CN109776416A - 一种草乌甲素c晶型及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，本发明公开了草乌甲素C晶型以及草乌甲素C晶型的制备方法。本发明所述晶型使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。草乌甲素C晶型以DMF为溶剂，采用气固渗透法获得，制备工艺过程简单，且获得的晶型纯度高，经XRD、DSC、TGA、1HNMR的表征，确定为C晶型。所得草乌甲素晶体，为溶剂合物晶型，经稳定性试验，结果表明该晶体对光、湿、热稳定性良好。

Description

一种草乌甲素C晶型及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种草乌甲素C晶型及其制备方法与应用。
背景技术
草乌甲素化学名称为(1α，6α，14α，16β)四氢-8，13，14-三醇-20-乙基-1，6，16-三甲氧基-4-甲氧甲基-8-乙酰氧基-14-(4＇-对甲氧基苯甲酯)-乌头烷。它是从毛莨科乌头属植物——长喙乌头(Aconitum georgei Comber)块根中提取、分离出的一种二萜双酯类生物碱，定名为粗茎乌头碱(Crassicauline A)，后来更名为草乌甲素(Bulleyaconitine A，T2)，属于植物物种中的已知天然化合物，结构式如下：
目前草乌甲素制剂临床上广泛用于治疗类风湿关节炎(RA)、骨关节炎、肌纤维炎、颈肩痛、腰腿痛、癌性疼痛以及各种原因导致的慢性疼痛。
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。晶型不同的同一药物在外观、溶解度、熔点、溶出度和生物有效性等方面有差别，甚至可能会有显著的不同，因而，会影响药物的稳定性、生物利用度及疗效等。而且药物的晶型还会影响药物的药用制剂的质量、在人体的吸收行为，并最终影响该制剂在人体中产生的治疗效果和副作用的获益比。随着草乌甲素的研究深入，开展草乌甲素晶型、理化性质等研究对于草乌甲素药效、质量、用药安全的评价意义重大。申请号为201710423005.9的中国专利公开了将草乌甲素用C1-C4的有机溶剂溶解，得到的草乌甲素溶液滴加至水中，边加边搅拌，加毕，抽滤，滤饼干燥制得无定形草乌甲素。目前还没关于结晶态草乌甲素的相关报道。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供草乌甲素的新晶型及其制备方法。
本发明的一个目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供了草乌甲素的结晶形式C晶型。
本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征草乌甲素的结晶形式。测定条件与方法：Cu/K-alpha1(靶)，45KV-40mA(工作电压与电流)，2θ＝3-40(扫描范围)，每步扫描时间(s)为17.8-46.7，扫描步长(2θ)为0.0167-0.0263，
本发明提供的基本上纯净的C晶型，其X-射线粉末衍射图如图1所示，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.8±0.2，6.3±0.2，10.8±0.2，11.8±0.2，13.8±0.2，17.5±0.2处有明显的特征吸收峰。
本发明还采用热重分析法来研究和表征草乌甲素C晶型。检测条件为：从室温开始，升温梯度：以10℃/min的速度升温至400℃，保护气体为氮气。
本发明提供的基本上纯净的草乌甲素C晶型，其热重分析曲线如图2所示，其具有如下特性：样品TGA失重15.93％，加热到60℃时，失重为8.58％；加热到120℃时，失重为7.35％。
本发明还采用差示扫描量热分析法来研究和表征草乌甲素C晶型。检测方法为从25℃开始，升温梯度：以10℃/min的速度升温至280℃，保护气体为氮气。
本发明提供的基本上纯净的草乌甲素C晶型，其差示扫描量热分析曲线如图2所示，其具有如下特性：其差示扫描量热分析曲线上分别在67.1℃、81.6℃、123.7℃、173.8℃出现了吸热信号。
值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射图，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图的特征峰可能会略有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。同样以上所述晶型的差示扫描量热分析曲线图所给出的数值也不能视为绝对的。
晶型也可以用技术上公知的其他分析技术表征。例如核磁共振氢谱(1HNMR)。
本发明提供的基本上纯净的草乌甲素C晶型，其核磁共振氢谱图如图3所示。
本发明还提供了纯度高的草乌甲素C晶型的制备方法。
本发明提供的所述草乌甲素C晶型的制备方法为以DMF为溶剂，采用气固渗透法获得。具体操作为将草乌甲素置于小瓶中，另取稍大的瓶并向其中加入DMF，将小瓶敞口置于稍大的瓶中，密封后室温下静置，收集固体即得。
本发明所述草乌甲素C晶型的制备方法中小瓶敞口置于稍大的瓶中，密封后室温下静置时间不少于2天。
本发明所述草乌甲素C晶型制备方法得到晶型含量大于99％，纯度高，X-射线粉末衍射光谱特征及DSC特征图谱均一致，性质稳定，对光、湿、热稳定性良好。
本发明还提供了所述草乌甲素C晶型在制备预防和/或治疗类风湿关节炎RA、骨关节炎、肌纤维炎、颈肩痛、腰腿痛或癌性疼痛药物中的应用。
由上述技术方案可知，本发明公开了草乌甲素C晶型以及草乌甲素C晶型的制备方法。本发明所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。草乌甲素C晶型以DMF为溶剂，采用气固渗透法获得，制备工艺过程简单，且获得的晶型纯度高，经XRD、DSC、TGA、1HNMR的表征，确定为C晶型。所得草乌甲素晶体，为溶剂合物晶型，经稳定性试验，结果表明该晶体对光、湿、热稳定性良好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1晶型C的XRPD图；
图2晶型C的TGA/DSC图；
图3晶型C的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。所用试剂均分分析纯。
晶型鉴定测试参数：
XRPD图在PANalytacal Empyrean和X’Pert3X射线粉末衍射分析仪上采集，扫描参数如表1所示。
表1 XRPD测试参数
热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
TGA和DSC图分别在TA Q5000TGA/TA Discovery TGA5500热重分析仪和TAQ2000DSC/TA Discovery DSC2500差示扫描量热仪上采集，表2列出了测试参数。
表2 TGA和DSC测试参数
参数 TGA DSC
方法 线性升温 线性升温
样品盘 铝盘，敞开 铝盘，压盖
温度范围 室温-设置终点温度 25℃-设置终点温度
扫描速率(℃/分钟) 10 10
保护气体 氮气 氮气
液态核磁
液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
实施例1、草乌甲素C晶型的制备和鉴定
采用气固渗透法获得，具体制备步骤为：称量14.7毫克草乌甲素置于3毫升小瓶中，另取20毫升小瓶并向其中加入2毫升DMF，将3毫升小瓶敞口置于20毫升小瓶中，密封后室温下静置，约6天后，收集固体并进行XRPD、TGA/DSC和1HNMR测试。
XRPD结果表明，在衍射角(2θ角)为5.8±0.2，6.3±0.2，10.8±0.2，11.8±0.2，13.8±0.2，17.5±0.2处有明显的特征吸收峰。TGA/DSC结果表明，样品加热到60℃时，失重为8.5％；DSC曲线上出现多个吸热信号。1HNMR结果表明，样品中检测到1.68摩尔DMF(16.02wt％)。
鉴定为晶型C，溶剂合物。
图谱分别见图1草乌甲素C晶型的X-射线粉末衍射图，图2草乌甲素C晶型的TGA/DSC分析图，图3草乌甲素C晶型的1HNMR图。
实施例2、草乌甲素C晶型的制备
采用气固渗透法获得，具体制备步骤为：称量14.7毫克草乌甲素置于3毫升小瓶中，另取20毫升小瓶并向其中加入2毫升DMF，将3毫升小瓶敞口置于20毫升小瓶中，密封后室温下静置，2天后，收集固体并进行XRPD测试，结果与图1一致。
实施例3、草乌甲素C晶型的制备
采用气固渗透法获得，具体制备步骤为：称量14.7毫克草乌甲素置于3毫升小瓶中，另取20毫升小瓶并向其中加入2毫升DMF，将3毫升小瓶敞口置于20毫升小瓶中，密封后室温下静置，20天后，收集固体并进行XRPD测试，结果与图1一致。
实施例4、草乌甲素C晶型的稳定性试验
为了评估晶型的固态稳定性，分别称取适量样品在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下敞口放置1周和1个月，在80℃条件下密封放置24小时。对放置后的样品进行XRPD和HPLC表征，以检测晶型变化和化学纯度。
HPLC结果见表3，结果表明在所选测试条件中样品的化学纯度几乎未发生变化；XRPD结果表明在所选测试条件中样品的晶型未发生变化。
表3晶型C的稳定性数据汇总
结论，晶型C具有良好的物理和化学稳定性。

Claims (8)

1.草乌甲素C晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.8±0.2，6.3±0.2，10.8±0.2，11.8±0.2，13.8±0.2，17.5±0.2处有明显的特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其热重分析曲线在加热到60℃时，失重为8.58％；加热到120℃时，失重为7.35％。
3.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其差示扫描量热分析曲线分别在67.1℃、81.6℃、123.7℃、173.8℃出现吸热信号。
4.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其核磁共振氢谱图如图3所示。
5.权利要求1所述的草乌甲素C晶型的制备方法，其特征在于，以DMF为溶剂，采用气固渗透法获得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述气固渗透法具体为将草乌甲素置于小瓶中，另取稍大的瓶并向其中加入DMF，将小瓶敞口置于稍大的瓶中，密封后室温下静置，收集固体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述小瓶敞口置于稍大的瓶中密封后室温下静置时间不少于2天。
8.权利要求1所述草乌甲素C晶型在制备预防和/或治疗类风湿关节炎RA、骨关节炎、肌纤维炎、颈肩痛、腰腿痛或癌性疼痛药物中的应用。
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