺在第1-21天以约2mg/天或约4mg/天的量施用。
在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺以约2mg/天或约4mg/天的量施用21天，且***以约20mg/周或约40mg/周的量施用。在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺以约2mg或约4mg/天的量施用21天，且***以约20mg/天或约40mg/天的量施用4天。在特定的实施方式中，在28天的治疗周期中，泊马度胺在第1-21天以约2mg/天或约4mg/天的量施用，且***在第1、8、15和22天以约20mg/天或约40mg/天的量施用。
如果需要的话，组合方案(即，泊马度胺和***的组合)可以重复施用，例如，直至受到治疗的受试者病情稳定或消退，或者直至受试者疾病恶化或有不可接受的毒性。例如，实体肿瘤病情稳定通常意味着可测量病灶的垂直直径(perpendicular diameter)上次测量增加不超过25％或更多。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 2000,92,205-216。病情稳定与否由本领域已知的方法确定，例如患者症状的评价，身体检查，通过X-射线、CAT、PET、或MRI扫描成像的肿瘤显示或其他普遍接受的评价方式。
在特定的实施方式中，受试者是哺乳动物。在特定的实施方式中，哺乳动物是人。
在特定的实施方式中，将用本文提供的方法之一进行治疗的受试者未曾用抗癌疗法治疗。在特定的实施方式中，将用本文提供的方法之一进行治疗的受试者已经用抗癌疗法治疗。
在特定的实施方式中，疾病是涉及PDE4、TNFα、cAMP和/或血管生成的疾病，包括，但不限于，炎性疾病、肺病、自身免疫疾病和免疫性疾病。
在特定的实施方式中，疾病是复杂区域疼痛综合症(“CRPS”)、黄斑变性(“MD”)、皮肤病、肺病、石棉相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉硬化、功能障碍性睡眠、贫血、肺结核、PDE4/TNFα相关病症或传染病。
在特定的实施方式中，疾病是炎性疾病、病毒性疾病、遗传病、过敏性疾病、皮肤病或自身免疫疾病，在特定的实施方式中，疾病是炎性疾病。
在特定的实施方式中，疾病是关节炎、HIV、肝炎、痤疮、成人呼吸机窘迫综合症、骨吸收疾病、慢性肺部炎性疾病、皮炎、皮肌炎、囊性纤维化、扁平苔藓、败血性休克、败血症、内毒素休克、血液动力学休克、败血综合症、缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维化疾病、恶病质、移植物抗宿主病、移植排斥、自身免疫疾病、类风湿性脊椎炎、白塞病、皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、红斑痤疮、多发性硬化、***性红斑狼疮、麻风病中的ENL、类肉瘤病、辐射损伤、哮喘、葡萄膜炎、或高氧肺泡损伤。
在特定的实施方式中，疾病是红斑狼疮。在特定的实施方式中，疾病是***性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮(CLE)、或药物诱导的狼疮。
在特定的实施方式中，疾病是免疫相关疾病。在特定的实施方式中，疾病是干燥综合症、ANCA-诱导的血管炎、抗-磷脂综合症、重症肌无力、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、抗磷脂综合征(原发性或继发性)、哮喘、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性喷血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫淋巴增生性疾病、自身免疫血小板减少性紫癜、巴娄病、大疱性类天疱疮、心肌炎、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、瘢痕性类天疱疮(例如黏膜类天疱疮)、冷凝集素病、degos病、疱疹样皮炎、特发性混合型冷球蛋白血症、古德帕斯丘综合症、格雷夫斯病、格林-巴利综合症、桥本氏甲状腺炎(桥本氏病；自身免疫性甲状腺炎)、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、幼年型关节炎、扁平苔藓、梅尼埃病、混合性***病、硬斑病、发作性嗜睡症、神经性肌强直、儿童自身免疫性神经精神障碍(PANDAs)、慢性天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛、原发性丙种球蛋白缺乏症、原发性胆汁性肝硬化、雷诺病(雷诺现象)、赖特综合症、复发性多软骨炎、风湿热、干燥综合症、僵人综合征(莫-沃二氏综合征)、Takayasu动脉炎、颞动脉炎(巨细胞动脉炎)、葡萄膜炎、血管炎(例如与红斑狼疮无关的血管炎)、白癜风、或韦格内肉芽肿。
在特定的实施方式中，疾病是银屑病或斑块状银屑病。在特定的实施方式中，疾病是关节炎、银屑病性关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、或急性痛风性关节炎。在特定的实施方式中，疾病是强直性脊柱炎。在特定的实施方式中，疾病是皮肤病、痤疮、皮炎、皮肌炎、过敏性皮炎、或接触性皮炎。在特定的实施方式中，疾病是结节病或慢性皮肤结节病。在特定的实施方式中，疾病是葡萄膜炎、红斑痤疮、扁平苔藓、白塞病、银屑病、银屑病性关节炎、风湿性关节炎、白塞病、或强直性脊柱炎。
在特定的实施方式中，疾病是癌症或癌前病变。在特定的实施方式中，疾病是癌症。癌症和癌前病变的实例包括，但不限于，美国专利第6,962,940号和第7,893,101号中描述的；通过引用将其每一个的全文公开的内容合并入本文。
在特定的实施方式中，疾病是实体瘤。在特定的实施方式中，疾病是皮肤癌、黑色素瘤、***癌、乳腺癌、***、子宫癌、胃肠道癌、胃癌、子宫内膜癌、食道癌、肺癌、卵巢癌、***癌、结肠癌、直肠癌、口腔癌、脑癌、头颈癌、眼癌、喉癌、口腔癌、胸部癌症、***癌、睾丸癌、肾癌、胰腺癌、骨癌、脾癌、肝癌、膀胱癌、喉癌、鼻癌、或AIDS相关癌症。
在特定的实施方式中，疾病是血液癌症或血源肿瘤。在特定的实施方式中，疾病是骨髓瘤。在特定的实施方式中，疾病是多发性骨髓瘤。在特定的实施方式中，疾病是急性和慢性白血病，例如淋巴母细胞性，骨髓性，淋巴细胞性，和髓细胞性白血病。在特定的实施方式中，疾病是淋巴瘤。
在特定的实施方式中，疾病是晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形胶质母细胞瘤、胶质母细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良的恶性脑瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质瘤、神经内分泌瘤、直肠腺癌、Dukes C&D结肠直肠癌、无法切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波氏肉瘤、核型急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级滤泡淋巴瘤、转移性黑色素瘤(局部黑色素瘤、包括、但不限于眼黑色素瘤)、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合症、腹膜癌、浆液性***状癌、妇科肿瘤、软组织肿瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性***癌、切除的高危软组织肿瘤、无法切除的肝细胞癌、Waldenstrom’s巨球蛋白血症、冒烟性骨髓瘤、惰性骨髓瘤、输卵管癌、雄性激素非依赖性***癌、雄性激素依赖性IV期非转移性***癌、激素不敏感性***癌、化疗不敏感性***癌、***状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌、或平滑肌瘤。
在特定的实施方式中，疾病是硬皮病。在特定的实施方式中，硬皮病是局部的、***性、局限性、或弥散性硬皮病。
在特定的实施方式中，***性硬皮病包括CREST综合症(钙质沉着、雷诺综合症、食道功能障碍或动力障碍、指端硬化、毛细血管扩张)。硬皮病也称为***性硬化或进行性***性硬化。在特定的实施方式中，疾病是雷诺病或综合症。在特定的实施方式中，***性硬化包括硬皮病肺病、硬皮病肾危象、心脏损害(cardiac manifestations)、肌无力(包括疲劳或局限性CREST)、胃肠道动力障碍和痉挛、以及中枢、外周和******的异常(包括腕管综合征、然后是三叉神经痛)。
在特定的实施方式中，局限性硬皮病局限于手部，脸部，颈部，或其组合。
在特定的实施方式中，弥散性硬皮病包括皮肤收紧，并且还发生在手腕以上(或肘部)。在特定的实施方式中，弥散性***性硬化是无硬化症的，包括内脏纤维化，但没有皮肤收紧，或家族性进行性***性硬化。
在特定的实施方式中，硬皮病与消耗无关，例如疾病相关的消耗。
在特定的实施方式中，癌症是转移性的。在特定的实施方式中，癌症是复发性的或难治性的。在特定的实施方式中，癌症对化疗或方案有抵抗。
在特定的实施方式中，疾病是慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓细胞白血病、或急性成髓细胞白血病、包括复发性、难治性、或抵抗性白血病。
术语“白血病”是指血源组织的恶性赘生物。白血病包括，但不限于，慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓细胞白血病、和急性成髓细胞白血病。在特定的实施方式中，白血病是复发性的、难治性的或对于常规治疗是抵抗性的。
在特定的实施方式中，疾病是淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)。术语“淋巴瘤”是指网状内皮组织和淋巴***出现的赘生物异质群体。“NHL”指免疫***部位，包括***、骨髓、脾、肝和胃肠道的淋巴细胞的恶性单克隆增殖。NHL的实例包括，但不限于，套细胞淋巴瘤(MCL)、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥散性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、滤泡淋巴瘤、和在显微镜下能观察到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节性、弥散性、母细胞性和套细胞区域性淋巴瘤)。
皮肤病的实例包括，但不限于，在美国申请公开号2005/0214328中描述的，通过引用将其全文公开的内容合并入本文。具体的实例包括，但不限于，角化病及相关症状，其特征在于表皮增生，痤疮和皱纹的皮肤疾病或病症。
如本文所使用的，术语“角化病”指表现为存在表皮角质层的局限性过度生长的表皮上的任何损伤，包括，但不限于，光化性角化病、脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化病(Darier病)、倒置性毛囊角化病、掌跖角化病(PPK、掌肌和跖肌的角化病)、毛发角化病、和灰泥角化病。术语“光化性角化病”也指老年性角化病(senile keratosis)、老年角化病(keratosissenilis)、老年疣(verruca senilis)、老年扁平疣、太阳角化病、角皮病(keratoderma)或角质瘤(keratoma)。术语“”脂溢性角化病”也指脂溢性疣，老年疣(senile wart)，或基底细胞***状瘤。角化病的特征在于下述一种或多种症状：表面粗糙，鳞片状，红斑状丘疹，斑块，裸露面(例如面部、手部、耳部、颈部、腿部和胸部)上的针状体或结节、被称为皮角(cutaneous horns)的角质赘疣、角化过度、毛细管扩张、弹性组织变性、色素痣、棘皮、角化不全、角化不良、***状瘤、基底细胞色素沉着过度、细胞异型性、***象、异常的细胞间粘附、密集的炎性浸润和鳞状细胞癌的小的患病率。
特征在于表皮过度生长的皮肤疾病或病症的实例包括，但不限于，表现为存在表皮过度生长的任何状况、疾病或病症，包括，但不限于，***瘤病毒相关感染、砷角质、Leser-Trélat症、疣状角化不良瘤(WD)、小棘状毛壅病(TS)、可变性红斑皮肤角化病(EKV)、胎儿鱼鳞癣(斑色鱼鳞癣)、指节垫、皮肤黑色素性棘皮瘤、汗孔角化症、银屑病、鳞状细胞癌、融合性网状***瘤病(CRP)、皮赘、皮角、考登病(多发性错构瘤综合症)、黑色丘疹性皮肤病(DPN)、表皮痣综合症(ENS)、寻常性鱼鳞病、***、结节性痒疹、和黑棘皮病(AN)。
本文提供的方法包括不分患者年龄地对受试者进行治疗，虽然一些疾病或病症在特定年龄组中更常见。本文进一步提供了治疗已进行过手术以试图治疗所涉及的疾病或状况的受试者，以及没有进行过手术的受试者的方法。由于患有癌症的受试者具有多种多样的临床表现，以及不同的临床结果，给予特定受试者的治疗可能不同，这依赖于他/她的预后。
在另一种实施方式中，本文提供了抑制细胞生长的方法，包括使细胞接触泊马度胺和***。
在另一种实施方式中，本文提供了抑制细胞生长的方法，包括使细胞接触泊马度胺和亚治疗有效量的***。
在另一种实施方式中，本文提供了抑制细胞生长的方法，包括使细胞接触治疗有效量的泊马度胺和亚治疗有效量的***。
在特定的实施方式中，细胞是哺乳动物细胞。在特定的实施方式中，哺乳动物细胞是人细胞。在特定的实施方式中，细胞是肿瘤细胞。在特定的实施方式中，细胞是哺乳动物肿瘤细胞。在特定的实施方式中，细胞是人肿瘤细胞。在特定的实施方式中，细胞是癌细胞。在特定的实施方式中，细胞是哺乳动物癌细胞。在特定的实施方式中，细胞是人癌细胞。
在特定的实施方式中，癌细胞是膀胱癌、乳腺癌、***、结肠癌(例如，结肠直肠癌)、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、胶质瘤(例如，胶质母细胞瘤)、头颈癌、肝癌、肺癌(例如，小细胞和非小细胞肺癌)、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肉瘤(例如，骨肉瘤)、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、或子宫癌的细胞。
在特定的实施方式中，使细胞在与***接触之前与泊马度胺接触来处理细胞。在特定的实施方式中，在用***处理细胞之前约2天，约1天，约12小时，约6小时，约4小时，约2小时，约60分钟，约30分钟，或约10分钟用泊马度胺处理细胞。
在特定的实施方式中，使细胞同时与泊马度胺和***接触来处理细胞。
在特定的实施方式中，使细胞在与***接触之后与泊马度胺接触来处理细胞。在特定的实施方式中，在用***处理细胞之后约2天，约1天，约12小时，约6小时，约4小时，约2小时，约60分钟，约30分钟，或约10分钟用泊马度胺处理细胞。
可以通过例如对与感兴趣化合物接触的细胞进行计数，将细胞增殖与未与所述化合物接触的相同细胞的情况进行比较，或确定包含所述细胞的肿瘤的尺寸，来测量细胞生长的抑制。细胞的数量，以及细胞的尺寸，可以容易地通过本领域已知的任何方法进行评估(例如台盼蓝拒染和细胞计数，测量细胞中新生DNA对3H-胸腺嘧啶的摄入)。
5.3用其他治疗剂进行组合治疗
在一种实施方式中，本文提供的方法每一个独立地进一步包括施用其他治疗剂。认为特定的组合在特定疾病的治疗上具有协同作用。其他治疗剂还可以起到减轻副作用的效果。
在特定的实施方式中，其他治疗剂是大分子(例如蛋白质)。在特定的实施方式中，其他治疗剂是小分子(例如合成的无机、有机金属、或有机分子)。
大治疗剂的实例包括，但不限于，造血生长因子，细胞因子，和单克隆和多克隆抗体。在特定的实施方式中，大治疗剂是生物分子，例如天然存在的或人工制造的蛋白质，包括在体外或体内刺激造血祖细胞和免疫活性源细胞存活和/或增殖的那些蛋白质。在特定的实施方式中，其他治疗剂是白介素、IL-2重组IL-II(“rIL2”)、金丝雀痘IL-2、IL-10、IL-12、IL-18、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-I b、GM-CF、GM-CSF、GC-CSF、BCG、癌症抗体、或EPO。在特定的实施方式中，其他治疗剂是非格司亭(Amgen、Thousand Oaks、CA)、沙格司亭(Immunex、Seattle、WA)、或重组EPO(Amgen,Thousand Oaks,CA)。
在特定的实施方式中，其他治疗剂是ActRII受体或激活素-ActRII抑制剂。在特定的实施方式中，其他治疗剂是ActRIIA抑制剂或ActRIIB抑制剂。ActRII受体抑制剂可以是包含ActRII的激活素结合域的多肽。在特定的实施方式中，包含激活素结合域的多肽与抗体的Fc部分相连(即产生ActRII受体的含ActRII的激活素结合域的多肽和抗体Fc部分的缀合物)。在特定的实施方式中，激活素结合域与抗体的Fc部分通过接头，例如肽接头连接。这种为激活素或ActRIIA结合选择的非抗体蛋白质及其设计和选择方法的实例在WO/2002/088171、WO/2006/055689、WO/2002/032925、WO/2005/037989、US 2003/0133939和US 2005/0238646中描述，通过引用将其每一个的全文公开的内容合并入本文。在一种实施方式中，其他治疗剂是ACE-11。在另一种实施方式中，其他治疗剂是ACE-536。
可以如美国专利第5,391,485号；第5,393,870号；和第5,229,496号所述制备GM-CSF的突变形式；通过引用将其每一个的全文公开的内容合并入本文。可以如美国专利第4,810,643号；第4999,291号；第5,528,823号；和第5,580,755号所述制备G-CSF的突变形式；通过引用将其每一个的全文公开的内容合并入本文。
本公开包括天然的，天然存在的，和重组的蛋白质的应用。本公开进一步包括天然存在蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰形式)，其在体内表现出它们所基于的蛋白质的至少一些药理活性。突变体的实例包括，但不限于，具有一个或多个不同于蛋白质天然存在形式中的相应残基的氨基酸残基的蛋白。术语“突变体”还包括缺乏通常存在于其天然存在形式中的碳水化合物部分的蛋白质(例如非糖基化形式)。衍生物的实例包括，但不限于，聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3与感兴趣蛋白质或感兴趣蛋白质的活性部分融合形成的蛋白质。参见，例如，Penichet等人,J.Immunol.Methods 2001；248:91-101。
在特定的实施方式中，其他治疗剂是抗体。在特定的实施方式中，其他治疗剂是单克隆或多克隆抗体。抗体的实例包括，但不限于曲妥珠单抗利妥昔单抗贝伐单抗(AVASTINTM)、帕妥珠单抗(OMNITARGTM)、托西莫单抗依决洛单抗帕尼单抗、和G250。在特定的实施方式中，其他治疗剂是抗-TNF-α抗体。
在特定的实施方式中，其他治疗剂是以抗癌疫苗的形式施用的大分子。在特定的实施方式中，其他治疗剂是分泌细胞因子如IL-2、SCF、CXC14(血小板因子4)、G-CSF和GM-CSF，或引起其分泌的疫苗。参见，例如，Emens等人,Curr.Opinion Mol.Ther.2001；3(1):77-84。
在特定的实施方式中，其他治疗剂是小分子。在特定的实施方式中，其他治疗剂是抗癌试剂，抗生素，免疫抑制剂，或类固醇。
抗癌剂的实例包括，但不限于，紫杉醇；ace-11；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿可达佐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；氨柔比星；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苄替哌；比卡鲁胺；盐酸比生群；双奈法德；比折来新；硫酸博莱霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡拉酰胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡米诺霉素；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克雷斯托甲磺酸盐；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；更生霉素；盐酸道诺霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；亚丝醌；多西他赛；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依杀芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟脲嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；赫赛汀；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；乙酸兰瑞肽；拉帕替尼；来曲唑；乙酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司丁；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；乙酸甲地孕酮；乙酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星(mitocarcin)；米托马星(mitocromin)；丝林霉素；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗米地辛；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲琴；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；干细胞治疗如PDA-001；链黑菌素；链脲霉；lofenur；他利霉素；替加可兰钠；泰索帝；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替哌；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；乙酸曲托龙；磷酸曲西瑞宾；三甲曲沙；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁和盐酸佐柔比星。
抗癌药物的其他实例包括，但不限于，20-epi-1,25二羟维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗-背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，***癌；抗***；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；巴卡亭III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯丙卟吩；苯甲酰星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；b-FGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；bisaziridinylspermine；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布朵替坦；丁硫氨酸亚砜胺；钙泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；羧酰胺-氨基-***；羧胺***；CaRest M3；CARN 700；软骨来源的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯代喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；康普瑞汀A4；康普立停类似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；curacin A；环五蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷烷磷脂；溶细胞因子；细胞抑制素；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林；dexifosfamide；右丙亚胺；右维拉帕米；亚丝醌；膜海鞘素B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉醇；二氧阿霉素；二苯螺莫司汀；多烯他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈***酚；duocarmycin SA；依步硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluasteron；氟达拉滨；盐酸fluorodaunorunicin；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；gadoliniumtexaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfa；调蛋白；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛司马他；伊马替尼(例如，)，咪喹莫特；免疫刺激肽；***-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolid；kahalalide F；片螺素-N三乙酸盐；兰瑞肽；leinamyci；来格司亭；香菇多糖硫酸酯；leptolstati；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；lutetiumtexaphyrin；lysofyllin；裂解肽；美坦辛；mannostatin A；马马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；阿伏瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜***；单磷酰脂A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥末抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰按；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人参炔三醇；巴洛米芬；parabactin；泊泽尼普定；培门冬酶；peldesine；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；沙培林；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；甲基丝裂霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；***素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫色素；甲氧基吡唑啉吖啶；吡哆酸化的(pyridoxylated)血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞普替汀；铼Re 186膦酸盐；利索新；核酶；RII维甲酸；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老来源的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕磷酸；螺旋霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；软海绵素1；角鲨胺；stipiamide；溶基质素抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替加可兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；提莫卟吩；替尼泊苷；五氧化二氯；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；tinethyl etiopurpurin；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；来源于泌尿生殖窦的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；zilascorb；和净司他丁斯酯。
在特定的实施方式中，其他治疗剂是蛋白酶体抑制剂。在特定的实施方式中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、salinosporamide、卡非佐米、ONX 0912、CEP-18770、或MLN9708。
在特定的实施方式中，其他治疗剂是HDAC抑制剂。在特定的实施方式中，HDAC抑制剂是伏立诺他、罗咪酯肽、帕比司他、丙戊酸、belinostat、mocetinostat、abexinostat、恩替诺特、SB939、resminostat、givinostat、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215、萝卜硫素、kevetrin、或曲古抑菌素A。
在特定的实施方式中，其他治疗剂是有丝***抑制剂。在一种实施方式中，有丝***抑制剂是紫杉烷、长春花生物碱、或秋水仙碱。在特定的实施方式中、紫杉烷是紫杉醇(Abraxane)或多西他赛。在特定的实施方式中、长春花生物碱是长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
在特定的实施方式中，其他治疗剂是奥利默森瑞米凯德、多西他赛、塞来昔布、美法仑、类固醇、吉西他滨、顺铂(cisplatinum)、替莫唑胺(temozolomide)、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺(temodar)、卡铂(carboplatin)、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔芬、拓扑替康、甲氨蝶呤、紫杉醇(taxol)、泰索帝(taxotere)、氟脲嘧啶、四氢叶酸、伊立替康、卡培他滨(xeloda)、CPT-1、干扰素α、聚乙二醇干扰素α(例如、PEG INTRON-A)、卡培他滨(capecitabine)、顺铂(cisplatin)、噻替哌、氟达拉滨、卡铂(carboplatin)、脂质体道诺霉素、阿糖胞苷、多西他赛(doxetaxol)、紫杉醇(pacilitaxel)、长春花碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素、白消安、强的松、二膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、阿霉素(doxorubicin)紫杉醇(pacilitaxel)、更昔洛韦、阿霉素(adriamycin)、雌莫司汀磷酸钠舒林酸、和依托泊苷。
5.4药物组合物和剂型
在一种实施方式中，本文提供了药物组合物和剂型，其包含泊马度胺和/或***，和一种或多种赋形剂。
在一种实施方式中，本文提供的药物组合物和剂型还包含本文所述的一种或多种其他治疗剂。
本文提供的单次单位剂型适合于口服，经粘膜(例如经鼻，舌下，经***，经颊，或经直肠)，肠胃外(例如，皮下、静脉内、推注、肌肉内或动脉内)，局部(例如，滴眼剂或其他眼用制剂)，透皮，或经皮施用给患者。剂型的实例包括，但不限于，片剂；胶囊片剂；胶囊剂，例如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂(troches)；锭剂(lozenges)；分散剂；栓剂；粉剂；喷雾剂(例如，喷鼻剂或吸入剂)；凝胶剂；适合于口服或粘膜施用给患者的液体剂型，包括混悬剂(例如，水性或非水性液体混悬剂、水包油乳液、或油包水乳液)、溶液、和酏剂；适合于肠胃外给药给患者的液体剂型；适合于局部施用的滴眼液或其他眼用制剂；和能够被重建以提供适合于给患者肠胃外施用的液体剂型的无菌固体(例如晶体或无定形固体)。
本文提供的组合物、形状和剂型的类型可以随其应用而不同。例如，用于疾病的急性治疗的剂型可以比用于相同疾病的慢性治疗的剂型含有更大量的活性成分。类似地，肠胃外剂型可以比用于治疗相同疾病的口服剂型含有更少量的一种或多种活性成分。参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
具体的赋形剂是否适合于加入到本文提供的药物组合物或剂型中取决于多种因素，包括，但不限于，施用方式。例如，口服剂型例如片剂可以含有不适用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性还可以取决于剂型中特定的活性成分。例如，某些赋形剂如乳糖可以加速某些活性成分的分解，或者当暴露于水的时候可以加速某些活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易发生这种加速分解。因此，本文包含的药物组合物和剂型含有极少的乳糖，如果有的话。如本文所使用的，术语“不含乳糖”意味着所存在的乳糖的量，如果有的话，不足以实质性提高活性成分的降解速度。
本文提供的不含乳糖的组合物可以包含例如美国药典(USP)25-NF20(2002)中所列出的赋形剂。在特定的实施方式中，不含乳糖的组合物包含药学相容和药学可接受量的活性成分，粘合剂/填充剂，润滑剂。在特定的实施方式中，不含乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉、和硬脂酸镁。
本文进一步包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进某些化合物降解。例如，在药学领域，加入水(例如5％)是普遍可接受的，其作为模拟长期储存的方式，以确定例如保质期或制剂随时间的稳定性的特性。参见，例如，Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。实际上，水和热加速某些化合物的分解。因此，水对于制剂的效果可以具有重大的意义，因为在制剂的制造、处理、包装、储存、运输、和使用过程中常常会遇到水分和/或湿气。
本文提供的无水药物组合物和剂型可以使用无水的或低水分含量的成分和低水分或低湿度的条件制备。如果预期在制造，包装，和/或储存过程中会实质性接触水分和/或湿气，包含乳糖和至少一种活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的，其中所述活性成分包含伯胺或仲胺。
制备和储存无水药物组合物的方式应当使其能够保持无水性质。相应地，在特定的实施方式中，本文提供用防止暴露于水的材料包装无水组合物，以使得它们能够被包括在合适的标准试剂盒中。合适的包装实例包括，但不限于，密封箔、塑料、单位剂量容器(例如药瓶)、泡罩包装和条带包装。
本文包括的药物组合物和剂型包含一种或多种降低活性成分分解速度的化合物。这种化合物，在本文中称为“稳定剂”，包括，但不限于，抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲液、或盐缓冲液。
5.4.1口服剂型
在特定的实施方式中，本文提供的适合于口服施用的药物组合物配制成离散的剂型，其实例包括，但不限于，片剂(例如咀嚼片)、胶囊片剂、胶囊剂和液体(例如，调味糖浆剂)。这种剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过药学领域的一些已知方法制备。一般参见，Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
在特定的实施方式中，根据常用药物化合技术，将活性成分与至少一种赋形剂在紧密混合物中结合，来制备本文提供的口服剂型。赋形剂可以采取多种形式，这取决于给药所要求的制剂形式。例如，适用于口服液或喷雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于，水、乙二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉剂、片剂、胶囊剂和胶囊片剂)的赋形剂的实例包括，但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于它们容易施用，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂型，在这种情况下使用固体赋形剂。如果需要的话，可以用标准含水或无水技术包覆片剂。这种剂型可以通过一些药学领域的已知方法制备。在特定的实施方式中，药物组合物和剂型的制备是通过均匀地并紧密地将活性成分与液体载体，微细固体载体，或二者混合，然后将产品加工成型为所需要的外观，如果必要的话。
在特定的实施方式中，通过压片或模制制备片剂。在特定的实施方式中，压片的片剂的制备是通过在适当的机器中对自由流动形式，例如粉末或颗粒的活性成分进行压片，所述活性成分任选地与赋形剂混合。在特定的实施方式中，模制的片剂的制备是通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物在适当的机器中进行模制。
可用于本文提供的口服剂型的赋形剂的实例包括，但不限于，粘合剂，填充剂，崩解剂，和润滑剂。适用于本文提供的药物组合物和剂型的粘合剂包括，但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如***树胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉末状的黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纤维素、及其混合物。
合适的微晶纤维素形式包括，但不限于，AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581，AVICEL-PH-105(FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)，及其混合物。特定的粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(例如AVICELRC-581)。合适的无水或低水分赋形剂或助剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括，但不限于，滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉、及其混合物。在特定的实施方式中，本文提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂以药物组合物或剂型的约50至约99重量百分比存在。
在本文提供的组合物中使用崩解剂以赋予片剂在暴露于含水环境时分解的能力。含有过多崩解剂的片剂可能在储存中分解，而含有过少崩解剂的那些可能在所希望的条件下不以所希望的速度分解。因此，应当使用足够量的崩解剂形成本文提供的固体口服剂型，所述崩解剂的量既不是太多也不是太少，不会不利地改变活性成分的释放。所使用的崩解剂的量根据制剂类型而变化。在特定的实施方式中，本文提供的药物组合物包含约0.5至约15重量百分比或约1至约5重量百分比的崩解剂。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于，琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羧基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶，和它们的混合物。
适用于本文提供的药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂酸硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂，和它们的混合物。其他润滑剂包括，但不限于，syloid硅胶(AEROSIL200,W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(Plano的Degussa Co.,TX)、CAB-O-SIL(焦化二氧化硅，波士顿的Cabot Co.,MA)，和它们的混合物。在特定的实施方式中，如果真要使用的话，润滑剂以不超过它们包含在其中的药物组合物或剂型的约1重量百分比的量使用。
5.4.2缓释剂型
在特定的实施方式中，本文提供的活性成分通过控释方式或通过给药装置施用。实例包括，但不限于，在美国专利第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5073543号；第5,639,476号；第5,354,556号；和第5,733,566号中描述的那些，通过引用将其每一个的全文合并入本文。在特定的实施方式中，这种剂型用于提供一种或多种活性成分的缓慢释放或控制释放，其使用不同比例的，例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透***、多层涂层、微粒、脂质体、微球、或其组合提供所希望的释放模式。本文包括适用于口服施用的单次单位剂型，包括，但不限于适合于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊剂、和胶囊片剂。
所有的控释药物产品都具有一个共同的目标，即相对于其非控制性的对应方案来说改善药物治疗。理想地，在医疗中使用优化设计的控释制备物的特征在于使用最小量的药品在最短的时间内治愈或控制状况。控释制剂的优点包括药物活性延长，剂量频率降低，以及患者配合度提高。此外，可以使用控释制剂影响作用开始的时间或其他特性，例如血药浓度，并可以影响副(例如不利的)作用的发生。
大部分控释制剂被设计为最初释放一定量的药物(活性成分)，迅速产生所希望的治疗效果，并逐渐地和持续地释放其他量的药物，以在延长的时间中保持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持药物的该恒定量，药物必须以能代替被代谢的和从身体***的药物量的速度从剂型释放。可以由不同条件刺激活性成分的控释，包括，但不限于pH、温度、酶、水、或其他生理条件或化合物。
5.4.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过不同方式给患者施用，包括但不限于，皮下、静脉内(包括推注)、肌肉内、和动脉内。因为它们的施用通常绕过了患者对污染物的天然防御，肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在给患者施用之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括，但不限于，准备注射用溶液、准备溶解或悬于用于注射的药学可接受的媒介物中的干产品、准备注射用混悬液、和乳液。
一些可用于提供本文提供的肠胃外剂型的媒介物包括，但不限于：注射用水USP；含水媒介物例如，但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、乳酸林格注射液；水溶性媒介物例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和无水媒介物例如，但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
增加本文公开的一种或多种活性成分的溶解性的化合物也可以包含在本文提供的肠胃外剂型中。参见，例如，美国专利号5134127，通过引用将其全文公开的内容合并入本文。
5.4.4局部和粘膜剂型
本文提供的局部和粘膜剂型包括，但不限于，喷雾剂、气溶胶、溶液、乳液、混悬液、滴眼液或其他眼用制剂，或其他本领域技术人员已知的形式。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)；和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔中的粘膜组织的剂型可以配制成漱口水或口服凝胶。
可用于提供本文包括的局部和粘膜剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)和其他物质取决于给定的药物组合物或剂型将要应用的特定组织。考虑到这一事实，在特定的实施方式中，赋形剂包括，但不限于、水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1、3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、和它们的混合物，以形成溶液、乳液或凝胶，其是无毒的并且是药学可接受的。还可以向药物组合物和剂型加入保湿剂或湿润剂，如果需要的话。这些成分的其他实例可以，例如在Remington’s PharmaceuticalSciences,第16版和第18版,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990)中找到。
还可以调节药物组合物或剂型的pH以提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性，其离子强度，或渗透压以提高递送。还可以向药物组合物和剂型加入化合物例如硬脂酸盐，以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以提高递送。从这个意义上来说，硬脂酸盐可以作为制剂的脂类媒介物，作为乳化剂或表面活性剂，以及作为增加递送或增加渗透的试剂。可以使用活性成分的不同的盐，水合物或溶剂化物进一步调节得到的组合物的性质。
5.4.5试剂盒
本文还提供了试剂盒，其中当执业医师使用该试剂盒时，可以简化适当量的活性成分向受试者的施用。在特定的实施方式中，本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的组合方案中的泊马度胺和***的剂型。在特定的实施方式中，本文提供的活性成分不在同一时间，并且不通过相同的施用方式给患者施用。
在特定的实施方式中，该试剂盒包括容器，所述容器包含本文提供的组合方案中的泊马度胺和***的剂型，其置于一个或多个容器中。
本文提供的试剂盒可以进一步包括用于施用活性成分的装置。这种装置的实例包括，但不限于，注射器、无针注射滴液袋、贴片、和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于活性成分施用的避孕套。
本文提供的试剂盒可以进一步包括药学可接受的媒介物，所述媒介物可用于施用一种或多种活性成分。例如，如果活性成分以固体形式提供，其必须被重建以用于肠胃外施用，试剂盒可以包括合适媒介物的密封容器，活性成分可以在其中溶解以形成适合于肠胃外施用的不含颗粒物的无菌溶液。药学可接受的媒介物的实例包括，但不限于：含水媒介物，包括，但不限于，注射用水USP、氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、乳酸林格注射液；水溶性媒介物例如，但不限于，乙醇，聚乙二醇，和聚丙二醇；和无水媒介物例如，但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、和苯甲酸苯甲酯。
6实施例
通过下述非限制性的实施例将进一步理解本文公开内容。
6.1 1/2期临床研究
进行多中心1/2期临床研究以评价具有复发性和难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的患者的肾功能对于用泊马度胺(POM)与低剂量***(LoDEX)的组合对它们的治疗的影响。接受过≥2种在先治疗的患有RRMM的合格患者随机进行POM+LoDEX(POM，在28天周期的第1-21天4mg/天；LoDEX，40mg/周)任一种的治疗。在过程中，根据研究者的酌处权，单独接受POM的患者可以接受POM+LoDEX。基于由Cockcroft-Gault公式计算的基线肌酐清除率(CrCl)，患者被回顾性地分为三组：CrCl>60mL/min；CrCl 45-60mL/min；和CrCl<45mL/min。治疗诱发的不良事件(TEAE)定义为在用研究药物第一次治疗后以及在治疗结束后30天内发生或恶化的任何AE。所有患者接受81-100mg/天的阿司匹林，或另一种形式的血栓预防。
总共113位患者接受POM+LoDEX；这些患者的平均年龄是64岁(范围从34到88)。在先治疗次数的中位数是5(范围从2到13)。大多数患者是男性(62/113,54.9％)，并且具有0(32/113,28.3％)或1(68/113,60.2％)的ECOG状态评分。70位患者的CrCl>60mL/min，14位患者的CrCl为45-60mL/min，26位患者的CrCl<45mL/min。只有5位患者的CrCl≤30mL/min。POM的平均每日剂量(4mg)和相对剂量强度在三个肾组之间是类似的。各肾组中至第一次POM剂量减少的时间的中位数分别是49.5天，71.0天，和32.5天；在CrCl>60mL/min，CrCl为45-60mL/min，和CrCl<45mL/min的患者中，治疗持续时间是5.5个月，5.0个月，和3.4个月。在≥10％的患者中发生的3/4级TEAE在表1中给出。在40％的CrCl>60mL/min的患者中，在21％的CrCl为45-65mL/min的患者中，以及在54％的CrCl<45mL/min的患者中观察到3/4级嗜中性粒细胞减少。对于CrCl>60mL/min，CrCl为45-60mL/min，和CrCl<45mL/min的患者，分别在19％，21％，35％，和20％，14％，和15％中观察到3/4级贫血和血小板减少。频繁观察到的非血液的3/4级AE包括肺炎和疲劳，其对于CrCl>60mL/min，CrCl为45-60mL/min，和CrCl<45mL/min的患者，分别在24％，21％，19％，和14％，29％，8％的患者中观察到。
观察到在每一个28天周期的第1-21天给予4mg/天的POM，并与LoDEX组合时，所观察到的不良事件通常是相当的，不论基线肾功能如何。
表1
6.2 1期临床研究
进行1期多中心，非盲，剂量递增研究，以确定在具有复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)和肾损伤的患者中，POM与低-DEX组合的药代动力学和耐受性。2期设计之后进行临床试验。1期的A和B组将RRMM患者(≥1次在先治疗)分别评价为轻微的或没有肾损伤的，对于其疾病来说视为肾功能正常的(肌酐清除率CrCl≥60mL/min；按设计n＝8)或者具有严重肾损伤(CrCl<30mL/min；按设计n＝14)且不需要透析的。A组中的患者用4mg POM治疗，而B组在28天周期的第1-21天接受2或4mg的POM，接着是标准的3+3剂量递增设计。两组都在第1，8，15和22天接受40mg的DEX(对于年龄>75岁的患者为20mg)。患者不允许参加超过一个组。继续治疗直至疾病恶化或者有不可接受的毒性。2期采用具有严重肾损伤且需要透析的患者(按设计n＝14)。
两位患者参加A组，1位患者参加B组。A组的患者年龄是65和69岁，分别进行过1次和2次在先治疗。B组的患者年龄是64岁，进行过2次在先治疗。A组两位患者的CrCl分别是68和77mL/min，B组的患者是18mL/min。B组的患者完成了三个周期，没有剂量限制性毒性。
提供上述实施例是给本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用要求保护的实施方式的完整公开和说明，并非是要限制本文公开内容的范围。对于本领域技术人员来说显而易见的修改在下述权利要求的范围内。本说明书中引用的所有出版物，专利，和专利申请通过引用的方式合并入本文，如同明确且单独指出通过引用将这些出版物，专利或专利申请的每一个合并入本文。
6.3在复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)中泊马度胺+低剂量***(POM+LoDEX)对高剂量***(HiDEX)：具有中度肾损伤(RI)的患者的分析
患者必须是在来那度胺(LEN)和硼替佐米(BORT)治疗的每一个(单独或组合)进行了≥2个连续周期后失败，并且对于之前最后一次LEN和BORT治疗来说是难治的(在LEN和BORT治疗期间或在60天内疾病恶化[PD])。排除肌酐清除率(CrCl)<45mL/min的患者。以2:1的比例随机分配至以下方案：在28天的周期中，POM 4mg(第1天至第21天)+DEX40mg(对于年龄>75岁的患者为20mg)qw；或DEX 40mg(对于年龄>75岁的患者为20mg)(第1天–第4天，第9天–第12天，和第17天–第20天)。持续治疗直至PD或不可接受的不良事件(AE)。主要终点是无恶化存活(PFS)。次要终点包括总体存活(OS)和AE。该分析检查具有或没有中度RI的患者(CrCl<60对≥60mL/min)。
三百零二(302)位患者接受POM+LoDEX；一百五十三(153)位患者接受HiDEX，其中分别有31％和39％具有中度RI。与没有中度RI的患者相比，具有中度RI的患者更可能是老年人(年龄>65岁的为64％对36％)。随访中位数为4个月。如表2所示，POM+LoDEX的PFS和OS中位数显著长于HiDEX，无论其RI。正常肾功能中最常见的Gr 3/4AEs(POM+LoDEX对HiDEX)为：嗜中性粒细胞减少(41％对15％)、贫血(24％对26％)和感染(23％对23％)。对于中度RI观察到类似的AE率：嗜中性粒细胞减少(44％对15％)、贫血(33％对34％)和感染(28％对24％)。由于AE造成的终止是5％对7％(无中度RI)和11％对5％(中度RI)。
表1
在具有中度RI的患者中，相对于HiDEX，POM+LoDEX显著延长了PFS和OS。在子组中，POM+LoDEX的耐受性是可接受的，有少数因为AE而终止。

Claims (50)

1.在具有肾损伤的受试者中治疗、预防或控制癌症的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的泊马度胺，其中，所述治疗有效量是低于向没有肾损伤的患者的所施用的量的量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是血液癌症。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述癌症是多发性骨髓瘤。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述癌症是耐药性的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述癌症是复发性或难治性的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约1mg/天至约50mg/天。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约2mg/天至约25mg/天。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约2mg/天至约15mg/天。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约2mg/天、约4mg/天、或约6mg/天。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约2mg/天。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，泊马度胺的治疗有效量是约4mg/天。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，泊马度胺一天施用一次。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，泊马度胺在28天的治疗周期中施用21天。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，泊马度胺在28天的治疗周期的第1-21天每天施用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，泊马度胺口服施用。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中，所述受试者的肌酐清除率不超过约80mL/min。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述受试者具有轻微肾损伤。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述受试者具有中度肾损伤。
19.根据权利要求16所述的方法，其中，所述受试者具有严重肾损伤。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，进一步包括向所述受试者施用第二治疗剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，第二治疗剂以亚治疗有效量施用。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中，所述第二治疗剂是***。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，***以亚治疗有效量施用。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中，***以约10mg/周至约100mg/周的量施用。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，***以约10mg/周至约50mg/周的量施用。
27.根据权利要求25所述的方法，其中，***以约20mg/周或约40mg/周的量施用。
28.根据权利要求25所述的方法，其中，***以约20mg/周的量施用。
29.根据权利要求25所述的方法，其中，***以约40mg/周的量施用。
30.根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中，***一天施用一次。
31.根据权利要求23至30中任一项所述的方法，其中，***在28天的治疗周期中施用4天。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，***在28天的治疗周期中在第1、8、15和22天每天施用。
33.根据权利要求23至30中任一项所述的方法，其中，***在28天的治疗周期中施用12天。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，***在28天的治疗周期中在第1-4天、第9-12天、和第17-20天每天施用。
35.根据权利要求23至34中任一项所述的方法，其中，***口服施用。
36.根据权利要求23至35中任一项所述的方法，其中，泊马度胺在***之前施用。
37.根据权利要求23至35中任一项所述的方法，其中，泊马度胺与***同时施用。
38.根据权利要求23至35任一项所述的方法，其中，泊马度胺在***之后施用。
39.根据权利要求21至38中任一项所述的方法，进一步包括向受试者施用第三治疗剂。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试者未针对癌症接受过抗癌治疗。
41.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试者已针对癌症接受过抗癌治疗。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试者已接受过至少两种针对癌症的治疗。
43.根据权利要求41所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试者已接受过用来那度胺或硼替佐米对癌症进行的治疗。
44.根据权利要求41所述的方法，其中，在施用泊马度胺之前，所述受试者已接受过用来那度胺和硼替佐米对癌症进行的治疗。
45.一种抑制细胞生长的方法，包括使所述细胞与泊马度胺和***接触。
46.根据权利要求45所述的方法，其中，泊马度胺在***之前与所述细胞接触。
47.根据权利要求45所述的方法，其中，泊马度胺与***同时与所述细胞接触。
48.根据权利要求45所述的方法，其中，泊马度胺在***之后与所述细胞接触。
49.根据权利要求45至48中任一项所述的方法，其中，所述细胞是癌细胞。
50.根据权利要求49所述的方法，其中，所述癌细胞是膀胱癌、乳腺癌、***、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胶质瘤、头颈癌、肝癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌或***癌的细胞。
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