CN105829304B - N,n’取代哌啶胺类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N‑氧化物，包含所述化合物的药物组合物，所述化合物的制备方法，以及所述化合物用于治疗与Hsp70有关的疾病中的用途，其中所述疾病优选选自肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥和感染。

Description

N，N’取代哌啶胺类化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及式(I)的N，N’取代哌啶胺类化合物、其制备方法及作为用于治疗与Hsp70有关的疾病例如肿瘤的药物的用途。
背景技术
热休克蛋白70(Heat shock protein 70，Hsp70)广泛存在于细胞核、细胞质、内质网、线粒体和叶绿体细胞中，参与细胞内蛋白质从头合成、定位、蛋白质成熟以及错误折叠蛋白质的降解过程，因而影响细胞的生长和代谢功能。在细胞中，Hsp70与核糖体上新生多肽结合能够防止新生多肽错误折叠；Hsp70在哺乳动物细胞的胞饮作用过程中对网格蛋白的重塑是必需的；与非天然构象的蛋白质结合能够促进蛋白质的正确折叠和装配，并能维持蛋白质前体的伸展构象和防止其聚集变性和降解，使之易于向细胞器中运输。
研究表明，Hsp70与许多疾病有关，如癌症、神经退行性疾病、异源移植的排斥或感染等。在肿瘤细胞中，Hsp70主要通过影响以下几个途径影响细胞凋亡：(1)线粒体途径。在线粒体前期，Hsp70通过阻断Bax的迁移，降低线粒体外膜的通透性，从而抑制线粒体释放cytc与AIF；在线粒体后期，Hsp70直接与Apaf1结合，阻断procaspase-9的聚集，使凋亡小体不能形成，下游的半胱天冬酶-3(caspase-3)不能被激活；(2)死亡受体途径。Hsp70通过抑制JNK的激活、与Akt和PKC结合，引发激酶的去磷酸化，使蛋白稳定、细胞存活；同样，Hsp70还可与DR4与DR5结合，抑制TRAIL诱导的DISC聚集与活性；(3)DNA降解途径。Hsp70、Hsp40、ICAD复合物能抑制DNase CAD的活性与折叠效应，使凋亡晚期的染色体DNA不能被降解，从而达到抗凋亡的作用。
Hsp70用于肿瘤治疗的研究已成为近年来的热点，但至今未发现高活性的抑制剂，其作用机制也未明确。Hsp70抑制剂能否以及怎样用于临床肿瘤治疗有待进一步研究。在肿瘤细胞中，Hsp70及其相关蛋白表达异常增高，造成药物活性下降。我们设计合成的全新结构的化合物，提示加药刺激后肿瘤细胞通过Hsp70蛋白发挥潜在的防御机制，产生抗药性，而Hsp70抑制剂有望逆转肿瘤细胞株对抗肿瘤药物的耐药性。我们采用表面等离子技术(SPR)在BIACORE T100生物分子相互作用分析仪上测定了小分子化合物Hsp70抑制剂与靶蛋白Hsp70的亲和力，从而发现与Hsp70亲和力高的小分子化合物。
我们将实施例化合物对两种拉帕替尼敏感的人乳腺癌细胞株(BT474、SK-BR3)及四种对拉帕替尼耐药的人乳腺癌细胞株(BT/LapR1.0、MDA-MB-361、SK/LapR1.0、MDA-MB-453)的抑制效果进行了测试，说明了实施例化合物与拉帕替尼相互作用性质，并评价了这类化合物体外逆转拉帕替尼耐药的效果。发现实施例化合物可以很好的抑制肿瘤(例如人乳腺癌)的生长，并可逆转拉帕替尼的耐药。
我们创造性发明了高活性的全新Hsp70抑制剂，用以克服肿瘤耐药的难题、提高肿瘤治疗效果，为临床肿瘤治疗提供新的医学策略。
本发明的目的在于提供一类N，N’取代哌啶胺类化合物，其能够作为用于治疗与Hsp70有关的疾病，特别是肿瘤的药物并且逆转现有药物耐药作用。
发明内容
在一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，
其中：
R1选自芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其未被取代或被1-3个(例如1个、2个或3个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和-NR4R5；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R3选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，其未被取代或被1-5个(例如1个、2个、3个、4个或5个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NR4R5、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
R4和R5独立地选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选被独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN和C1-6烷氧基；或
R4和R5与它们连接的氮原子一起构成3-8元杂环基，其任选包含1-2个氧原子，所述3-8元杂环基任选独立地被选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，其中：
R1选自芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其未被取代或被1-3个(例如1个、2个或3个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、环丙基、硝基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲氨基、乙氨基、丙氨基和环丙氨基；
R2选自氢和C1-6烷基；
R3选自芳基和杂芳基，其未被取代或被1-5个(1个、2个、3个、4个或5个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-NR4R5、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
R4和R5独立地选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选被独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN和C1-6烷氧基；或
R4和R5与它们连接的氮原子一起构成3-8元杂环基，其任选包含1-2个氧原子，所述3-8元杂环基任选独立地被选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在另一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，其中：
R1选自苯基、苯基(CH2)n-、嘧啶基、嘧啶基(CH2)n-、吡啶基、吡啶基(CH2)n-、吡嗪基、吡嗪基(CH2)n-、哒嗪基、哒嗪基(CH2)n-、噻吩基、噻吩基(CH2)n-、噻唑基、噻唑基(CH2)n-、萘基和萘基(CH2)n-，其未被取代或被1-3个(例如1个、2个或3个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、环丙基、硝基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲氨基、乙氨基、丙氨基和环丙氨基；
n独立地为1、2或3；
R2选自氢、甲基和乙基；
R3选自苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基和萘基，其未被取代或被1-3个(例如1个、2个或3个)独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、甲基、乙基、丙基、环丙基、硝基、羟基、氨基、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、甲氨基、乙氨基、丙氨基和环丙氨基。
在一些实施方案中，R1选自任选被取代的芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
在一些优选的实施方案中，R1选自任选被取代的芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
在一些更优选的实施方案中，R1选自任选被取代的杂芳基和杂芳基烷基。
在一些甚至更优选的实施方案中，R1选自任选被取代的苯基、苯基(CH2)n-、嘧啶基、嘧啶基(CH2)n-、吡啶基、吡啶基(CH2)n-、吡嗪基、吡嗪基(CH2)n-、哒嗪基、哒嗪基(CH2)n-、噻吩基、噻吩基(CH2)n-、噻唑基、噻唑基(CH2)n-、萘基和萘基(CH2)n-，其中n独立地为1、2或3。
在一些实施方案中，R2选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在一些优选的实施方案中，R2选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基。
在一些更优选的实施方案中，R2选自氢和C1-6烷基。
在一些甚至更优选的实施方案中，R2选自氢、甲基和乙基。
在一些实施方案中，R3选自任选被取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环基。
在一些优选的实施方案中，R3选自任选被取代的芳基和杂芳基。
在一些更优选的实施方案中，R3选自任选被取代的苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基和萘基。
在一些甚至更优选的实施方案中，R3选自任选被取代的苯基和萘基。
在一个方面中，本发明优选的式(I)的化合物选自下面的化合物：
(1) N-甲基-N-间氯苄基-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(2) N-甲基-N-邻氰基苄基-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(3) N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(4) N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(5) N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(6) N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(7) N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(8) N-甲基-N-(2，4-二氯苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(9) N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(10) N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(11) N-(3，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(12) N-(4-氟苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(13) N-(3-氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(14) N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(15) N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(16) N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(17) N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(18) N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(19) N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(20) N-甲基-N-(2，4-二氯苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(21) N-甲基-N-(2-甲基苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(22) N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(23) N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(24) N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(25) N-甲基-N-(2-甲基苄基)-N-{[1-(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(26) N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-{[1-(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(27) N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-{[1-(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(28) N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(29) N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(30) N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(31) N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(32) N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(33) N-甲基-N-(2，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(34) N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(35) N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(36) N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(37) N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(38) N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(39) N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(40) N-甲基-N-(2，4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(41) N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(42) N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(43) N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(44) N-甲基-N-(2，4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(45) N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(46) N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺，
(47) N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(48) N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(49) N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(50) N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(51) N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(52) N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(53) N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(54) N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(55) N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(56) N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(57) N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(58) N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(59) N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(60) N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(61) N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(62) N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(63) N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(64) N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(65) N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(66) N-甲基-N-(对氰基苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(67) N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(68) N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(69) N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺盐酸盐，
(70) N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺甲磺酸盐，
(71) N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺，
(72) N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(73) N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(74) N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(4-甲硫基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺，
(75) N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺，
(76) N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺，
(77) N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(78) N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(79) N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(80) N-甲基-N-(2-氟苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(81) N-甲基-N-(2，6-二氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(82) N-甲基-N-(2-氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(83) N-甲基-N-(4-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(84) N-甲基-N-(4-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(85) N-甲基-N-(2-氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(86) N-甲基-N-(2，6-二氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(87) N-甲基-N-(3，5-二甲氧基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(88) N-甲基-N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(89) N-甲基-N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(90) N-甲基-N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(91) N-甲基-N-(3，5-二甲氧基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(92) N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(93) N-(3，5-二甲氧基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(94) N-(2-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(95) N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(96) N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(97) N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(98) N-甲基-N-(4-硝基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(99) N-(2，6-二氟苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(100) N-甲基-N-(4-硝基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(101) N-甲基-N-(4-硝基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(102) N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(103) N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，和
(104) N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺。
在另一方面中，本发明提供一种制备本发明式(I)化合物或其可药用盐的方法，其包括如下步骤：
(1)使式(IA)的化合物
与式R1-X的化合物在溶剂(如THF或DMF)中、在碱(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠)存在下反应，
其中R1和R2如上述式(I)的化合物中所定义，X为卤素，且PG是常规的氨基保护基(如叔丁氧羰基或苄氧羰基)，
得到式(IB)的化合物；
(2)使式(IB)的化合物脱保护，得到式(IC)的化合物；
(3)使式(IC)的化合物与式R3-CH2-Y的化合物在溶剂(如乙腈、DMF或DCM)中、在碱(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠)存在下反应，
其中R3如上述式(I)的化合物中所定义，且Y为卤素，
得到式(I)的化合物；和
(4)任选地将式(I)的化合物转化为其可药用盐。
在如下所示的一个实施方案中，提供了制备本发明式(I)化合物或其可药用盐的方法的一个实例，其中R1为取代的噻唑基甲基，该方法包括如下反应路线：
用2-氯-5-氯甲基噻唑1A为起始原料，与N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯2A或N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯2B在THF或DMF等溶剂中，在常温条件下，通过使用碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠中和反应过程中产生的酸，制得化合物3A或3C，
用化合物3A再与甲醇钠、乙醇钠或甲硫醇钠在相应的醇或THF溶剂中、加热回流的条件下制得化合物4A，
将化合物4A再经过与三氟乙酸，在室温下以DCM为溶剂脱除BOC保护基制备化合物5A，
用化合物5A最后与相应的氯苄6A(或溴苄)，在乙腈、DMF或DCM等溶剂中、在碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠的存在下、在加温或是常温下发生取代反应制得本申请化合物。
在进一步的实施方案中，化合物3A或3C还可直接在DCM等溶剂中用三氟乙酸脱除BOC保护基制备化合物5B或5C，然后化合物5B或5C与相应的氯苄6A(或溴苄)，在乙腈、DMF或DCM等溶剂中、在碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠存在下、在加温或是常温下发生取代反应制得本申请化合物。
试剂和条件：a.DMF，K2CO3，RT，6h；b.CH3ONa，MeOH，回流，8h(X＝CH3O-)；c.CH3CH2ONa，MeOH，回流，8h(X＝CH3CH2O-)；d.CH3SNa，KI，THF，回流，10h(X＝CH3S-)；e.CF3CCOOH，DCM，RT，5h；f.DMF，K2CO3，RT，4h。
在如下所示的另一个实施方案中，提供了制备本发明式(I)化合物或其可药用盐的方法的一个实例，其中R1为取代的嘧啶基甲基，该方法包括如下反应路线：
用2，4-二氯嘧啶1B或4，6-二氯嘧啶1C为起始原料，与N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯2A或N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯2B在THF或DMF等溶剂中，在常温条件下，通过使用碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠中和反应过程中产生的酸，制得化合物3D，3H，3F或3J，其中化合物3D和3F可以经柱色谱分离，
用化合物3D，3H，3F或3J再与甲醇钠、乙醇钠或甲硫醇钠在相应的醇或THF溶剂中，加热回流的条件下制得化合物4D，4H，4F或4J，
用化合物4D，4H，4F或4J，再经过与三氟乙酸，在室温下以DCM为溶剂脱除BOC保护基制备化合物5D，5H，5F或5J，
用化合物5D，5H，5F或5J最后与相应的氯苄6A(或溴苄)，在乙腈、DMF或DCM等溶剂中、在碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠存在下、在加温或是常温下发生取代反应制得本申请化合物。
在进一步的实施方案中，化合物3D，3H，3F或3J还可直接在DCM等溶剂中用三氟乙酸脱除BOC保护基制备化合物5C，5G，5I或5K，然后化合物5C，5G，5I或5K与相应的氯苄6A(或溴苄)，在乙腈、DMF或DCM等溶剂中、在碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠存在下、在加温或是常温下发生取代反应制得本申请化合物。
试剂和条件：a.DMF，K2CO3，RT，6h；b.CH3ONa，MeOH，回流，8h(X＝CH3O-)；c.CH3CH2ONa，MeOH，回流，8h(X＝CH3CH2O-)；d.CH3SNa，KI，THF，回流，10h(X＝CH3S-)；e.CF3CCOOH，DCM，RT，5h；f.DMF，K2CO3，RT，4h。
再一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体。
再一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含上述式(I)的化合物，或它们的立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种其它抗肿瘤药物，例如替尼类抗肿瘤药物(例如拉帕替尼)，以及至少一种药学上可接受的载体。
再一方面中，本发明提供了上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，其用作治疗疾病的药物，其中所述疾病与Hsp70有关，优选选自肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥和感染。
再一方面中，本发明提供了上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病与Hsp70有关，优选选自肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥和感染。
再一方面中，本发明提供了治疗疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者尤其是人类给予治疗有效量的上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，其中所述疾病与Hsp70有关，优选选自肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥和感染。
在一些实施方案中，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
在一些实施方案中，所述神经性退行性疾病包括但不限于阿兹海默病、亨廷顿病、帕金森病和脊髓小脑共济失调。
在一些实施方案中，所述感染选自细菌感染和病毒感染。
在一些实施方案中，所述细菌感染选自金黄色葡萄球菌、变形链球菌、沙门氏菌、布鲁氏菌、幽门螺旋杆菌、单增李斯特菌、结核分枝杆菌和猪霍乱沙门氏菌感染。
在一些实施方案中，所述病毒感染选自轮状病毒、***瘤病毒、猿猴病毒40、Epstein-Barr病毒、HIV、多瘤病毒和***状瘤病毒感染。
再一方面中，本发明提供上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，它们用作抗肿瘤的药物，用于治疗受试者尤其是人类的肿瘤。
再一方面中，本发明提供一种治疗受试者尤其是人类的肿瘤的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，并且任选地联合给予该受试者一种或多种其它抗肿瘤药物，例如替尼类抗肿瘤药物(例如拉帕替尼)。
再一方面中，本发明提供上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者尤其是人类的肿瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌。
再一方面中，本发明提供上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，它们用作治疗神经退行性疾病、异源移植的排斥或感染的药物，或用于治疗受试者尤其是人类的神经退行性疾病、异源移植的排斥或感染。
再一方面中，本发明提供一种治疗受试者尤其是人类的神经退行性疾病、异源移植的排斥或感染的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物，并且任选联合给予一种或多种其它人类的神经退行性疾病、异源移植的排斥或感染药物。
再一方面中，本发明提供上述式(I)的化合物、其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或N-氧化物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者尤其是人类的人类的神经退行性疾病、异源移植的排斥或感染。
在一些实施方案中，所述神经性退行性疾病包括但不限于阿兹海默病、亨廷顿病、帕金森病和脊髓小脑共济失调。
在一些实施方案中，所述感染选自细菌感染和病毒感染。
在一些实施方案中，所述细菌感染选自金黄色葡萄球菌、变形链球菌、沙门氏菌、布鲁氏菌、幽门螺旋杆菌、单增李斯特菌、结核分枝杆菌和猪霍乱沙门氏菌感染。
在一些实施方案中，所述病毒感染选自轮状病毒、***瘤病毒、猿猴病毒40、Epstein-Barr病毒、HIV、多瘤病毒和***状瘤病毒感染。
现将本申请中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基。术语“C1-10烷基”是指具有1-10个碳原子的烷基。术语“C1-6烷基”是指具有1-6，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。术语“C1-3烷基”是指具有1、2或3个碳原子的烷基，即甲基、乙基、正丙基和异丙基。本发明中的烷基优选是C1-6烷基，更优选是“C1-3烷基。
本发明中使用的术语“烯基”是指直链或支链的具有至少一个碳碳双键的烃基。术语“C2-10烯基”是指具有2-10碳原子的烯基。术语“C2-6烯基”是指具有2-6，即2、3、4、5或6个碳原子烯基，典型地为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。本发明中优选的是具有3-5，即3、4或5个碳原子的烯基。
本发明中使用的术语“炔基”是指直链或支链的具有至少一个碳碳叁键的烃基。术语“C2-10炔基”是指具有2-10个碳原子的炔基。术语“C2-6炔基”是指具有2-6，即2、3、4、5或6个碳原子的烃基，典型地为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。本发明中优选的是具有3-5，即3、4或5个碳原子的炔基。
本发明中使用的术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子并且具有单环或多个稠合环(包括稠合和桥连环系)的饱和、部分饱和或不饱和的环状烃基，优选具有3-8，3-6或5-6个碳原子。“环烷基”的典型实例包括但不限于单环结构，诸如环丙基，环丁基，环戊基，环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基等；和多环结构，诸如二环[2.2.1]庚基，金刚烷基等。
本发明中使用的术语“环烷基烷基”是指被如上定义的环烷基取代的如上定义的烷基。优选的环烷基烷基是5-或6-元环烷基-C1-3-烷基、更优选的环烷基烷基是环己基-C1-3-烷基或环戊基-C1-3-烷基。本发明中的环烷基烷基的实例包括环己基甲基、环己基乙基等。
本发明中使用的术语“杂环基”是指包含至少一个和最多4个独立地选自N、O和S的杂原子的如，优选具有4-10，即4、5、6、7、8、9或10个原子的5、6或7元杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。优选的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。
本发明中使用的术语“杂环基烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。优选的杂环基烷基是5或6元杂环基-C1-3-烷基、更优选的杂环基烷基是四氢吡喃基-C1-3-烷基或哌啶基-C1-3-烷基。本发明中的杂环基烷基的实例包括四氢吡喃基甲基、哌啶基甲基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指基团烷基-O-。“烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。
本文所用的术语“环烷基氧基”是指基团环烷基-O-。“环烷氧基”的典型实例包括但不限于环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等。
本文中使用的术语“烷硫基”是指基团烷基-S-。“烷硫基”的典型实例包括但不限于甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等。
本文中使用的术语“环烷基硫基”是指基团环烷基-S-。“环烷基硫基”的典型实例包括但不限于环丙基硫基，环丁基硫基，环戊基硫基，环己基硫基等。
本发明中使用的术语“芳基”是指具有至少一个不饱和芳环的单环或二环烃环***，优选具有6-10，即6、7、8、9或10个碳原子。本发明中的芳基的实例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚基等。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。优选的芳基烷基是芳基-C1-3烷基、更优选的芳基烷基是苯基-C1-3烷基。本发明中的芳基烷基的实例包括苄基和苯基乙基等。
本发明中使用的术语“杂芳基”是指包含至少一个独立地选自N、O和S的杂原子的如本文所定义的芳基，优选具有5-10，即5、6、7、8、9或10个原子。“杂芳基”的实例包括但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、***基、咪唑基、三嗪基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、蝶啶基、呋咱基、苯并***基、吡唑并吡啶基和嘌呤基等。
本发明中使用的术语“杂芳基烷基”是指被如上定义的杂芳基取代的如上定义的烷基。优选的杂芳基烷基是5-或6-元杂芳基-C1-3-烷基、更优选的杂芳基烷基是噻唑基-C1-3-烷基或嘧啶基-C1-3-烷基。本发明中的杂芳基烷基的实例包括吡啶基乙基等。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。
本发明中使用的术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”是指被卤素取代的烷基、烷氧基或“烷硫基”。
本发明中使用的术语“硝基”是指基团-NO2。
本发明中使用的术语“氰基”是指基团-CN。
本发明中使用的术语“羟基”是指基团-OH。
本发明中使用的术语“氨基”是指基团-NH2。
本发明中的上述取代基还可以任选且独立地被选自下列的取代基进一步取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基和-NR4R5；其中R4和R5独立地选自-H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选被独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN和C1-6烷氧基；或R4和R5与它们连接的氮原子一起构成3-8元杂环基，其任选包含1-2个氧原子，所述3-8元杂环基任选独立地被选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
本发明中使用的术语“可药用盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。
本发明中使用的术语“受试者”包括哺乳动物和人，优选为人。
本领域的技术人员能够理解，本发明的化合物存在立体异构现象，例如存在顺反异构体。因此，本说明书中当提及本发明的化合物时，本发明化合物包括所述式(I)的化合物及其可药用盐、立体异构体、溶剂化物和N-氧化物。本发明的化合物还包括本发明化合物在哺乳动物体内的活性代谢物。
本说明书的“具体实施方式”部分举例说明了本发明化合物的制备方法及其抗肿瘤细胞的作用。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式(I)的化合物或其立体异构体、可药用盐或溶剂合物(如水合物)和一种或多种适宜的药学上可接受的载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
对受试者给予的本发明化合物的量取决于所述疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的剂量。一般而言，本发明的化合物用于***的日剂量可为大约1-800毫克，该日剂量可以视情况一次或分多次给予。本发明化合物可以在剂量单位中提供，在剂量单位中的含量可以为0.1-200毫克，例如1-100毫克。
实施例化合物与Hsp70的亲和力测试的仪器是BIACORE T100生物分子相互作用分析仪(美国GE公司)，阳性对照药物是现在的公认的Hsp70抑制剂VER-155008，测试的结果根据化合物与蛋白的结合特性选用稳态模型(Steady state model)计算药物和蛋白质的结合常数(平衡解离常数KD)，计算公式为：Conc＊Rmax/[conc+KD]+offset。最后我们发现实施例12、实施例14、实施例35、实施例36、实施例57化合物与阳性药VER-155008的KD值相当，说明这些实施例化合物与Hsp70的亲和力与阳性对照物相当。
抗肿瘤生物活性评价中，我们选取了六株人乳腺癌细胞株，其中BT474、SK-BR3为对拉帕替尼敏感的人乳腺癌细胞株，BT/LapR1.0，SK/LapR1.0为对拉帕替尼继发耐药的人乳腺癌细胞株，MDA-MB-361、MDA-MB-453为拉帕替尼天然耐药的人乳腺癌细胞，结果显示，实施例36、实施例37、实施例40、实施例47、实施例49化合物单独对实验用六株人乳腺癌细胞株均有较显著的生长抑制作用。实施例36对拉帕替尼敏感的人乳腺癌细胞株BT474的IC50为1.41μM，对拉帕替尼继发耐药的人乳腺癌细胞株BT/LapR1.0的IC50为1.41μM。
在实施例36化合物的小鼠药代动力学评价中，我们得到小鼠灌胃给予10mg/kg实施例36化合物后Cmax为260.28±63.19ng/mL，达峰时间Tmax为0.44±0.49h，半衰期T1/2为2.72±2.47h。绝对生物利用度为55.51±10.90％。说明小鼠灌胃给药后在体内吸收和消除均较快，具有成药的性质。
在实施例36化合物小鼠单次灌胃急性毒性试验中，我们采用SAS软件包计算得到实施例36化合物的LD50及其95％可信限为869.0(776.5-969.4)mg/kg。说明了实施例36化合物具有类药的性质。
在实施例36/37/40/47/49化合物的扩大肿瘤细胞系测试中，我们发现实施例36/49化合物无论是对肿瘤细胞还是正常细胞均具有一定的抑制和细胞毒作用，并无显著差别。实施例37/40/47化合物对肝癌具有稍强于其他肿瘤细胞的抑制作用，并对正常细胞的细胞毒作用低于对肿瘤细胞的抑制作用。其中以实施例47化合物具有优于其他实施例化合物的效果。
附图说明
图1：实施例36化合物和氯雷他定的二级质谱图。A：实施例36化合物；B：氯雷他定(内标)。
图2：实施例36化合物小鼠血浆样品的MRM色谱图：A：空白血浆；B：加标空白血浆；C：给药血浆样品。峰I：Mol；峰II：内标。
图3：实施例36化合物样品测定阶段的一条标准曲线。
图4：小鼠给予实施例36化合物后原药的血药浓度-时间曲线。
图5：实施例36化合物的IC50值。
图6：给药实施例36化合物后，12类细胞的生存率对比图。
图7：给药实施例37化合物后，12类细胞的生存率对比图。
图8：给药实施例40化合物后，12类细胞的生存率对比图。
图9：给药实施例47化合物后，12类细胞的生存率对比图。
图10：给药实施例49化合物后，12类细胞的生存率对比图。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1H NMR 300MHz，13CNMR 100 MHz。
实施例1：
N-甲基-N-间氯苄基-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-217)
取2-氯-5-氯甲基噻唑50g加入到1000ml三口烧瓶中，用300mlDMF溶解后，加入49.3g的无水K2CO3，搅拌下加入76.5g的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，常温搅拌6h，TLC监控反应完全。搅拌下，向反应液中加入大量冰水，有固体析出，过滤，用大量石油醚洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到白色粉末N-甲基-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(A)92.7g。
取化合物(A)20g加入到250ml三口烧瓶中，用100ml无水乙醇溶解后，加入12.7g乙醇钠加热至回流，反应8h后，TLC监控反应完全，冷却至室温，于50℃水浴中进行减压蒸馏，残留物加水溶解后，用乙酸乙酯萃取。取乙酸乙酯相用无水MgSO4干燥，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于45℃水浴中进行减压蒸馏，得到无色油状物质N-甲基-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯18g。
取上步产物10g加入到100ml单口圆底烧瓶中，用50ml DCM溶解后，冰浴下加入过量三氟乙酸，加完后常温搅拌，TLC(取少量，加水，用K2CO3调碱后，取DCM相点板)至原料消失，停止反应，用饱和K2CO3水溶液将反应液调成碱性，加入50ml水萃取三次，收集有机相，减压蒸馏，得到黄色油状物质N-甲基-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺6.2g。
取上述化合物0.3g加入到25ml单口圆底烧瓶中，用5ml DMF溶解后，加入0.3g无水K2CO3，搅拌，最后加入0.2g间氯氯苄，常温反应4h，TLC监控反应完全，加水停止反应，用DCM萃取，取DCM相上板，展开后，刮下产物带硅胶，用无水DCM泡硅胶，过滤，用少量DCM洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于30℃水浴中进行减压蒸馏，得到无色油状物质161mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.461-1.426(t，J＝7.2Hz，3H)；1.674-1.636(m，2H)；1.823-1.793(m，2H)；2.033-1.979(m，2H)；2.209(s，3H)；2.444(m，1H)；3.014-2.985(m，2H)；3.562(s，4H)；4.462-4.409(q，J＝7.2Hz，2H)；6.904(s，1H)；7.348-7.215(m，4H)。MS(TOF)379.9(M+)。
实施例2：
N-甲基-N-邻氰基苄基-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-224)
采用实施例1的方法，将其中的间氯氯苄改为邻氰基氯苄，得到无色油状物质150mg，产率34.09％。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.454-1.419(t，3H)；1.702-1.693(m，2H)；1.823(m，2H)；2.016(m，2H)；2.216(s，3H)；2.507(m，1H)；3.022-2.993(m，2H)；3.562(s，2H)；3.783(s，2H)；4.455-4.402(q，2H)；6.900(s，1H)；7.644-7.284(m，4H)。MS(TOF)370.5(M+)。
实施例3：
N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-215)
采用实施例1的方法，将其中的间氯氯苄改为3，4-二氯氯苄，得到无色油状物质150mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.42-1.46(t，3H)；1.63-1.66(m，2H)；1.77-1.80(d，2H)；2.00(t，2H)；2.20(s，3H)；2.43(m，1H)；2.98-3.01(d，2H)；2.53-3.56(d，4H)；4.41-4.46(m，2H)；6.90(s，1H)；7.15-7.18(dd，1H)；7.37-7.39(d，2H)；7.44-7.75(d，1H)。MS(TOF)414(M+)。
实施例4：
N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-218)
采用实施例1的方法，将其中的间氯氯苄改为4-氰基氯苄，得到固体150mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.42-1.46(t，3H)；1.63-1.67(m，2H)；1.77-1.81(d，2H)；1.98-2.03(t，2H)；2.20(s，3H)；2.43(m，1H)；2.98-3.01(d，2H)；3.56-3.63(d，4H)；4.40-4.46(m，2H)；6.90(s，1H)；7.44-7.46(d，2H)；7.60-7.62(d，2H)。MS(TOF)370.5(M+)。
实施例5：
N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-226)
采用实施例1的方法，将其中的间氯氯苄改为2-氟-6-氯氯苄，得到无色油状物质130mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.43-1.46(t，3H)；1.72-1.75(m，2H)；1.84-1.87(d，2H)；2.00-2.03(t，2H)；2.26(s，3H)；2.53(m，1H)；3.01-3.04(d，2H)；3.58(s，2H)；3.73(s，2H)；4.41-4.46(m，2H)；6.91(s，1H)；6.98-6.99(m，1H)；7.18-7.28(m，2H)。MS(TOF)397.9(M+)。
实施例6：
N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-230)
采用实施例1的方法，将其中的间氯氯苄改为2-氯氯苄，得到固体140mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.42-1.46(t，3H)；1.67-1.71(m，2H)；1.82-1.85(d，2H)；1.99-2.04(t，2H)；2.26(s，3H)；2.49(m，1H)；2.99-3.02(d，2H)；3.56(s，2H)；3.70(s，2H)；4.41-4.46(m，2H)；6.91(s，1H)；7.17-7.20(m，1H)；7.22-7.24(m，1H)；7.22-7.24(m，1H)；7.33-7.35(dd，1H)；7.49(dd，1H)。MS(TOF)379.9(M+)。
实施例7：
N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-300)
采用实施例1的方法，将其中的间氯氯苄改为4-氟氯苄，得到固体145mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.42-1.46(t，3H)；1.68-1.69(m，2H)；1.80(d，2H)；1.98-2.03(t，2H)；2.21(s，3H)；2.45(m，1H)；2.98-3.01(d，2H)；3.56(s，4H)；4.41-4.46(m，2H)；6.90(s，1H)；6.98-7.03(t，2H)；7.28-7.30(d，2H)。MS(TOF)363.5(M+)。
实施例8：
N-甲基-N-(2，4-二氯苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-313)
采用实施例1的方法，将其中的间氯氯苄改为2，4-二氯氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.42-1.46(t，3H)；1.61-1.69(m，2H)；1.80-1.83(d，2H)；1.99-2.04(t，2H)；2.24(s，3H)；2.47(m，1H)；2.99-3.02(d，2H)；3.57(s，2H)；3.65(s，2H)；4.41-4.46(m，2H)；6.91(s，1H)；7.21-7.23(dd，1H)；7.36(d，1H)；7.45(d，1H)。MS(TOF)414.4(M+)。
实施例9：
N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-301)
采用实施例1的方法，将其中的间氯氯苄改为2，6-二氯氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.42-1.46(t，3H)；1.78-1.84(m，4H)；2.05(m，2H)；2.26(s，3H)；2.56(m，1H)；3.01-3.06(m，2H)；3.59(m，2H)；3.85(s，2H)；4.43-4.45(m，2H)；6.92(s，1H)；7.14-7.16(m，1H)；7.30-7.31(m，3H)。MS(TOF)414.4(M+)。
实施例10：
N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-314)
采用实施例1的方法，将其中的间氯氯苄改为2，5-二氯氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.42-1.44(t，3H)；1.66-1.69(m，2H)；1.81(m，2H)；2.02(m，2H)；2.26(s，3H)；2.48(m，1H)；3.00-3.03(m，2H)；3.58(s，1H)；3.65(s，1H)；4.09-4.46(m，2H)；6.92(s，1H)；7.16-7.17(m，1H)；7.27-7.28(m，1H)；7.54(s，3H)。MS(TOF)414.4(M+)。
实施例11：
N-(3，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-223)
按照实施例1第一步的方法，由2-氯-5-氯甲基噻唑和N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯反应，得到N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯。
取上述化合物10g加入到250ml单口圆底烧瓶中，用50ml无水二氯化甲烷溶解后，冰浴下加入过量三氟乙酸，加完后常温搅拌，TLC(取少量，加水，用K2CO3调碱后，取DCM相点板)至原料消失，停止反应，用饱和K2CO3水溶液将反应液调成碱性，加入50ml水萃取三次，收集有机相，减压蒸馏，得到白色粉末N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺6g，产率68.18％。
取上述化合物5g加入到100ml单口圆底烧瓶中，用30ml DMF溶解后，加入0.3g无水K2CO3，搅拌，最后缓慢向其中加入4.7g 3，4-二氯氯苄，常温搅拌4h，TLC监控反应完全，加水停止反应，用DCM萃取，取DCM相用无水MgSO4干燥，过滤，用少量DCM洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于30℃水浴中进行减压蒸馏，得到黄色油状物质粗品，拌硅胶，过柱，得白色粉末4.0g。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.44-1.45(m，2H)；1.871(m，2H)；2.09-2.10(d，2H)；2.51(m，1H)；2.86-2.89(d，2H)；3.64-3.65(d，2H)；3.78(s，2H)；7.17-7.19(dd，1H)；7.34(s，1H)；7.38-7.41(d，1H)；7.46(d，1H)。MS(TOF)390.8(M+)。
实施例12：
N-(4-氟苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-219)
采用实施例11的方法，将其中的3，4-二氯氯苄改为对氟氯苄，得到固体135mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.46-1.51(m，2H)；1.89-1.92(m，2H)；2.05-2.12(d，2H)；2.54-2.56(m，1H)；2.87-2.90(d，2H)；3.64(s，2H)；3.80(s，2H)；6.99-7.04(m，2H)；7.31-7.34(d，3H)。MS(TOF)339.9(M+)。
实施例13：
N-(3-氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-225)
采用实施例11的方法，将其中的3，4-二氯氯苄改为间氯氯苄，得到固体137mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.43-1.46(m，2H)；1.88-1.92(m，2H)；2.07-2.13(m，2H)；2.53(m，1H)；2.86-2.90(d，2H)；3.64(s，2H)；3.81(s，2H)；7.21-7.26(m，3H)；7.34-7.35(m，2H)。MS(TOF)356.3(M+)。
实施例14：
N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-243)
取化合物(A)10g加入到250ml单口圆底烧瓶中，用80ml DCM溶解后，冰浴下加入过量三氟乙酸，加完后常温搅拌，TLC(取少量，加水，用K2CO3调碱后，取DCM相点板)至原料消失，停止反应，用饱和K2CO3水溶液将反应液调成碱性，加入50ml水萃取三次，收集有机相，减压蒸馏，得到黄色油状物质N-甲基-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺7.5g，产率72.12％。
取上述化合物0.5g加入到25ml单口圆底烧瓶中，用10ml DMF溶解后，加入0.22g无水K2CO3，最后加入0.3g 2-氰基氯苄，常温搅拌4h，TLC监控反应完全，加水停止反应，用DCM萃取，取DCM相上板，展开后，刮下产物带硅胶，用无水DCM泡硅胶，过滤，用少量DCM洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于30℃水浴中进行减压蒸馏，得到无色油状物质255mg，产率48.29％。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.66-1.70(m，2H)；1.84-1.87(d，2H)；2.03-2.09(t，2H)；2.22(s，3H)；2.52(m，1H)；2.98-3.01(d，2H)；3.65(s，2H)；3.79(s，2H)；7.34-7.37(m，2H)；7.55-7.57(m，2H)；7.63-7.65(d，2H)。MS(TOF)360.9(M+)。
实施例15：
N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-244)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰氯苄改为对氰氯苄，得到固体234mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.62-1.66(m，2H)；1.78-1.81(d，2H)；1.99-2.05(t，2H)；2.18(s，3H)；2.43(m，1H)；2.69(s，3H)；2.69-3.00(d，2H)；3.62-3.67(d，4H)；7.41(s，1H)；7.44-7.46(d，2H)；7.60-7.62(d，2H)。MS(TOF)360.9(M+)。
实施例16：
N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-245)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰基氯苄改为4-氟氯苄，得到固体223mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.64-1.71(m，2H)；1.80-1.83(d，2H)；2.01-2.07(t，2H)；2.20(s，3H)；2.45(m，1H)；2.97-3.00(d，2H)；3.56(s，2H)；3.65(s，2H)；6.98-7.03(t，2H)；7.27-7.316(m，2H)；7.34(s，1H)。MS(TOF)353.9(M+)。
实施例17：
N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-246)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰基氯苄改为3，4-二氯氯苄，得到固体221mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.62-1.69(m，2H)；1.80-1.82(d，2H)；2.01-2.07(t，2H)；2.20(s，3H)；2.44(m，1H)；2.97-3.00(d，2H)；3.54(s，2H)；3.65(s，2H)；7.16-7.18(d，1H)；7.35-7.39(m，2H)；7.45(d，1H)。MS(TOF)404.8(M+)。
实施例18：
N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-247)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰基氯苄改为间氯氯苄，得到固体210mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.64-1.71(m，2H)；1.82-1.85(d，2H)；2.02-2.08(t，2H)；2.22(s，3H)；2.47(m，1H)；2.97-3.00(d，2H)；3.60(s，2H)；3.65(s，2H)；7.23(m，3H)；7.35-7.36(m，2H)。MS(TOF)370.3(M+)。
实施例19：
N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-299)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰基氯苄改为2-氟-6-氯氯苄，得到固体230mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.74-1.75(m，2H)；1.85(d，2H)；2.07(t，2H)；2.26(s，3H)；2.54(m，1H)；3.00-3.03(d，2H)；3.67(s，2H)；3.74(s，2H)；6.99(m，1H)；7.19-7.21(m，2H)；7.34(s，1H)。MS(TOF)388.3(M+)。
实施例20：
N-甲基-N-(2，4-二氯苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-303)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰基氯苄改为2，4-二氯氯苄，得到固体240mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.45(m，2H)；1.68-1.69(m，2H)；2.02-2.08(t，2H)；2.25(s，3H)；2.47(m，1H)；2.98-3.01(d，2H)；3.65(s，4H)；7.22-7.25(m，1H)；7.35-7.37(m，2H)；7.45(s，1H)。MS(TOF)404.8(M+)。
实施例21：
N-甲基-N-(2-甲基苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-305)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰基氯苄改为邻甲基氯苄，得到固体250mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.71-1.72(m，2H)；1.83(d，2H)；2.05-2.06(t，2H)；2.20(s，3H)；2.37(s，3H)；2.48(m，1H)；2.98-3.01(d，2H)；3.58(s，2H)；3.66(s，2H)；7.16-7.17(m，3H)；7.29(m，1H)；7.35(s，1H)。MS(TOF)349.9(M+)。
实施例22：
N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-306)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰基氯苄改为对甲基氯苄，得到固体232mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.67(m，2H)；1.82(d，2H)；2.04(t，2H)；2.22(s，3H)；2.35(s，3H)；2.47(m，1H)；2.97-3.00(d，2H)；3.57(s，2H)；3.64(s，2H)；7.13-7.15(d，2H)；7.21-7.23(d，2H)；7.34(s，1H)。MS(TOF)349.9(M+)。
实施例23：
N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-307)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰基氯苄改为间氟氯苄，得到固体240mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.63-1.67(m，2H)；1.80-1.83(d，2H)；2.01-2.07(t，2H)；2.22(s，3H)；2.46(m，1H)；2.97-3.00(d，2H)；3.59(s，2H)；3.65(s，2H)；6.94(m，1H)；7.07-7.10(m，2H)；7.24-7.28(m，1H)；7.34(s，1H)。MS(TOF)353.9(M+)。
实施例24：
N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-302)
采用实施例14的方法，将其中的2-氰基氯苄改为2，6-二氯氯苄，得到固体240mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.76-1.84(m，2H)；2.08(m，2H)；2.26(m，2H)；2.56(s，3H)；3.01-3.04(m，1H)；3.67(m，2H)；3.86(s，2H)；7.15-1.17(s，1H)；7.28-7.30(t，1H)；7.32-7.36(m，3H)。MS(TOF)404.8(M+)。
实施例25：
N-甲基-N-(2-甲基苄基)-N-{[1-(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-310)
取化合物(A)20g加入到250ml三口烧瓶中，用100ml无水乙醇溶解后，加入12.7g甲硫醇钠加热至回流，反应8h后，TLC监控反应完全，冷却至室温，于50℃水浴中进行减压蒸馏，残留物加水溶解后，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯相用无水MgSO4干燥，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于45℃水浴中进行减压蒸馏，得到无色油状物质N-甲基-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯18g，产率87.4％。
取上步产物10g加入到100ml单口圆底烧瓶中，用50ml DCM溶解后，冰浴下加入过量三氟乙酸，加完后常温搅拌，TLC(取少量，加水，用K2CO3调碱后，取DCM相点板)至原料消失，停止反应，用饱和K2CO3水溶液将反应液调成碱性，加入50ml水萃取三次，收集有机相，减压蒸馏，得到黄色油状物质N-甲基-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺6.2g，产率62.00％。
取上步产物0.3g加入到25ml单口圆底烧瓶中，用5ml DMF溶解后，加入0.3g无水K2CO3，搅拌，最后加入0.2g邻甲基氯苄，常温反应4h，TLC监控反应完全，加水停止反应，用DCM萃取，取DCM相上板，展开后，刮下产物带硅胶，用无水DCM泡硅胶，过滤，用少量DCM洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于30℃水浴中进行减压蒸馏，得到无色油状物质161mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.71-1.72(m，2H)；1.82(d，2H)；2.03-2.04(t，2H)；2.20(s，3H)；2.37(s，3H)；2.47(m，1H)；2.70(s，3H)；2.98-3.01(d，2H)；3.57(s，2H)；3.67(s，2H)；7.16-7.17(m，3H)；7.29(m，1H)；7.42(s，1H)。MS(TOF)361.6(M+)。
实施例26：
N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-{[1-(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-311)
采用实施例25的方法，将其中的邻甲基氯苄改为对甲基氯氯苄，得到固体150mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.67-1.68(m，2H)；1.80(d，2H)；1.99-2.01(t，2H)；2.21(s，3H)；2.35(s，3H)；2.45(m，1H)；2.69(s，3H)；2.97-2.99(d，2H)；3.56(s，2H)；3.66(s，2H)；7.12-7.14(d，2H)；7.20-7.28(d，2H)；7.41(s，1H)。MS(TOF)361.6(M+)。
实施例27：
N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-{[1-(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-312)
采用实施例25的方法，将其中的邻甲基氯苄改为间氟氯苄，得到固体132mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.63-1.67(m，2H)；1.79-1.82(d，2H)；1.99-2.05(t，2H)；2.22(s，3H)；2.45(m，1H)；2.69(s，3H)；2.97-3.00(d，2H)；3.58(s，2H)；3.67(s，2H)；6.93-6.94(t，2H)；7.06-7.10(m，2H)；7.26-7.28(m，1H)；7.42(s，1H)。MS(TOF)365.5(M+)。
实施例28：
N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-220)
采用实施例25的方法，将其中的邻甲基氯苄改为间氯氯苄，得到固体138mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.63-1.70(m，2H)；1.79-1.82(d，2H)；1.99-2.05(t，2H)；2.22(s，3H)；2.44(m，1H)；2.69(s，3H)；2.97-3.00(d，2H)；3.56(s，2H)；3.66(s，2H)；7.21-7.24(m，3H)；7.34(s，1H)；7.42(s，1H)；7.42(s，1H)。MS(TOF)382(M+)。
实施例29：
N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-227)
采用实施例25的方法，将其中的邻甲基氯苄改为对氟氯苄，得到固体145mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.63-1.67(m，2H)；1.79-1.82(d，2H)；1.99-2.05(t，2H)；2.20(s，3H)；2.44(m，1H)；2.69(s，3H)；2.97-3.00(d，2H)；3.55(s，2H)；3.66(s，2H)；6.99-7.02(t，2H)；7.26-7.30(t，2H)；7.41(s，1H)。MS(TOF)365.5(M+)。
实施例30：
N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-241)
采用实施例25的方法，将其中的邻甲基氯苄改为2，4-二氯氯苄，得到固体160mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.62-1.66(m，2H)；1.79(d，2H)；2.00(t，2H)；2.20(s，3H)；2.37-2.46(m，1H)；2.69(s，3H)；2.97-3.00(d，2H)；3.37(s，2H)；3.84(s，2H)；7.02-7.17(d，1H)；7.37-7.72(m，3H)。MS(TOF)416.4(M+)。
实施例31：
N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-228)
采用实施例25的方法，将其中的邻甲基氯苄改为2-氟-6-氯氯苄，得到固体160mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.71-1.75(m，2H)；1.84-1.87(m，2H)；2.02-2.05(m，2H)；2.26(s，3H)；2.52(m，1H)；2.69(s，3H)；3.00-3.03(d，2H)；3.68(s，2H)；3.72(s，2H)；6.98-6.99(m，1H)；7.17-7.20(m，2H)；7.42(s，1H)。MS(TOF)416.4(M+)。
实施例32：
N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-231)
采用实施例25的方法，将其中的邻甲基氯苄改为2，6-二氯氯苄，得到固体155mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.72-1.76(m，2H)；1.83-1.86(m，2H)；2.02-2.08(m，2H)；2.25(s，3H)；2.55(m，1H)；2.69(s，3H)；3.00-3.03(d，2H)；3.68(s，2H)；3.85(s，2H)；7.12-7.14(m，1H)；7.28-7.30(m，2H)；7.42(s，1H)。MS(TOF)416.4(M+)。
实施例33：
N-甲基-N-(2，4-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-308)
采用实施例25的方法，将其中的邻甲基氯苄改为2，4-二氯氯苄，得到固体155mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.42-1.44(m，3H)；1.66-1.69(m，2H)；1.81(m，2H)；2.02(m，2H)；2.26(s，3H)；2.48(m，1H)；3.00-3.03(d，2H)；3.58(s，1H)；3.65(s，1H)；4.41-4.46(m，2H)；6.91(s，1H)；7.16-7.17(m，1H)；7.25-7.27(m，1H)；7.54(s，1H)。MS(TOF)416.4(M+)。
实施例34：
N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺(Mol-Hsp70-309)
采用实施例25的方法，将其中的邻甲基氯苄改为2，5-二氯氯苄，得到固体155mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.68-1.69(m，2H)；1.81(m，2H)；2.04(m，2H)；2.26(s，3H)；2.47(m，1H)；2.69(s，1H)；2.98-3.01(m，2H)；3.65-3.68(m，4H)；7.14-7.17(m，1H)；7.27-7.28(m，1H)；7.42(s，1H)；7.54(s，1H)。MS(TOF)416.4(M+)。
实施例35：
N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-93)
取2，4-二氯嘧啶60g加入到1000ml三口烧瓶中，用300ml DMF溶解后，加入49.3g(1.2mol)的无水K2CO3，搅拌下加入76.5g(1.2mol)的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，常温搅拌6h，TLC监控反应完全。搅拌下，向反应液中加入大量冰水，有固体析出，过滤，用大量石油醚洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到白色粉末，此白色粉末为N-甲基-N-{1-[(2-氯嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯与N-甲基-N-{1-[(4-氯嘧啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的混合物，经柱色谱分离得到N-甲基-N-{1-[(2-氯嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯95.7g。
取上步化合物20g加入到250ml三口烧瓶中，用100ml无水THF溶解后，加入12.7g甲硫醇钠加热至回流，反应8h后，TLC监控反应完全，冷却至室温，于50℃水浴中进行减压蒸馏，残留物加水溶解后，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯相用无水MgSO4干燥，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于45℃水浴中进行减压蒸馏，得到无色油状物质N-甲基-N-{1-[(2-甲硫基嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯18g。
取上步产物10g加入到100ml单口圆底烧瓶中，用50ml DCM溶解后，冰浴下加入过量三氟乙酸，加完后常温搅拌，TLC(取少量，加水，用K2CO3调碱后，取DCM相点板)至原料消失，停止反应，用饱和K2CO3水溶液将反应液调成碱性，加入50ml水萃取三次，收集有机相，减压蒸馏，得到黄色油状物质N-甲基-N-{1-[(2-甲硫基嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}胺5.7g。
取上步产物0.3g加入到25ml单口圆底烧瓶中，用5ml DMF溶解后，加入0.3g无水K2CO3，搅拌，最后加入0.2g对氟氯苄，常温反应4h，TLC监控反应完全，加水停止反应，用DCM萃取，取DCM相上板，展开后，刮下产物带硅胶，用无水DCM泡硅胶，过滤，用少量DCM洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于30℃水浴中进行减压蒸馏，得到无色油状物质171mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.56-1.60(m，2H)；1.90-1.93(d，2H)；2.20(s，3H)；2.53(s，3H)；2.73(m，1H)；2.85-2.92(m，2H)；3.57(s，2H)；4.47-4.49(d，2H)；6.21-6.23(d，1H)；6.99-7.03(t，2H)；7.28-7.31(m，2H)；8.01-8.03(d，1H)。MS(TOF)346.5(M+)。
实施例36：
N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-144)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为对氰基氯苄，得到固体160mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.59(m，2H)；1.91-1.94(d，2H)；2.21(s，3H)；2.50(s，3H)；2.75(m，1H)；2.84-2.90(t，2H)；3.65(s，2H)；4.48(d，2H)；6.21-6.22(d，1H)；7.46-7.48(d，3H)；7.61-7.63(d，2H)；8.01-8.02(d，1H)。MS(TOF)353.5(M+)。
实施例37：
N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-125)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为对2-氟-6-氯氯苄，得到固体160mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.62-1.69(m，2H)；1.97-2.00(d，2H)；2.28(s，3H)；2.50(s，3H)；2.85-2.92(t，3H)；3.71(s，2H)；4.5(s，2H)；6.21-6.23(d，1H)；6.99-7.05(m，1H)；7.20-7.22(m，2H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)380.9(M+)。
实施例38：
N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-138)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为3，4-二氯氯苄，得到固体160mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.57(m，2H)；1.90-1.93(d，2H)；2.20(s，3H)；2.50(s，3H)；2.74-2.90(m，3H)；3.55(s，2H)；4.48(s，2H)；6.20-6.22(d，1H)；7.19(s，1H)；7.37-7.45(m，2H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)397.4(M+)。
实施例39：
N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-94)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为间氯氯苄，得到固体150mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.57-1.60(m，2H)；1.90-1.93(d，2H)；2.22(s，3H)；2.52(s，3H)；2.74(m，1H)；2.89-2.90(m，2H)；3.58(s，2H)；4.47-4.49(d，2H)；6.21-6.23(d，1H)；7.24-7.28(m，3H)；7.36(s，1H)；8.02-8.03(d，1H)。MS(TOF)362.9(M+)。
实施例40：
N-甲基-N-(2，4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-145)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为2，4-二氯氯苄，得到固体140mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.64-1.68(m，2H)；1.96(d，2H)；2.27(s，3H)；2.53(s，3H)；2.86-2.89(t，3H)；3.89(s，2H)；4.54(m，2H)；6.23-6.24(d，1H)；7.17-7.19(t，1H)；7.32-7.34(d，2H)；8.02-8.04(d，1H)。MS(TOF)397.4(M+)。
实施例41：
N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-146)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为邻氰基氯苄，得到固体160mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.59-1.65(m，2H)；1.96-1.99(d，2H)；2.21(s，3H)；2.51(s，3H)；2.82-2.93(t，3H)；3.80(s，2H)；4.50-4.52(m，2H)；6.22-6.23(d，1H)；7.35-7.38(m，1H)；7.56-7.57(m，2H)；7.64-7.66(d，1H)；8.01-8.02(d，1H)。MS(TOF)353.5(M+)。
实施例42：
N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-147)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为对甲基氯苄，得到固体145mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.58-1.62(m，2H)；1.92-1.95(d，2H)；2.23(s，3H)；2.36(s，3H)；2.52(s，3H)；2.76(m，1H)；2.85-2.92(t，2H)；3.59(s，2H)；4.47(m，2H)；6.21-6.23(d，1H)；7.14-7.16(d，2H)；7.22-7.24(d，2H)；8.02-8.03(d，1H)。MS(TOF)342.5(M+)。
实施例43：
N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-148)
取2，4-二氯嘧啶60g加入到1000ml三口烧瓶中，用300ml DMF溶解后，加入49.3g的无水K2CO3，搅拌下加入76.5g的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，常温搅拌6h，TLC监控反应完全。搅拌下，向反应液中加入大量冰水，有固体析出，过滤，用大量石油醚洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到白色粉末90g。此白色粉末为N-甲基-N-{1-[(2-氯嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯和N-甲基-N-{1-[(4-氯嘧啶-2-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的混合物，经柱色谱分离得到N-甲基-N-{1-[(2-氯嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯。
取上步产物20g加入到250ml三口烧瓶中，用100ml无水乙醇溶解后，加入12.7g甲醇钠加热至回流，反应8h后，TLC监控反应完全，冷却至室温，于50℃水浴中进行减压蒸馏，残留物加水溶解后，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯相用无水MgSO4干燥，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于45℃水浴中进行减压蒸馏，得到无色油状物质N-甲基-N-{1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯18g。
取上步产物10g加入到100ml单口圆底烧瓶中，用50ml DCM溶解后，冰浴下加入过量三氟乙酸，加完后常温搅拌，TLC(取少量，加水，用K2CO3调碱后，取DCM相点板)至原料消失，停止反应，用饱和K2CO3水溶液将反应液调成碱性，加入50ml水萃取三次，收集有机相，减压蒸馏，得到黄色油状物质N-甲基-N-{1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}胺6.2g。
取上步产物0.3g加入到25ml单口圆底烧瓶中，用5ml DMF溶解后，加入0.3g无水K2CO3，搅拌，最后加入0.2g邻氯氯苄，常温反应4h，TLC监控反应完全，加水停止反应，用DCM萃取，取DCM相上板，展开后，刮下产物带硅胶，用无水DCM泡硅胶，过滤，用少量DCM洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于30℃水浴中进行减压蒸馏，得到固体154mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.57-1.67(m，2H)；1.94-1.97(d，2H)；2.27(s，3H)；2.76-2.79(m，1H)；2.88-2.94(t，2H)；3.72(s，2H)；3.95(s，3H)；4.48-4.50(m，2H)；6.21-6.22(d，1H)；7.18-7.26(m，2H)；7.35-7.37(dd，1H)；7.49-7.51(d，1H)；8.02-8.04(d，1H)。MS(TOF)346.9(M+)。
实施例44：
N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-149)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为2，5-二氯氯苄，得到固体130mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.58-1.62(m，2H)；1.92-1.95(d，2H)；2.25(s，3H)；2.52(s，3H)；2.86-2.87(m，1H)；2.89-2.93(t，2H)；3.67(s，2H)；4.49-4.51(m，2H)；6.22-6.23(d，1H)；7.23-7.26(dd，1H)；7.38-7.45(s，1H)；7.45-7.47(d，1H)；8.02-8.04(d，1H)。MS(TOF)397.4(M+)。
实施例45：
N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-150)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为间氟氯苄，得到固体144mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.57-1.61(m，2H)；1.92-1.95(d，2H)；2.23(s，3H)；2.52(s，3H)；2.86-2.87(m，1H)；2.89-2.93(t，2H)；3.61(s，2H)；4.48-4.50(m，2H)；6.22-6.23(d，1H)；6.95(t，1H)；7.09-7.11(m，2H)；7.29(s，1H)；8.02-8.04(d，1H)。MS(TOF)346.5(M+)。
实施例46：
N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-002)
取2，4-二氯嘧啶60g加入到1000ml三口烧瓶中，用300ml DMF溶解后，加入49.3g的无水K2CO3，搅拌下加入76.5g的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，常温搅拌6h，TLC监控反应完全。搅拌下，向反应液中加入大量冰水，有固体析出，过滤，用大量石油醚洗涤滤饼，将滤饼干燥，得到白色粉末50g。此白色粉末为N-甲基-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯与N-甲基-N-[1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的混合物，经柱色谱分离得N-甲基-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯。
取上步产物20g加入到250ml三口烧瓶中，用100ml无水乙醇溶解后，加入12.7g甲醇钠加热至回流，反应8h后，TLC监控反应完全，冷却至室温，于50℃水浴中进行减压蒸馏，残留物加水溶解后，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯相用无水MgSO4干燥，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤渣，合并滤液和洗液后，于45℃水浴中进行减压蒸馏，得到无色油状物质N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯18g。
取上步产物10g加入到100ml单口圆底烧瓶中，用50ml DCM溶解后，冰浴下加入过量三氟乙酸，加完后常温搅拌，TLC(取少量，加水，用K2CO3调碱后，取DCM相点板)至原料消失，停止反应，用饱和K2CO3水溶液将反应液调成碱性，加入50ml水萃取三次，收集有机相，减压蒸馏，得到黄色油状物质N-甲基-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺5.2g。
1H-NMR(300 MHz，D2O-d2)：δ1.61-1.71(m，2H)；2.24-2.27(d，2H)；2.70(s，2H)；3.20-3.26(t，2H)；3.41-3.49(m，1H)；4.00(s，3H)；4.53(m，1H)；6.36-6.38(d，1H)；7.87-7.88(d，1H)。MS(TOF)258.7(M+)。
实施例47：
N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-151)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为邻氯氯苄，得到无色油状物质181mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.60-1.64(m，2H)；1.95-1.98(d，2H)；2.27(s，3H)；2.52(s，3H)；2.87-2.88(m，1H)；2.91-2.94(t，2H)；3.72(s，2H)；4.49-4.50(m，2H)；6.21-6.24(d，1H)；7.20-7.26(m，2H)；7.35-7.37(d，1H)；7.49(d，1H)；8.02-8.03(d，1H)。MS(TOF)362.9(M+)。
实施例48：
N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-152)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为对氰基氯苄，得到固体159mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.54-1.58(m，2H)；1.89-1.92(d，2H)；2.20(s，3H)；2.72(m，1H)；2.85-2.92(t，2H)；3.64(s，2H)；3.92(s，3H)；4.45-4.48(m，2H)；6.19-6.20(d，1H)；7.44-7.46(d，2H)；7.59-7.61(d，2H)；7.49-7.51(d，1H)；8.01-8.02(d，1H)。MS(TOF)337.4(M+)。
实施例49：
N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-153)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为2，6-二氯氯苄，得到固体176mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.63-1.67(m，2H)；1.94-1.97(d，2H)；2.24(s，3H)；2.86-2.90(m，3H)；3.87(s，2H)；3.94(s，3H)；4.51-4.53(m，2H)；6.21-6.22(d，1H)；7.13-7.17(t，1H)；7.30-7.33(m，2H)；8.02-8.03(d，1H)。MS(TOF)381.3(M+)。
实施例50：
N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-154)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为邻氰基氯苄，得到固体165mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.60-1.64(m，2H)；1.97-2.00(d，2H)；2.23(s，3H)；2.84-2.94(m，3H)；3.82(s，2H)；3.95(s，3H)；4.49-4.52(m，2H)；6.21-6.22(d，1H)；7.31-7.39(m，1H)；7.57-7.58(m，2H)；7.65-7.67(d，1H)；8.03-8.04(d，1H)。MS(TOF)337.4(M+)。
实施例51：
N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-155)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为对甲基氯苄，得到固体157mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.57-1.61(m，2H)；1.91-1.92(d，2H)；2.22(s，3H)；2.35(s，3H)；2.74(m，1H)；2.86-2.92(t，2H)；3.58(s，2H)；3.94(s，3H)；4.45-4.47(m，2H)；6.20-6.21(d，1H)；7.13-7.15(dd，2H)；7.21-7.23(dd，2H)；8.02-8.03(d，1H)。MS(TOF)326.4(M+)。
实施例52：
N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-156)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为2，5-二氯氯苄，得到固体143mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.57-1.61(m，2H)；1.92-1.95(d，2H)；2.24(s，3H)；2.76(m，1H)；2.86-2.93(t，2H)；3.67(s，2H)；3.93(s，3H)；4.47-4.50(m，2H)；6.20-6.21(d，1H)；7.22-7.25(dd，2H)；7.37(d，1H)；7.45-7.47(d，1H)；8.02-8.03(d，1H)。MS(TOF)381.3(M+)。
实施例53：
N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-128)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为3，4-二氯氯苄，得到固体143mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.54-1.60(m，2H)；1.92-1.95(d，2H)；2.24(s，3H)；2.76(m，1H)；2.90-2.92(t，2H)；3.55(s，2H)；3.93(s，3H)；4.48(s，2H)；6.19-6.21(d，1H)；7.17-7.19(d，2H)；7.30-7.44(m，1H)；8.01-8.03(d，1H)。MS(TOF)381.3(M+)。
实施例54：N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-134)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为2-氟-6-氯氯苄，得到固体143mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.63-1.66(m，2H)；1.95-1.98(d，2H)；2.26(s，3H)；2.78(m，1H)；2.86-2.92(t，2H)；3.74(s，2H)；3.93(s，3H)；4.51(s，2H)；6.20-6.22(d，1H)；6.99-7.01(m，2H)；7.19-7.21(m，1H)；8.01-8.03(d，1H)。MS(TOF)364.8(M+)。
实施例55：
N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-135)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为间氯氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.62(m，2H)；1.91-1.94(d，2H)；2.21(s，3H)；2.74(s，1H)；2.85-2.90(t，2H)；3.58(s，2H)；3.93(s，3H)；4.48(m，2H)；6.19-6.21(d，1H)；7.23(m，2H)；7.34(s，2H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)346.9(M+)。
实施例56：
N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-157)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为间氟氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.56-1.64(m，2H)；1.91-1.94(d，2H)；2.22(s，3H)；2.74-2.75(m，1H)；2.86-2.93(t，2H)；3.60(s，2H)；3.94(s，3H)；4.46-4.49(m，2H)；6.20-6.21(d，1H)；6.93-6.97(t，2H)；7.08-7.11(m，2H)；7.25-7.30(m，1H)；8.02-8.04(d，1H)。MS(TOF)330.4(M+)。
实施例57：
N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-127)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为对氟氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.56-1.60(m，2H)；1.91-1.94(d，2H)；2.20(s，3H)；2.74(s，1H)；2.84-2.90(t，2H)；3.58(s，2H)；3.93(s，3H)；4.47(s，2H)；6.18-6.20(d，1H)；6.98-7.02(t，2H)；7.30(m，2H)；7.25-7.30(m，1H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)330.4(M+)。
实施例58：
N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-248)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶，得到固体147mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.60-1.67(m，2H)；1.93-1.96(d，2H)；2.27(s，3H)；2.77(m，1H)；2.85-2.92(t，2H)；3.72(s，2H)；3.93(s，3H)；4.40-4.44(m，2H)；5.86(s，1H)；7.20-7.26(m，2H)；7.35-7.37(dd，1H)；7.49-7.51(d，1H)；8.34(s，1H)。MS(TOF)346.9(M+)。
实施例59：
N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-249)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为对甲基氯苄，得到固体150mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.58-1.62(m，2H)；1.91-1.94(d，2H)；2.22(s，3H)；2.35(s，3H)；2.74(m，2H)；2.83-2.90(t，2H)；3.58(s，2H)；3.93(s，3H)；4.38-4.42(m，2H)；5.85(s，1H)；7.13-7.15(d，2H)；7.22-7.24(d，2H)；8.34(s，1H)。MS(TOF)326.4(M+)。
实施例60：
N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-250)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为2，6-二氯氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.63-1.67(m，2H)；1.93-1.96(d，2H)；2.24(s，3H)；2.83-2.90(m，3H)；3.87(s，2H)；3.93(s，3H)；4.43-4.46(m，2H)；5.86(s，1H)；7.15-7.17(t，1H)；7.29-7.32(m，2H)；8.34(s，1H)。MS(TOF)381.3(M+)。
实施例61：
N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-126)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为3，4-二氯氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.43-1.58(m，2H)；1.88-1.90(m，2H)；2.19(s，3H)；2.72(m，1H)；2.82-2.89(m，2H)；3.53(s，2H)；3.91(s，3H)；4.38-4.42(m，2H)；5.84(s，1H)；7.16(s，1H)；7.37-7.44(m，2H)；8.32(s，1H)。MS(TOF)381.3(M+)。
实施例62：
N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-130)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为对氟氯苄，得到固体130mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.56-1.62(m，2H)；1.89-1.92(m，2H)；2.19(s，3H)；2.72(s，1H)；2.82-2.89(m，2H)；3.56(s，2H)；3.88(s，3H)；4.38-4.41(m，2H)；5.84(s，1H)；6.98-7.02(t，1H)；7.27-7.29(m，2H)；8.32(s，1H)。MS(TOF)330.4(M+)。
实施例63：
N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-131)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为间氯氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.62(m，2H)；1.89-1.92(m，2H)；2.20(s，3H)；2.72(m，1H)；2.83-2.89(m，2H)；3.57(m，2H)；3.91(s，3H)；4.38-4.41(m，2H)；5.83(s，1H)；7.23(m，3H)；7.34(s，1H)；8.32(s，1H)。MS(TOF)346.9(M+)。
实施例64：
N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-132)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为2-氟-6-氯氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.59-1.68(m，2H)；1.94-1.96(m，2H)；2.25(s，3H)；2.75(m，1H)；2.84-2.87(m，2H)；3.73(s，2H)；3.91(s，3H)；4.42-4.45(m，2H)；5.84(s，1H)；6.99(t，1H)；7.19(d，2H)；8.32(s，1H)。MS(TOF)364.8(M+)。
实施例65：
N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-133)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为邻氰基氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.58-1.62(m，2H)；1.93-1.96(m，2H)；2.20(s，3H)；2.72(m，1H)；2.83-2.87(m，2H)；3.78(s，2H)；3.91(s，3H)；4.41-4.44(m，2H)；5.84(s，1H)；7.35(s，3H)；7.54(s，1H)；7.63-7.65(d，1H)；8.32(s，1H)。MS(TOF)337.4(M+)。
实施例66：
N-甲基-N-(对氰基苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-136)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为对氰基氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.61(m，2H)；1.88-1.91(m，2H)；2.22(s，3H)；2.71(m，1H)；2.80-2.89(m，2H)；3.63(s，2H)；3.93(s，3H)；4.39-4.41(d，2H)；5.8(s，1H)；7.26(s，3H)；7.44-7.46(d，1H)；7.60-7.62(d，1H)；8.32(s，1H)。MS(TOF)337.4(M+)。
实施例67：
N-甲基-N-(2，5-二氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-251)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为2，5-二氯氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.59-1.62(m，2H)；1.91-1.94(m，2H)；2.25(s，3H)；2.75(m，1H)；2.85-2.92(m，2H)；3.66(s，2H)；3.93(s，3H)；4.41-4.44(m，2H)；5.86(s，1H)；7.23-7.25(t，1H)；7.38(m，1H)；7.45-7.47(m，1H)；8.34(s，1H)。MS(TOF)381.3(M+)。
实施例68：
N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-252)
采用实施例43的方法，将其中的2，4-二氯嘧啶改为4，6-二氯嘧啶并将其中的邻氯氯苄改为3-氟氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.58-1.64(m，2H)；1.91-1.94(m，2H)；2.21(s，3H)；2.74(m，1H)；2.84-2.91(m，2H)；3.61(m，2H)；3.93(s，3H)；4.40-4.43(m，2H)；5.86(s，1H)；6.95(t，1H)；7.11(m，2H)；7.28-7.30(s，2H)；8.34(s，1H)。MS(TOF)330.4(M+)。
实施例69：
N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺盐酸盐
将N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺用乙酸乙酯溶解，冰浴下慢慢滴加盐酸***，白色固体盐慢慢析出，至全部形成盐酸盐，过滤即得N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺盐酸盐160mg。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.55-1.59(m，2H)；1.91-1.94(d，2H)；2.21(s，3H)；2.50(s，3H)；2.75(m，1H)；2.84-2.90(t，2H)；3.65(s，2H)；4.48(d，2H)；6.21-6.22(d，1H)；7.46-7.48(d，3H)；7.61-7.63(d，2H)；8.01-8.02(d，1H)；10.90(S，1H)；。元素分析：C，58.51；H，6.22；Cl，9.08；N，17.97；S，8.20。
实施例70：
N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺甲磺酸盐
将N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺用乙酸乙酯溶解，冰浴下慢慢滴加甲磺酸，白色固体盐慢慢析出，至全部形成甲磺酸盐，过滤即得N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺甲磺酸盐160mg。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.55-1.59(m，2H)；1.91-1.94(d，2H)；2.20(s，1H)；2.21(s，3H)；2.50(s，3H)；2.75(m，1H)；2.84-2.90(t，2H)；3.29(s，3H)；3.65(s，2H)；4.48(d，2H)；6.21-6.22(d，1H)；7.46-7.48(d，3H)；7.61-7.63(d，2H)；8.01-8.02(d，1H)。元素分析：C，53.42；H，6.06；N，15.59；O，10.69；S，14.24。
实施例71：
N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-411)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为3-氰基氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.58(m，2H)；1.88-1.91(d，2H)；2.20(s，3H)；2.82-2.88(s，3H)；3.61(s，2H)；3.89(s，3H)；4.83-4.86(d，2H)；5.95-5.97(d，1H)；7.41-7.43(m，1H)；7.52-7.57(m，2H)；7.66-7.67(s，1H)；8.04-8.05(d，1H)。MS(TOF)337.4(M+)。
实施例72：
N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-412)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为3-氰基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.55-1.59(m，2H)；1.91-1.94(d，2H)；2.20(s，1H)；2.21(s，3H)；2.50(s，3H)；2.75(m，1H)；2.84-2.90(t，2H)；3.29(s，3H)；3.65(s，2H)；4.48(d，2H)；6.21-6.22(d，1H)；7.46-7.48(d，3H)；7.61-7.63(d，2H)；8.01-8.02(d，1H)。MS(TOF)353.5(M+)。
实施例73：
N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-413)
采用实施例43的方法，不进行第二步反应并且将其中的邻氯氯苄改为3-氰基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.58-1.61(m，2H)；1.94-1.97(d，2H)；2.20(s，3H)；2.77(s，1H)；2.90-2.96(m，2H)；3.63(s，2H)；4.49(s，2H)；6.41-6.43(d，1H)；7.42-7.45(m，1H)；7.54-7.56(d，2H)；7.66(s，1H)；8.02-8.04(d，1H)。MS(TOF)341.8(M+)。
实施例74：
N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(4-甲硫基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-414)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为3-氰基氯苄，得到固体153mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.61(m，2H)；1.88-1.91(d，2H)；2.20(s，3H)；2.73(m，1H)；2.82-2.88(m，2H)；3.62(s，2H)；4.86-4.89(d，2H)；6.38-6.39(d，1H)；7.40-7.42(m，1H)；7.53-7.55(m，2H)；7.67(s，1H)；7.96-7.99(d，1H)。MS(TOF)353.3(M+)。
实施例75：
N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-415)
采用实施例43的方法，不进行第二步反应并且将其中的邻氯氯苄改为3-氰基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.58(m，2H)；1.88-1.93(d，2H)；2.20(s，3H)；2.86(m，1H)；2.88-2.92(m，2H)；3.62(s，2H)；4.82-4.84(d，2H)；6.47-6.49(d，1H)；7.42-7.44(m，1H)；7.53-7.55(m，2H)；7.66(s，1H)；8.01-8.02(d，1H)。MS(TOF)341.8(M+)。
实施例76：
N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-416)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为4-氰基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.51-1.60(m，2H)；1.88-1.92(d，2H)；2.20(s，3H)；2.86(m，1H)；2.85-2.88(m，2H)；3.64(s，2H)；4.80-4.84(d，2H)；6.48-6.49(d，1H)；7.45-7.47(m，2H)；7.60-7.62(m，2H)；8.14-8.15(d，1H)。MS(TOF)341.8(M+)。
实施例77：
N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-417)
采用实施例43的方法，将其中的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯并将其中的邻氯氯苄改为4-氰基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d：δ1.38-1.43(m，2H)；1.96-2.00(d，2H)；2.75(m，1H)；3.01-3.04(m，2H)；3.90(s，5H)；4.28-4.31(d，2H)；6.18-6.19(d，1H)；7.47-7.49(d，2H)；7.61-7.63(d，2H)；7.99-8.01(d，1H)。MS(TOF)323.4(M+)。
实施例78：
N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-418)
采用实施例43的方法，将其中的甲醇钠改为乙醇钠并将其中的邻氯氯苄改为4-氰基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.39-1.42(t，3H)；1.57-1.58(m，2H)；1.89-1.92(d，2H)；2.21(s，3H)；2.50(s，3H)；2.75(m，1H)；2.83-2.90(t，2H)；3.64(s，2H)；4.31-4.37(m，2H)；4.45(m，2H)；6.17-6.20(d，1H)；7.45-7.47(d，2H)；7.60-7.62(d，2H)；7.99-8.01(d，1H)。MS(TOF)351.4(M+)。
实施例79：
N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-419)
采用实施例43的方法，将其中的甲醇钠改为乙醇钠并将其中的邻氯氯苄改为3-氰基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.39-1.42(t，3H)；1.58-1.61(m，2H)；1.94-1.97(d，2H)；2.21(s，3H)；2.50(s，3H)；2.75(m，1H)；2.83-2.90(t，2H)；3.79(s，2H)；4.32-4.37(m，2H)；4.50(m，2H)；6.18-6.20(d，1H)；7.34-7.36(m，1H)；7.54-7.55(d，2H)；7.63(m，1H)；7.99-8.01(d，1H)。MS(TOF)351.4(M+)。
实施例80：
N-甲基-N-(2-氟苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺
采用实施例43的方法，将其中的甲醇钠改为乙醇钠并将其中的邻氯氯苄改为2-氟氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.39-1.42(t，3H)；1.58-1.61(m，2H)；1.94-1.97(d，2H)；2.21(s，3H)；2.50(s，3H)；2.75(m，1H)；2.83-2.90(t，2H)；3.79(s，2H)；4.32-4.37(m，2H)；4.50(m，2H)；6.19-6.21(d，1H)；7.03-7.05(m，1H)；7.12-7.14(m，1H)；7.23-7.25(m，1H)；7.40(m，1H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)344.4(M+)。
实施例81：
N-甲基-N-(2，6-二氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-420)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为2，6-二氟氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.59-1.62(m，2H)；1.95-1.98(d，2H)；2.28(s，3H)；2.77(m，1H)；2.87-2.93(t，2H)；3.69(s，2H)；3.92(s，3H)；4.48(m，2H)；6.20-6.21(d，1H)；6.87-6.90(m，2H)；7.24-7.26(m，1H)；7.63(m，1H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)348.4(M+)。
实施例82：
N-甲基-N-(2-氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-421)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为2-氟氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.59-1.62(m，2H)；1.94-1.97(d，2H)；2.26(s，3H)；2.77(m，1H)；2.85-2.91(t，2H)；3.67(s，2H)；3.93(s，3H)；4.48(m，2H)；6.19-6.21(d，1H)；7.03-7.05(m，1H)；7.12-7.14(m，1H)；7.23-7.25(m，1H)；7.40(m，1H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)330.4(M+)。
实施例83：
N-甲基-N-(4-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-422)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为4-氯氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.40-1.44(m，2H)；1.80-1.83(m，2H)；2.08(s，3H)；2.70(m，1H)；2.82-2.88(t，2H)；3.53(s，2H)；3.78(s，3H)；4.11(m，2H)；6.48-6.50(d，1H)；7.31-7.35(m，4H)；7.97-7.99(d，1H)。MS(TOF)346.9(M+)。
实施例84：
N-甲基-N-(4-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-423)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为4-氯氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.41-1.44(m，2H)；1.81-1.84(m，2H)；2.08(s，3H)；2.70(m，1H)；2.82-2.88(t，2H)；3.53(s，2H)；3.78(s，3H)；4.11(m，2H)；6.54-6.56(d，1H)；7.33-7.37(m，4H)；7.98-7.99(d，1H)。MS(TOF)362.9(M+)。
实施例85：
N-甲基-N-(2-氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-424)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为2-氟氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.64(m，2H)；1.97(d，2H)；2.26(s，3H)；2.78(m，3H)；2.84-2.91(m，3H)；3.69(s，2H)；4.49(m，2H)；6.20-6.21(d，1H)；7.01-7.06(m，1H)；7.12-7.14(m，1H)；7.23-7.25(m，1H)；7.40(m，1H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)346.9(M+)。
实施例86：
N-甲基-N-(2，6-二氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-425)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为2，6-二氟氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.59-1.62(m，2H)；1.95-1.98(d，2H)；2.27(s，3H)；2.50(s，3H)；2.77(m，1H)；2.87-2.93(t，2H)；3.67(s，2H)；4.48(m，2H)；6.21-6.22(d，1H)；6.86-6.90(m，2H)；7.21-7.23(m，1H)；7.99-8.01(d，1H)。MS(TOF)364.5(M+)。
实施例87：
N-甲基-N-(3，5-二甲氧基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-426)
采用实施例43的方法，将其中的甲醇钠改为乙醇钠并将其中的邻氯氯苄改为3，5-二甲氧基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.38-1.42(m，2H)；1.57-1.58(m，2H)；1.89-1.92(d，2H)；2.22(s，3H)；2.73(m，1H)；2.83-2.89(m，2H)；3.54(s，3H)；3.79-3.82(s，6H)；4.31-4.33(m，2H)；4.35-4.37(m，2H)；6.17-6.18(d，1H)；6.35-6.36(s，1H)；6.51(s，1H)；7.98-8.00(d，1H)。MS(TOF)386.5(M+)。
实施例88：
N-甲基-N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-427)
采用实施例43的方法，将其中的甲醇钠改为乙醇钠并将其中的邻氯氯苄改为2-硝基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.38-1.42(m，3H)；1.51-1.54(m，2H)；1.83-1.86(d，2H)；2.21(s，3H)；2.67-2.70(m，1H)；2.82-2.87(t，2H)；3.90(s，2H)；4.31-4.33(m，2H)；4.50(m，2H)；6.17-6.19(d，1H)；7.39-7.40(m，1H)；7.54-7.56(m，1H)；7.62-7.64(m，1H)；7.80-7.82(m，1H)；7.98-8.00(d，1H)。MS(TOF)344.4(M+)。
实施例89：
N-甲基-N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-428)
采用实施例35的方法，将其中的对氟氯苄改为2-硝基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.52-1.55(m，2H)；1.85-1.88(d，2H)；2.13(s，3H)；2.50(s，3H)；2.70(m，1H)；2.82-2.88(t，2H)；3.91(s，2H)；4.8(m，2H)；6.20-6.22(d，1H)；7.39-7.40(m，1H)；7.54-7.56(m，1H)；7.62-7.64(m，1H)；7.80-7.82(m，1H)；7.99-8.01(d，1H)。MS(TOF)373.5(M+)。
实施例90：
N-甲基-N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-429)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为2-硝基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.52-1.55(m，2H)；1.84-1.90(d，2H)；2.13(s，3H)；2.68(m，1H)；2.82-2.89(t，2H)；3.92(s，5H)；4.47(m，2H)；6.18-6.20(d，1H)；7.40-7.41(m，1H)；7.52-7.56(m，1H)；7.63-7.65(m，1H)；7.80-7.82(m，1H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)357.4(M+)。
实施例91：
N-甲基-N-(3，5-二甲氧基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-430)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为3，5-二甲氧基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.60-1.42(m，4H)；1.94(m，1H)；2.25(s，2H)；2.84-2.90(t，2H)；3.57-3.62(m，1H)；3.79(s，6H)；3.91(s，3H)；4.48(m，2H)；6.15-6.20(d，1H)；6.37(s，1H)；6.54(s，1H)；8.01-8.02(d，1H)。MS(TOF)372.5(M+)。
实施例92：
N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-431)
采用实施例43的方法，将其中的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯并将其中的邻氯氯苄改为2，6-二氯氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.42-1.45(m，2H)；1.98-2.01(d，2H)；2.77(m，1H)；3.03-3.08(t，2H)；3.91(s，3H)；4.13(s，2H)；4.28(m，2H)；6.18-6.19(d，1H)；7.15-7.17(m，2H)；7.30-7.32(m，1H)；8.00-8.02(d，1H)。MS(TOF)367.5(M+)。
实施例93：
N-(3，5-二甲氧基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-432)
采用实施例43的方法，将其中的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯并将其中的邻氯氯苄改为3，5-二甲氧基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.43-1.45(m，2H)；1.97-1.99(d，2H)；2.73(m，1H)；2.97-3.30(m，2H)；3.77-3.80(m，8H)；3.91(s，3H)；4.28-4.31(m，2H)；6.17-6.19(d，2H)；6.37(s，1H)；6.51(s，2H)；7.99-8.01(d，1H)。MS(TOF)358.4(M+)。
实施例94：
N-(2-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-442)
采用实施例43的方法，将其中的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯并将其中的邻氯氯苄改为2-氰基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.40-1.45(m，2H)；1.70-1.80(d，2H)；1.97-2.00(d，2H)；2.68(m，1H)；3.02-3.07(t，2H)；3.92(s，3H)；4.10(s，2H)；4.29(m，2H)；6.18-6.20(d，1H)；7.44-7.45(m，1H)；7.60-7.67(m，2H)；7.94-8.01(m，2H)。MS(TOF)323.4(M+)。
实施例95：
N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-433)
采用实施例43的方法，将其中的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯并将其中的邻氯氯苄改为2-硝基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.40-1.45(m，2H)；1.70-1.80(d，2H)；1.97-2.00(d，2H)；2.68(m，1H)；3.02-3.07(t，2H)；3.92(s，3H)；4.10(s，2H)；4.29(m，2H)；6.18-6.20(d，1H)；7.44-7.45(m，1H)；7.60-7.67(m，2H)；7.94-8.01(m，2H)。MS(TOF)343.4(M+)。
实施例96：
N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-434)
采用实施例43的方法，将其中的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯、将其中的甲醇钠改为乙醇钠、并将其中的邻氯氯苄改为4-氰基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.38-1.42(t，3H)；1.66(m，1H)；1.95-1.99(d，2H)；2.70(m，1H)；2.98-3.04(t，2H)；3.92(s，3H)；4.30-4.35(m，4H)；6.16-6.18(d，1H)；6.46-6.48(d，2H)；7.61-7.63(d，2H)；7.98-8.00(d，1H)。MS(TOF)337.4(M+)。
实施例97：
N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-435)
采用实施例43的方法，将其中的N-甲基-N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯、将其中的甲醇钠改为乙醇钠、并将其中的邻氯氯苄改为2，6-二氯氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.38-1.42(t，3H)；1.97-2.05(m，3H)；2.70(m，1H)；3.02-3.09(m，2H)；4.12(s，3H)；4.31-4.36(m，4H)；6.16-6.18(d，1H)；7.15-7.17(m，1H)；7.30-7.32(d，2H)；7.98-8.00(d，1H)。MS(TOF)381.3(M+)。
实施例98：
N-甲基-N-(4-硝基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-436)
采用实施例43的方法，将其中的甲醇钠改为乙醇钠并将其中的邻氯氯苄改为4-硝基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.39-1.42(t，3H)；1.60-1.61(m，2H)；1.95-1.98(m，2H)；2.25(s，3H)；2.85-2.91(m，3H)；3.73(s，2H)；4.33-4.38(m，2H)；4.50(m，2H)；6.18-6.20(d，1H)；7.55-7.57(d，2H)；8.00-8.02(d，1H)；8.18-8.20(d，2H)。MS(TOF)371.4(M+)。
实施例99：
N-(2，6-二氟苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-437)
采用实施例43的方法，将其中的甲醇钠改为乙醇钠并将其中的邻氯氯苄改为2，6-二氟氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.38-1.42(t，3H)；1.97-2.05(m，3H)；2.70(m，1H)；3.02-3.09(m，2H)；4.12(s，3H)；4.31-4.36(m，4H)；6.16-6.18(d，1H)；7.15-7.17(m，1H)；7.30-7.32(d，2H)；7.98-8.00(d，1H)。MS(TOF)362.4(M+)。
实施例100：
N-甲基-N-(4-硝基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-438)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为4-硝基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.55-1.62(m，2H)；1.90-1.93(d，2H)；2.11(s，3H)；2.74(m，1H)；2.85-2.91(m，2H)；3.68(s，2H)；3.93(s，3H)；4.47(m，2H)；6.19-6.20(d，1H)；7.50-7.52(d，2H)；8.01-8.03(d，1H)；8.17-8.19(d，2H)。MS(TOF)357.4(M+)。
实施例101：
N-甲基-N-(4-硝基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-439)
采用实施例35的方法，将其中的间氯氯苄改为4-硝基氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.56-1.63(m，2H)；1.93-1.96(d，2H)；2.22(s，3H)；2.50(s，3H)；2.74(m，1H)；2.84-2.90(m，2H)；3.71(s，2H)；4.50(m，2H)；6.20-6.22(d，1H)；7.52-7.54(d，2H)；8.00-8.02(d，1H)；8.18-8.20(d，2H)。MS(TOF)373.4(M+)。
实施例102：
N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-440)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为1-氯甲基萘，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.66-1.69(m，2H)；1.98-2.01(d，2H)；2.22(s，3H)；2.85-2.90(m，3H)；3.93(s，3H)；4.00(s，3H)；4.50(m，2H)；6.20-6.21(d，1H)；7.41-7.50(m，4H)；7.76-7.78(d，1H)；7.85-7.85(d，1H)；8.00-8.02(d，1H)；8.23-8.25(d，2H)。MS(TOF)362.5(M+)。
实施例103：
N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-441)
采用实施例43的方法，将其中的甲醇钠改为乙醇钠并将其中的邻氯氯苄改为1-氯甲基萘，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3-d)：δ1.39-1.42(t，3H)；1.66-1.69(m，2H)；1.98-2.01(d，2H)；2.22(s，3H)；2.83-2.86(m，3H)；4.05(s，2H)；4.32-4.38(m，2H)；4.60(m，2H)；6.18-6.20(d，1H)；7.41-7.49(m，4H)；7.77-7.79(d，1H)；7.85-7.85(d，1H)；7.99-8.01(d，1H)；8.23-8.25(d，2H)。MS(TOF)376.5(M+)。
实施例104：
N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺(Mol-Hsp70-443)
采用实施例43的方法，将其中的邻氯氯苄改为2，6-二氯氯苄，得到固体167mg。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ1.45-1.52(m，2H)；1.81-1.85(d，2H)；2.08(s，3H)；2.78-2.87(m，3H)；3.78(s，5H)；4.46(m，2H)；6.49-6.51(d，1H)；7.30-7.34(q，1H)；7.45-7.47(d，2H)；7.97-7.98(d，1H)。MS(TOF)381.3(M+)。
实施例105：实施例化合物与Hsp70亲和力按如下描述的方法测定
材料与方法
1.仪器：BIACORE T100生物分子相互作用分析仪(美国GE公司)
2.试剂：PBS Buffer(×10)，P20，CM5芯片(美国GE公司)，Hsp70(human，ADI-ESP-550-D)，Enzo Life Sciences产品。
配制化合物
化合物用DMSO配成30mM母液，使用前用DMSO稀释成2mM的应用液，取5μl加95μl1.05X PBS稀释至100μM，用含5％DMSO的PBS以次稀释为10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.3μM作重复。以含5％DMSO的PBS为溶剂对照。
操作流程
1. Hsp70蛋白和CM5芯片的偶联
Hsp70蛋白用10mmol/L的醋酸钠缓冲溶液(pH5.0)稀释到30μg/ml，通过标准化的伯胺偶合反应直接偶联在亲水的羧甲基右旋糖苷基质感应芯片M5上，RU＝11209，然后用PBS Buffer以恒流的方式平衡芯片1-2h。
2.化合物和Hsp70蛋白亲和力的测定
按照30μl/ml的流速，以含5％DMSO的PBS作为流动相在25℃条件下化合物按照0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM的顺序进样，结合时间90秒，解离时间120秒。
3.结果分析：
根据化合物与蛋白的结合特性选用稳态模型计算药物和蛋白质的结合常数(平衡解离常数KD)，计算公式为：Conc＊Rmax/[conc+KD]+offset。
测试结果如下：
表1：实施例化合物与Hsp70的结合常数
化合物名称 KD(mol/L)
实施例35 2.045×10<sup>-7</sup>
实施例57 2.811×10<sup>-7</sup>
实施例36 2.463×10<sup>-7</sup>
实施例12 1.999×10<sup>-7</sup>
实施例14 2.454×10<sup>-7</sup>
实施例106：实施例化合物抗肿瘤生物活性评价按如下描述方法测定
实验材料
表2：实施例106所用乳腺癌细胞种类：
名称 代次 活率％
BT474 P103 100
BT/Lap<sup>R</sup>1.0 / 97.12
MDA-MB-361 F72 97.76
SK-BR3 F28 95.95
SK/Lap<sup>R</sup>1.0 / 93.35
MDA-MB-453 F8 96.8
注：BT474、SK-BR3是拉帕替尼敏感的人乳腺癌细胞株，BT/LapR、SK/LapR是用拉帕替尼刺激后，对拉帕替尼继发耐药的人乳腺癌细胞株，MDA-MB-361、MDA-MB-453是拉帕替尼天然耐药的人乳腺癌细胞株。
拉帕替尼：10mM DMSO溶液，BioVision，Cat：1624-100，Lot：50324
ATPlit试剂盒：CellTiter-Glo Substrate，Promega，Part：G755B，Lot：32513501，EXP：2014-05
实验流程
细胞铺板：将长满贴壁细胞的100mm培养皿，用1ml 0.25％胰酶(GIBCO)37℃消化5min，2ml培养基(含10％FBS，GIBCO)终止反应，吹散收集细胞，计数后稀释成1×105细胞/ml，50μl/孔，5000细胞/孔，接种到96孔板中，***一圈去除不加细胞，加入PBS，总共60个孔，37℃、孵育24小时贴壁。
加化合物和拉帕替尼：将待测样品稀释于终浓度为5μM，对照孔为加入相应化合物溶剂浓度的培养基，每孔化合物溶剂浓度保持一致，每个浓度设5个平行孔，每孔25μL，补上25μL培养基(合用组加上25μL拉帕替尼至终浓度1μM)，37℃孵育72h；
37℃孵育72h检测：每孔加入50μL的ATPlite试剂盒底物液，震荡3min，避光静置10min，吸取裂解上清100μL/孔，于发光板中；将孵育好的发光板放入发光仪，读取发光值。
数据处理
1.细胞存活率(％)＝实验组RLU/空白对照组RLU×100％。利用GraphPad软件对实验数据进行数据分析及处理。
2.采用两药相互作用指数(coefficient of drug interaction，CDI)评价两药相互作用性质，CDI按下列公式计算：CDI＝AB/(A×B)×100％。根据活细胞数(发光值)进行计算，当CDI＜1时，两药作用性质为协同；当CDI＜0.7时，协同作用非常显著；CDI＝1则两药作用性质为相加；CDI＞1则两药作用性质为拮抗。
测定以上本申请化合物对六株肿瘤细胞的抑制率如下：
表3：实施例化合物对六株乳腺癌细胞的抑制率
本申请实施例36/37/40/47/49化合物对乳腺癌细胞BT474与BT/LapR1.0的IC50值测试结果如下：
表4：实施例化合物对BT474与BT/LapR1.0的IC50值
实施例107：实施例36化合物对小鼠药物代谢动力学的评价按如下方法实施
实验材料
1.药品与试剂
实施例36化合物(以下简称Mol)由军事医学科学院毒物药物研究所药物化学研究室提供；氯雷他定(内标)由北大医学部提供；乙腈(色谱纯)为美国Fisher公司产品；乙酸铵(分析纯)购自国药集团化学试剂有限公司；水为娃哈哈去离子水。
2.仪器
液相色谱-质谱联用仪：美国AB Sciex公司API 3000型串联质谱仪(配有TurboIonspray离子化源以及Analyst 1.4数据处理***)；美国安捷伦公司Agilent 1100四元梯度泵和自动进样器。
万分之一电子分析天平(德国Sartorius公司)；旋涡混合器QB-600型(海门市其林贝尔仪器制造有限公司出品)；恒温加热仪(北京通达科技有限责任公司)；LG10-2.4A型低速离心机(北京医用离心机厂)；WYK-45D型空气压缩机(天津达因仪器厂)。
3.试验动物
ICR小鼠，SPS级，雄性，体重为22±2mg，许可证编号为SCXK(京)2012-0001，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验条件
1.LC-MS/MS条件
色谱条件：分析柱为Capcell Pak MG，5μm粒径，50×2.0mmI.D.(日本资生堂公司)，连接C18保护柱，4×3.0mm I.D.(美国Phenomenex公司)，柱温25℃，流动相为乙腈-2mM乙酸铵(65：35，v/v)，流速为0.3mL/min，内标为氯雷他定。
质谱条件：电喷雾离子化源(Turbo Ionspray源)，正离子方式检测；喷射电压为4500V；源温度为400℃；雾化气(NEB)为8；卷帘气(CUR)为10；碰撞气(CAD)为4；扫描方式为多反应监测(MRM)，用于定量分析的离子反应分别为m/z 354.4→m/z 154.1(Mol，CE为43V)和m/z 383→m/z 337(内标氯雷他定，CE为32 V)，扫描时间为150msec。
2.样品处理
2.1血浆样品处理
取血浆50μL，加内标溶液(125ng/mL氯雷他定水溶液)10μL，加500μL正己烷-二氯甲烷-异丙醇(100∶50∶5，v/v/v)混匀，涡流3min，离心10min(3000 rpm)，分取上清液于40℃下以空气流吹干，残余物以150μL 70％乙腈溶解后，进行LC-MS/MS分析。
2.2体外实验样品处理
冰浴上，取Mol标准溶液20μL(200 ng/mL)，加入20 mM NADPH20μL，加入110μL PBS(pH为7.4的KH2PO4-K2HPO4缓冲液)，置37℃水浴温孵3min，加入2mg/mL肝微粒体50μL，混匀后于37℃水浴温孵不同时间(0h、0.5h、1h)，加6.2ng/mL氯雷他定乙腈溶液200μL终止反应，涡流1min，移入1.5mL离心管中，4℃冰箱放置30min，离心10min(10000r.p.m.)，取上清液50μL与50μL水混匀后进样10μL进行LC/MS/MS分析。
3.药代动力学
雄性ICR小鼠30只，随机分为6组，每组5只，分别为Mol 10mg/kg口服组和1.0mg/kg尾静脉注射组。口服组动物给药前禁食12h，自由饮水，灌胃给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12和24h眼窝静脉窦采血0.1mL，置于含肝素钠的抗凝管中，3000g离心15min，取血浆置于-20℃冰箱中冻存待测。静脉组动物给药前自由饮水和进食，给药后0.03、0.08、0.33、0.5、1、2、4、6、8和12h取血样，同法处理得血浆。
4.数据处理与分析
药动学参数用软件(Version 5.2.1，美国)的非房室模型计算。Cmax为实测的最大血药浓度，Tmax为口服给药后血药浓度达峰时间，t1/2为药物末端消除半衰期，MRT为药物在体内平均驻留时间，血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t由梯形法计算得到。
生物利用度的计算公式如下：
AUC：曲线下面积(h＊ng/mL)；D：给药剂量(mg/kg)
结果与评价
1.方法选择性
将空白血浆、加标空白血浆和小鼠给药后的血浆样品，按“3.2.1”项下操作，LC-MS/MS分析，得到MRM色谱图。经色谱图比较可见，小鼠血浆中的内源性物质均不干扰待测物及内标的测定。Mol和氯雷他定的色谱保留时间(tR)分别为1.4min和1.8min。
2.标准曲线和定量下限
以待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权(W＝1/X2)最小二乘法进行回归运算，求得Mol的直线回归方程。Mol在0.4-400ng/mL(r2＞0.995)，浓度与峰面积比之间呈良好的线性关系。定量下限均为0.4ng/mL。
3.方法的日内精密度和准确度
用小鼠空白血浆加标配制Mol低、中和高浓度(1.00，20.0和400ng/mL)的QC样品，在一日内对每一浓度进行6样本分析，得到本法的日内精密度和精密度(表5)。结果显示，方法的精密度和准确度均符合生物样品定量分析要求。
表5：Mol的精密度和准确度(n＝6)
4.回收率和基质效应
配制中浓度的小鼠血浆QC样品，进行3样本分析，与相同浓度的标准溶液样品进行峰面积比较得到回收率，数据见表2。
在中浓度水平，应用空白血浆提取后加标的方法，考察了Mol在小鼠血浆样品中的基质效应。实验结果表明小鼠血浆中Mol的基质效应在85％～115％之间，血浆对Mol的测定没有显著的影响。数据见表6。
表6：Mol的回收率和基质效应
5.血浆药代动力学
本试验研究了小鼠分别灌胃、静脉给予一定剂量的Mol，所测得原形药物的血浆药物浓度结果见表7，血药浓度-时间曲线见图4。采用Winnonlin药代动力学程序对所测数据进行分析，得到主要的药代动力学参数见表8。
表7-1：小鼠口服给予10mg/kg Mol后血浆中原药的血药浓度
表7-2：小鼠静脉给予1.0mg/kg Mol后血浆中原药的血药浓度
ND：低于定量限；＊：一组实测值，无SD值
由表8数据可以看出，小鼠灌胃给予10mg/kg Mol后Cmax为260.28±63.19ng/mL，小鼠灌胃给药后在体内吸收和消除均较快，达峰时间Tmax为0.44±0.49h，半衰期T1/2为2.72±2.47h。绝对生物利用度为55.51±10.90％。
实施例108：实施例36化合物小鼠单次灌胃急性毒性试验按如下方法实施
材料和方法
1.动物
种：小鼠
系：KM
预定购入动物性别及数量：雌性：40只；雄性：40只。
预定使用动物性别及数量：雌性：35只；雄性：35只。
动物周龄：开始给药时，约为5周龄。
动物体重：开始给药时，约22克左右。
动物来源：斯贝福(北京)实验动物科技有限公司
实验动物生产许可证号：SCXK(京)2011-0004
动物等级：SPF
2.供试品的配制
(1)0.5％羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na)的配制：称取羧甲基纤维素钠0.5g，放入锥形瓶内，加入蒸馏水100ml。用磁力搅拌器搅拌均匀，于棕色试剂瓶中室温保存。
(2)供试品的配制：称取适量样品，混悬于0.5％CMC-Na中，涡旋震荡混匀。给药前进行充分震荡。具体配制如表9所示。
表9：实施例36化合物配制情况表
3.给药容积
0.1ml/10g
4.给药途径
灌胃给药
5.动物分组
根据预试验结果，采用固定剂量法(Fixed-dose procedure)进行试验。70只大鼠随机分为7组，每组10只，雌雄各半。给药剂量分别为：1555、1296、1080、900、750、625和520mg/kg，给药后动物连续观察14天。具体分组见表10。
表10：实施例36化合物急性毒性试验动物分组
6.临床观察
给药后5min、10min、20min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、18h、1d、2d、3d、7d和14d观察一次，对动物死亡情况和毒性反应情况进行记录。
7.统计分析
使用SAS软件进行统计分析，计算LD50。
结果
1.临床观察
动物死亡最早出现在1555mg/kg剂量组，药后5分钟死亡，随后其余剂量组动物逐渐出现死亡，1d后未观察到动物死亡现象，直至14d试验结束。520mg/kg剂量组动物全部存活。动物死亡情况见表3。
动物中毒临床表现为肌肉震颤、抽搐、闭眼、蜷缩成团，被毛竖立、活动减少、饮食欲废绝。
表11：动物死亡记录
2.Bliss法计算LD50
采用SAS软件包计算LD50及其95％可信限为869.0(776.5-969.4)mg/kg。
3.病理检查结果
对包括在试验期内死亡及试验结束时处死的动物进行大体解剖检查，没有发现明显异常改变。因此，没有做进一步的病理组织学检查。
结论
实施例36化合物小鼠经口灌胃的半数致死剂量及其95％可信限为869.0(776.5-969.4)mg/kg。
实施例109：
实施例36/37/40/47/49化合物扩大抗肿瘤细胞系测试。
1.实验材料
采用实施例36/37/40/47/49化合物扩大肿瘤细胞系的测试，其中选取了12种细胞，包括肝癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞、结直肠癌细胞、肺癌细胞及正常细胞。如表12所示：
表12：扩大抗肿瘤细胞系测试选取的细胞
肝癌 HepG2、Huh-7
胃癌 N87、BGC823
胰腺癌 AsPC-1、MIA-PaCa-2
结直肠癌 COLO205、HT-29
肺癌 A549、H460
正常细胞 WI-38(人胚肺成纤维细胞)、MRC5(肺上皮成纤维细胞)
ATPlite试剂盒：CellTiter-Glo Substrate，Promega，Part：G755B，Lot：32513501，EXP：2014-05
2.实验流程
1)细胞铺板
将长满贴壁细胞的100mm培养皿，用1ml 0.25％胰酶(GIBCO)37℃消化5min，2ml培养基(含10％FBS，GIBCO)终止反应，吹散收集细胞，计数后稀释成1×105细胞/ml，50μl/孔，5000细胞/孔，接种到96孔板中，***一圈去除不加细胞，加入PBS，总共54个孔，37℃、孵育24小时贴壁。
2)加化合物
将待测样品稀释至终浓度为4、1、0.25、0.063、0.016μM，对照孔为加入培养基，每个浓度设3个平行孔，每孔50μL，37℃孵育72h。
3)37℃孵育72h后检测
每孔加入50μl的ATPlite试剂盒底物液，震荡3min，避光静置10min；吸取裂解上清100μl/孔，于发光板中；将孵育好的发光板放入发光仪，读取发光值。
3.数据处理
细胞存活率(％)＝实验组RLU/空白对照组RLU×100％
利用GraphPad软件对实验数据进行数据分析及处理。
4.实验结果
实施例36化合物无论是对肿瘤细胞还是正常细胞均具有一定的抑制和细胞毒作用，并无显著差别。如表13所示：
表13：各类细胞在不同浓度实施例36化合物作用下的生存率
实施例37化合物对肝癌具有稍强于其他癌种肿瘤细胞的抑制作用，并对正常细胞的细胞毒作用低于对肿瘤细胞的抑制作用。如表14所示：
表14：各类细胞在不同浓度实施例37化合物作用下的生存率
实施例40化合物对肝癌具有稍强于其他癌种肿瘤细胞的抑制作用，并对正常细胞的细胞毒作用低于对肿瘤细胞的抑制作用。如表15所示：
表15：各类细胞在不同浓度实施例40化合物作用下的生存率
实施例47化合物对肝癌具有稍强于其他癌种肿瘤细胞的抑制作用，并对正常细胞的细胞毒作用低于对肿瘤。如表16所示：
表16：各类细胞在不同浓度实施例47化合物作用下的生存率
实施例49化合物无论是对肿瘤细胞还是正常细胞均具有一定的抑制和细胞毒作用，并无显著差别。如表17所示：
表17：各类细胞在不同浓度实施例49化合物作用下的生存率
5.实验结论
实施例36/49化合物无论是对肿瘤细胞还是正常细胞均具有一定的抑制和细胞毒作用，并无显著差别。实施例37/40/47化合物对肝癌具有稍强于其他肿瘤细胞的抑制作用，并对正常细胞的细胞毒作用低于对肿瘤细胞的抑制作用。其中以实施例47化合物具有优于其他化合物的效果。

Claims (5)

1.式(I)的化合物或其可药用盐，
其中所述化合物选自：
(1)N-甲基-N-间氯苄基-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(2)N-甲基-N-邻氰基苄基-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(3)N-甲基-N-(3,4-二氯苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(4)N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(5)N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(6)N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-{1-[(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(7)N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(8)N-甲基-N-(2,4-二氯苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(9)N-甲基-N-(2,6-二氯苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(10)N-甲基-N-(2,5-二氯苄基)-N-{[1-(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(11)N-(3,4-二氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(12)N-(4-氟苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(13)N-(3-氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(14)N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(15)N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(16)N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(17)N-甲基-N-(3,4-二氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(18)N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-{1-[(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(19)N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(20)N-甲基-N-(2,4-二氯苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(21)N-甲基-N-(2-甲基苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(22)N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(23)N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(24)N-甲基-N-(2,5-二氯苄基)-N-{[1-(2-氯噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(25)N-甲基-N-(2-甲基苄基)-N-{[1-(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(26)N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-{[1-(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(27)N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-{[1-(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(28)N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(29)N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(30)N-甲基-N-(3,4-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(31)N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(32)N-甲基-N-(2,5-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(33)N-甲基-N-(2,4-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(34)N-甲基-N-(2,5-二氯苄基)-N-{1-[(2-甲硫基噻唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}胺，
(35)N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(36)N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(37)N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(38)N-甲基-N-(3,4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(39)N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(40)N-甲基-N-(2,4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(41)N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(42)N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(43)N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(44)N-甲基-N-(2,4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(45)N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(47)N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(48)N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(49)N-甲基-N-(2,6-二氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(50)N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(51)N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(52)N-甲基-N-(2,5-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(53)N-甲基-N-(3,4-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(54)N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(55)N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(56)N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(57)N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(58)N-甲基-N-(2-氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(59)N-甲基-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(60)N-甲基-N-(2,6-二氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(61)N-甲基-N-(3,4-二氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(62)N-甲基-N-(4-氟苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(63)N-甲基-N-(3-氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(64)N-甲基-N-(2-氟-6-氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(65)N-甲基-N-(2-氰基苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(66)N-甲基-N-(对氰基苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(67)N-甲基-N-(2,5-二氯苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(68)N-甲基-N-(3-氟苄基)-N-[1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(69)N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺盐酸盐，
(70)N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺甲磺酸盐，
(71)N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺，
(72)N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(73)N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(74)N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(4-甲硫基嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺，
(75)N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺，
(76)N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(4-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基]胺，
(77)N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺
(78)N-甲基-N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(79)N-甲基-N-(3-氰基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(80)N-甲基-N-(2-氟苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(81)N-甲基-N-(2,6-二氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(82)N-甲基-N-(2-氟苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(83)N-甲基-N-(4-氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(84)N-甲基-N-(4-氯苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(85)N-甲基-N-(2-氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(86)N-甲基-N-(2,6-二氟苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(87)N-甲基-N-(3,5-二甲氧基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(88)N-甲基-N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(89)N-甲基-N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(90)N-甲基-N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(91)N-甲基-N-(3,5-二甲氧基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(92)N-(2,6-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(93)N-(3,5-二甲氧基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(94)N-(2-氰基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(95)N-(2-硝基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(96)N-(4-氰基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(97)N-(2,6-二氯苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(98)N-甲基-N-(4-硝基苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(99)N-(2,6-二氟苄基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(100)N-甲基-N-(4-硝基苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(101)N-甲基-N-(4-硝基苄基)-N-[1-(2-甲硫基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(102)N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，
(103)N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-N-[1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺，和
(104)N-甲基-N-(2,6-二氯苄基)-N-[1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基]胺。
2.制备根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的方法，其包括如下步骤：
(1)使式(IA)的化合物
与式R1-X的化合物在溶剂中、在碱存在下反应，
其中R1和R2如权利要求1的化合物(1)-(104)中所定义，X为卤素，且PG是常规的氨基保护基，
得到式(IB)的化合物；
(2)使式(IB)的化合物脱保护，得到式(IC)的化合物；
(3)使式(IC)的化合物与式R3-CH2-Y的化合物在溶剂中、在碱存在下反应，
其中R3如权利要求1的化合物(1)-(104)中所定义，且Y为卤素，
得到式(I)的化合物；和
(4)任选地将式(I)的化合物转化为其可药用盐。
3.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物或其可药用盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其还包含一种或多种其它抗肿瘤药物。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自肿瘤、神经退行性疾病、异源移植的排斥和感染。
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