CN105142658A - 减少促炎反应 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供通过给予包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物，抑制促炎反应的方法。这样的组合物可减少促炎细胞因子的水平并可治疗炎性疾病，特别是1型糖尿病。优选地，水解产物由分子量超过500Da的肽组成。

Description

减少促炎反应
技术领域
本公开内容涉及一种使用酪蛋白水解产物减少促炎反应的方法。
背景技术
促炎反应，或炎症，是身体对有害刺激例如病原体、损坏的细胞或刺激物的生物反应。
急性炎症的典型体征是疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。炎症是生物体除去有害刺激和启动愈合过程的一种保护性尝试。炎症不是感染的同义词，即使在其中炎症由感染引起的情况下。虽然感染由微生物引起，但炎症是生物体对病原体的反应之一。虽然急性炎症对免疫反应是重要的和防止组织的进一步的破坏，但慢性不适当的炎症可引起组织破坏(神经变性、心血管疾病、2型糖尿病)和疾病诸如枯草热、牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、1型糖尿病、自身免疫性疾病和甚至癌症(例如，胆囊癌)。长时间的炎症，或慢性炎症，导致在炎症部位存在的细胞类型的进行性转变并以组织从炎性过程的同时的破坏和愈合为特征。促炎反应是先天免疫反应的一部分，并使用细胞和血浆-衍生的因素(路径)例如补体***、干扰素(IFN)、细胞因子、淋巴因子、单核因子、***素和白三烯、血小板激活因子(PAF)、组胺和激肽(如与疼痛有关的缓激肽)。促炎细胞因子包括IL-1(白介素-1α和β)、IL-6、IL-8、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)和TNF-β(淋巴毒素α)，以及IL20家族成员、IL33、LIF(白细胞抑制因子)、IFN-γ(干扰素γ)、OSM(制瘤素M)、CNTF(睫状节神经细胞营养因子)、TGF-β(转化生长因子-β)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)、IL11、IL12和IL18。
自身免疫性疾病起因于身体对抗正常存在于身体内的物质和组织的不适当的免疫反应。这可限于某些器官(如在自身免疫性甲状腺炎中)或涉及不同部位的特定组织(如可影响肺和肾二者的基底膜的Goodpasture's病)。治疗自身免疫性疾病通常使用降低免疫反应的免疫抑制药物。
糖尿病1型(1型糖尿病，T1DM，以前为胰岛素依赖性或青少年糖尿病)是胰腺的产生胰岛素的β细胞的自身免疫性破坏引起的糖尿病的一种形式。随后的胰岛素缺乏导致增加的血糖和尿糖。典型的症状是多尿症(尿频)、多饮(增加的口渴)、多食症(增加的饥饿感)和体重损失。发病率在北欧和美国从8至17/100,000变化，从斯堪的纳维亚的高约35/100,000到日本和中国的低至1/100,000。最终，1型糖尿病是致命的，除非用胰岛素治疗。注射是给予胰岛素的最普通的方法，虽然其它方法有胰岛素泵和吸入胰岛素。其它备选方法有已经使用的胰腺移植和还有胰岛细胞移植。移植仍在实验性发展中。
腹腔疾病是发生在遗传上易感的从婴儿中期开始的所有年龄人群的小肠的自身免疫性病症。症状包括消化道疼痛和不适、慢性便秘和腹泻、未能茁壮成长(在儿童中)和衰弱，但这些可以是不存在的，并且描述了其它器官***的症状。由于小肠从食物适当吸收营养物的能力降低，维生素缺乏常常在患有腹腔疾病的人群中被注意到。由于增加筛选的结果，越来越多的诊断是在无症状者中进行的；在美国，该病症被认为影响介于1/1,750和1/105之间的人群。腹腔疾病是由麦醇溶蛋白(一种在小麦中发现的谷醇溶蛋白(谷蛋白))和存在于小麦族农作物(其包括其它普通谷物例如大麦和黑麦)中的类似蛋白质的反应引起的。在暴露于麦醇溶蛋白，且特别是暴露于谷醇溶蛋白中发现的3种肽时，酶组织转谷氨酰胺酶修饰蛋白质，和免疫***与小肠组织发生交叉反应，引起炎性反应。这导致截短的小肠绒毛衬里(称为绒毛萎缩)。这干扰了营养物的吸收，因为肠绒毛负责吸收。唯一已知的有效治疗是终身无谷蛋白的饮食。虽然该疾病是由对小麦蛋白的反应引起的，但它与小麦过敏不同。
HLA-DQ2(DQ2)是HLA-DQ(DQ)血清分型***中的一组血清型。该血清型通过DQβ-链的β2亚型的抗体识别来确定。DQ2代表腹腔疾病的第二高风险因子，最高的风险是患有疾病的密切家族成员。由于它与腹腔疾病的联系，DQ2具有任何HLA血清型与自身免疫性疾病的最高联系，接近于95%的所有腹腔具有DQ2，其30%具有2个拷贝的DQ2。吃小麦的DQ2纯合子人群中，腹腔疾病的终身风险介于20和40%之间。青少年糖尿病(T1D)与DQ2.5具有高的相关性且在GSE和男性T1D的早期发病之间似乎有关联。在三分之一的T1D患者中发现抗-tTG抗体升高，并且有一些指示，即小麦可能参与，但谷蛋白是一种类型的球蛋白(Glb1)。最近的研究表明，DQ2.5和DQ8的组合(两种酸性肽的供应者)大大地增加成人发作型1型糖尿病和不确定的I/II型糖尿病的风险。HLA-DR3在自身免疫性糖尿病中起主要作用。然而，DQ2与DR3的存在降低发病的年龄和自身免疫性病症的严重性。
HLA-DQ8(DQ8)是在HLA-DQ(DQ)血清型组中的一种人白细胞抗原血清型。DQ8是DQ3广泛抗原的拆分抗原。DQ8通过β8的抗体识别确定，这一般检测DQB1*0302的基因产品。DQ8通常与人群的自身免疫性疾病关联。DQ8是与腹腔疾病关联的第二个最主要的同工型和DQ大多与青少年糖尿病有关联。DQ8增加类风湿性关节炎的风险并与RA的主要风险基因座HLA-DR4有关。DR4也在青少年糖尿病中起着重要的作用。虽然DQ8.1单倍型与疾病有关，但DQB1*0305、DQ8.4或DQ8.5单倍型与自身免疫性疾病没有已知的联系；然而，这可能是缺乏携带这些和极低频率的人口研究的结果。在欧洲，DQ8与青少年糖尿病和腹腔疾病有关。对于1型糖尿病的最高风险因素是HLADQ8/DQ2.5表型。在东部斯堪的纳维亚的部分中，DQ2.5和DQ8二者的迟发性1型和不确定的I/II型糖尿病的频率有高的增加。DQ8也发现于亚洲的许多本土人群中，其在***Bedoin人群中被早期检测出来，其中DQ2.5经常缺乏，且在这些情况下DQ8是腹腔疾病中唯一有关的HLA。
克罗恩氏病(Crohn'sdisease)，也称为克罗恩综合征和局限性肠炎，是一种可影响从口腔至***的胃肠道任何部分的炎性肠病类型，引起广泛种类的症状。它主要地引起腹部疼痛、腹泻(如果炎症处于最严重时，其可以是带血的)、呕吐(可以是持续的)或体重损失，但也可引起胃肠道外的并发症，例如皮疹、关节炎、眼炎、疲劳和注意力缺乏。克罗恩氏病由遗传上易感个体的环境、免疫学和细菌因素之间的相互作用引起。这导致慢性炎性病症，其中身体的免疫***攻击胃肠道(可能针对微生物抗原)。存在着与克罗恩氏病，主要是与NOD2基因及其蛋白质(其感觉细菌细胞壁)的变异的遗传相关性。受影响的个体的兄弟姐妹都处于较高的风险中。男性和女性同样受影响。吸烟者发生克罗恩氏病的可能性为不吸烟者的两倍。在北美，克罗恩氏病影响介于400,000和600,000之间的人口。北欧的流行率估计范围在从27-48/100,000。克罗恩氏病往往最初存在于十多岁和二十来岁的人中，另一个峰发病率在五十来岁至七十来岁，尽管该疾病可发生在任何年龄。对于克罗恩氏病没有已知的药物或手术治疗。治疗选项限制为控制症状，维持缓解和预防复发。
溃疡性结肠炎(UC)是炎性肠病(IBD)的一种形式。溃疡性结肠炎是一种结肠炎(一种结肠(大肠)疾病)的形式，其包括特征性溃疡或疮口。活动性疾病的主要症状通常是逐渐发病的混有血液的经常性腹泻。IBD常常与肠易激惹综合征(IBS)，一种麻烦的但不很严重的病症混淆。溃疡性结肠炎与克罗恩氏病(另一种形式的IBD)具有相似性。溃疡性结肠炎是一种间歇性疾病，有加重症状的时期，和相对无症状的时期。虽然溃疡性结肠炎的症状有时可自我减轻，但疾病通常需要治疗来缓解。溃疡性结肠炎具有1-20病例/100,000个体/年的发病率，和8-246/100,000个体/年的流行率。该疾病在世界的北方国家，以及在个别国家的北方区域或其它地区更多流行。较富裕国家的发病率往往是较高的，这可能表明流行率增加是由于诊断率增加所致。虽然溃疡性结肠炎未有已知的原因，但存在对易感性的假定的遗传成分。疾病可以由环境因素在易感人中引起。虽然膳食改变可减少患有该疾病的人的不适，并不认为溃疡性结肠炎由膳食因素引起。溃疡性结肠炎作为自身免疫性疾病治疗。用抗炎药、免疫抑制剂和靶向免疫反应的特定组分的生物疗法治疗。如果疾病是严重的，对治疗没有反应，或者如果发生严重的并发症的话，结肠切除术(通过手术部分或全部切除大肠)有时是必要的。全结肠直肠切除术(对大肠的整体去除)可能是有疗效的，但它可以与并发症有关。
代谢综合征是一种医学疾病的组合，当一起存在时，增加发生心血管疾病和糖尿病的风险。一些研究已经表明，在USA中的流行率估计是人口的25%，且流行率随着年龄而增加。代谢综合征也称为代谢综合征X、心脏代谢综合征、综合征X、胰岛素抵抗综合征、Reaven's综合征(以GeraldReaven名字命名)和CHAOS(在澳大利亚)。代谢综合征的复杂途径的准确机理尚未完全已知。病理生理学是极其复杂的且仅有部分被阐明。大多数患者为老年人、肥胖者、久坐不动，并有一定程度的胰岛素抵抗。应激也可以是一个促进因素。最重要的因素是体重、遗传、内分泌紊乱(例如生殖年龄妇女的***)、衰老和久坐不动的生活方式(即，低体力活动和过量的热量摄入)。有关于肥胖或胰岛素抵抗是否是代谢综合征的原因或它们是否是达到更深远的代谢紊乱的后果的争论。许多全身炎症的标记物，包括C-反应性蛋白，常常是增加的，纤维蛋白原、白介素6、肿瘤坏死因子-α(TNFα)和其它也是如此。有些人指出了各种原因，包括由膳食果糖引起的尿酸水平增加。中心性肥胖是该综合征的一个重要特征，反映了这样一个事实，即该综合征的流行率受腰围和不断增加的肥胖之间的强烈关系驱动。然而，尽管肥胖的重要性，具有正常体重的患者也可能是胰岛素-抵抗的并患有该综合征。估计75%的患有2型糖尿病或葡萄糖耐量受损(IGT)的英国患者具有代谢综合征。这些人群中代谢综合征的存在与CVD的更高流行率有关，这样的流行率高于患有2型糖尿病或IGT而无综合征的患者中发现的。
低脂连蛋白血症已表明增加胰岛素抵抗，并被认为是发生代谢综合征的风险因素。冠心病(CHD)患者中代谢综合征的近似流行率为50%，早发冠状动脉疾病(45岁)患者，特别是女性的流行率为37%。采用适宜的心脏康复和生活方式(例如，营养物、体力活动、体重减少和在一些情况下，药物)的改变，该综合征的流行率可降低。脂肪营养障碍的疾病一般与代谢综合征相关。脂肪营养障碍的遗传的(例如，Berardinelli-Seip先天性脂肪营养障碍、Dunnigan家族性局部脂肪营养障碍)和后天获得的(例如，在用高活性抗逆转录病毒疗法治疗的患者中的HIV-相关的脂肪营养障碍)两种形式可产生严重的胰岛素抵抗和许多代谢综合征的组分。
对于许多这些炎性疾病目前仍未治愈。如果促炎反应在这些炎性疾病中受到抑制，或治疗或减轻炎性疾病的症状，这将是有益的。
已经令人惊讶地发现，选自酪蛋白水解产物的肽抑制促炎反应。
本发明的公开内容
在第一方面，本公开内容涉及一种通过给予包含酪蛋白水解产物的组合物，抑制促炎反应的方法。
在第二方面，本公开内容涉及通过给予包含酪蛋白水解产物的组合物，治疗炎性疾病的方法。
在又一方面，本公开内容涉及通过给予包含酪蛋白水解产物的组合物，减少促炎细胞因子的水平的方法。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，炎性疾病选自1型糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、代谢综合征、HLA-DQ8相关疾病、HLA-DQ2相关疾病和腹腔疾病。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，促炎细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、TNF-β、IL20家族的成员、IL33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、GM-CSF、IL11、IL12和IL18。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，包含酪蛋白水解产物的组合物是营养组合物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，酪蛋白水解产物是牛乳水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是含有广泛水解的牛乳肽的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物，其中含有广泛水解的牛乳肽的水解产物是含有广泛水解的牛酪蛋白的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物由分子量超过500Da的肽组成。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含至少一种选自SEQIDNO:1-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含至少一种选自SEQIDNO:1-24的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含至少一种选自SEQIDNO:1-15的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含至少一种选自SEQIDNO:1-12的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物以包含脂质或脂肪相和蛋白质源的营养组合物给予。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物包含约0.1-约1g/100kcal的益生元组分，其中益生元组分包含至少20%的寡糖。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物还包含约5-约100mg/100kcal的长链多不饱和脂肪酸源，所述长链多不饱和脂肪酸源包含二十二碳六烯酸。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物还包含花生四烯酸。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物被给予人，优选儿童或青少年。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物被给予成人。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，人具有牛乳过敏。
附图简述
图1：TIM-1模型的示意图：A.胃室；B.幽门***；C.十二指肠室；D.蠕动阀；E.空肠室；F.蠕动阀；G.回肠室；H.回盲***；l.胃分泌；J.十二指肠分泌；K.空肠/回肠分泌；L.预过滤器；M.半渗透膜；N.水吸收；ppH电极；e.水平传感器；R.温度传感器；S.压力传感器。
图2：模拟婴儿胃消化后经LC-MS(mlz230-2000)观察到的本公开内容的酪蛋白水解产物的肽分布的比较。在消化前、消化后(TlM)、以及消化和进一步透析后描述肽分布。
图3.在T=18下，在暴露于本公开内容的含有消化的酪蛋白水解产物的营养组合物(因此>500Da)(以低浓度(9.5mg/ml)或高浓度(19mg/ml)加入并用454焦磷酸测序测定)后，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物对粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌属水平的影响。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。
图4.在T=18下，在暴露于本公开内容的含有消化的酪蛋白水解产物的营养组合物(因此>500Da)(以低浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌种系型的丰度。示出4个主要拟杆菌种-样种系型(OTU)。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。
图5.在T=18下，在暴露于本公开内容的非-消化的或消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(以低浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，本公开内容的酪蛋白水解产物(APZ-1)对粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌属水平的影响。y-轴描述与丰度相关的序列数目的10-log值。酪蛋白水解产物抑制拟杆菌丰度，表明成品的作用部分地受存在于产品中的水解产物/肽部分的介导。包括作为参照的本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物(消化的，以低浓度)。
图6.在T=18下，在暴露于本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)(以高浓度(19mg/ml)加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌种系型的丰度。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。
图7.在T=18下，在暴露于本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)(以低浓度(9.5mg/ml)加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌种系型的丰度。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。
图8.用低浓度的本公开内容的含有消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物的营养组合物成品的粪便发酵实验于T=0和T=6下的谷氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图9.用以低浓度加入的本公开内容的非-消化的酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的谷氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图10.用以低浓度加入的消化的(因此>500Da)AlimentumSimilac和本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物产品的粪便发酵实验于T=0和T=6下的α-氨基-正丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图11.用以低浓度加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的α-氨基-正丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图12.用以低浓度加入的本公开内容的含有消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=0和T=6下的脯氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图13.用以低浓度加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的脯氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图14.用以低(9.5mg/ml)和高浓度(19mg/ml)加入的消化的(因此>500Da)AlimentumSimilac和本公开内容的含有酪蛋白水解产物的配方食品的粪便发酵实验于T=6下的丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图15.用以低(9.5mg/ml)和高浓度(19mg/ml)加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=6下的丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。
图16说明通过激活暴露于广泛水解的酪蛋白的原代人树突细胞的IL12p70的促炎细胞因子分泌。
图17说明通过激活暴露于大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的原代人树突细胞的IL12p70的促炎细胞因子分泌。
图18说明通过激活暴露于广泛水解的酪蛋白的人树突细胞的干扰素-γ的促炎细胞因子分泌。
图19说明通过激活暴露于大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的原代人树突细胞的干扰素-γ的促炎细胞因子分泌。
图20说明通过激活暴露于广泛水解的酪蛋白的人树突细胞的白介素-8的促炎细胞因子分泌。
图21说明通过激活暴露于大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的原代人树突细胞的白介素-8的促炎细胞因子分泌。
图22说明通过激活暴露于广泛水解的酪蛋白的人树突细胞的肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
图23说明通过激活暴露于大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的原代人树突细胞的肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
图24说明通过激活暴露于广泛水解的酪蛋白的人树突细胞的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
图25说明通过激活暴露于大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的原代人树突细胞的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
图26说明通过激活暴露于广泛水解的酪蛋白的人树突细胞的白介素-1β的促炎细胞因子分泌。
图27说明通过激活暴露于大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的人树突细胞的白介素-1β的促炎细胞因子分泌。
图28显示当暴露于广泛水解的酪蛋白时，激活的原代人巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α的分泌。
图29说明当暴露于大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白时，激活的原代人巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α的分泌。
图30说明在NOD小鼠、BALB/C小鼠和用广泛水解的酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的回肠中白介素-1(IL1)的分泌。
图31说明在NOD小鼠、BALB/C小鼠和用广泛水解的酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的回肠中白介素-18(IL18)的分泌。
图32说明在NOD小鼠、BALB/C小鼠和用广泛水解的酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的回肠中白介素-6(IL6)的分泌。
图33说明在NOD小鼠、BALB/C小鼠和用广泛水解的酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的回肠中白介素-17(IL17)的分泌。
图34说明NOD小鼠、BALB/C小鼠和用广泛水解的酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的肠道-引流***T细胞的IFN-γ的分泌。
图35说明NOD小鼠、BALB/C小鼠和用广泛水解的酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的肠道-引流***T细胞的白介素-4的分泌。
图36说明NOD小鼠、BALB/C小鼠和用广泛水解的酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠的肠道-引流***T细胞的白介素-17的分泌。
图37说明来自暴露于广泛水解的酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解的酪蛋白和大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的小鼠巨噬细胞的白介素-12p40的促炎细胞因子分泌。
图38说明来自暴露于广泛水解的酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解的酪蛋白和大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的小鼠巨噬细胞的白介素-1β的促炎细胞因子分泌。
图39说明来自暴露于广泛水解的酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解的酪蛋白和大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的小鼠巨噬细胞的白介素-6的促炎细胞因子分泌。
图40说明来自暴露于广泛水解的酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解的酪蛋白和大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的小鼠巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
图41说明来自暴露于广泛水解的酪蛋白、非-无菌过滤的广泛水解的酪蛋白和大于500Da部分的广泛水解的酪蛋白的小鼠巨噬细胞的白介素-12p40、白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子-α的促炎细胞因子分泌。
实施本发明的最佳方式
如本文所用的术语"营养组合物"描述为了营养因此可被人受试者吃或喝下的固体或液体制剂。本公开内容的营养组合物优选地具有至少1、更优选至少10和甚至更优选50kcal(千卡)/100ml(对于液体制剂)和优选地至少1、更优选至少10、甚至更优选至少50、例如至少100和最优选至少300kcal/l00g(对于干燥食物制剂)的营养值。在本公开内容的优选的实施方案中，本公开内容的营养制剂具有至少50-200kcal/l00ml(对于液体制剂)和至少300-600kcal/l00g(对于干燥食物制剂)的营养值。营养组合物与疫苗区分开来。与疫苗对比，营养组合物不包含任何辅剂(除非作为污染物)、激活的或灭活的病毒化合物(除非作为污染物)、激活的或灭活的细菌化合物(除非作为污染物)和致病化合物(除非作为污染物)。如本文所用的术语"补剂"涉及为浓缩的营养物源的营养补剂，或者备选地具有营养或生理作用的其它物质，其目的是补充正常饮食。
除了上述成分外，进一步的成分可以选自脂质、矿物质、碳水化合物、氨基酸、氨基酸螯合剂、合成代谢营养物、维生素、抗氧化剂、益生菌菌株和抗脂肪肝剂，以提供最适的持续能量和合成代谢的营养制剂。营养组合物可以是营养补剂或可提供完全的营养物。优选地，营养组合物以干燥食物浓缩物的形式呈现。本公开内容的营养组合物越来越偏好提供给人受试者至少5%、至少10%、至少25%、至少50%、至少75%或至少90%的人受试者每日热量需求。本领域技术人员非常清楚，每日热量需求取决于人受试者性别、身高和年龄。例如，80kg体重和180cm高度的30岁男性具有约2900cal(卡路里)的每日热量需求，以维持其体重，而55kg体重和165cm高度的30岁女性具有约2100cal的每日热量需求，以维持她的体重。在一优选的实施方案中，本公开内容的营养制剂是婴儿营养产品或用于婴儿或青少年的营养产品。
如本文所用的术语"肽"描述氨基酸的线性分子链，包括单一链分子或它们的片段。根据本公开内容的肽越来越偏好含有约2-100个氨基酸、约5-50个氨基酸，或约5-40个氨基酸。肽还可形成由至少两个相同或不同的分子组成的低聚体。这样的多聚体的相应的高级结构相应地被称为同源-或异源二聚体、同源-或异源三聚体等。而且，术语“肽”也涵盖这样的肽的拟肽(其中氨基酸和/或肽键已被功能类似物替代)。这样的功能类似物包括除了20个基因编码的氨基酸之外的所有已知的氨基酸，例如硒代半胱氨酸。术语“肽”也指其中进行了修饰的天然修饰肽，例如，通过糖基化、乙酰化、磷酸化和本领域熟知的类似修饰。肽必须与本公开内容的蛋白质区分开来。根据本公开内容的蛋白质描述了由以线性链排列并折叠成球形的氨基酸组成的有机化合物。而且，根据本公开内容的蛋白质描述了超过100个氨基酸的氨基酸链。肽可例如重组地、(半-)合成地生产，或从天然来源例如在蛋白质水解后获得，所有均依据本领域已知的方法。
如本文所用的术语"酪蛋白水解产物"定义包含衍生自水解的牛酪蛋白乳蛋白的肽的配方食品。在这点上，水解的蛋白质是已分解成肽和/或组分氨基酸的蛋白质。虽然有许多实现蛋白质水解的方法，但两种最常见的方法是在强酸或强碱中长时间沸腾或使用酶例如胰蛋白酶以模拟天然-存在的水解过程。衍生自乳的蛋白质水解优选地使用酶或酶的混合物实现。酪蛋白牛乳水解产物可包含衍生自乳的肽，其中所述乳的蛋白质已被水解至各种程度。因此，人们可区别含有部分水解的牛乳肽的水解产物和含有广泛水解的牛乳肽的水解产物。在这点上，含有部分水解的牛乳肽的水解产物包含超过20%的完整牛乳蛋白质，而含有广泛水解的牛乳肽的水解产物包含少于1%的具有大于1.5kD的大小的肽。而且，含有广泛水解的牛乳肽的水解产物优选地为低变应原的。
本文公开水解方法的非限制性实例。在一些实施方案中，可使用这种方法以获得本公开内容的蛋白水解物和肽。蛋白质使用蛋白水解酶，蛋白酶N水解。蛋白酶N“Amano”可从AmanoEnzymeU.S.A.Co.,Ltd.,Elgin,Ill经市售获得。蛋白酶N是源自菌种枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)的蛋白水解酶制剂。蛋白酶粉末被指定为“不少于150,000单位/g”，意思是蛋白酶N的一个单位是在7.0的pH下经60分钟产生等同于100微克酪氨酸的氨基酸的酶的量。为提供本发明的婴儿配方食品，蛋白酶N可以以被水解的总蛋白质的约0.5%-约1.0%重量的水平使用。
经蛋白酶N的蛋白质水解通常在约50℃-约60℃的温度下进行。水解发生一段时间以获得介于约4%和10%之间的水解度。在特定的实施方案中，水解发生一段时间以获得介于约6%和9%之间的水解度。在另一个实施方案中，水解发生一段时间以获得约7.5%的水解度。这种水解的水平可能花费约半小时-约3小时。
在水解期间应维持恒定的pH。在本发明的方法中，pH被调整至和维持在约6.5和8之间。在特定的实施方案中，pH维持在约7.0。
为维持乳清蛋白、酪蛋白、水和蛋白酶N的溶液的最适pH，氢氧化钠和/或氢氧化钾的苛性碱溶液可被用来在水解期间调节pH。如果使用氢氧化钠调节pH，加入到该溶液的氢氧化钠的量应控制在这样的水平，即在最终蛋白水解物中包含少于约0.3%的总固体。在加入酶之前或者在水解过程期间，10%的氢氧化钾溶液也可用来调节溶液的pH至所需值，以维持最适pH。
在蛋白质水解期间加入到该溶液的苛性碱溶液的量可通过pH固定计(pH-stat)或通过连续和按比例加入苛性碱溶液加以控制。水解产物可通过标准批过程或通过连续过程制备。
为了更好地确保一致的蛋白质部分水解产物的质量，水解产物经受酶失活以终止水解过程。酶失活步骤可包括在约82℃的温度下热处理约10分钟。或者，酶可通过加热该溶液至约92℃的温度约5秒钟而失活。在酶失活完成后，水解产物可在低于10℃的温度下呈液态贮存。
生产蛋白质部分水解产物的方法包括以下程序。首先，将60.3kg非-乳固体(奶粉)和37.4kg乳清蛋白浓缩物(60%)在含有54℃的水的罐中混合。浆液具有介于20%和23%之间的总固体含量。然后测量浆液的pH。将氢氧化钠和氢氧化钾加入到浆液以调节浆液的pH至7.0。在调节pH后，将0.5kg的AmanoN酶加入到浆液中。在加入AmanoN至浆液后，使用氢氧化钠和氢氧化钾将pH连续地调节至pH7.0。加入到浆液中的氢氧化钠总量是0.3kg。加入到浆液中的氢氧化钾总量是1.5kg。
允许水解发生90分钟，该时间自加入AmanoN酶至浆液中开始计。在90分钟结束时，浆液经热处理以灭活酶。热处理包括升高浆液的温度至82℃达10分钟。在该实施例获得的水解度是在6%和9%之间。然后冷却浆液和喷雾干燥，得到粉末状水解产物。
测定水解产物肽的分子量分布的非-限制性方法包括测定由本文描述的水解过程建立的水解产物肽的分子量分布的尺寸排阻色谱法(SEC)。特别地，称出足够量的粉末状婴儿配方食品以提供0.5克蛋白质至50ml尖底离心管中。加水使管到45毫升的体积。将该混合物置于SarstedtD-5223混合器中并混合1小时。混合后，通过加入另外5ml水至管中创立1%蛋白质溶液。准备储备液标准并且还混合1小时。此外，将14.91克氯化钾(KCl)加入到1000ml烧瓶中。通过加入700ml水至烧瓶来溶解KCl。然后将250ml乙腈和1.0ml三氟乙酸加入到KCl溶液(洗脱液)。使用0.2MK2HPO4溶液将pH调节至3.0。填充HPCL试剂瓶并用洗脱液洗涤瓶，保留约50ml用于稀释样品和标准品。用洗脱液清洗HitachiL-6200A智能泵管(HitachiL-6200AIntelligentPumpline)且柱用洗脱液平衡1小时。在样品混合1小时后，将5.0ml的每个样品移进玻璃螺帽管中。5.0ml二氯甲烷也移入各管中。盖帽各管并经反复颠倒4次来混合。然后将样品以200×g离心5分钟。在样品置于离心分离机中的同时，用洗脱液(800ul+3200ul)稀释储备标准品1-5。将约1ml的各个标准品移入两个自动进样瓶的每一个中并盖帽。离心的样品1-10的上(含水)层用洗脱液(100ul+900ul)稀释。将如下的小瓶装载到自动进样器托盘中：空白品、标准品、样品和第二标准品。将托盘置于Hitachi自动进样器中。使用自动进样器前部的键使要运行的小瓶的总数目进入自动进样程序并运行样品。结果指明了蛋白质的分子量分布。
如本文所用的术语"衍生自牛乳的肽"定义具有氨基酸序列的肽，所述氨基酸序列是牛乳蛋白的部分氨基酸序列。这样的肽可以如上概述的通过水解获得，或可以通过技术人员已知的和本公开内容的实施例中描述的方法经体外合成。
术语"水解产物的含肽部分"指包含至少2种、优选至少5种、更优选至少10种和最优选至少20种肽的混合物，其已通过技术人员已知的过滤技术，从本公开内容的水解产物分离。此外，从本公开内容的水解产物分离肽的技术在下文描述。
本文根据本领域提供的定义使用术语"儿童"或术语"青少年"。因此，术语"儿童"意指出生阶段和约10岁之间的人受试者，和术语"青少年"意指约10岁和***(性成熟前)之间的人受试者。
本文根据本领域提供的定义使用术语"成人"。因此，该术语意指***后(性成熟后)的人受试者。本公开内容的更优选的实施方案涉及本公开内容的营养制剂，其中人受试者具有牛乳过敏。
术语"牛乳过敏"描述了食物过敏，即在人受试者中对牛乳中含有的一种或多种蛋白质的免疫不利反应。主要症状是胃肠、皮肤和呼吸症状。这些可转化为皮疹、荨麻疹、呕吐、腹泻、便秘和不良应激。临床谱延伸到不同的疾病：过敏反应、特应性皮炎、喘鸣、小儿疝气、胃食管反流疾病(GERD)、食道炎、结肠炎、胃肠炎、头痛/偏头痛和便秘。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，炎性疾病选自1型糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、代谢综合征、HLA-DQ8相关疾病、HLA-DQ2相关疾病、腹腔疾病。更优选地，炎性疾病选自1型糖尿病、代谢综合征、HLA-DQ8相关疾病、HLA-DQ2相关疾病。甚至更优选，炎性疾病选自1型糖尿病、HLA-DQ8相关疾病和HLA-DQ2相关疾病。更优选地，炎性疾病是1型糖尿病。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，促炎细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、TNF-β、IL20家族的成员、IL33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、GM-CSF、IL11、IL12、IL-17和IL18。优选地，促炎细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。
有两种IL-1基因，α和β。IL-1α占通过激活人单核细胞制得的IL-1蛋白质的约10%，和IL-1β占90%。它们被制备为细胞质前体。在经IL-1-转化酶、ICE(也称为半胱天冬酶1)处理后，从细胞释放IL-1β。有两种TNF，TNFα由巨噬细胞制得，和主要地通过激活T细胞制得的相关淋巴毒素α(也称为TNFβ)。IL-1α、IL-1β和TNF在它们的炎性作用方面是极其类似的。它们的生物作用的主要差别是TNF，除了与炎性细胞内信号传导途径有关外，还经由p55TNFR的死亡域与细胞凋亡途径关联。IL-6由T细胞和巨噬细胞分泌以刺激免疫反应，如在感染期间和在创伤后，特别是烧伤或导致炎症的其它组织损伤后。IL-6还在与对抗感染中起作用，因为IL-6在小鼠中已显示对于抵抗细菌肺炎链球菌是需要的。IL-6也被认为是肌因子(myokine)，一种从肌肉产生的细胞因子，并在响应肌肉收缩时升高。它随着锻炼而显著地升高，且先于其它细胞因子出现于循环中。在锻炼期间，它被认为以激素-样方式起作用以动用细胞外基质和/或增强基质传递。此外，成骨细胞分泌IL-6以刺激破骨细胞形成。IL-6作为抗炎细胞因子的作用通过其对TNF-α和IL-1的抑制作用，和IL-1ra(IL-1受体拮抗剂)和IL-10的激活被介导。IL-6与许多疾病例如糖尿病、动脉粥样硬化、抑郁、阿尔茨海默氏病、***性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、***癌、贝切特氏病(behcet'sdisease)和类风湿性关节炎有关。晚期/转移癌患者在它们的血液中具有较高水平的IL-6。因此，在开发作为对抗许多这些疾病的治疗的抗-IL-6药物方面具有意义。第一个这样的药物是托珠单抗(tocilizumab)，其已批准用于类风湿性关节炎。另一个是ALD518，正处于临床试验中。
白介素8(IL-8)是由巨噬细胞和其它细胞类型例如上皮细胞产生的趋化因子。它也可由内皮细胞合成，内皮细胞在其贮存囊泡(Weibel-Palade小体)中储存IL-8。在人体中，白介素-8蛋白质由IL8基因编码。有许多表面膜的受体能够结合IL-8；最常见的研究类型是G蛋白质-偶联的蛇形受体CXCR1和CXCR2。两种受体的表达和对IL-8的亲和力是不同的(CXCR1>CXCR2)。Toll-样受体是先天免疫***的受体。这些受体识别抗原形式(像革兰氏阴性菌中的LPS)。通过生物化学反应的链，IL-8被分泌且是先天免疫***反应中的免疫反应的重要介质。IL-8，也称为中性粒细胞趋化因子，具有两种主要功能。它诱导靶细胞(主要是中性粒细胞但也包括其它粒细胞)的趋化性，使它们向感染部位迁移。在它们到达时，IL-8还诱导噬菌作用。还已知IL-8是血管生成的有效促进剂。在靶细胞中，IL-8诱导迁移和噬菌作用所需的一系列生理反应，例如增加细胞内Ca2+、胞外分泌(如组胺释放)和呼吸爆发(respiratoryburst)。IL-8可由参与先天免疫反应的具有toll-样受体的任何细胞分泌。通常，巨噬细胞首先看到抗原，因此是释放IL-8以募集其它细胞的第一种细胞。已报道IL-8的单体和同型二聚体两种形式是趋化因子CXCR1和CXCR2的有效诱导剂。同型二聚体是更加有效的，但Leu25的甲基化可阻断二聚体的活性。相信IL-8在细支气管炎(一种由病毒感染引起的常见呼吸道疾病)的发病机理中起作用。IL-8是CXC趋化因子家族的成员。编码IL-8和CXC趋化因子家族的其它10个成员的基因在映射到染色体4q的区域中形成簇。白介素-8常常与炎症有关。作为实例，它已被列为牙龈炎和银屑病的促炎介质。白介素-8分泌经氧化应激增加(其由此引起炎性细胞的募集)的事实，诱导氧化应激介质的进一步增加，使得其为局部炎症中的重要参数。
优选地，促炎细胞因子的血浆水平减少至健康个体的正常水平。技术人员熟知促炎细胞因子的正常或健康血浆水平。以下提供的血浆水平可以用作参考点：
IL-1α20-40pg/ml
IL-1β：1-5pg/ml
IL-6：3-15pg/ml
IL-8：3-30pg/ml
TNFα：5-25pg/ml)
IL-18：100-180pg/ml
本发明人惊讶地发现酪蛋白水解产物对抑制促炎反应具有有益作用。还发现，特别地，含有广泛水解的牛乳肽的水解产物对炎性疾病且特别是1型糖尿病的风险因素具有积极作用。合适的水解产物是酪蛋白水解产物。而且发现具有500Da的截止值(cut-off)的水解产物的透析使得水解产物部分具有对抑制促炎反应的甚至更好作用。因此，在特定的实施方案中，水解产物包含具有分子量超过500Da的肽，和在进一步的实施方案中，水解产物包含分子量在500-2000Da的范围内的肽。在其它实施方案中，水解产物由分子量超过500Da的肽组成，和在另外的实施方案中，水解产物由分子量在500-2000Da范围内的肽组成。
以下肽已在水解产物中被鉴定并可对炎性反应具有有益作用：
表1：在水解产物中鉴定的肽：
SEQ ID NO: 1* IPNPIG
SEQ ID NO: 2 IGSESTEDQ
SEQ ID NO 3: DKTEIPT
SEQ ID NO: 4 IVPN
SEQ ID NO: 5 LEDSPE
SEQ ID NO: 6 NQEQPI
SEQ ID NO: 7 NVPGE
SEQ ID NO: 8 PFPGPI
SEQ ID NO: 9 TEDEL
SEQ ID NO: 10 VPSE
SEQ ID NO: 11 YPFPGP
SEQ ID NO: 12 YPSGA
SEQ ID NO 13 FPGPIP
SEQ ID NO: 14 MHQPHQPLPPT
SEQ ID NO: 15 YPFPGPIPN
SEQ ID NO: 16 DMEST
SEQ ID NO: 17 FPGPIPN
SEQ ID NO: 18 IPNPI
SEQ ID NO: 19 MESTEV
SEQ ID NO: 20 PGPIPN
SEQ ID NO: 21 PHQPLPPT
SEQ ID NO: 22 PNPI
SEQ ID NO: 23 SKDIGSE
SEQ ID NO: 24 YPFPGPIP
SEQ ID NO: 25 AINPSKEN
SEQ ID NO: 26 APFPE
SEQ ID NO: 27 DIGSES
SEQ ID NO: 28 DMPI
SEQ ID NO: 29 DVPS
SEQ ID NO: 30 EDI
SEQ ID NO: 31 ELF
SEQ ID NO: 32 EMP
SEQ ID NO: 33 ETAPVPL
SEQ ID NO: 34 GPFP
SEQ ID NO: 35 GPIV
SEQ ID NO: 36 IGSSSEES
SEQ ID NO: 37 IGSSSEESA
SEQ ID NO: 38 INPSKE
SEQ ID NO: 39 IPPLTQTPV
SEQ ID NO: 40 ITAP
SEQ ID NO: 41 KHQGLPQ
SEQ ID NO: 42 LDVTP
SEQ ID NO: 43 LPLPL
SEQ ID NO: 44 NAVPI
SEQ ID NO: 45 NEVEA
SEQ ID NO: 46 NLL
SEQ ID NO: 47 PITPT
SEQ ID NO: 48 PNSLPQ
SEQ ID NO: 49 PQLEIVPN
SEQ ID NO: 50 PQNIPPL
SEQ ID NO: 51 PVLGPV
SEQ ID NO: 52 PVPQ
SEQ ID NO: 53 PVVVP
SEQ ID NO: 54 PVVVPP
SEQ ID NO: 55 SIGSSSEESAE
SEQ ID NO: 56 SISSSEE
SEQ ID NO: 57 SISSSEEIVPN
SEQ ID NO: 58 SPPEIN
SEQ ID NO: 59 SPPEINT
SEQ ID NO:60 TDAPSFS
SEQ ID NO: 61 VATEEV
SEQ ID NO: 62 VLPVP
SEQ ID NO: 63 VPGE
SEQ ID NO: 64 VPGEIV
SEQ ID NO: 65 VPITPT
SEQ ID NO: 66 VVPPFLQPE
SEQ ID NO: 67 VVVPP
SEQ ID NO: 68 YPVEP
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和至少一种选自SEQIDNO:2-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:2的肽和至少一种选自SEQIDNO:1和SEQIDNO:3-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:3的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-2和SEQIDNO:4-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:4的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-3和SEQIDNO:5-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:5的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-4和SEQIDNO:6-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:6的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-5和SEQIDNO:7-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:7的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-6和SEQIDNO:8-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:8的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-7和SEQIDNO:9-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:9的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-8和SEQIDNO:10-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:10的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-9和SEQIDNO:11-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:11的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-10和SEQIDNO:12-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:12的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-11和SEQIDNO:13-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:13的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-12和SEQIDNO:14-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:14的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-13和SEQIDNO:15-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:15的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-14和SEQIDNO:16-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
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在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:17的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-16和SEQIDNO:18-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物包含具有SEQIDNO:18的肽和至少一种选自SEQIDNO:1-17和SEQIDNO:19-68的肽，优选地至少2种肽，优选地至少3种肽，优选地至少4种肽，优选地至少5种肽。
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在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:2的组合的水解产物。
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在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:15的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:16的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:17的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:18的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:19的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:20的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:21的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:22的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:23的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是包含SEQIDNO:1和SEQIDNO:24的组合的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养制剂还包含碳水化合物、核酸、脂质、矿物质、合成代谢营养物、维生素、抗氧化剂、益生菌菌株和抗脂肪肝剂的一种或多种。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物包含脂肪相，其中脂质或脂肪以至多约7g/100kcal的水平存在。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物包含蛋白质源，其中蛋白质源以至多约5g/100kcal的水平存在。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物包含寡糖，其中寡糖包含半乳-寡糖。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，营养组合物还包含聚葡萄糖。
本公开还涉及用于抑制促炎反应的酪蛋白水解产物。
本公开还涉及通过给予包含酪蛋白水解产物的组合物，用于治疗炎性疾病的酪蛋白水解产物。
本公开还涉及通过给予包含酪蛋白水解产物的组合物，用于减少促炎细胞因子的水平的酪蛋白水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，促炎细胞因子的血浆浓度被减少至正常或健康的水平。优选地，促炎细胞因子血浆浓度减少至少10%，更优选至少20%。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，包含选自酪蛋白水解产物的肽的组合物是营养组合物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，酪蛋白水解产物是牛乳水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，水解产物是含有广泛水解的牛乳肽的水解产物。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，炎性疾病选自1型糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、代谢综合征、HLA-DQ8相关疾病、HLA-DQ2相关疾病和腹腔疾病。
在本公开内容和/或其实施方案的优选的实施方案中，促炎细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、TNF-β、IL20家族的成员、IL33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、GM-CSF、IL11、IL12和IL18。
本公开内容的方法和/或其实施方案的优选实施方案也是用于抑制促炎反应、用于治疗炎性疾病和/或用于减少促炎细胞因子的血浆水平的酪蛋白水解产物的优选实施方案。
本公开现在通过以下非限制性实施例举例说明。
实施例：
实施例1：建立消化模型
在模拟幼儿(0-0.5岁)的胃和小肠的平均条件的TIM-1***(TNO,Zeist，荷兰)中研究所有制剂(最终配方食品和水解产物)。这些条件特别地包括胃排空的动力学，胃和肠pH值，和口腔、胃和肠分泌液体例如电解液、消化酶和胆汁的组成和活性。成品的消化的和透析的(除去单-和二糖类)物质以及水解产物的未消化和消化的以及透析的物质被用于婴儿粪便发酵实验，以研究结肠的微生物群落对蛋白质/肽消化的可能的作用和研究这些组分对肠道微生物群组成和代谢的影响。从粪便发酵中，在不同的时间点采集样品并经受不同类型的分析。
图1显示设置。它显示TIM-1模型的示意图：A.胃室；B.幽门***；C.十二指肠室；D.蠕动阀；E.空肠室；F.蠕动阀；G.回肠室；H.回盲***；l.胃分泌；J.十二指肠分泌；K.空肠/回肠分泌；L.预过滤器；M.半渗透膜；N.水吸收；ppH电极；e.水平传感器；R.温度传感器；S.压力传感器。
胃消化后的肽分布：
图2显示经LC-MS(mlz230-2000)观察到的在模拟婴儿胃消化后本公开内容的酪蛋白水解产物的肽分布的比较。在消化前、消化后(TlM)，以及消化和进一步透析后描述肽分布。附图显示出水解产物的肽分布在模拟胃消化期间几乎没有变化。
微生物组成和代谢
以下结果用成品或水解产物在透析后生成，因此生成具有分子量超过500Da的肽的产品。
以下结果用成品或水解产物在透析后生成，因此生成具有分子量超过500Da的肽的产品。图3显示在T=18下，在暴露于本公开内容的含有消化的酪蛋白水解产物的营养组合物(因此>500Da)(以低浓度或高浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物对粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌属水平的影响。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物明显地抑制拟杆菌丰度，其可通过碳水化合物以及存在于产品中的肽二者介导。图4显示在T=18下，在暴露于本公开内容的含有消化的酪蛋白水解产物的营养组合物(因此>500Da)(以低浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落中的拟杆菌种系型的丰度。示出4个主要拟杆菌种-样种系型(OTU)。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。含有酪蛋白水解产物的营养组合物明显地抑制拟杆菌丰度，其可通过碳水化合物以及存在于产品中的肽二者介导。图5显示在T=18下，在暴露于本公开内容的非-消化的或消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(以低浓度加入并用454焦磷酸测序测定)后，本公开内容的酪蛋白水解产物(APZ-1)对粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌属水平的影响。y-轴描述与丰度相关的序列数目的10-log值。本公开内容的酪蛋白水解产物抑制拟杆菌丰度，表明成品的作用部分地受存在于产品中的水解产物/肽部分的介导。包括作为参照的本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物(消化的，以低浓度)。图6和7显示在T=18下，在暴露于本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)(以高(图6)浓度(19mg/ml)或低(图7)浓度(9.5mg/ml)加入并用454焦磷酸测序测定)后，粪便发酵实验的微生物群落中拟杆菌种系型的丰度。y-轴描述序列数目的10-log值，其与丰度正相关。本公开内容的酪蛋白水解产物明显地抑制拟杆菌丰度，表明成品的作用部分地受存在于产品中的水解产物/肽部分的介导。有趣地，水解产物主要影响与粪便拟杆菌(B.stercoris)/单形拟杆菌(B.uniformis)有关的OTU013和458，而对OTU006(多形拟杆菌群(B.thetaiotaomicrongroup))和0220(脆弱类杆菌群(B.fragilisgroup))观察到很少的作用至没有作用。在文献(Giongo等,2010)中，在发生T1D的儿童的微生物中观察到单形拟杆菌(B.uniformis)和在对照儿童中观察到脆弱类杆菌(B.fragilis)的丰度增加，意味着水解产物对这些菌群对抗T1D的发展的作用可以是有益的。
在婴儿粪便样品发酵的体外模型中，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物或本公开内容的酪蛋白水解产物对双歧杆菌组成没有明显的影响。拟杆菌种的丰度在粪便菌群暴露于包括本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的各种商业产品后受到严重的影响，并且这还可涉及糖发酵。粪便生态***暴露于水解产物影响拟杆菌群，如通过qPCR所测定的。本公开内容的酪蛋白水解产物对粪便拟杆菌/单形拟杆菌群有显著的生长抑制作用。对多形拟杆菌(B.thetaiotaomicron)或脆弱类杆菌(B.fragilis)群仅有很少的作用至没有作用。注意到某些拟杆菌种，卵形拟杆菌(B.ovatus)、脆弱类杆菌、普通拟杆菌(B.vulgates)、单形拟杆菌，可与自身免疫或慢性炎性疾病相关。在这方面，拟杆菌种的减少可能意味着潜在的健康益处。
氨基酸和短链脂肪酸
图8显示用低浓度的本公开内容的含有消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=0和T=6下的谷氨酸浓度。对照条件使用MES缓冲液。与成品一起加入的谷氨酸浓度(微克/ml)在发酵期间降低。这可表明有益的作用，因为在血浆中的谷氨酸水平升高与T1D发病有关(Oresic等,2008)。
图9显示用以低浓度加入的本公开内容的非-消化的酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的谷氨酸浓度。对照条件使用MES缓冲液。与水解产物一起加入的谷氨酸浓度(微克/ml)在发酵期间稍有降低，表明本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物对谷氨酸水平的作用可能部分地受存在于产品中的水解产物/肽部分的介导。
与其它产品比较，在本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物、本公开内容的含有酪蛋白水解产物和氨基酸的营养组合物和Similac发酵后谷氨酸生产降低，伴有脯氨酸和苏氨酸增加。
图10显示用以低浓度加入的消化的(因此>500Da)产品AlimentumSimilac和本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=0和T=6下的α-氨基-正丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物在发酵期间比Similac显著更大程度地刺激α-氨基-正丁酸的生产。
图11显示用以低浓度加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的α-氨基-正丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。这些结果强烈地表明水解产物/肽部分有助于含有酪蛋白水解产物的营养组合物的作用。
图12显示用以低浓度加入的本公开内容的含有消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=0和T=6下的脯氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物在发酵期间刺激脯氨酸生产。
图13显示用以低浓度加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=0和T=6下的脯氨酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。这些结果强烈地提示水解产物/肽部分参与本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的脯氨酸刺激作用。
本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物和本公开内容的含有酪蛋白水解产物和氨基酸的营养组合物的发酵导致羟基脯氨酸比其它产品更大的增加，而赖氨酸则更少耗尽。
图14显示用以低(9.5mg/ml)和高浓度(19mg/ml)加入的消化的(因此>500Da)AlimentumSimilac和本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的粪便发酵实验于T=6下的丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。与Similac比较，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物导致丁酸生产增加。
图15显示用以低(9.5mg/ml)和高浓度(19mg/ml)加入的本公开内容的消化的(因此>500Da)酪蛋白水解产物(APZ-1)的粪便发酵实验于T=6下的丁酸浓度(微克/ml)。对照条件使用MES缓冲液。这些结果表明存在于成品中的水解产物/肽有助于对丁酸生产的作用。
与其它产品比较，在用本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物的发酵中观察到丁酸的生产最高，也反映了丁酸:(乙酸+丙酸)的比例最高。
在发酵实验中，本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物被发现在刺激多种氨基酸(谷氨酸、苏氨酸)和短链脂肪酸，特别是丁酸方面优于其它产品。
CCK的刺激
与部分水解产物(例如，Gentlease)或游离氨基酸比较，发现本公开内容的水解产物的酪蛋白水解产物刺激CCK从STC-1(肠内分泌细胞系)释放。而且，来自本公开内容的酪蛋白水解产物的特异性肽可刺激CCK从STC-1细胞释放(DISLLDAQSAPLR、ALPMHIR、GPVRGPFP)。这些结果可以转化成潜在的饱腹感和胃肠道动力支持作用。
动物模型(NOD小鼠)
本公开内容的含有酪蛋白水解产物的营养组合物和本公开内容的酪蛋白水解产物在实验动物模型(分别是NOD小鼠和DP-BB大鼠模型)中减少T1D的发病率。
实施例2：
实施例2涉及在原代人树突细胞测定中，通过广泛水解的酪蛋白及其大于500Da部分的促炎细胞因子的抑制作用。特别地，抑制的促炎细胞因子包括白介素-12p70(“Il12p70”)、干扰素-γ(IFNy)、白介素-8(“IL8”)、肿瘤坏死因子-α(“TNFα”)、白介素-6(“IL6”)和白介素-1β(“IL1β”)。使分离的CD14+单核细胞悬浮于RPMI培养基中并补充10%热-灭活的胎牛血清(“FBS”)、青霉素/链霉素、500IU/ml重组白介素-4(“rhIL-4”)和800IU/mlrhGM-CSF，于37℃和5%CO2下在组织培养瓶中培养5天，以分化成树突细胞。第5天，将细胞以20,000细胞/孔接种在96-孔U底板中的相同培养基中，接着以最终浓度0.007、0.02、0.08和0.2%m/v加入包括广泛水解酪蛋白及其大于500Da部分的水解产物样品。使用最终浓度1μg/ml的***(“Dex”)作为抑制细胞因子生产的阳性对照。所有样品以生物学一式两份测试。
在第6天，用水解产物样品在无GM-CSF和IL-4的培养基中(RPMI+10%FBS+pen/strep)进行细胞的更新。在加入水解产物后1小时，加入CD40L+增强剂(Alexis)至最终浓度0.5μg/ml。然后于37℃和5%CO2下培养细胞24小时，随后收集上清液并于-20℃储存，直至依据生产商的指示，使用MesoScaleDiscovery促炎细胞因子多重测定量化细胞因子。
如在图16-17中所示，经激活的原代人树突细胞的白介素-12p70(IL12p70)的促炎细胞因子分泌受广泛水解酪蛋白和大于500Da部分的广泛酪蛋白水解产物的抑制。
如在图18-19中所示，经激活的原代人树突细胞的干扰素-γ(IFNy)的促炎细胞因子分泌受广泛水解酪蛋白和大于500Da部分的广泛酪蛋白水解产物的抑制。
如在图20-21中所示，经激活的原代人树突细胞的白介素-8(IL8)的促炎细胞因子分泌受广泛水解酪蛋白和大于500Da部分的广泛酪蛋白水解产物的抑制。
如在图22-23中所示，经激活的原代人树突细胞的肿瘤坏死因子-α(TNFα)的促炎细胞因子分泌受广泛水解酪蛋白和大于500Da部分的广泛酪蛋白水解产物的抑制。
如在图24-25中所示，经激活的原代人树突细胞的白介素-6(IL6)的促炎细胞因子分泌受广泛水解酪蛋白和大于500Da的部分的广泛酪蛋白水解产物的抑制。
如在图26-27中所示，经激活的原代人树突细胞的白介素-1β(IL1β)的促炎细胞因子分泌受广泛水解酪蛋白和大于500Da部分的广泛酪蛋白水解产物的抑制。
实施例3
实施例3涉及在原代人巨噬细胞测定中，促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α(“TNFα”)受广泛水解酪蛋白水解产物及其大于500Da的部分的抑制。使分离的单核细胞悬浮于补充有10%热-灭活的胎牛血清(FBS)和青霉素/链霉素的RPMI培养基中。将重组人M-CSF加入至最终浓度100ng/ml和并于37℃和5%CO2下培养细胞5天。
在第5天，将包含最终浓度0.007、0.02、0.08和0.2%m/v的广泛水解酪蛋白及其大于500Da部分的水解产物样品加入到含M-CSF的RPMI培养基中。在第6天，除去包含水解产物样品的培养基并用水解产物样品在无M-CSF的培养基中更新细胞。水解产物加入后1小时，加入LPS(大肠杆菌(0111:84)至最终浓度10ng/ml。然后于37℃和5%CO2培养细胞24小时，随后收集上清液并于-20℃储存，直至依据生产商的指示，使用MesoScaleDiscoveryTNFα测定量化TNFα。
如在图28-29中所示，激活的原代人巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α(TNFα)的促炎细胞因子分泌受广泛水解酪蛋白和大于500Da的部分的广泛酪蛋白水解产物的抑制。
实施例4
实施例4涉及非-肥胖糖尿病(NOD)小鼠回肠中的促炎细胞因子信使RNA表达的评价。简单地说，年龄匹配的雌性BALB/c小鼠用作健康对照小鼠。如果没有其他规定的话，使BALB/c小鼠保持普通食物，而NOD小鼠在断奶开始时保持普通食物或者含有广泛水解酪蛋白(CH)的膳食制剂。通过RNA分离试剂盒从回肠样品分离RNA。合成cDNA并通过定量实时PCR评价细胞因子表达。RNA的绝对拷贝数(分子/μg)通过运行标准品和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)作为装载对照品进行计算。
如可在图30-33中所示的，与年龄匹配的健康(BALB/C)对照小鼠比较，NOD小鼠的回肠中IL1、IL6、IL18和IL17的促炎细胞因子分泌升高。这些升高的水平在广泛水解酪蛋白饮食喂养的NOD小鼠中降低。
实施例5
实施例5涉及来自从非-肥胖糖尿病(NOD)小鼠的肠道-引流***分离的T细胞的促炎细胞因子分布的评价。简单地说，年龄匹配的雌性BALB/c小鼠用作健康对照小鼠。如果没有其他规定的话，使BALB/c小鼠保持普通食物，而NOD小鼠在断奶开始时保持普通食物或者含有广泛水解酪蛋白(CH)的膳食制剂。
从各组小鼠分离的肠系膜***细胞在完全培养基(含10%(vol./vol.)FBS、L-谷氨酰胺2mmol/l、100U/ml青霉素加链霉素的DMEM)中用板结合的抗-CD3刺激。依据生产商的指示，48h后收集上清液部分，用于用多重细胞因子珠阵列进行细胞因子分析。
如在图34-35中所示，与年龄匹配的健康(BALB/C)对照小鼠比较，来自NOD小鼠的肠道-引流***T细胞的促炎细胞因子IFNy、IL4和IL17的分泌升高。这些升高的水平在NOD小鼠中通过广泛水解酪蛋白饮食而降低。
实施例6
实施例6涉及小鼠巨噬细胞系中的细胞因子分泌分析。J774A.1小鼠巨噬细胞系在补充有10%(v/v)胎牛血清、50IU/ml青霉素和0.5mg/ml链霉素的RPMI-1640中维持。细胞于37℃和5%CO2下培养。将包含广泛水解的酪蛋白及其大于500Da部分的酪蛋白水解产物样品以100mg/ml的浓度加入到无菌水中并通过0.2μm尼龙过滤器无菌过滤。作为另外的对照，也测试非-无菌过滤的广泛水解的酪蛋白。以1x106细胞/ml接种细胞并用最终浓度1mg/ml的水解产物按一式三份培养1小时。然后细胞用100ng/mlLPS处理或者不经处理24小时，然后经离心收集上清液并于-20℃贮存。依据生产商的指示，使用各ELISA测定法，评价上清液的IL-1β、IL-6、IL12p40和TNF-α的各细胞因子浓度。样品按一式三份测试和显著性差别使用普通单因素ANOVA分析，用graphpadprism6软件计算。p<0.05被认为是显著的。
如可从图37-38中所见到的，用LPS刺激的小鼠巨噬细胞的促炎细胞因子分泌IL-12p40和IL-1β通过广泛水解酪蛋白(在细胞培养前经无菌过滤或未经无菌过滤)而减少(*p<0.05)。促炎细胞因子IL6的分泌通过广泛水解酪蛋白而显著减少(*p<0.05)。促炎细胞因子TNFα的分泌通过大于500Da部分的广泛酪蛋白水解产物显著减少(*p<0.05)。结果也示于图41的表格式中。

Claims (13)

1.一种通过给予受试者包含酪蛋白水解产物的组合物，在受试者中抑制促炎反应、治疗炎性疾病和/或减少促炎细胞因子的水平的方法，其中所述水解产物由分子量超过500Da的肽组成。
2.依据权利要求1的方法，其中所述炎性疾病选自1型糖尿病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、代谢综合征、HLA-DQ8相关疾病、HLA-DQ2相关疾病和腹腔疾病。
3.依据权利要求2的方法，其中所述促炎细胞因子选自IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、TNF-β、IL-20家族的成员、IL-33、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、TGF-β、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18及其组合。
4.依据权利要求1的方法，其中所述水解产物包含至少3种选自SEQIDNO:1-68的肽。
5.依据权利要求4的方法，其中所述水解产物包含至少3种选自SEQIDNO:1-24肽的。
6.依据权利要求5的方法，其中所述水解产物包含至少3种选自SEQIDNO:1-15的肽。
7.依据权利要求4的方法，其中所述水解产物包含具有SEQIDNO:1的肽和至少3种选自SEQIDNO:2-68的肽。
8.依据权利要求1的方法，其中所述水解产物以包含脂质或脂肪相和蛋白质源的营养组合物给予。
9.依据权利要求8的方法，其中所述营养组合物包含约0.1-约1g/100kcal的益生元组分，其中所述益生元组分包含至少20%的寡糖。
10.依据权利要求8的方法，其中，所述营养组合物还包含约5-约100mg/100kcal的长链多不饱和脂肪酸源，所述长链多不饱和脂肪酸源包括二十二碳六烯酸。
11.依据权利要求10的方法，其中所述营养组合物还包含花生四烯酸。
12.依据权利要求1的方法，其中所述受试者是人类儿童或青少年。
13.依据权利要求1的方法，其中所述营养制剂还包含碳水化合物、核酸、脂质、矿物质、合成代谢营养物、维生素、抗氧化剂、益生菌菌株和抗脂肪肝剂的一种或多种。
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