KR20150132483A - 쿠마린 유도체 및 과증식성 질환의 치료에서의 사용 방법 - Google Patents

쿠마린 유도체 및 과증식성 질환의 치료에서의 사용 방법 Download PDF

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존 스트레이프
존 딕슨
홍유 가오
조셉 피 리치
에릭 씨 실즈
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Abstract

과증식성 질환, 예컨대 암, 다낭성 신장 질환, 및 상이한 조직의 섬유증 (예를 들면, 특발성 폐 섬유증)의 치료를 위한 쿠마린 유도체 화합물 및 방법이 제공된다. 본 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법이 또한 제공된다.

Description

쿠마린 유도체 및 과증식성 질환의 치료에서의 사용 방법{COUMARIN DERIVATIVES AND METHODS OF USE IN TREATING HYPERPROLIFERATIVE DISEASES}
우선권 출원에 대한 교차 -참조
본원은 미국 가출원 제61/788,398호를 우선권 주장한다 (2013년 3월 15일 출원, 이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
다양한 질환은 세포의 과증식을 포함한다. 예를 들면, 암은 일반적으로 공지된 과증식성 질환이다. 암은, 세포 집단이 조절되지 않는 성장을 나타내어서 인접한 조직을 침입하고 파괴시키는 침습을 초래하는 광범위한, 이질적인 부류의 질환이다. 세포는 종종 전이되는데, 이 때에 종양 세포는 림프계를 통하여 또는 혈류를 통하여 신체 내 다른 위치로 확산된다. 암은 환경적 인자 또는 유전적 인자 (또는 둘 모두의 조합)에 의해서 초래될 수 있다. 암을 일으키는 일반적인 환경적 인자는 흡연, 좋지 못한 다이어트 및 비만, 감염, 방사선, 신체 활동 부족, 및 환경 오염물질을 포함한다. 이러한 환경적 인자는 세포 유전 물질에서 이상을 초래하거나 증대시킬 수 있다. 세포 재생산은 종양유전자 및 종양 억제제 유전자를 포함하는 몇 개 부류의 유전자에 의해서 일반적으로 엄격하게 조절되는 극도로 복잡한 과정이다. 이러한 조절 유전자에서의 이상/돌연변이는 암 발달로 이어질 수 있다. 적은 비율, 대략 5 내지 10 백분율의 암은 전적으로 선천성이다. 2007년에, 암은 전세계 모든 인간 사망률의 약 13% (790만)를 초래하였다. 개발도상국에서 더 많은 사람들이 장수하게 되고 대중 생활방식에서 변화가 일어남에 따라서 비율이 증가하고 있다.
다른 형태의 과증식성 질환, 예컨대, 비제한적으로 다낭성 신장 질환 (PKD) 및 관련된 낭포성 신장 질환이 또한 존재한다. 다낭성 신장 질환 (PKD 또는 PCKD)은 신장의 낭포성 유전 장애이다. 두 유형의 PKD가 있다: 상염색체 지배적 다낭성 신장 질환 (ADPKD) 및 덜 일반적인 상염색체 열성 다낭성 신장 질환 (ARPKD). 두 형태 모두는 신장 상피 세포의 과증식을 초래하지만, 어느 형태도 암은 아니다. 이것은 인간 및 일부 다른 동물에서 나타난다. PKD는 전형적으로 둘 모두의 신장에서 다중 낭포 (그러므로, "다낭성")의 존재에 의해 특성화된다; 그러나, 17%의 경우에서는 처음에 하나의 신장에서 관찰가능한 질환으로 확인되고, 대부분의 경우에서는 성인기에 양측 질환으로 진행된다. 낭포는 다수 개이며 유체로 채워져서, 신장의 거대한 확장을 초래한다. 상기 질환은 또한 간, 췌장, 및 일부 드문 경우에는 심장 및 뇌의 혈관구조를 손상시킬 수 있다. PKD는 전세계 1250만 명이 걸린 것으로 추정되는 가장 일반적인 생명을 위협하는 유전 질환이자, 투석 및 이식의 주된 유전적 원인이다. PKD를 앓는 사람의 절반에서, 이 질환의 가족력은 없다. 그러나, 상기 질환의 우세한 형태에서, 이 질환은 가변적인 출현 시간 및 중증도에서의 일부 변이성을 가지면서 다수의 가족 구성원에서 발병된다.
다른 과증식성 질환은 다양한 조직의 섬유증을 포함한다. 섬유증은 장기 또는 조직에서 과도한 섬유질 결합 조직이 형성되는 것이다. 섬유증은 조직 또는 장기의 변성, 및/또는 섬유증이 광범위하게 확산되고 침습성으로 되는 경우에는 기능 상실로 이어질 수 있다. 섬유증은, 비제한적으로 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 경변증, 심내막심근 섬유증, 혈관 또는 척추 협착증, 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 종괴성 섬유증, 신원발성 전신 섬유증, 크론병, 켈로이드 또는 진구성(old) 심근 경색증, 경피증/전신 경화증, 관절섬유증, 및 유착성 피막염을 포함하는 포유동물의 다수의 질환 상태에서 역할을 담당한다.
그러한 과증식성 질환은 수십 년간 알려져 왔다; 그러나, 효과적인 치료는 알려지지 않은 채로 남아있다.
과증식성 질환, 예컨대 암, 다낭성 신장 질환, 및 상이한 조직의 섬유증 (예를 들면, 특발성 폐 섬유증)의 치료를 위한 쿠마린 유도체 화합물 및 방법이 제공된다. 본 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
CFTR 교정자의 부류는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
이러한 부류의 화합물에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 알콕실, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1 -6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; R2은 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알콕실, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 카보닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이고; R3은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이고; R4 는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; X는 S 또는 O이고; Y는 O 또는 NCH3이다. 임의로, 본 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00002
이때 R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 카보닐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 설폰아미드, 치환된 또는 비치환된 설포닐, 또는 치환된 또는 비치환된 티오로부터 독립적으로 선택된다. 임의로, R1 및 R2, R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9는 결합되어 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
CFTR 교정자의 부류는 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00003
이러한 부류의 화합물에서, L은 헤테로아릴이고; R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
CFTR 교정자의 부류는 하기 화학식 III의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00004
이러한 부류의 화합물에서, X1, X2, X3 및 X4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고; Y는 O 또는 NR이고, 이때 R은 수소 또는 메틸이고; R2은 수소, C1 -6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로알킬이고; R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
CFTR 교정자의 부류는 하기 화학식 IV의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 IV]
Figure pct00005
이러한 부류의 화합물에서, X1은 O 또는 NCH3이고; X2은 CH 또는 N이고; Y는 O, NH 또는 NCH3; 및 R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
CFTR 교정자의 부류는 하기 화학식 V의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 V]
Figure pct00006
이러한 부류의 화합물에서, R1 및 R2 각각은 수소, 치환된 또는 비치환된 아미노, 및 치환된 또는 비치환된 카보닐로부터 독립적으로 선택된다.
CFTR 교정자의 부류는 하기 화학식 VI의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 VI]
Figure pct00007
이러한 부류의 화합물에서, X는 CH2, NH 또는 O이다.
대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법이 또한 본원에서 기재되어 있다. 대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법은 상기 대상체에게 효과량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 임의로, 과증식성 질환은 암이다. 임의로 과증식성 질환은 다낭성 신장 질환이다. 임의로, 과증식성 질환은 섬유증 (예를 들면, 특발성 폐 섬유증)이다.
세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법은 세포를 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 임의로, 2개 이상의 열충격 단백질 차페론은 Hsp-90, Hsp-70, Hsc-70, 및 Hsp-40로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 본 방법은 시험관내에서 수행된다. 임의로, 본 방법은 생체내에서 수행된다.
하나 이상의 구현예의 세부사항은 아래의 도면 및 설명에서 제시된다. 다른 특징, 목적, 및 이점은 설명 및 도면으로부터, 그리고 청구항들로부터 분명할 것이다.
도 1은 화합물을 프로파일링하는 성장 곡선 검정에 대한 일반적인 접근법 (우측 상의 그래프), 일차 인간 ADPKD 과증식성 배양의 사진 (상부 좌측의 사진), 및 전이성 ARCaP-M 세포주의 사진 (하부 좌측의 사진)을 보여주는 도식이다.
도 2는 낭포성 ADPKD 세포, 전립선암 세포주, 및 신장암 세포주에서 화합물 DBM 228의 생존력을 보여주는 플롯이다.
도 3은 융합성 낭포성 ADPKD 세포, 증식성 낭포성 ADPKD 세포, 융합성 정상 신장 세포, 및 증식성 정상 신장 세포에서 화합물 DBM 101의 생존력을 보여주는 플롯이다.
도 4는 화합물 DBM 227, 화합물 DBM 228, 화합물 DBM 308, 화합물 DBM 318, 화합물 DBM 701, 화합물 DBM 707, 화합물 DBM 717, 및 화합물 DBM 328로 처리된 골수 세포의 성장 억제를 보여주는 플롯이다.
도 5a는 화합물 DBM 101 (001-2), 화합물 DBM 228 (N828), 화합물 DBM 308 (3-8Cl), 및 화합물 DBM 328 (3- 8COOH ) 로 처리된 클로닝된 다낭성 신장 조직 세포의 성장 억제를 보여주는 플롯이다.
도 5b는 화합물 DBM 101 (001-2), 화합물 DBM 228 (N828), 화합물 DBM 308 (3-8Cl), 및 화합물 DBM 328 (3- 8COOH )로 처리된 클로닝된 비-낭포성 신장 조직 세포의 성장 억제를 보여주는 플롯이다.
도 6은 화합물 DBM 228, 화합물 DBM 308, 화합물 DBM 318, 화합물 DBM 701, 화합물 DBM 707, 화합물 DBM 715, 및 화합물 DBM 328로 처리된 일차 인간 특발성 폐 섬유증 근섬유아세포의 성장 억제를 보여주는 플롯이다.
도 7은 화합물 DBM 701로 처리된 일차 인간 특발성 폐 섬유증 근섬유아세포 및 일차 인간 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 섬유아세포의 성장 억제를 보여주는 플롯이다.
도 8은 화합물 DBM 701로 처리된 일차 인간 특발성 폐 섬유증 근섬유아세포의 성장 억제를 보여주는 플롯이다.
도 9는 파클리탁셀, 빈크리스틴, 및 화합물 DBM 228로 처리한 후 다중-약물 내성 NCI/ADR-RES 난소 암종 세포주의 억제를 보여주는 그래프이다.
도 10은 다양한 용량의 화합물 DBM 308 (30 nM, 300 nM, 및 3 μM), 테모졸로마이드 (TMZ) (500 μM), 및 DMSO로 처리한 후 일차 인간 교모세포종 다형성 세포의 신경구 성장을 보여주는 그래프이다.
도 11a는 화합물 DBM 228 (좌상측 패널: 대조군; 우상측 패널: 40 nM 화합물 DBM 228; 좌하측 패널: 100 nM 화합물 DBM 228; 우하측 패널: 400 nM 화합물 DBM 228)의 농도 증가와 함께 시험된 U251MG 교모세포종 세포를 보여주는 그래프를 포함한다.
도 11b는 화합물 DBM 228, 화합물 DBM 318, 및 화합물 DBM 328로 처리된 U251MG 세포 중 카스파제 3/7 활성화에서 퍼센트 변화를 보여주는 그래프이다.
도 11c는 파클리탁셀, 빈크리스틴, 대조군 (화합물 DBM 328), 화합물 DBM 227, 화합물 DBM 228, 화합물 DBM 308, 화합물 DBM 318, 화합물 DBM 701, 화합물 DBM 707, 및 화합물 DBM 715로 처리한 후 생화학적 튜불린 중합의 억제를 보여주는 그래프이다.
도 12는 화합물 DBM 228, 화합물 DBM 328, 화합물 DBM 308, 또는 DMSO 비히클 대조군 로 처리한 후 인간 과증식성 GBM 암 세포에 대한 세포내 신호전달 분자 포스포르-어레이의 결과를 포함하고 (좌상측 패널); p38α, JNK pan, 및 c-Jun 인산화에 대한 화합물 DBM 228 (002-N8-28), 화합물 DBM 308 (003- 8Cl ), 및 화합물 DBM 328 (003- 8COOH )에 대한 퍼센트 인산화 대 비히클 대조군의 플롯 (좌하측 패널); 용량-반응 효과는 c-Jun 인산화의 강화작용에 대한 화합물 DBM 228 (002-N8- 28)에 대해 제공되고(우상측 패널); 및 c-Jun 인산화의 화합물 DBM 228's (002-N8-28) 강화작용에 대한 효과의 시간 의존의 플롯.
본원에서 기재된 쿠마린 유도체 화합물 및 방법은 과증식성 질환의 치료에 유용하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 과증식성 질환은 대상체의 건강에 영향을 미치는 이상-조절된 또는 조절되지 않지만 가속화된 세포 성장 (정상 조직 중 세포의 정상 상태에 대해)을 수반하는 임의의 장애 또는 병태이다. 그와 같은 이상-조절된 또는 조절되지 않은 및 가속화된 세포 성장은 상기 대상체의 사망을 야기할 수 있다. 본원에서 기재된 화합물 및 방법은 암, 다낭성 신장 질환, 및 섬유증 (예를 들면, 특발성 폐 섬유증)을 비제한적으로 포함하는 과증식성 장애를 치료하는데 유용하다.
I. 화합물
본원에서 기재된 쿠마린 유도체의 부류는 식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 나타낸다:
Figure pct00008
식 I에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 알콕실, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
또한, 식 I에서, R2은 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알콕실, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 카보닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
추가로, 식 I에서, R3은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
게다가, 식 I에서, R4 는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
또한, 식 I에서, X는 S 또는 O이다.
추가로, 식 I에서, Y는 O, NH 또는 NCH3이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 알킬 및 알케닐은 곧은- 및 분지된-사슬 1가 치환체를 포함한다. 그 예는 메틸, 에틸, 이소부틸, 등을 포함한다. 본원에서 기재된 화합물 및 방법에서 유용한 이들 그룹의 범위는 C1-C8 알킬 및 C3-C8 알케닐을 포함한다.
헤테로알킬 및 헤테로알케닐은 알킬 및 알케닐과 유사하게 정의되지만, 골격 내에 O, S, 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다. 본원에서 기재된 화합물 및 방법에서 유용한 이들 그룹의 범위는 C1-C8 헤테로알킬 및 C3-C8 헤테로알케닐을 포함한다.
용어 사이클로알킬은 단일 사이클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 포함한다. 그 예는 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸, 및 아다만타닐을 포함한다. 본원에서 기재된 화합물 및 방법에서 유용한 이들 그룹의 범위는 C3-C9 사이클로알킬을 포함한다.
용어 헤테로사이클로알킬은 사이클로알킬과 유사하게 정의되지만, 사이클릭 골격 O, S, 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다. 본원에서 기재된 화합물 및 방법에서 유용한 이들 그룹의 범위는 C4-C9 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
아릴 그룹은, 예를 들면, 페닐 및 치환된 페닐을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 단독으로 또는 병용하여 5 또는 6 원 고리에서 O, N, 또는 S 헤테로원자를 함유한다. 하나의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 그룹의 예는 이용가능한 탄소 원자의 임의의 것에 대해 치환된 또는 그것에 의해 연결된 피리딜, 티에닐, 및 퓨릴을 포함한다. 1 초과의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 그룹의 예는 이용가능한 탄소 원자의 임의의 것에 대해 치환된 또는 그것에 의해 연결된 피리미디닐, 옥사졸릴, 및 티아졸릴을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 추가의 융합 고리를 포함할 수 있다. 그와 같은 그룹의 예는 이용가능한 탄소 원자의 임의의 것에 대해 치환된 또는 그것에 의해 연결된 인다닐, 나프틸, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 및 그것의 이성질체를 포함한다.
상기 언급된 모든 그룹은 비치환되거나 동일 또는 상이할 수 있는 하기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 적절한 치환체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알콕시 (예를 들면, 메톡시), 알킬, 아릴, 카복실레이트, 카복실레이트 에스테르, 시아노, 할로겐 (예를 들면, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도), 헤테로아릴, 니트로, 아미노, 알킬설포닐, 설폰아미드, 역 설폰아미드, 및 티오.
일부 예에서, 식 I은 구조 I-A로 나타낸다:
Figure pct00009
구조 I-A에서, R1 및 R2는 식 I에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
또한 구조 I-A에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 카보닐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 설폰아미드, 치환된 또는 비치환된 설포닐, 또는 치환된 또는 비치환된 티오로부터 독립적으로 선택된다. 카보닐은 카복실산 또는 산 유도체일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 산 유도체는 카복실산의 기능적 유도체 예컨대, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 의미한다.
일부 예에서, 식 I은 구조 I-B로 나타낸다:
Figure pct00010
구조 I-B에서, R1 및 R2는 식 I에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
또한 구조 I-B에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 구조 I-A에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 예에서, 식 I은 구조 I-C로 나타낸다:
Figure pct00011
구조 I-C에서, R1 및 R2는 식 I에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
또한 구조 I-C에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 구조 I-A에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 예에서, 식 I은 구조 I-D로 나타낸다:
Figure pct00012
구조 I-D에서, R1 및 R2는 식 I에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
또한 구조 I-D에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 구조 I-A에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
임의로, 인접한 R 그룹 구조 I-A에서, I-B, I-C, 및 I-D, 예를 들면, R1 및 R2, R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9는 조합하여 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
식 I의 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
화합물 P1 내지 P107에서, R은 할로겐 (예를 들면, 클로로)일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 화합물은 화합물 DBM 328은 아니다.
본원에서 기재된 쿠마린 유도체의 부류는 식 II 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 나타낸다:
Figure pct00029
식 II 에서, L은 헤테로아릴이다.
또한, 식 II에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 예에서, 식 II은 구조 II-A로 나타낸다:
Figure pct00030
구조 II-A에서, X는 NH 또는 O이다.
또한 구조 II-A에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 식 II에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 예에서, 식 II은 구조 II-B로 나타낸다:
Figure pct00031
구조 II-B에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 식 II에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 예에서, 식 II은 구조 II-C로 나타낸다:
Figure pct00032
구조 II-C에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 식 II에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
식 II의 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00033
본원에서 기재된 쿠마린 유도체의 부류는 식 III 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 나타낸다:
Figure pct00034
식 III에서, X1, X2, X3 및 X4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 식 III에서, Y는 O 또는 NR이고, 이때 R은 수소 또는 메틸이다.
추가로, 식 III에서, R2은 수소, C1-6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로알킬이다. 임의로, R2은 Cl 또는 메틸이다.
게다가, 식 III에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 예에서, 식 III은 구조 III-A로 나타낸다:
Figure pct00035
구조 III-A에서, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 식 III에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 예에서, 식 III은 구조 III-B로 나타낸다:
Figure pct00036
구조 III-B에서, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 식 III 에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 예에서, 식 III은 구조 III-C로 나타낸다:
Figure pct00037
구조 III-C에서, R2,R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 식 III 에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
일부 예에서, 식 III은 구조 III-D로 나타낸다:
Figure pct00038
구조 III-D에서, R은 수소 또는 메틸이다.
또한, 구조 III-D에서, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 는 식 III에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
식 III의 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00039
본원에서 기재된 쿠마린 유도체의 부류는 식 IV 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 나타낸다:
Figure pct00040
식 IV에서, X1은 O 또는 NCH3이다.
또한, 식 IV에서, X2은 CH 또는 N이다.
추가로, 식 IV에서, Y는 O, NH 또는 NCH3이다.
게다가, 식 IV에서, R5, R6, R7, R8, 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
식 IV의 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00041
본원에서 기재된 쿠마린 유도체의 부류는 식 V 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 나타낸다:
Figure pct00042
식 V에서, R1 및 R2 각각은 수소, 치환된 또는 비치환된 아미노, 및 치환된 또는 비치환된 카보닐로부터 독립적으로 선택된다.
식 V의 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00043
본원에서 기재된 쿠마린 유도체의 부류는 식 VI 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 나타낸다:
Figure pct00044
식 VI에서, X는 CH2, NH 또는 O이다.
식 VI의 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00045
II. 화합물을 제조하는 방법
본원에서 기재된 화합물은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본 화합물은 다양한 합성 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이들 방법 중 적어도 일부는 합성 유기 화학의 당해기술에 공지되어 있다. 본원에서 기재된 화합물은 쉽게 이용가능한 개시 물질로부터 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 그와 같은 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당해분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
식 I- VI에 대한 변화는 각 화합물에 대해 기재된 다양한 구성요소의 부가, 삭감, 또는 동작을 포함한다. 유사하게, 하나 이상의 키랄 중심이 분자 내에 존재할 때, 모든 가능한 키랄 변형이 포함된다. 추가로, 화합물 합성은 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 사용, 및 적절한 보호 그룹의 선택은 당해분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 예를 들면 하기에서 발견될 수 있다: Greene, 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991 (이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
본원에서 기재된 화합물을 생산하는 반응은 유기 합성의 당해분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있는 용매에서 수행될 수 있다. 용매는, 반응이 수행되는 조건, 즉, 온도 및 압력 하에서 개시 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과는 실질적으로 비반응성일 수 있다 . 반응은 하나의 용매 또는 1 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 생성물 또는 중간체 형성은 당해기술에서 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 하기에 의해 모니터링될 수 있다: 분광 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광계 (예를 들면, 1H 또는 13C) 적외선 분광계, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시광), 또는 질량 분광분석법, 또는 크로마토그래피 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피.
III . 약학 제형
본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체는 약학 조성물 내에 제공될 수 있다. 약학 조성물은 국소 또는 전신 치료를 원하는 여부, 및 치료될 부분에 의존하는 수많은 방식으로 투여된다. 약학 조성물은 국소로, 경구로, 비경구로, 정맥내로, 관절내로, 복강내로, 근육내로, 피하로, 진피내로, 공동내 (예를 들면, 방광 기관의 직장, 방광내, 방광 기관), 경피로, 간내로, 두개내로, 분무화/흡입을 포함하는 몇 개의 투여 경로 중 임의의 것에 의해, 또는 기관지내시경을 통한 설치에 의해. 진피내 투여는 림프 수송 기능이상의 부위에 대해 구심성인 부위에서의 투여를 포함한다. 임의로, 약학 조성물은 경구 흡입, 코 흡입, 비강내 점막 투여, 또는 좌약에 의해 투여된다. 약학 조성물은, 예를 들면, 염증, 예컨대, 예를 들면, 염증성 관절의 부위에서 또한 주사 또는 주입될 수 있다. 흡입제에 의한 약학 조성물의 투여는, 예를 들면, 에어로졸의 형태로 분무 또는 액적 기전에 의한 전달을 통해 코 또는 입을 통해서일 수 있다.
의도된 투여 방식에 따라, 약학 조성물은 고체 형태, 반-고체, 또는 액체 복용 형태, 예컨대, 예를 들면, 정제, 좌약, 알약, 캡슐, 분말, 액체, 또는 서스펜션, 바람직하게는 정확한 복용량의 단일 투여에 적합한 단위 복용 형태일 수 있다. 조성물은 치료적으로 효과량의 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체 를 약학적으로 허용가능한 담체를 함께 포함할 것이고, 또한, 다른 의약물, 약제, 담체, 또는 희석제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한이란, 허용될 수 없는 생물학적 효과를 야기하지 않거나 함유된 약학 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 선택된 화합물과 함께 개체에게 투여될 수 있는, 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 물질을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 담체는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 버퍼, 안정제, 가용화제, 지질, 안정제, 또는 약학 제형에서 사용하기 위한 당해기술에서 잘 알려진 다른 물질을 포함한다. 조성물에서 사용하기 위한 담체의 선택은 조성물에 대한 의도된 투여 경로에 의존할 것이다. 약학적으로 허용가능한 담체 및 이들 물질을 함유하는 제형의 제조는 예를 들면 하기에 기재되어 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st Edition, ed. University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia Pa., 2005. 생리적으로 허용가능한 담체의 예는 하기를 포함한다: 버퍼 예컨대 인산염 버퍼, 시트레이트 버퍼, 및 다른 유기산를 갖는 버퍼; 아스코르브산; 저분자량 (미만 약 10 미만의 잔기) 폴리펩타이드를 포함하는 항산화제; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 폴리머 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코오스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당 알코올 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염 형성 반대이온 예컨대 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제 예컨대 TWEEN® (ICI, Inc.; Bridgewater, New Jersey), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 플루로닉스TM (BASF; Florham Park, NJ).
비경구 주사에 적합한 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체를 함유하는 조성물은 멸균된 주사가능 용액 또는 분산물로 재구성하기 위한 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성 또는 비수용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀젼, 및 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 등), 적합한 이들의 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일) 및 주사가능 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유체성은, 예를 들면, 코팅물 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 아쥬반트 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제를 또한 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 등에 의해 촉진될 수 있다. 등장제, 예를 들면, 당, 염화나트륨, 등이 또한 포함될 수 있다. 주사가능 약학 형태의 장기적인 흡수는 흡수 지연 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 야기될 수 있다.
본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체의 경구 투여용 고형 복용 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그와 같은 고형 복용 형태에서, 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체은 하기와 혼합된다: 적어도 하나의 불활성 관례적 부형제 (또는 담체) 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 또는 (a) 충전제 또는 익스텐더 예를 들면, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산으로서, (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 및 아카시아로서 결합제, (c) 휴멕턴트, 예를 들면, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 복합 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, (e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, (f) 흡수 가속제, 예를 들면, 사급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활유, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우에, 복용 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고형 조성물은 부형제 예컨대 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜, 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내에 충전되는 것과 같이 또한 이용될 수 있다.
고형 복용 형태 예컨대 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅물 및 껍질, 예컨대 장용 코팅 및 당해기술에서 공지된 기타로 제조될 수 있다. 그것들은 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 화합물 또는 화합물을 장관의 어떤 부분에서 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 화합물의 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절하다면, 상기-언급된 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체의 경구 투여용 액체 복용 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 복용 형태는 당해기술에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제를, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일류, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배아 오일, 올리브 오일, 피마자유, 참께 오일, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물, 등으로서 함유할 수 있다.
그와 같은 불활성 희석제 외에, 본 조성물은 추가 제제, 예컨대 습윤제, 에멀젼화, 현탁화제, 감미제, 풍미제, 또는 방향제를 또한 포함할 수 있다.
서스펜션은, 활성 화합물에 추가하여, 추가 제제를, 예를 들면, 에톡실레이트화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸쓰, 또는 이들 물질의 혼합물, 등으로서 함유할 수 있다.
직장 투여용 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체의 조성물은 임의로 좌약이고, 이것은, 화합물을 적합한 무-자극 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조될 수 있고, 상온에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서, 직장 또는 질 강에서 용융하여 활성 성분을 방출한다.
본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체의 국소 투여용 복용 형태는 하기를 포함한다: 연고, 분말, 스프레이, 및 흡입제. 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체는, 필요에 따라 생리적으로 허용가능한 담체 및 임의의 보존제, 버퍼, 또는 추진제과 멸균된 조건 하에서 혼합된다. 안과 제형, 연고, 분말, 및 용액은 조성물의 범위 내에 있는 바와 같이 또한 고려된다.
본 조성물은 본원에서 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 약학적으로 허용가능한 염은, 본원에서 기재된 화합물 또는 그것의 유도체의 염들을 의미하는데, 이들은 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 등 없이 대상체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해 비율과 어울리며, 그것의 의도한 용도, 뿐만 아니라 가능하다면, 본원에서 기재된 화합물의 쯔비터이온 형태에 효과적이다. 용어 염은 본원에서 기재된 화합물의 상대적 비독성, 무기 및 유기 산 부가 염을 의미한다. 이들 염은, 정제된 화합물을 그것의 유리 염기성 형태로 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리하여 화합물의 단리 및 정제 동안에 원위치에 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하기를 포함한다: 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 메탄 설포네이트, 및 라우릴설포네이트 염, 등. 이들은 알칼리 및 알칼리토 금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘을 기반으로 하는 양이온, 등, 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 사급 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 등을 비제한적으로 포함하는 아민 양이온을 포함할 수 있다. (참고 S.M. Barge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66, 1 (이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음, 적어도, 본원에서 교시된 조성물에 대해)
본원에서 기재된 화합물 및 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 신경학적 장애를 치료하는데 효과적인 기간 동안 치료적으로 효과량의 본원에서 기재된 화합물 및 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 수행될 수 있다. 효과량의 본원에서 기재된 화합물 및 조성물 또는 본원에서 기재된 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있고 단회 용량 또는 개별적인 분할 용량의 형태, 예컨대 1 내지 4 회 / 1일로 투여될 수 있는, 약 0.5 내지 약 200mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일의 포유동물에 대한 예시적인 복용량을 포함한다. 대안적으로, 복용량은 약 0.5 내지 약 150mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일, 약 0.5 내지 100mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일, 약 0.5 내지 약 75mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일, 약 0.5 내지 약 50mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일, 약 0.5 내지 약 25mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일, 약 1 내지 약 20mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일, 약 1 내지 약 10mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일, 약 20mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일, 약 10mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일, 또는 약 5mg/kg의 활성 화합물/체중 / 1일일 수 있다. 당해분야의 숙련가는, 임의의 특정한 대상체에 대한 특정 투여 수준 및 복용 빈도가 변할 수 있고 이용된 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 종, 연령, 체중, 일반적인 건강, 상기 대상체의 성별 및 다이어트, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 특정한 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이라는 것을 이내할 것이다.
IV. 사용 방법
본원에서 기재된 방법은 대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 이들 방법은 상기 대상체에게 효과량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 염 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함한다. 표현 "효과량"은, 방법에서 화합물의 양을 기재하기 위해 사용될 때, 원하는 약리적 효과 또는 다른 효과를 달성하는 화합물의 양, 예를 들면, 종양 성장률 감소를 야기하는 양을 의미한다. 추가의 단계는 본원에서 기재된 방법에서 포함될 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 과증식성 질환을 가지고 있는 대상체를 선별하고, 상기 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물 중 하나 이상을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 기재된 화합물 및 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 소아 및 노인 집단을 비제한적으로 포함하는 인간에서, 및 동물, 예를 들면, 수의적 적용에서 과증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 임의로, 과증식성 질환은 암이다. 임의로, 과증식성 질환은 다낭성 신장 질환이다. 임의로, 과증식성 질환은 특발성 폐 섬유증이다.
상기에서 기재된 바와 같이, 본원에서 기재된 화합물은 암, 다낭성 신장 질환, 및 섬유증을 포함하는 과증식성 질환의 치료에 유용하다. 본원에서 기재된 화합물은 정상 세포형 또는 비-증식성 세포에서 세포성 증식을 유의미하게 억제하지 못한다.
임의로, 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 결장직장 암, 자궁경부암, 위장 암, 비뇨생식 암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장 암, 피부암, 또는 고환암이다.
임의로, 다낭성 신장 질환은 상염색체 지배적인 다낭성 신장 질환 (ADPKD) 또는 상염색체 열성 다낭성 신장 질환 (ARPKD)이다. 대상체에서 다낭성 신장 질환을 치료하는 방법은 다낭성 신장 질환의 증상을 치료 또는 예방하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 증상은 ADPKD 또는 ARPKD와 관련될 수 있다. 예를 들면, 증상은 뇌 동맥류, 간, 췌장, 및 고환에서의 낭포, 요로 감염, 고혈압 및 결장의 게실을 포함할 수 있다.
임의로, 섬유증은 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 경변증, 심내막심근 섬유증, 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 점진적인 엄청난 섬유증, 신원발성 전신 섬유증, 크론병, 켈로이드, 노령 심근경색증, 경피증/전신 경화증, 관절섬유증, 및 유방, 전립선, 혈액, 뇌, 신장, 간 또는 피부의 유착성 피막염이다. 추가 구현예에서, 섬유증은 특발성 폐 섬유증이다.
본원에서 기재된 방법에서, 치료된 대상체는 하나 이상의 추가 제제로 추가로 치료될 수 있다. 하나 이상 추가의 제제 및 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은 동시의 투여, 뿐만 아니라 최대 며칠 떨어진 일시적으로 이격된 순서를 포함하여 단일 조성물에서 (예를 들면, 혼합물로서) 또는 별도의 조성물에서 임의의 순서로 함께 투여될 수 있다. 본 방법은 하나 이상의 추가 제제 및/또는 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 단일 초과의 투여를 또한 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가 제제 및 본원에서 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 투여는 동일 또는 상이한 경로에 의해 그리고 동시에 또는 순차적일 수 있다.
치료제는, 비제한적으로, 화학치료제를 포함한다. 화학치료제는 비정상적으로 성장하는 세포의 성장을 억제 또는 저지하는데 효과적인 화합물 또는 조성물이다. 따라서, 그와 같은 제제는 암 뿐만 아니라 비정상 세포 성장에 의해 보여지는 다른 질환을 치료하기 위해 치료적으로 사용될 수 있다. 화학요법적 화합물의 예증적인 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벡사로텐, 게피티닙, 에를로티닙, 젬시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 테모졸로마이드, 카르무스틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 류코보린, 옥살리플라틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 보르테조밉, 오블리메르센, 헥사메틸멜라민, 이포스파마이드, CPT-11, 데플루노마이드, 사이클로헥시마이드, 디카바진, 아스파라기나제, 미토탄트, 빈블라스틴 설페이트, 카보플라틴, 콜히친, 에토포사이드, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 테니포사이드, 빈블라스틴, 항생제 유도체 (예를 들면 안트라사이클린 예컨대 독소루비신, 리포좀 독소루비신, 및 디에틸스틸베스트롤 독소루비신, 블레오마이신, 다우노루비신, 및 닥티노마이신); 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜); 항대사물질 (예를 들면, 플루오로우라실 (FU), 5-FU, 메토트렉세이트, 플록수리딘, 인터페론 알파-2B, 글루탐산, 필리카마이신, 머캅토퓨린, 및 6-티오구아닌); 세포독성 약물 (예를 들면, 카르무스틴, BCNU, 로무스틴, CCNU, 시토신 아라바이노사이드, 사이클로포스파마이드, 에스트라무스틴, 하이드록시우레아, 프로카바진, 미토마이신, 부설판, 시스플라틴, 빈크리스틴 및 빈크리스틴 설페이트); 호르몬 (예를 들면, 메드록시프로게스테론, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 디에틸스틸베스트롤 디포스페이트, 클로로트리아니센, 및 테스토락톤); 질소 머스타드 유도체 (예를 들면, 메팔렌, 클로르암부실, 메클로레타민 (질소 머스타드) 및 티오테파); 및 스테로이드 (예를 들면, 베타메타손 나트륨 포스페이트).
치료제는, 비제한적으로, 하기를 또한 포함할 수 있다: 통증 약물치료 (예를 들면, NSAID, 트라마돌, 클로니딘, 마약, 및 오피오이드), 혈압을 감소시키는 제제 (예를 들면, 혈압강하제 또는 이뇨제), 및 항생제. 치료제는 프레드니손, 아자티오프린, 및 N-아세틸시스테인를 추가로 포함할 수 있다.
상기 언급된 치료제의 임의의 것은 본원에서 기재된 조성물과의 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 조합은 동시에 (예를 들면, 혼합물로서), 별도로 그러나 동시에 (예를 들면, 동일한 대상체로의 별개의 정맥내 라인을 통해), 또는 순차적으로 (예를 들면, 화합물 또는 제제 중 하나가 먼저, 그 다음 두 번째로 주어진다) 투여된다. 따라서, 용어 조합은 2개 이상의 제제의 수반되는, 동시의, 또는 순차적인 투여를 의미하는 것으로 사용된다.
본원에 기재된 바와 같은 방법 및 화합물은 예방적 및 치료적 처치 둘 모두에 유용하다. 예방 용도에 대해, 치료적으로 효과량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 개시 전에 (예를 들면, 과증식성 질환의 명백한 징후 전), 조기 발병 동안 (예를 들면, 과증식성 질환의 초기 징후 또는 증상시), 또는 과증식성 질환의 발달 후에 대상체에게 투여된다. 예방적 투여는 과증식성 질환의 증상의 징후 며칠 내지 몇 년 동안 일어날 수 있다. 치료적 처치는, 과증식성 질환 진단된 후에 대상체에게 치료적으로 효과량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 수반한다.
본원에서 기재된 방법 및 화합물은 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는데 또한 유용하다. 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법은 세포를 본원에 기재된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 임의로, 2개 이상의 열충격 단백질 차페론은 Hsp-90, Hsp-70, Hsc-70, 및 Hsp-40로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, 본 방법은 시험관내에서 수행된다. 임의로, 본 방법은 생체내에서 수행된다.
임의로, 본원에서 기재된 방법 및 화합물은 비멘틴의 인산화와 연루된 키나제를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기재된 방법 및 화합물은 Cdk5를 포함하는 사이클린 의존적 키나제 (cdk)를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 임의로, 본원에서 기재된 방법 및 화합물을 사용하는 비멘틴의 인산화에 연루된 키나제의 조절은 비멘틴 필라멘트 분해를 야기할 수 있다. 임의로, 비멘틴 필라멘트 분해는 암 세포의 증가된 세포자멸사를 야기할 수 있다.
예방적 및 치료적 처치를 위한 본원의 방법은 과증식성 질환을 가지고 있거나 그 위험이 있는 대상체를 선별하는 단계를 임의로 포함한다. 숙련가는, 예를 들면, 질환 또는 병태의 개인력 또는 가족력, 임상 시험 (예를 들면, 이미지화, 생검, 유전적 시험), 등을 포함하는 다양한 예후 및 진단 방법을 사용하여 그와 같은 결정을 할 수 있다.
V. 키트
대상체에서 과증식성 질환을 치료 또는 예방하는 키트가 본원에서 제공된다. 키트는 본원에서 기재된 화합물 또는 조성물 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 키트는 식 I, 식 II, 식 III, 식 IV, 식 V, 식 VI의 화합물, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 키트는 하나 이상의 추가 제제, 예컨대 화학치료제, 통증 약물치료, 혈압을 감소시키는 제제 (예를 들면, 혈압강하제 또는 이뇨제), 항생제, 프레드니손, 아자티오프린, 및 N-아세틸시스테인를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 본원에서 기재된 화합물 또는 조성물 중 임의의 것의 경구 제형을 포함할 수 있다. 키트는 본원에서 기재된 화합물 또는 조성물 중 임의의 것의 정맥내 제형을 포함할 수 있다. 키트는 키트의 사용 방향 (예를 들면, 대상체를 치료하는 설명서), 용기, 화합물 또는 조성물을 투여하기 위한 수단 (예를 들면, 주사기), 및/또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
II. 스크리닝 방법
과증식성 질환 치료용 화합물을 스크리닝하는 방법이 제공된다. 그러한 방법은, 세포를 스크리닝할 후보 화합물과 접촉시키는 단계, 및 과증식되는 세포의 증식에 대한 상기 후보 화합물의 효과를 측정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 시험관 내에서 또는 생체 내에서 수행될 수 있다. 상기 방법은, 과증식성 세포에 의해 적어도 부분적으로 초래된 질환 또는 병태를 치료할 수 있는 화합물을 스크리닝하는 효과적이며 신뢰성 있는 수단을 제공한다.
임의로, 본 방법은 과증식성 세포를 후보 제제(agent)와 접촉시키고; 세포 성장의 측정 지표, 예컨대 비제한적으로 세포 수, 세포 생존력, 세포 주기 진행, 세포자멸 과정에 관련된 효소의 활성 또는 세포자멸 빈도를 얻고; 특성의 측정치가 특성의 기준선 값보다 현저히 더 작은 경우에 상기 후보 제제를 추정(putative) 제제로 확인하는 것을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 그와 같은 스크리닝 검정은, 예를 들면 적절한 모델 시스템 (예컨대, 비제한적으로 본원에 기재된 그러한 시스템)에서 세포 성장 측정 지표의 억제 양을 측정하고, 후보 화합물의 부재와 비교하여 존재 하에서 전술된 활성 또는 수준에서의 차를 검출함으로써 수행될 수 있다.
다양한 스크리닝 검정은, 본원에서 논의된 질환 상태 및 병태의 증상에 대한 시험 화합물 효과의 측정을 수반하는 생체내 검정과 조합될 수 있다
스크리닝 검정에서 사용하기 위한 적합한 시험 화합물은 임의의 적합한 공급원, 예컨대 종래의 화합물 라이브러리로부터 얻을 수 있다. 시험 화합물은 또한 당해 분야에서 공지된 조합 라이브러리 방법에서 다수 방법 중 임의 것, 예컨대 생물학적 라이브러리, 공간적으로 전달가능한(addressable) 평행 고체상 또는 용액 상 라이브러리, 탈회전을 필요로 하는 합성 라이브러리 방법, "한-비드 한-화합물" 라이브러리 방법, 및 친화성 크로마토그래피 선별을 사용하는 합성 라이브러리 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 상기 생물학적 라이브러리 방법은 펩타이드 라이브러리를 포함하는 한편, 다른 4개의 방법은 펩타이드, 비-펩타이드 올리고머, 또는 화합물의 소분자 라이브러리를 포함한다. 따라서, 사실상 임의의 수의 화학적 추출물 또는 화합물이 본원에서 기재된 방법을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 그와 같은 추출물 또는 화합물의 예는, 비제한적으로, 식물-, 진균-, 원핵- 또는 동물-기반 추출물, 발효 액체배지, 및 합성 화합물, 뿐만 아니라 현존하는 화합물의 변형물을 포함한다. 수많은 방법이 또한, 비제한적으로, 사카라이드-, 지질-, 펩타이드-, 폴리펩타이드- 및 핵산-기반 화합물을 포함하는, 임의의 수의 화합물의 램덤 또는 지시된 합성 (예를 들면, 세미-합성 또는 총 합성)을 일으키는데 이용가능하다. 합성 화합물 라이브러리 및 박테리아, 진균, 식물, 및 동물 추출물 형태의 천연 화합물의 라이브러리가 상업적으로 이용가능하다. 또한, 천연 및 합성으로 생산된 라이브러리는, 원한다면, 당해분야에서 공지된 방법에 따라서, 예를 들면, 표준 추출 및 분획화 방법에 의해 산출된다. 더욱이, 원한다면, 임의의 라이브러리 또는 화합물은 표준 화학적, 물리적, 또는 생화학적 방법을 사용하여 쉽게 변형된다.
분자 라이브러리의 합성 방법의 예를 당해 분야에서 확인할 수 있다. 화합물의 라이브러리는 용액 중에 존재하거나, 비드, 박테리아, 포자, 플라스미드 또는 파아지 상에 존재할 수 있다.
개시된 스크리닝 검정은 고 처리량 형태에 특히 적합(amenable)하여, 예를 들면, 작은 유기 분자, 펩타이드, 핵산 분자 등의 조합 라이브러리를 스크리닝하는 수단을 제공한다.
본원에서 사용된 용어들 "치료, 치료하다, 또는 치료하는"은 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 감소시키는 방법을 지칭한다. 따라서, 개시된 방법에서, 치료는 상기 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 감소를 지칭할 수 있다. 예를 들면, 상기 질환의 치료 방법은, 대조군과 비교하여 대상체에서 상기 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후 (예를 들면, 종양 크기 또는 종양 성장 속도)에서 10% 감소가 있으면, 치료인 것으로 간주된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 대조군은 미치료된 상태 (예를 들면, 종양 세포는 본원에서 기재된 화합물 및 조성물로 치료되지 않음)를 나타낸다. 따라서, 감소는 원상태 또는 대조군 수준과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 감소, 또는 10% 및 100% 사이의 임의의 퍼센트의 감소일 수 있다. 치료가 반드시 질환, 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상의 치유 또는 완전한 제거를 나타내지 않음이 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 질환 또는 장애를 예방하다, 예방하는, 및 질환 또는 장애의 예방은, 예를 들면, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시 또는 중증도를 억제하거나 지연시키는, 대상체가 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 나타내기 시작하는 시간 이전에 또는 대략 동시에 일어나는, 조성물 또는 치료제의 투여 행동을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 줄어든, 감소하는, 또는 억제하는에 대한 언급은 대조군 수준과 비교하여 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과의 변화를 포함한다. 그와 같은 용어들은, 필연적이지는 않지만 완벽한 제거를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상체는 포유동물 및 비-포유동물 둘 모두를 의미한다. 포유동물은, 예를 들면, 인간; 비-인간 영장류, 예를 들면, 유인원 및 원숭이; 소; 말; 양; 랫트; 마우스; 돼지; 및 염소를 포함한다. 비-포유동물은, 예를 들면, 어류 및 조류를 포함한다.
본원을 통해, 다양한 공보가 참조된다. 전체의 이들 공보의 개시내용은 본원에 참고로 편입되어 있다.
아래의 실시예는 본원에서 기재된 방법 및 조성물의 어떤 측면을 추가로 설명하는 것으로 의도되고, 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1: 합성
DBM- 308에 대한 합성 도식은 도식 1에서 보여진다.
도식 1:
Figure pct00046
DBM-E- 1에 대한 합성 도식은 도식 2에서 보여진다.
도식 2:
Figure pct00047
DBM-E- 2에 대한 합성 도식은 도식 3에서 보여진다.
도식 3:
Figure pct00048
DBM-E-3을 아래에 열거된 절차 및 도식 4에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 4:
Figure pct00049
3-(2-브로모아세틸)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (150 mg, 0.54 mmol) 및 1-브로모-2-에톡시벤젠 (108 mg, 0.54 mmol)을 마이크로웨이브에서 Cs2CO3 (528 mg, 1.62 mmol), Pd2(dba)3 (40mg, 0.054mmol.), 크산트포스 (60mg, 0.108mmol), 및 디옥산 (2 mL)의 존재에서 160°C에서 15 분 동안 반응시켰다. 그 다음 수득한 생성물을 pre-HPLC로 정제하여 8-클로로-3-(2-(2-에톡시페닐아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온 (20 mg, 10%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 399.1 [M+1]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.99-7.05 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.93 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.54 (s, 1H).
DBM-E- 4을 아래에 열거된 절차 및 도식 5에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 5:
Figure pct00050
단계 1: N,N -디메틸-2-(2- 니트로페녹시 ) 에탄아민 :
건조 THF (200 mL) 중 2-니트로페놀 (13.9 g, 10 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올 (10.7g, 12mmol), 및 PPh3 (29 g, 11 mmol)의 용액에 DIAD (22 g, 11 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 1 N HCl aq.에서 용해시키고 EtOAc로 세정했다. 수층을 포화된 NaHCO3로 중화하고 EtOAc (2x)로 추출했다. 유기 층들을 수집하고, 염수로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 N,N-디메틸-2-(2-니트로페녹시)에탄아민 (2.1 g, 10%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 211.0 [M+1]+.
단계 2: 2 -(2-(디메틸아미노) 에톡시 )아닐린:
EtOH (10 mL) 중 N,N-디메틸-2-(2-니트로페녹시)에탄아민 (1.0 g, 4.76mmol)의 용액에 Pd/C (800 mg, 10%)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 H2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 그 다음 여과했다. 여과물을 농축하여 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (730 mg, 85%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 181.0 [M+1]+.
단계 3: N-(2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 페닐카바모티오일 )벤즈아미드:
2-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (550 mg, 3 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (727 mg, 3.6 mmol)을 반응시켰다. 그 다음 수득한 혼합물을 여과로 정제하여 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐카바모티오일)벤즈아미드 (360 mg, 35%)을 백색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 344.0 [M+1]+.
단계 4: 1 -(2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )페닐) 티오우레아 :
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐카바모티오일)벤즈아미드 (343 mg, 1.0 mmol)을 MeOH (1 mL, 30%) 중 NaOMe의 용액과 반응시키고, 수득한 혼합물을 여과로 정제하여 1-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-페닐)티오우레아 (160 mg, 67%)을 백색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 240.0 [M+1]+.
단계 5: 8 - 클로로 -3-(2-(2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 페닐아미노 )티아졸-4-일)-2H
- 크로멘 -2-온:
3-(2-브로모아세틸)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (~279 mg, 50%, 0.53 mmol) 및 1-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)티오우레아 (106 mg, 0.44mmol)을 에탄올에서 80 ℃에서 반응시켰다. 그 다음 생성물을 여과로 정제하여 8- 클로로 -3-(2-(2-(2-(디메틸아미노) 에톡시 ) 페닐아미노 )티아졸-4-일)-2H- 크로멘 -2-온 (60 mg, 31%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 442.0 [M+1]+; 1H NMR (500 MHz, CF3COOD): δ 3.64 (s, 6H), 4.27 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H)
DBM-E- 5을 아래에 열거된 절차 및 도식 6에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 6:
Figure pct00051
단계 1: N-(3,5- 디메틸페닐카바모티오일 )벤즈아미드:
아세토니트릴 중 3,5-디메틸아닐린 (2.42 g, 20 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (4.24 g, 26 mmol)을 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 17 시간에 걸쳐 반응시켰다. 그 다음 수득한 혼합물을 여과로 정제하여 N-(3,5-디메틸페닐카바모티오일)벤즈아미드 (3.5 g, 61%)을 백색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 285.1 [M+1]+.
단계 2: 1 -(3,5- 디메틸페닐 ) 티오우레아 :
N-(3,5-디메틸페닐카바모티오일)벤즈아미드 (3.5 g, 12.3mmol) 및 MeOH (4 mL, 30%) 중 NaOMe의 용액을 실온에서 2 시간 동안 혼합했다. 그 다음 수득한 혼합물을 여과로 정제하여 1-(3,5-디메틸페닐)티오우레아 (1.1 g, 51%)을 백색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 181.0 [M+1]+.
단계 3: 8 - 클로로 -3-(2-(3,5- 디메틸페닐아미노 )티아졸-4-일)-2H- 크로멘 -2-온:
3-(2-브로모아세틸)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (~1 g, 50%, 1.67 mmol) 및 1-(3,5-디메틸페닐)티오우레아 (600 mg, 3.33mmol)을 에탄올에서 80 ℃에서 반응시켰다. 그 다음 생성물을 여과로 정제하여 8-클로로-3-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온 (500 mg, 78%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 383.0 [M+1]+;
단계 4: 8 - 클로로 -3-(2-((3,5- 디메틸페닐 )( 메틸 )아미노)티아졸-4-일)-2H- 크로멘 -2-온:
건조 DMF (10mL) 중 8-클로로-3-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온 (150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 NaH (31 mg, 60%, 0.78mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 그 다음 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. MeI (56 mg, 0.39mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (80 mL)로 희석하고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 8-클로로-3-(2-((3,5-디메틸페닐)(메틸)아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온 (60 mg, 39%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 397.0 [M+1]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.31 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H).
DBM-E-6을 아래에 열거된 절차 및 도식 7에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 7:
Figure pct00052
단계 1: 3 -(2- 아미노옥사졸 -4-일)-8- 클로로 -2H- 크로멘 -2-온:
오븐-건조된 마이크로웨이브 바이알에 3-(2-브로모아세틸)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (600 mg, 50%, 1 mmol), 우레아 (90 mg, 1.5 eq), 및 건조 NMP (2 mL)을 부가했다. 바이알을 캡핑하고 질소로 퍼지했다. 반응 혼합물을 150 ℃로 30 분 동안 마이크로웨이브 조사 하에서 가열했다. 그 다음, 혼합물을 냉각되도록 하고 pre-HPLC로 정제하여 3-(2-아미노옥사졸-4-일)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (150 mg, 57%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 263.0 [M+1]+
단계 2: 8 - 클로로 -3-(2-(3,5- 디메틸페닐아미노 ) 옥사졸 -4-일)-2H- 크로멘 -2-온:
오븐-건조된 마이크로웨이브 바이알에 3-(2-아미노옥사졸-4-일)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (100 mg, 0.38 mmol), 1-브로모-3,5-디메틸벤젠 (702 mg, 3.8 mmol), Cs2CO3 (249 mg, 0.76mmol), Pd2(dba)3 (35 mg, 0.038mmol), 크산트포스 (44mg, 0.076mmol), 및 건조 디옥산 (3 mL)을 부가했다. 바이알을 캡핑하고 질소로 퍼지했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 1 시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에서 가열했다. 혼합물을 냉각되도록 하고 EtOAc (100mL)로 희석하고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~10%)로 정제하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 pre-HPLC로 정제하여 8-클로로-3-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)-옥사졸-4-일)-2H-크로멘-2-온 (17 mg, 12%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 367.1 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.30 (s, 6H), 6.64 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.41(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.95(d, J = 7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.18 (s, 1H).
DBM-E-7을 아래에 열거된 절차 및 도식 8에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 8:
Figure pct00053
단계 1: 3 - 클로로 -2-( 메틸아미노 )벤조니트릴:
건조 DMF (60 mL) 중 2-아미노-3-클로로벤조니트릴 (5.0 g, 32.9 mmol)의 용액에 NaH (1.97 g, 60%, 49.3 mmol)을 0 ℃에서 부가했다. 그 다음, 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. MeI (4.67 g, 32.9 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~5%)로 정제하여 3-클로로-2-(메틸아미노)벤조니트릴 (4.8 g, 88%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 167.0 [M+1]+.
단계 2: 3 - 클로로 -2-( 메틸아미노 ) 벤즈알데하이드 :
건조 DCM (50 mL) 중 3-클로로-2-(메틸아미노)벤조니트릴 (4 g, 24 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1M, 36 mL, 36mmol)을 -78 oC에서 부가했다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 시트르산 용액으로 켄칭하고, DCM (150 mL)로 희석하고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~3%)로 정제하여 3-클로로-2-(메틸아미노)벤즈알데하이드 (1.4g, 34%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 170.0 [M+1]+.
단계 3: 3 -아세틸-8- 클로로 -1- 메틸퀴놀린 -2(1H)-온:
자일렌 (30 mL) 중 3-클로로-2-(메틸아미노)벤즈알데하이드 (800mg, 4.7 mmol)의 용액을 120 ℃에서 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (6.7 g, 47 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 그 다음 rt로 냉각했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~3%)로 정제하여 3-아세틸-8-클로로-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (500mg, 45%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 236.0 [M+1]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.61 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.31(t, J = 8 Hz, 1H), 7.79-7.81(m, 1H), 7.92-7.94(m, 1H), 8.41 (s, 1H).
단계 4: 3 -(2- 브로모아세틸 )-8- 클로로 -1- 메틸퀴놀린 -2(1H)-온:
CHCl3 (20 mL) 중 3-아세틸-8-클로로-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (432 mg, 1.84mmol)의 용액에 CuBr2 (404 mg, 1.84 mmol)을 실온에서 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2x), 염수 (2x)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 3-(2-브로모아세틸)-8-클로로-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (~500 mg, 50%)을 제공했고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (EI+, m/z): 313.9 [M+H]+.
단계 5: 8 - 클로로 -3-(2-(3,5- 디메틸페닐아미노 )티아졸-4-일)-1- 메틸퀴놀린 -2(1H)-온:
3-(2-브로모아세틸)-8-클로로-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (~200 mg, 50%, 0.32 mmol) 및 1-(3,5-디메틸페닐)티오우레아 (115 mg, 0.64mmol)을 에탄올에서 80 ℃에서 반응시켰다. 그 다음 생성물을 여과로 정제하여 8-클로로-3-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)티아졸-4-일)-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (50 mg, 50%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 396.0 [M+1]+; 1HNMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.31 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.29-7.35(m, 3H), 7.69-7.71(m, 1H), 7.81(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).
DBM-E-8을 아래에 열거된 절차 및 도식 9에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 9:
Figure pct00054
단계 1: 8 - 클로로 -2H- 크로멘 -2-온:
Ac2O (45 mL) 중 3-클로로-2-하이드록시벤즈알데하이드 (1 g, 6.4 mmol) 및 CH3COOH (1.3 g, 12.8mmol)의 혼합물을 175 ℃로 6 시간 동안 가열했다. 그 다음 혼합물을 rt로 냉각했다. 형성된 침전물을 수집하여 8-클로로-2H-크로멘-2-온 (1.02 g, 88%)을 갈색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 181.0 [M+1]+ .
단계 2: 3 - 브로모 -8- 클로로 -2H- 크로멘 -2-온:
CH3COOH (30 mL) 중 8-클로로-2H-크로멘-2-온 (1 g, 5.56mmol) 및 CH3COOK (1.09 g, 11.1 mmol)의 혼합물에 Br2 (4.4 g, 27.8mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 물 (100 mL)에 부었고 여과하여 갈색 고형물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~5%)로 정제하여 3-브로모-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (640 mg, 45%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 260.9 [M+1]+ .
단계 3: 8 - 클로로 -3-(티아졸-2-일)-2H- 크로멘 -2-온:
건조 디옥산 (20 mL) 중 3-브로모-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (620 mg, 2.4 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)티아졸 (1.8 g, 4.8 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (276 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 6 시간 동안 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~30%)로 정제하여 8-클로로-3-(티아졸-2-일)-2H-크로멘-2-온 (500 mg, 79%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 264.0 [M+1]+ .
단계 4: 3 -(5- 브로모티아졸 -2-일)-8- 클로로 -2H- 크로멘 -2-온:
CH3COOH (15ml) 중 8-클로로-3-(티아졸-2-일)-2H-크로멘-2-온 (400 mg, 1.52 mmol) 및 CH3COOK (447 mg, 4.56 mmol)의 혼합물에 Br2 (479 mg, 3.04 mmol)을 부가했다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고 여과하여 갈색 고형물을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~20%)로 정제하여 3-(5-브로모티아졸-2-일)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (250 mg, 48%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 342.0 [M+1]+ .
단계 5: 8 - 클로로 -3-(5-(3,5- 디메틸페닐아미노 )티아졸-2-일)-2H- 크로멘 -2-온:
3-(5-브로모티아졸-2-일)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (100 mg, 0.3 mmol) 및 3,5-디메틸아닐린 (182 mg, 1.5 mmol)을 마이크로웨이브에서 Cs2CO3 (293 mg, 0.9 mmol), Pd2(dba)3 (21mg, 0.03 mmol.), 크산트포스 (52mg, 0.09 mmol), 및 디옥산 (2 mL)의 존재에서 150°C에서 25 분 동안 반응시켰다. 그 다음 혼합물을 pre-HPLC로 정제하여 8-클로로-3-(5-(3,5-디메틸페닐아미노)티아졸-2-일)-2H-크로멘-2-온 (25 mg, 22%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 383.1 [M+1]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.25 (s, 6H), 6.56 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.43(t, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.93-7.94 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
DBM-E-10을 아래에 열거된 절차 및 도식 10에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 10:
Figure pct00055
단계 1: N-(3,5- 디메틸페닐 )티아졸-2- 아민 :
2-브로모티아졸 (3.26 g, 20 mmol), 3,5-디메틸아닐린 (3.6 g, 30 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (1.7 g, 10 mmol)을 i-프로판올 (50 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 80 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (200mL)로 희석하고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~20%)로 정제하여 N-(3,5-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (1.1 g, 27%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 205.0 [M+1]+.
단계 2: tert-부틸 3,5-디메틸페닐(티아졸-2-일)카바메이트:
t-BuOH (20 mL) 중 N-(3,5-디메틸페닐)티아졸-2-아민 (1.02 g, 5 mmol), (Boc)2O (5.45g, 25mmol) 및 DMAP (1.52g, 12.5mmol)의 혼합물을 80 ℃로 36 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~5%)로 정제하여 tert-부틸 3,5-디메틸페닐(티아졸-2-일)카바메이트 (360 mg, 24%)을 백색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 305.0 [M+1]+.
단계 3: tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일(3,5-디메틸페닐)카바메이트:
THF (15mL) 중 tert-부틸 3,5-디메틸페닐(티아졸-2-일)카바메이트 (390 mg, 1.28 mmol)의 혼합에 NBS (252 mg, 1.41mmol)을 실온에서 부가했다. 그 다음 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~5%)로 정제하여 tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일(3,5-디메틸페닐)카바메이트 (445 mg, 90%)을 옅은 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 385.0 [M+1]+.
단계 4: tert-부틸 3,5-디메틸페닐(5-(트리메틸스탄닐)티아졸-2-일)카바메이트:
디옥산 (15mL) 중 tert-부틸 5-브로모티아졸-2-일(3,5-디메틸페닐)카바메이트 (445mg, 1.17 mmol), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스탄난 (579 mg, 1.76 mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (83 mg, 0.12mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 rt로 냉각하고 포화된 KF 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 조 생성물 tert-부틸 3,5-디메틸페닐(5-(트리메틸스탄닐)티아졸-2-일)카바메이트 (~500 mg)을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS (EI+, m/z): 469.0 [M+1]+.
단계 5: tert-부틸-5-(8-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)티아졸-2-일(3,5-디메틸페닐)
카바메이트:
디옥산 (15mL) 중 tert-부틸 3,5-디메틸페닐(5-(트리메틸스탄닐)티아졸-2-일)
카바메이트 (~500 mg), 3-브로모-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (300 mg, 1.16mmol), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (83 mg, 0.12mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 rt로 냉각하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 pre-HPLC로 정제하여 tert-부틸5-(8-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)티아졸-2-일(3,5-디메틸페닐)카바메이트 (30 mg, 10%, 2 단계)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 483.0 [M+1]+.
단계 5: 8-클로로-3-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)티아졸-5-일)-2H-크로멘-2-온:
옥산 (2mL) 중 tert-부틸-5-(8-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-일)티아졸-2-일(3,5-디메틸페닐)카바메이트 (25 mg, 0.05mmol)의 용액에 디옥산 (4M, 60mL) 중 HCl의 용액을 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. 그 다음 용매를 제거했다. 고형물을 Et2O로 세정하고 8-클로로-3-(2-(3,5-디메틸페닐아미노)티아졸-5-일)-2H-크로멘-2-온 (17 mg, 71%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 383.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CF3COOD): δ 2.91 (s, 6H), 7.58 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.96(t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.82 (s, 1H).
DBM-E-11에 대한 합성 도식은 도식 11에서 보여진다.
도식 11:
Figure pct00056
DBM-E- 12에 대한 합성 도식은 도식 12에서 보여진다.
도식 12:
Figure pct00057
DBM-E-13을 아래에 열거된 절차 및 도식 13에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 13:
Figure pct00058
단계 1: 1 -니트로-2- 프로폭시벤젠 :
DMF (50 mL) 중 2-니트로페놀 (3 g, 21.6 mmol), 1-브로모프로판 (3.9 g, 32.4 mmol), 및 K2CO3 (8.9 g, 64.8 mmol)의 혼합물 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, EtOAc (150 mL)로 희석하고, H2O (2x) 및 염수 (2x)로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/PE=0~3%)로 정제하여 1-니트로-2-프로폭시벤젠 (3.36 g, 86%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 182.0 [M+1]+.
단계 2: 2-프로폭시아닐린:
EtOH (20mL) 및 H2O (2 mL) 중 1-니트로-2-프로폭시벤젠 (1.5 g, 8.3 mol), Fe (2.32 g, 41.5mmol), NH4Cl (2.19 g, 41.5mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축하고 잔류물을 DCM (100mL)로 희석하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 2-프로폭시아닐린 (1.16 g, 93%)을 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 152.0 [M+1]+.
단계 3: N-(2-프로폭시페닐카바모티오일)벤즈아미드:
2-프로폭시아닐린 (1.16 g, 7.68mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (1.63 g, 10.0 mmol)을 아세토니트릴에서 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 3 시간에 걸쳐 반응시켰다. 그 다음 혼합물을 여과로 정제하여 N-(2-프로폭시페닐카바모티오일)벤즈아미드 (1.36g, 56%)을 백색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 315.0 [M+1]+.
단계 4: 1-(2-프로폭시펜일)티오우레아:
N-(2-프로폭시페닐카바모티오일)벤즈아미드 (1.36 g, 4.3 mmol)을 MeOH (4 mL, 30%) 중 NaOMe의 용액과 반응시켰다. 그 다음 수득한 혼합물을 여과로 정제하여 1-(2-프로폭시펜일)티오우레아 (650 mg, 71%)을 백색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 211.0 [M+1]+.
단계 5: 8-클로로-3-(2-(2-프로폭시페닐아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온:
3-(2-브로모아세틸)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (~300 mg, 50%, 0.5 mmol) 및 1-(2-프로폭시펜일)티오우레아 (158 mg, 0.75mmol)을 에탄올에서 80 ℃에서 반응시켰다. 그 다음 생성물을 여과로 정제하여 8-클로로-3-(2-(2-프로폭시페닐아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온 (115 mg, 56%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI + , m/z ): 413.0 [M+1] + ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.84 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.01-7.05 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
DBM-E- 14에 대한 합성 도식은 도식 14에서 보여진다.
도식 14:
Figure pct00059
DBM-E- 15에 대한 합성 도식은 도식 15에서 보여진다.
도식 15:
Figure pct00060
DBM-E-16을 아래에 열거된 절차 및 도식 16에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 16:
Figure pct00061
단계 1: N-(2- 메톡시 -5- 메틸페닐카바모티오일 )벤즈아미드:
2-메톡시-5-메틸아닐린 (500 mg, 3.65mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (773 mg, 4.74 mmol을 아세토니트릴에서 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 2 시간에 걸쳐 반응시켰다. 그 다음 혼합물을 여과로 정제하여 N -(2-메톡시-5-메틸페닐카바모티오일)벤즈아미드 (600 mg, 55%)을 백색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 301.1 [M+1]+.
단계 2: 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)티오우레아:
N-(2-메톡시-5-메틸페닐카바모티오일)-벤즈아미드 (600 mg, 2 mmol)을 MeOH 중 NaOMe의 용액 (0.7 mL, 30%)과 반응시켰다. 그 다음 수득한 혼합물을 여과로 정제하여 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)티오우레아 (300 mg, 76%)을 백색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 197.0 [M+1]+.
단계 3: 8-클로로-3-(2-(2-메톡시-5-메틸페닐아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온:
3-(2-브로모아세틸)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (~300 mg, 50%, 0.5 mmol) 및 1-(2-메톡시-5-메틸페닐)티오우레아 (197 mg, 1 mmol)을 에탄올에서 80 ℃에서 반응시켰다. 그 다음 생성물을 여과로 정제하여 8-클로로-3-(2-(2-메톡시-5-메틸페닐아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온 (60 mg, 30%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 399.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.36 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).
DBM-E-17 에 대한 합성 도식은 도식 17에서 보여진다.
도식 17:
Figure pct00062
DBM-E- 18에 대한 합성 도식은 도식 18에서 보여진다.
도식 18:
Figure pct00063
DBM-E-20을 아래에 열거된 절차 및 도식 19에서 보여진 합성 도식에 따라 제조했다.
도식 19:
Figure pct00064
단계 1: 3-(2-아미노티아졸-4-일)-8-클로로-2H-크로멘-2-온:
EtOH (25 mL) 중 3-(2-브로모아세틸)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (~1.4 g, 50%, 2.33 mmol) 및 티오우레아 (355 mg, 4.67mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 형성된 침전물을 수집하여 3-(2-아미노티아졸-4-일)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (630 mg, 96%)을 황색 고형물로서 얻었다. ESI-MS (EI+, m/z): 279.0 [M+1]+;
단계 2: 8-클로로-3-(2-(3-메톡시피리딘-4-일아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온:
3-(2-아미노티아졸-4-일)-8-클로로-2H-크로멘-2-온 (100 mg, 0.36 mmol) 및 4-브로모-3-메톡시피리딘 하이드로클로라이드 (80 mg, 0.36 mmol)을 마이크로웨이브에서 Cs2CO3 (351 mg, 1.08 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.036 mmol), 크산트포스 (41 mg, 0.072mmol), 및 건조 디옥산 (2 mL)의 존재에서 150 ℃에서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 그 다음 혼합물을 pre-HPLC로 정제하여 8-클로로-3-(2-(3-메톡시피리딘-4-일아미노)티아졸-4-일)-2H-크로멘-2-온 (45 mg, 33%)을 황색 고형물로서 제공했다. ESI-MS (EI+, m/z): 386.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 3.98 (s, 3H), 7.42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.21-8.26 (m, 2H), 8.68-8.74 (m, 2H), 10.27 (s, 1H).
DBM-E-22에 대한 합성 도식은 도식 20에서 보여진다.
도식 20:
Figure pct00065
DBM-E-23에 대한 합성 도식은 도식 21에서 보여진다.
도식 21:
Figure pct00066
DBM-E-9에 대한 합성 도식은 도식 22에서 보여진다.
도식 22:
Figure pct00067
실시예 2: 검정 설계
본원에 기재된 화합물은 과증식성 세포 유형에서 세포 증식을 억제하는데 효과적이다. 이러한 화합물의 효과를 연구하기 위하여, 융합성 세포와 비교하여 증식성 세포에 대한 상기 화합물의 효과를 구별하도록 검정을 개발하였다. 본 검정 설계에 의해 파종(seeding) 후 24시간 증식 밀도가 얻어지고 본원에 기재된 화합물의 항-증식 효과를 측정하기 위한 3일의 활성 세포 성장/배증 윈도우가 제공된다. 세포 증식 연구에 대해서는, 96웰 전면(full area) 웰 플레이트의 웰 당 1,000 - 2,000 인간 과증식성 세포의 파종 밀도가, 증식이 시작되기 전 세포가 부착되는 24시간 파종 시기 후 3일 (72 시간)의 활성 세포 성장/배증 기간을 가로질러 세포 수의 배증에서 선형성(linearity)을 제공하는 것으로 확인되었다. 이러한 3일의 성장 윈도우에서, 세포 수는 72시간 기간을 가로질러 매일 배증됨과 함께 증가한다 (도 1 참고).
각각의 검정 설계에서, 화합물을 세포 파종 후 24시간의 시점에서 첨가하였다. 양성 대조군으로서 벨케이드 (VelCade) (재발된 다발성 골수종 및 외투 세포 림프종 치료를 위해 미국에서 승인된 프로테아좀 억제제)에 대한 및 비히클 대조군에 대한 화합물의 효과를, 증식되는 세포에 대한 3일의 성장 윈도우를 가로질러서 및 동일한 시간 기간 동안 세포의 이미 근처에 있는(already near) 융합성 배양물에 대해서 평가하였다. 선별된 경우에 필요한 파종 밀도를 일부 조정하면서, 정상 세포를 동일한 방식으로 처리하였다. 이 검정 계획은 하기 제시된 일련의 데이터에 대해서 유지된다.
검정 마지막의 세포 수를 CELLTITER-GLO 발광성 세포 생존력 검정 (와이오밍 매디슨 프로메가(Promega))을 사용하여 측정하였다. 상기 CELLTITER-GLO 발광성 세포 생존력 검정은, 대사적 활성 세포의 지표인 제시된 ATP의 정량화에 기초한, 배양물 내 생존가능한 세포의 수를 측정하는 동질의 방법이다. IC50 값을 계산하였다. 세포 수 (웰 당 세포 수)를 DMSO 매칭된 대조군의 %로 전환시켰다. 각각의 측정을 3회 수행하였다. 시험된 전형적인 용량 범위는 250 피코몰 내지 50 마이크로몰이었다.
실시예 3:
본원에 기재된 화합물은, 중간-마이크로몰 (μM) 농도까지 '정상'의 비-암성 인간 세포의 성장 및 생존력에 대해서는 효과를 나타내지 않지만 과증식성 암 세포의 성장 억제를 초래하는 나노몰 (nM) 선택성을 실증한다. 2개의 조기(early) 유사체, 화합물 DBM 227 및 화합물 DBM 228을 NCI 치료제 개발 프로그램 (NCI Developmental Therapeutics Program)에 의해 외부적으로 평가하고 확인하였는데, 이 프로그램에서 상기 유사체들은 NCI-60 세포 패널에서 250nM의 평균 GI50(22개 세포주는 ≤100nM의 GI50 값을 나타냈다)과 함께 nM 효능을 실증한다. 예를 들면, 화합물 DBM-228을 NCI 60 인간 암 세포주 패널 상에서 프로파일링하였다 (표 1 참고). GI50은 50%의 성장 억제를 의미하고, 약물 인큐베이션 동안 대조군 세포에서 순 세포질 ATP 증가(CELLTITER-GLO® (와이오밍 매디슨 프로메가)에 의해 측정된)에서 50% 감소를 초래하는 약물 농도를 나타낸다. TGI는 전체 성장 억제 또는 "세포증식억제"를 초래하는 약물 농도를 의미한다. LC50은 시작 시와 비교하여 약물 치료 마지막에 측정된 세포질 ATP에서 50% 감소를 초래하는 약물 농도인데, 이는 치료 후 순 세포 손실 (세포독성)을 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 4: 인간 과증식성 세포 플랫폼에 대한 화합물 DBM 228의 효과
본원에 기재된 화합물을, 일차 인간 ADPKD 낭포성 상피 세포주 뿐만 아니라 전립선 (ARCaP-M) 및 신장 (CAKI-1)으로부터의 2개 일반적인 암 세포주에 대해서 시험하였다. 도 2 참고. 나노몰 범위에 의해, 세포가 성장 억제되기는 하지만 치사되지는 않는 세포증식억제 CRC가 생성된다. 이 확장된 12-점의 CRC에서, 1 마이크로몰 용량에서 및 이 근방에서 세포증식억제 안정기(plateau)가 존재한다. 더 높은 중간 마이크로몰 농도에서는, 세포독성효과가 존재한다.
실시예 5: 시험관 내 에서, 증식성 대 융합성 인간 낭포성 ADPKD 및 비-낭포성 신장 상피 세포에 대한 화합물 DBM 101의 효과
본원에 기재된 화합물을, 융합성 낭포성 ADPKD 세포, 증식성 낭포성 ADPKD 세포, 융합성 정상 신장 세포, 및 증식성 정상 신장 세포에 대하여 시험하였다. 도 3 참고.
도 3에 나타난 바와 같이, 본원에 기재된 화합물의 세포증식억제 효과는 효능있는 나노몰 용량에서 과증식성의 "병든" 세포에 대해서는 선택적이다. 명확히 대조적으로, 융합성의 병든 세포, 및 증식성 및 융합성의 정상 세포는 단지 부분적으로 병들었고 중간-마이크로몰 용량에 있었다.
실시예 6: 화합물의 효능 및 효율
본원에 기재된 화합물은 유의미한 효능 및 효율 (1uM GI50)을 실증한다. 본 화합물을 확인하기 위한 전형적인 스크리닝 실험을 위해서, 세포를 각각의 세포주에 대해 사전결정된 플레이팅 밀도에서 96- 또는 384-웰 미량역가 판 내로 파종시켜서 융합되기 전 증식 단계 동안 약물에 노출되게 하였다. 파종 후, 실험 약물을 첨가하기 전24시간 동안 세포를 인큐베이션하였다. 24시간 후, 약물 첨가 시 각각의 세포주에 대한 세포 집단의 기준선 측정치를 측정하기 위해 시험 플레이트를 검정하였다 (CellTiterGlo - 세포질 ATP의 측정). 그 후, 실험 약물을 첨가하고, 세포를 48시간의 약물 노출 윈도우 동안 배양하였다. 48 시간 후, 세포를 검정하고, 각각의 실험 제제에 대해 하기 3개의 용량-반응 파라미터를 계산하였다: (1) 50%의 성장 억제 (GI50)는 약물 인큐베이션 동안 대조군 세포에서 순 세포질 ATP 증가(CellTiterGlo에 의해 측정됨)에서 50% 감소를 초래하는 약물 농도이다, (2) 전체 성장 억제 (TGI) 또는 "세포증식억제"를 초래하는 약물 농도, 및 (3) 치료 후 순 세포 손실 ("세포독성")을 나타내는, 시작 시와 비교하여 약물 치료 마지막에 측정된 세포질 ATP에서 50% 감소를 초래하는 약물의 농도 또는 LC50. 활성 수준에 도달하면 이러한 3개 파라미터 각각에 대하여 값을 계산하였다; 그러나, 효과가 도달되지 않았거나 초과하였으면, 그 파라미터에 대한 값은 시험된 최대 또는 최소 농도보다 크거나 작은 것으로 표시되었다. 결과가 도 4 및 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
Figure pct00071
도 4에서 실증되었듯이, 화합물 DBM 308, DBM 318, DBM 701, DBM 707, 및 DBM 715는 유의미한 효능 및 효율을 나타낸다. 더욱이, 이러한 화합물들은 성공적인 약물 개발을 방해할 수 있는 문제있는 관능 기를 제거하도록 설계되었다. 일차 정상 인간 세포 (즉, 호흡기 및 신장 상피 세포, 진피 케라틴생성세포, 간 세포, 및 뇌 별아교세포)를 상기 항-증식성 화합물로 동시에 처리하는 경우에 효과에서 극적인 차이가 관찰되었다. 부류 내 가장 우수한 유사체 중 임의 것을 사용한 경우에 nM범위에서 세포증식억제 효과는 관찰되지 않았고 낮은 μM까지도 나타나지 않았다; 중간 내지 높은 μM 범위까지 세포독성은 나타나지 않았다. 가장 효능있는 유사체가 NCI-60 패널을 가로질러 약 250 nM의 평균 GI50을 갖는다고 한다면, '정상' 인간 세포와 비교하여 이러한 과증식성 암 세포에 대한 선택성, 또는 효과에서는 적어도 2-로그의 차이(separation)가 존재한다.
실시예 7: 화합물의 농도-반응 효과
화합물 DBM 228, 화합물 DBM 308, 화합물 DBM 101, 및 화합물 DBM 328의 농도-반응 효과를, 비-낭포성 신장 조직과 비교하여 낭포성 신장 조직으로부터 '클론'으로 얻어진 일차 배양물에서 측정하였다. 효과없는 최저 용량과 비교한CRC 그래프, IC50 값, 및 최대 억제 백분율을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 화합물 DBM 308이, 이 72시간의 처리에서 및 세포증식억제 효과의 측면에서 효능있고 효과적인 유사체로 밝혀졌다. 효과 면에서 과증식성 PKD 세포 (도 5a 및 표 3) 와 WT 세포 (도 5b 및 표 4) 사이에 큰 차이가 또한 있었다.
[표 3]
Figure pct00072
[표 4]
Figure pct00073
실시예 8: 시험관 내 일차 인간 특발성 폐 섬유증 근섬유아세포의 성장에 대한 화합물의 효과
인간 특발성 폐 섬유증 근섬유아세포에 대한 화합물 DBM 228, DBM 308, DBM 318, DBM 701, DBM 707, DBM 715, 및 DBM 328의 항-증식 효과를 측정하였다. 화합물 DBM 328은 음성 대조군으로 제공되었고 CRC를 통하여 효과가 없었다. 결과가 도 6에 나타나 있다.
실시예 9: 일차 인간 COPD 섬유아세포와 비교한, 시험관 내 일차 인간 특발성 폐 섬유증 근섬유아세포의 성장에 대한 화합물 DBM 701의 효과
일차 인간 특발성 폐 섬유증 (IPF) 근섬유아세포의 성장에 대한 화합물 DBM 701의 효과에서의 차이를 측정하고, 이것을 일차 인간 COPD 섬유아세포의 성장에 대한 상기 화합물의 효과와 비교하였다. 결과는 도 7 및 표 5에 나타나 있다. 효과면에서COPD 폐로부터 단리된 섬유아세포와 IPF 과증식성 근섬유아세포 사이에서의 차이는 더 적었다; 그러나, 유의미한 차이가 관찰되었다.
[표 5]
Figure pct00074
일차 인간 특발성 폐 섬유증 (IPF) 근섬유아세포의 성장에 대한 화합물 DBM 701에서는 '이중' CRC가 관찰되었다. 화합물 DBM 701에 대해서는 마이크로몰 범위에서 세포독성이 나타나기 시작하였고, 최대 1 마이크로몰까지의 나노몰 범위에서는 성장 억제 및 세포증식억제가 관찰되었다 (도 8).
실시예 10: 다중-약물 내성 암에 대한 시험관 내 항-증식 효능
특히 항-유사분열 약물을 사용한 경우에 및 일반적으로 종래의 화학치료제에서의 주요 한계는, 적응/고유 다중-약물 내성의 세포 기전 (즉, MDR 유출 펌프, 예컨대 p-당단백질, MRP1)에 대한 이들의 감수성이다. 그러나, 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화합물 DBM 227 및 화합물 DBM 228은 NCI-ADR/RES 세포주에서 우수한 효능 (각각100 nM 및 44.5 nM)을 실증하였다. 이 세포주는 높은 수준의 MDR1 및 P-당단백질을 발현하며, 암 다중-약물 내성의 시험관 내 세포 모델에서 화합물을 프로파일링하기 위한 우수한 모델을 대표한다. NCI-60 패널 내에서 확인된 약물-반응성 세포에서, 제제, 예컨대 파클리탁셀 및 빈크리스틴은 종종 1-10 nM 범위 내 GI50 값을 갖는 효능있는 세포독성을 실증한다. 그러나, 다중-약물 내성 NCI-ADR/RES 세포주에서, 이러한 공통 약물의 효능은 상당히 우측으로 이동되는 반면, 화합물 DBM 228은 효능있게 남아있었다 (도 9). 본 화합물은 몇 개의 임상적으로 관련된 약물, 예컨대 아드리아마이신, 멜팔란 및 시스플라틴에 대한 내성을 실증하는 것으로 공지되는 OVCAR-3 및 SK-OV-3 세포주에서 유의미한 효능 (각각 50 nM 및 330 nM GI50)을 또한 나타냈다. 따라서, 본원에 기재된 화합물은 다중-약물 내성 암을 치료하는데 효과적일 수 있다.
실시예 11: 일차 인간 교모세포종 다형성 ( GBM ) 세포에 대한 용량-의존적 성장 억제 내지는 세포독성 효과
본원에 기재된 화합물은 공지된 1차 항-암 약물, 예컨대 높은 마이크로몰 용량에서 단지 세포독성을 나타내는 테모졸로마이드 (TMZ)보다 훨씬 더 효능 있다. 도 10에 나타나 있듯이, 화합물 DBM 308은 3D 신경구체 상에서 시험관 내 성장시킨 일차 인간 교모세포종 다형성 (GBM) 세포에 대한 용량 의존적 성장 억제 내지는 세포독성 효과를 실증한다. 화합물 DBM 308은 나노몰 용량에서 세포증식억제 효과를 가지며 TMZ와 대등한 세포독성 효과 (그러나 500 마이크로몰과 비교하여 3 마이크로몰에서)를 갖는다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시되며, 샘플 복제물을 사용한 적어도 2개의 독립적인 실험을 대표한다.
실시예 12: 세포 주기 정지(arrest)
세포 주기 내 어느 시점에서 본원에 기재된 화합물이 작용하는 지를 측정하기 위해서 U251-MG 세포에 대하여 세포 주기 분석을 실시하였다. 화합물 DBM 228의 농도를 증가시키면서 U251MG 교모세포종 세포를 24시간 동안 처리하였다. 프로피듐 아이오다이드-기반의 세포 주기 분석으로부터 G2/M 정지가 밝혀졌다 (도 11a 및 표 6 참고).
[표 6]
Figure pct00075
표 6은 세포 주기의 다양한 단계에서 확인된 세포의 백분율을 보여준다. G2/M 단계에서는 증가된 백분율의 세포가 관찰되었는데, 이는 G2/M 단계 차단을 나타낸다. 그러나, 더욱 높은 nM 용량에서, 세포는 사전-G0/G1에서 더 높은 세포%로 표시되는, 세포자멸사 및 프로그램화된 세포사 쪽으로 진행되는 것으로 보인다.
화합물 DBM 228, 화합물 DBM 318, 및 화합물 DBM 328로 처리하고 24시간 후에, U251MG 세포에서 카스파제 3/7 활성화가 측정되었다. U251MG 세포에서 카스파제 3/7 활성화의 검출은 세포자멸사의 활성화를 나타낸다. 결과가 도 11b에 나타나 있다. 화합물 DBM 227, DBM 228, DBM 308, DBM 318, DBM 701, DBM 707, DBM 715, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 및 음성 대조군 화합물 DBM 328에 대하여 튜불린 중합을 측정하였다. 생화학적 튜불린 중합은 화합물 DBM 227, DBM 228, DBM 308, DBM 318, DBM 701, DBM 707, 및 DBM 715에 의해 적절하게 억제되었다. 파클리탁셀은 중합 인핸서 대조군으로 제공되었고 빈크리스틴은 중합 억제제 대조군으로 제공되었다. 음성 대조군, DBM 328은 또한 미세소관 중합을 억제하였다.
실시예 13: 비히클 -처리된 인간 과증식성 GBM 암 세포와 비교하여 약물 처리된 인간 과증식성 GBM 암 세포에서 세포내 신호전달 분자 포스포-어레이.
세포내 신호전달 분자 포스포-어레이를, 화합물-처리된 인간 과증식성 GBM 암 세포에서 및 비히클-처리된 인간 과증식성 GBM 암 세포에서 수행하였다. 시험된 화합물은 화합물 DBM 228 (002-N8-28), 화합물 DBM 328 (003- 8COOH ), 및 화합물 DBM 308 (003- 8Cl )을 포함하였다. DMSO는 비히클 대조군으로 제공되었다. 결과가 도 12에 나타나 있다. 숫자는 주요 키나제 및 다른 신호전달 단백질에 상응하는 전형적인 점 얼룩에서 얼룩 쌍을 나타낸다. 화합물 DBM 328 (003- 8COOH )은 DMSO 비히클 대조군을 보완하기 위한 이 어레이 실험에 대한 음성 대조군이다. c-Jun 인산화의 강화작용 (도 12의 상단 우측 패널 참고) 뿐만 아니라 24시간을 요하는 효과의 시간-의존성 (도 12의 하단 우측 패널 참고)에 대한 용량-반응 효과가 화합물 DBM 228 (002-N8-28)에 대하여 제공된다.
실시예 14: 인간 과증식성 질환에서 비멘틴 인산화 및 디어셈블리(diassembly)
비멘틴은 다양한 배양 세포, 예컨대 간엽 및 종양 세포에서 광범위하게 발현되는 중간체 필라멘트 부류이다. 비멘틴은 세포골격'의 뼈대가 되는 네트워크의 일부를 구성하는데, 이때 비멘틴의 역할은 세포 형상 유지, 분열, 이동, 분비, 신호전달 분자 분포, 상처 치유, 및 평활근 힘 발달을 포함한다. 섬유상 비멘틴 네트워크의 세포내 조직화는 일련의 단백질 키나제 및 포스파타제에 의한 인산화 사건에 의해서 조절된다.
특히, 비멘틴 인산화는 시험관 내 비멘틴 필라멘트의 디어셈블리를 통한 공간 재조직화를 조절하는데 있어서 역할을 담당한다. 비멘틴 필라멘트의 디어셈블리는 또한 단일 '활성화된' 서브유닛에서의 증가로 이어지며, 이는 카스파제-의존적인 세포자멸 사건을 신호화한다. 비멘틴은, 비멘틴의 과인산화가 관찰되는 유사분열에서 존재하는 가장 일반적인 중간체 필라멘트를 대표한다. 예를 들면, 특정 세린 잔기에서 비멘틴의 인산화는 세포질분열 동안 절단 주름(cleavage furrow)에서 나타나는 것으로 실증되었다.
특정 키나제 및 포스파타제는 비멘틴 조절에 관련된다. 예를 들면, P21-활성화된 키나제 및 사이클린 의존성 키나제 (cdk)는 S56에서 비멘틴을 조절한다. 또한, Cdk5는, 비멘틴이 중성구에 의한 GTP-유도된 분비에 참여하는 Ser-56에서 비멘틴 인산화를 매개한다.
비멘틴에 대한 화합물 DBM 308의 효과를 분석하기 위하여 관행의, 고감수성이며 포괄적인 프로테오믹스(proteomics) 연구를 수행하였다. 비히클 및 화합물 DBM 328 (불활성 유사체) 대조군을 동시에 수행하였다. 프로테오믹스 데이터는 중요한 세린 잔기 56에서 인산화된 비멘틴에서 24.22배의 상향조절을 보여주었다. DMSO 비히클 대조군은 1.0였고, 불활성 유사체 화합물 DBM 308 대조군은 1.4였다 (P=0.0006 - 데이터에서 가장 유의미한 변화 - 프로테오믹스 어레이에서 단백질의 99%가 병들지 않았다). 프로테오믹스 데이터는, 여러 키나제, 예컨대 Cdk5가 대조군과 비교하여 화합물 DBM 308 처리된 세포에서 구별되게 조절되었음을 보여주었다.
부가된 청구항들의 화합물 및 방법은 본원에 기재된 특정 화합물 및 방법에 의해 범위에 제한되지 않으며, 이것은 청구항들의 몇몇 측면의 실례로서 의도되며, 기능적으로 동등한 임의의 화합물 및 방법도 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본원에 보여주고 기재된 화합물 및 방법 이외의 화합물 및 방법의 다양한 변형이 부가된 청구항들의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 게다가, 단지 몇몇 대표적인 화합물, 방법, 및 이들 화합물 및 방법의 측면이 구체적으로 기재되더라도, 다른 화합물 및 방법이 부가된 청구항들의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 따라서, 단계, 요소, 성분, 또는 구성요소의 조합이 본원에 명백하게 언급될 수 있지만; 단계, 요소, 성분, 및 구성요소의 모든 다른 조합이, 비록 명백하게 언급되지 않더라도, 포함된다.

Claims (21)

  1. 대상체에게 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 카보닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    R3은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    R4 는 치환된 또는 비치환된 C1 -6 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 S 또는 O이고;
    Y는 O, NH 또는 NCH3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 카보닐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 설폰아미드, 치환된 또는 비치환된 설포닐, 또는 치환된 또는 비치환된 티오로부터 독립적으로 선택되고;
    임의로 R1 및 R2, R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9는 결합되어 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
  3. 대상체에게 효과량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법:
    화학식 II
    Figure pct00078

    상기 식에서,
    L은 헤테로아릴이고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 대상체에게 효과량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법:
    화학식 III
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4 각각은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 O 또는 NR이고, 이때 R은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소, C1 -6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로알킬이고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
  5. 대상체에게 효과량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법:
    화학식 IV

    상기 식에서,
    X1은 O 또는 NCH3이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    Y는 O, NH 또는 NCH3이고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
  6. 대상체에게 효과량의 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법:
    화학식 V
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    R1 및 R2 각각은 수소, 치환된 또는 비치환된 아미노, 및 치환된 또는 비치환된 카보닐로부터 독립적으로 선택된다.
  7. 대상체에게 효과량의 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 과증식성 질환을 치료하는 방법:
    화학식 VI
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    X는 CH2, NH 또는 O이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과증식성 질환이 암인 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과증식성 질환이 다낭성 신장 질환인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과증식성 질환이 섬유증인 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 섬유증이 특발성 폐 섬유증인 방법.
  12. 세포를 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00083

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1 -6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 시아노, 아지도, 티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 카보닐, 또는 치환된 또는 비치환된 C1 -6 알킬이고;
    R3은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1 -6 알킬이고;
    R4는 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X는 S 또는 O이고;
    Y는 O, NH 또는 NCH3이다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    Figure pct00084

    Figure pct00085
    및
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 수소, 할로겐, 하이드록실, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 카보닐, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 설폰아미드, 치환된 또는 비치환된 설포닐, 또는 치환된 또는 비치환된 티오로부터 독립적으로 선택되고;
    임의로 R1 및 R2, R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9는 결합되어 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
  14. 세포를 효과량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법:
    화학식 II
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    L은 헤테로아릴이고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
  15. 세포를 효과량의 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법:
    화학식 III
    Figure pct00088

    상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4 각각은 CH 및 N로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 O 또는 NR이고, 이때 R은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소, C1 -6 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로알킬이고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
  16. 세포를 효과량의 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법:
    화학식 IV
    Figure pct00089

    상기 식에서,
    X1은 O 또는 NCH3이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    Y는 O, NH 또는 NCH3이고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9 각각은 수소 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
  17. 세포를 효과량의 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법:
    화학식 V
    Figure pct00090

    상기 식에서,
    R1 및 R2 각각은 수소, 치환된 또는 비치환된 아미노, 및 치환된 또는 비치환된 카보닐로부터 독립적으로 선택된다.
  18. 세포를 효과량의 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 2개 이상의 열충격 단백질 차페론 사이의 상호작용을 억제하는 방법:
    화학식 VI
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    X는 CH2, NH 또는 O이다.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2개 이상의 열충격 단백질 차페론이 Hsp-90, Hsp-70 Hsc-70, 및 Hsp-40으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    시험관내에서 수행되는 방법.
  21. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    생체내에서 수행되는 방법.
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