CN105061534A - 取代的核苷酸类似物 - Google Patents

取代的核苷酸类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN105061534A
CN105061534A CN201510451354.2A CN201510451354A CN105061534A CN 105061534 A CN105061534 A CN 105061534A CN 201510451354 A CN201510451354 A CN 201510451354A CN 105061534 A CN105061534 A CN 105061534A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
medicine
hydrogen
arbitrarily
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510451354.2A
Other languages
English (en)
Inventor
大卫·伯纳德·史密斯
杰罗姆·德瓦尔
纳塔莉亚·达特基纳
莱昂尼德·贝格尔曼
王广义
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Biopharma Inc
Original Assignee
Alios Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45818284&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105061534(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alios Biopharma Inc filed Critical Alios Biopharma Inc
Publication of CN105061534A publication Critical patent/CN105061534A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本文公开了硫代磷酸酯核苷酸类似物，合成硫代磷酸酯核苷酸类似物的方法和使用所述硫代磷酸酯核苷酸类似物治疗诸如病毒性感染、癌症和/或寄生虫病的疾病和/或疾病状况的方法。

Description

取代的核苷酸类似物
本申请是2011年09月19日提交的发明名称为“取代的核苷酸类似物”的第201180055315.0号中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的引用
本申请要求2010年9月22日提交的第61/385,363号美国临时申请和2010年12月22日提交的第61/426,461号美国临时申请的权益，该二件申请以其包括任何附图的整体内容通过引用并入本文。
背景
领域
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更特别地，本文公开的是硫代磷酸酯(phosphorothioate)核苷酸类似物、包含一种或多种核苷酸类似物的药物组合物及其合成方法。本文还公开了以单独地或以与其它试剂的联合治疗的形式使用硫代磷酸酯核苷酸类似物来治疗疾病和/或疾病状况的方法。
描述
核苷类似物是被证实发挥体外和体内抗病毒和抗癌活性的一类化合物，因此已经成为治疗病毒性感染和癌症的广泛研究的学科。核苷类似物通常是治疗非活性化合物，其通过宿主或病毒酶转化为它们各自的活性抗代谢物，其反过来可抑制与病毒或细胞增殖有关的聚合酶。该活性通过多种机制发生，例如添加一种或多种磷酸酯基团和或结合其它代谢过程。
简述
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或***疾病的方法，其能包括给予遭受肿瘤疾病的个体治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐制备用于减轻和/或***疾病的药物。本文公开的其它实施方案涉及能用于减轻和/或***疾病的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及抑制肿瘤生长的方法，其能包括给予具有肿瘤的个体治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐制备用于抑制肿瘤生长的药物。本文公开的其它实施方案涉及能用于抑制肿瘤生长的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗病毒性感染的方法，其能包括给予遭受病毒性感染的个体治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐制备用于减轻和/或治疗病毒性感染的药物。本文公开的其它实施方案涉及能用于减轻和/或治疗病毒性感染的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗病毒性感染的方法，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的一种或多种本文描述的化合物或一种或多种本文描述的化合物的药物可接受的盐或包含一种或多种本文描述的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的其它实施方案涉及使用一种或多种本文描述的化合物或一种或多种本文描述的化合物的药物可接受的盐制备用于减轻和/或治疗病毒性感染的药物，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文公开的其它实施方案涉及能通过使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触用于减轻和/或治疗病毒性感染的一种或多种本文描述的化合物或一种或多种本文描述的化合物的药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及抑制病毒复制的方法，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的一种或多种本文描述的化合物或一种或多种本文描述的化合物的药物可接受的盐或包含一种或多种本文描述的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的其它实施方案涉及使用一种或多种本文描述的化合物或一种或多种本文描述的化合物的药物可接受的盐制备用于抑制病毒复制的药物，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文公开的其它实施方案涉及能通过使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触用于抑制病毒复制的一种或多种本文描述的化合物或一种或多种本文描述的化合物的药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗寄生虫病的方法，其能包括给予遭受寄生虫病的个体治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文公开的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐制备用于减轻和/或治疗寄生虫病的药物。本文公开的其它实施方案涉及能用于减轻和/或治疗寄生虫病的一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗病毒性感染的方法，其能包括给予遭受病毒性感染的个体治疗有效量的本文描述的化合物或其药物可接受的盐(例如，一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐)或包含本文描述的化合物联合选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其单-、二-和/或三-磷酸酯或前述的药物可接受的盐、式(BB)的化合物或其药物可接受的盐和式(DD)的化合物或其药物可接受的盐的试剂的药物组合物。本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗病毒性感染的方法，其能包括使感染病毒性感染的细胞与治疗有效量的本文描述的化合物或其药物可接受的盐(例如，一种或多种式(I)的化合物或其药物可接受的盐)或包含本文描述的化合物联合选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其单-、二-和/或三-磷酸酯或前述的药物可接受的盐、式(BB)的化合物或其药物可接受的盐和式(DD)的化合物或其药物可接受的盐的试剂的药物组合物接触。本文公开的一些实施方案涉及抑制病毒复制的方法，其能包括给予个体治疗有效量的本文描述的化合物或其药物可接受的盐(例如，式(I)的化合物或其药物可接受的盐)或包含本文描述的化合物或其药物可接受的盐联合选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其单-、二-和/或三-磷酸酯或前述的药物可接受的盐、式(BB)的化合物或其药物可接受的盐和式(DD)的化合物或其药物可接受的盐的试剂的药物组合物。在一些实施方案中，试剂能为选自化合物1001-1014、化合物2001-2010、化合物3001-3008、化合物4001-4005、化合物5001-5002、化合物7000-7077、化合物8000-8012或化合物9000或包含一种或多种前述化合物或其药物可接受的盐的药物组合物的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法能包括给予选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其单-、二-和/或三-磷酸酯或前述的药物可接受的盐、式(BB)的化合物或其药物可接受的盐和式(DD)的化合物或其药物可接受的盐的第二试剂。在一些实施方案中，病毒性感染为HCV。
附图简述
图1例示了来自肝细胞活化分析结果的四张色谱图，标记为A、B、C和D。
图2显示实例HCV蛋白酶抑制剂。
图3显示实例核苷HCV聚合酶抑制剂。
图4显示实例非核苷HCV聚合酶抑制剂。
图5显示实例NS5A抑制剂。
图6显示实例其它抗病毒药。
图7A-7I显示实例式(I)的化合物。
图8A-8I显示实例式(AA)的化合物及其三磷酸酯。
图9A-9B显示实例式(BB)的化合物。
图10显示式(DD)。
详细描述
除非另外规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域一般技术人员通常理解的相同的含义。除非另外规定，本文引用的所有专利、申请、公开申请和其它公开均以其整体内容通过引用并入。在本文的术语有多个定义的情况下，除非另外规定，以在部分中的那些为准。
如本文使用的，诸如而不限于R、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R1A、R2A、R3A、R3B、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A和R”的任何“R”基团代表能与所示原子连接的取代基。R基团可为取代的或未取代的。如果将两个“R”基团描述为“在一起”，则R基团和它们连接的原子能形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环。例如，而不限于，如果将NR1aR1b基团的R1a和R1b表示为“在一起”，则其是指它们彼此共价连接以形成环：
每当将基团描述为“任意取代的”时，则所述基团可为未取代的或被一个或多个指示的取代基取代。相似地，当将基团描述为“未取代的或取代的”时，如果取代的，则取代基可选自一个或多个指示的取代基。如果没有指定取代基，则其是指该指示的“任意取代的”或“取代的”基团可被一个或多个单独地和独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、保护的羟基、烃氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、保护的C-羧基、O-羧基、异氰酰基、硫氰酰基、异硫氰酰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烃氧基、三卤代甲烷磺酰基、三卤代甲烷磺酰胺基、氨基、单取代的氨基基团和二取代的氨基及其保护的衍生物的基团所取代。
如本文使用的，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基中碳原子的数，或环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中碳原子的数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环能包含“a”至“b”(包括a和b)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基没有指定“a”和“b”，则将假定这些定义中描述的最宽范围。
如本文使用的，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基团的直链或支链烃链。烷基可具有1至20个碳原子(每当其在本文出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围内的各个整数；例如，“1至20个碳原子”是指由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，最多由20个碳原子组成的烷基，尽管本定义还包括其中没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基基团还可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基还能为具有1至6个碳原子的低级烷基。可将化合物的烷基指定为“C1-C4烷基”或类似的指定。仅通过实例，“C1-C4烷基”是指在烷基链中有一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基基。烯基基团可为未取代的或取代的。
如本文使用的，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基。炔基基团可为未取代的或取代的。
如本文使用的，“环烷基”是指完全饱和的(没有双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。环烷基在环中能包含3至10个原子或在环中包含3至8个原子。环烷基基团可为未取代的或取代的。典型的环烷基包括但绝不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文使用的，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单或多环烃环体系；尽管如果存在多于一个，则双键不能形成遍及所有环的完全离域化的π-电子体系(否则所述基团将为本文定义的“芳基”)。当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。环烯基可为未取代的或取代的。
如本文使用的，“环炔基”是指在至少一个环中包含一个或多个三键的单或多环烃环体系。如果存在多于一个三键，则三键不能形成遍及所有环的完全离域化的π-电子体系。当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。环炔基可为未取代的或取代的。
如本文使用的，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域化的π-电子体系的碳环(所有碳)单环或多环芳香族环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠合环体系)。芳基中的碳原子数能变化。例如，芳基能为C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子的单环或多环芳香族环体系(具有完全离域化的π-电子体系的环体系)，所述杂原子除了碳之外还包括但不限于氮、氧和硫的元素。杂芳基环中的基团原子数能变化。例如，杂芳基在环中能包含4至14个原子，在环中能包含5至10个原子或在环中能包含5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环的两个环共享至少一个化学键的稠合环体系。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“杂环基”或“杂脂环基”是指其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环体系的三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元直至18元元的单环、二环和三环环体系。然而，杂环可任选包含以完全离域化的π-电子体系不遍及所有环发生的方式存在的一个或多个不饱和键。杂原子为除了碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能度以使定义包括诸如内酰胺、内酯、环酰亚胺、环硫代酰亚胺和环氨基甲酸酯的氧代体系和硫代体系。当由两个或多个环组成时，环可以稠合方式连接在一起。此外，可将杂脂环中的任何氮季铵化。杂环基或杂脂环基可为未取代的或取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”的实例包括但不限于1,3-二氧杂环己二烯、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢硫代吡喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜及其苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷酮、四氢喹啉、3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文使用的，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过作为取代基的低级亚烷基连接的芳基。芳烷基的低级亚烷基和芳基可为取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文使用的，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过作为取代基的低级亚烷基连接的杂芳基。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基可为取代的或未取代的。实例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基及其苯并稠合类似物。
“(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指通过作为取代基的低级亚烷基连接的杂环或杂脂环基。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可为取代的或未取代的。实例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)甲基和(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。
“低级亚烷基”为直链-CH2-链接(tether)基团，形成键以通过它们的末端碳原子连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。能通过使用在“取代的”定义中列举的取代基替换低级亚烷基的一个或多个氢来取代低级亚烷基。
如本文使用的，“烃氧基”是指式-OR，其中R为上述定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。烃氧基的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烃氧基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“酰基”是指作为取代基的通过羰基连接的氢、烷基、烯基、炔基或芳基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基。示例性羟基烷基包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基和2,2-二羟基乙基。羟基烷基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“卤代烃氧基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烃氧基(例如，单卤代烃氧基、二卤代烃氧基和三卤代烃氧基)。这类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和1-氯-2-氟甲氧基、2-氟异丁氧基。卤代烃氧基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，“芳氧基”和“芳基硫代”是指RO-和RS-，其中R为诸如但不限于苯基的芳基。芳氧基和芳基硫代二者都可为取代的或未取代的。
“烃硫基(sulfenyl)”基团是指“-SR”基团，其中R能为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。烃硫基可为取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)-R”基团，其中R能与对于烃硫基的定义相同。亚磺酰基可为取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R能与对于烃硫基的定义相同。磺酰基可为取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指“RC(＝O)O-”基团，其中R能为如本文定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-羧基可为取代的或未取代的。
术语“酯”和“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R能与对于O-羧基的定义相同。酯和C-羧基可为取代的或未取代的。
“硫代羰基”基团是指“-C(＝S)R”基团，其中R能与对于O-羧基的定义相同。硫代羰基可为取代的或未取代的。
“三卤代甲烷磺酰基”基团是指“X3CSO2-”基团，其中X为卤素。
“三卤代甲烷磺酰胺基”基团是指“X3CS(O)2N(RA)-”基团，其中X为卤素且RA为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。
如本文使用的，术语“氨基”是指-NH2基团。
如本文使用的，术语“羟基”是指-OH基团。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文使用的，术语“叠氮基”是指-N3基团。
“异氰酰基”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酰基”基团是指“-CNS”基团。
“异硫氰酰基”基团是指“-NCS”基团。
“巯基”基团是指“-SH”基团。
“羰基”基团是指C＝O基团。
“S-磺酰胺基”基团是指“-SO2N(RARB)”基团，其中RA和RB能独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。S-磺酰胺基可为取代的或未取代的。
“N-磺酰胺基”基团是指“RSO2N(RA)-”基团，其中R和RA能独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-磺酰胺基可为取代的或未取代的。
“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB能独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。
“N-氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA能独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-氨基甲酰基可为取代的或未取代的。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)-N(RARB)”基团，其中RA和RB能独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。O-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“ROC(＝S)N(RA)-”基团，其中R和RA能独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-硫代氨基甲酰基可为取代的或未取代的。
“C-酰胺基”基团是指“-C(＝O)N(RARB)”基团，其中RA和RB能独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。C-酰胺基可为取代的或未取代的。
“N-酰胺基”基团是指“RC(＝O)N(RA)-”基团，其中R和RA能独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基或(杂脂环基)烷基。N-酰胺基可为取代的或未取代的。
如本文使用的，术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表的第7列的放射性稳定的原子的任一个，例如，氟、氯、溴和碘。
在未规定取代基数量的情况下(例如，卤代烷基)，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含一个或多个相同或不同的卤素。作为另一实例，“C1-C3烃氧基苯基”可包括含有一个、两个或三个原子的一个或多个相同或不同的烃氧基基团。
如本文使用的，任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另外规定与它们的常见用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会一致(参见Biochem.11:942-944(1972))。
以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用术语“核苷”，并且是指由通过N-糖苷键与杂环碱或其互变异构体连接的任意取代的戊糖部分或改性戊糖部分组成的化合物，例如通过嘌呤碱的9-位或嘧啶碱的1-位连接的。实例包括但不限于包含核糖部分的核糖核苷和包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷。改性的戊糖部分为戊糖部分，其中氧原子已被碳取代和/或碳已被硫或氧原子取代。“核苷”为能具有取代的碱和/或糖部分的单体。此外，核苷能被并入较大的DNA和/或RNA聚合物和低聚物。在一些实例中，核苷能为核苷类似物药物。
如本文使用的，术语“杂环碱”是指能被连接至任意取代的戊糖部分或改性的戊糖部分的任意取代的含氮杂环基。在一些实施方案中，杂环碱能选自任意取代的嘌呤碱、任意取代的嘧啶碱和任意取代的***碱(例如，1,2,4-***)。以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用术语“嘌呤碱”并且包括其互变异构体。类似地，以本领域技术人员理解的一般含义在本文使用术语“嘧啶碱”并且包括其互变异构体。任意取代的嘌呤碱的非限制性列举包括嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、别黄嘌呤、7-烷基鸟嘌呤(例如，7-甲基鸟嘌呤)、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶碱的实例包括但不限于胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5,6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如，5-甲基胞嘧啶)。任意取代的***碱的实例为1,2,4-***-3-甲酰胺。杂环碱的其它非限制性实例包括二氨基嘌呤、8-氧代-N6-烷基腺嘌呤(例如，8-氧代-N6-甲基腺嘌呤)、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、N4,N4-乙醇并胞嘧啶、N6,N6-乙醇并-2,6-二氨基嘌呤、5-卤代尿嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤和第5,432,272号和第7,125,855号美国专利中描述的其它杂环，其通过引用并入本文用于公开另外的杂环碱的限制目的。在一些实施方案中，杂环碱能被胺或烯醇保护基任意取代。
术语“-N-连接的氨基酸”是指通过主链氨基或单取代的氨基与指定的部分基团连接的氨基酸。当在-N-连接的氨基酸中连接氨基酸时，主链氨基或单取代的氨基的部分的氢之一不存在并且通过氮连接氨基酸。如本文使用的，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准和非标准氨基酸二者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。适合的氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。适合的氨基酸的另外的实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。N-连接的氨基酸能为取代的或未取代的。
术语“-N-连接的氨基酸酯衍生物”是指其中主链羧酸基团已被转化为酯基团的氨基酸。在一些实施方案中，酯基团具有选自烷基-O-C(＝O)-、环烷基-O-C(＝O)-、芳基-O-C(＝O)-和芳基(烷基)-O-C(＝O)-的式。酯基团的非限制性列举包括甲基-O-C(＝O)-、乙基-O-C(＝O)-、正丙基-O-C(＝O)-、异丙基-O-C(＝O)-、正丁基-O-C(＝O)-、异丁基-O-C(＝O)-、叔丁基-O-C(＝O)-、新戊基-O-C(＝O)-、环丙基-O-C(＝O)-、环丁基-O-C(＝O)-、环戊基-O-C(＝O)-、环己基-O-C(＝O)-、苯基-O-C(＝O)-和苄基-O-C(＝O)-。N-连接的氨基酸酯衍生物能为取代的或未取代的。
如本文使用的，术语“保护基”和“多个保护基”是指添加至分子的原子以防止分子中的现有基团经历不期望的化学反应的任何原子或基团。保护基部分的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第3版，JohnWileyandSons，1999和在J.F.W.McOmie,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基)，PlenumPress，1973，其二者均通过引用并入本文用于公开适合的保护基的限制目的。可以它们适于某些反应条件并且使用本领域已知方法在方便阶段容易去除的方式选择保护基部分。保护基的非限制性列举包括苄基；取代的苄基；烷基羰基和烃氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烃氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代的甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；取代的乙基醚；取代的苄基醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烃氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮(例如，二甲基乙缩醛)；环缩酮(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧戊环和本文描述的那些)；无环乙缩醛；环乙缩醛(例如，本文描述的那些)；无环半缩醛；环半缩醛；环二硫代缩酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文描述的那些)和三芳基甲基(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；和本文描述的那些)。
如本文使用的“离去基团”是指在化学反应中能够被另一原子或部分取代的任何原子或部分。更具体地，在一些实施方案中，“离去基团”是指在亲核取代反应被取代的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基团”是强酸的共轭碱的任何原子或部分。适合的离去基团的实例包括但不限于对甲苯磺酸酯和卤素。离去基团的非限制性特征和实例能在例如，OrganicChemistry(有机化学)，第2版，FrancisCarey(1992)，第328-331页；IntroductiontoOrganicChemistry(有机化学入门)，第2版，AndrewStreitwieser和ClaytonHeathcock(1981)，第169-171页；和OrganicChemistry(有机化学)，第5版，JohnMcMurry(2000)，第398页和第408页中获悉；其所有通过引用并入本文用于公开离去基团的特征和实例的限制性目的。
术语“药物可接受的盐”是指对给予它的生物体不引起严重刺激并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐为化合物的酸加成盐。能通过使化合物与无机酸反应获得药物盐，所述无机酸例如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。还能通过使化合物与有机酸反应获得药物盐，所述有机酸例如脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还能通过使化合物与碱反应以形成诸如铵盐、诸如钠盐或钾盐的碱金属盐、诸如钙盐和镁盐的碱土金属盐、诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲基胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺的有机碱的盐和与诸如精氨酸和赖氨酸的氨基酸的盐来获得药物盐。
除非另外清楚规定，本申请中特别在附加的权利要求中使用的术语和短语及其变型，应被解释为开放性的而与限制截然相反。作为前述的实例，术语‘包括’应被理解为是指‘包括而不限于’、‘包括但不限于’等；如本文使用的术语‘包含(comprising)’与‘包括(including)’、‘含有(containing)’或‘特征在于’同义并且为包括式或开放性的并且不排除附加的、未列举的元素或方法步骤；术语‘具有’应被解释为‘具有至少’；术语‘包括(includes)’应被解释为‘包括但不限于’；术语‘实例’用于提供讨论的项目的示例性实例，不是穷举的或其限制性列举；并且诸如‘优选地’、‘优选的’、‘期望的’或‘可期望的’的术语和类似含义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于本发明的结构或功能是关键的、必要的或甚至重要的，但反而仅意图强调可能或可能不用于本发明特定实施方案的替代或附加特征。此外，术语“包括(comprising)”被解释为与短语“具有至少”或“包括至少”同义。当用于方法的上下文时，术语“包括(comprising)”意思是所述方法包括至少列举的步骤，但可能包括另外的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文时，术语“包括(comprising)”意思是所述化合物、组合物或装置包含至少列举的特征或组分，但还可包含附加特征或组分。相似地，除非另外清楚规定，与连词‘和’连接的项目组不应被理解为要求那些项目中的每一个出现在组中，但相反应被理解为‘和/或’。类似地，除非另外清楚规定，与连词‘或’连接的项目组不应被理解为要求在所述组中相互排斥，但相反应被理解为‘和/或’。
关于本文基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员在适合于上下文和/或申请时能从复数转变为单数和/或从单数转变为复数。为了清楚目的，各个单数/复数变换在本文可被清楚阐述。不定冠词“a”或“an”不排除复数。单个处理单元(processor)或其它单位可满足权利要求中列举的几个项目的功能。事实仅是在互相不同的从属权利要求中限定某些测量不表明这些测量的组合不能加以利用。不是权利要求中的任何参考符号都被理解为限制范围。
应当理解，在具有一个或多个手性中心的本文公开的任何化合物中，如果未清楚规定绝对立体化学，则各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的或立体异构体混合物。此外，应当理解，在具有产生能被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的本文公开的任何化合物中，各个双键可独立地为E或Z、其混合物。
相似地，应当理解，在描述的任何化合物中，还意图包括所有互变异构形式。例如，意图包括磷酸酯和硫代磷酸酯基团的所有互变异构体。硫代磷酸酯的互变异构体的实例包括下列： 此外，意图包括本领域已知的杂环碱的所有互变异构体，包括天然和非天然嘌呤碱和嘧啶碱的互变异构体。
应当理解，在本文公开的化合物具有未填充化合价(unfilledvalency)的情况下，则使用氢或其同位素填充化合价，例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)。
应当理解，能同位素标记本文公开的化合物。使用诸如氘的同位素取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优点，诸如例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求。在化合物结构中描述各个化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可被清楚公开或理解为存在于化合物中。在可存在氢原子的化合物的任何位置，氢原子能为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文另外清楚规定，本文所描述的化合物包括所有可能的同位素形式。
应当理解，本文公开的方法和组合包括晶型(还称为多晶型，其包括化合物相同元素组成的不同晶体排列(packingarrangement))、无定形相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文公开的化合物与诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂以溶剂化物形式存在。在其它实施方案中，本文公开的化合物以非溶剂化物形式存在。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的溶剂，并可在与诸如水、乙醇等的药物可接受的溶剂结晶的过程中形成。在溶剂为水时形成水合物，或在溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文提供的化合物能以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化物形式与非溶剂化物形式是等效的。
在提供值的范围的情况下，应当理解上限和下限以及范围的上限和下限之间的各个中间值包括在实施方案范围内。
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐：
其中：B1能为任意取代的杂环碱或具有保护的氨基的任意取代的杂环碱；R1能选自O-、OH、任意取代的N-连接的氨基酸和任意取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R2能选自任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基和其中R19、R20和R21能独立地不存在或为氢，并且n能为0或1；条件是当R1为O-或OH时，则R2为R3a和R3b能独立地选自氢、氘、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基、任意取代的C1-6卤代烷基和芳基(C1-6烷基)；或R3a和R3b能在一起以形成任意取代的C3-6环烷基；R4能选自氢、叠氮基、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基和任意取代的C2-6炔基；R5能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR10和-OC(＝O)R11；R6能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR12和-OC(＝O)R13；R7能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR14和-OC(＝O)R15；或R6和R7都能为氧原子并通过羰基连接在一起；R8能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR16和-OC(＝O)R17；R9能选自氢、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基和-OR18；R10、R12、R14、R16和R18能独立地选自氢和任意取代的C1-6烷基；并且R11、R13、R15和R17能独立地选自任意取代的C1-6烷基和任意取代的C3-6环烷基；前提是当R3a、R3b、R4、R5、R7、R8和R9都是氢时，则R6不是叠氮基。
关于R2，在一些实施方案中，R2能为任意取代的杂芳基。在其它实施方案中，R2能为任意取代的杂环基。在其它实施方案中，R2能为任意取代的芳基。例如，R2能为任意取代的苯基或任意取代的萘基。如果R2为取代的苯基或取代的萘基，则苯环和萘环能被取代一次或多次。能在任意取代的苯基和任意取代的萘基上存在的适合的取代基包括供电子基团和吸电子基团。在一些实施方案中，R2能为对位取代的苯基。在其它实施方案中，R2能为未取代的苯基或未取代的萘基。在其它实施方案中，R2能为其中R19、R20和R21能独立地不存在或为氢，并且n能为0或1。在一些实施方案中，n能为0。在其它实施方案中，n能为1。本领域技术人员理解当n为0时，R2能为α-硫代二磷酸酯。类似地，本领域技术人员理解当n为1时，R2能为α-硫代三磷酸酯。在一些实施方案中，至少一个R19、R20和R21能不存在。在其它实施方案中，至少一个R19、R20和R21能为氢。在一些实施方案中，R20和R21能不存在。在其它实施方案中，R20和R21能为氢。在一些实施方案中，R19、R20和R21能不存在。在一些实施方案中，R19、R20和R21能为氢。本领域技术人员理解当R19、R20和R21中的任一个不存在时，与R19、R20和R21连接的氧原子能具有负电荷。例如，当R20不存在时，与R20连接的氧原子能为O-。取决于与各个磷原子连接的取代基，一个或多个磷原子能为手性中心。例如，当n为1时，α-磷(最邻近戊糖环的磷)能为手性中心。在一些实施方案中，α-磷能为(R)-立体中心。在其它实施方案中，α-磷能为(S)-立体中心。
在一些实施方案中，R1能不存在。在其它实施方案中，R1能为氢。在其它实施方案中，R1能为任意取代的N-连接的α-氨基酸。在其它实施方案中，R1能为任意取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物。能使用包括本文描述的那些的各个氨基酸和氨基酸酯衍生物。适合的氨基酸包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。另外适合的氨基酸包括但不限于α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和β-丙氨酸。N-连接的氨基酸酯衍生物的实例包括但不限于任何下列氨基酸的酯衍生物：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。N-连接的氨基酸酯衍生物的另外的实例包括但不限于任何下列氨基酸的酯衍生物：α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和β-丙氨酸。
在一个实施方案中，R1能为丙氨酸的酯衍生物。在一个实施方案中，R1能选自丙氨酸甲酯、丙氨酸乙酯、丙氨酸异丙酯、丙氨酸环己酯、丙氨酸新戊酯、缬氨酸异丙酯和亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，任意取代的N-连接的氨基酸或任意取代的N-连接的氨基酸酯衍生物能处于L-构型。在其它实施方案中，任意取代的N-连接的氨基酸或任意取代的N-连接的氨基酸酯衍生物能处于D-构型。
在一些实施方案中，当R1为任意取代的N-连接的α-氨基酸或任意取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物时，则R2能选自任意取代的芳基、任意取代的杂芳基和任意取代的杂环基。在一些实施方案中，当R1为任意取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物时，则R2能为任意取代的芳基。在其它实施方案中，当R1为任意取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物时，则R2能为任意取代的杂芳基。在其它实施方案中，当R1为任意取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物时，则R2能为任意取代的杂环基。
在一些实施方案中，R1能具有结构其中R22能选自氢、任意取代的C1-6-烷基、任意取代的C3-6环烷基、任意取代的芳基、任意取代的芳基(C1-6烷基)和任意取代的C1-6卤代烷基；并且R23能选自氢、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C1-6卤代烷基、任意取代的C3-6环烷基、任意取代的C6芳基、任意取代的C10芳基和任意取代的芳基(C1-6烷基)；并且R24能为氢或任意取代的C1-4-烷基；或R23和R24能在一起以形成任意取代的C3-6环烷基。
当R1具有以上表示的结构时，R23能为任意取代的C1-6-烷基。适合的任意取代的C1-6-烷基的实例包括下列任意取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。当R23为取代的时，R23能被一个或多个选自N-酰胺基、巯基、烷基硫代、任意取代的芳基、羟基、任意取代的杂芳基、O-羧基和氨基的取代基取代。在一些实施方案中，R23能为未取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一个实施方案中，R23能为甲基。
关于R22，在一些实施方案中，R22能为任意取代的C1-6烷基。任意取代的C1-6-烷基的实例包括下列任意取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一些实施方案中，R22能为甲基或异丙基。在一些实施方案中，R22能为乙基或新戊基。在其它实施方案中，R22能为任意取代的C3-6环烷基。任意取代的C3-6环烷基的实例包括下列任意取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一个实施方案中，R22能为任意取代的环己基。在其它实施方案中，R22能为诸如苯基和萘基的任意取代的芳基。在其它实施方案中，R22能为任意取代的芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R22能为任意取代的苄基。在一些实施方案中，R22能为任意取代的C1-6卤代烷基，例如，CF3。
在一些实施方案中，R24能为氢。在其它实施方案中，R24能为任意取代的C1-4-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R24能为甲基。在一些实施方案中，R23和R24能在一起以形成任意取代的C3-6环烷基。任意取代的C3-6环烷基的实例包括下列任意取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于对于R23和R24选择的基团，R23和R24连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，R23和R24连接的碳可为(R)-手性中心。在其它实施方案中，R23和R24连接的碳可为(S)-手性中心。
作为适合的基团的实例包括下列：
与式(I)的化合物的5’-位连接的取代基能变化。在一些实施方案中，R3a和R3b能相同。在其它实施方案中，R3a和R3b能不同。在一些实施方案中，R3a和R3b能都是氢。在一些实施方案中，至少一个R3a和R3b能为任意取代的C1-6烷基；并且R3a和R3b的另一个能为氢。适合的任意取代的C1-6烷基的实例包括下列的任意取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一个实施方案中，至少一个R3a和R3b能为甲基，并且R3a和R3b的另一个能为氢。在其它实施方案中，至少一个R3a和R3b能为任意取代的C1-6卤代烷基，并且R3a和R3b的另一个能为氢。适合的任意取代的C1-6卤代烷基的一个实例为CF3。在其它实施方案中，R3a和R3b能在一起以形成任意取代的C3-6环烷基。当与5’-碳连接的取代基使5’-碳为手性时，在一些实施方案中，5’-碳能为(R)-立体中心。在其它实施方案中，5’-碳能为(S)-立体中心。
与4’-碳连接的取代基能变化。在一些实施方案中，R4能为氢。在其它实施方案中，R4能为叠氮基。在其它实施方案中，R4能为任意取代的C1-6烷基，例如下列的任意取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一些实施方案中，R4能为任意取代的C2-6烯基。在一些实施方案中，R4能为任意取代的C2-6炔基。
与2’-碳和3’-碳连接的取代基也能变化。在一些实施方案中，R5能为氢。在其它实施方案中，R5能为卤素。在其它实施方案中，R5能为叠氮基。在其它实施方案中，R5能为氰基。在一些实施方案中，R5能为任意取代的C1-6烷基，例如下列任意取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在其它实施方案中，R5能为-OR10，其中R10能为氢。在其它实施方案中，R5能为-OR10，其中R10能为任意取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R5能为-OC(＝O)R11，其中R11能为任意取代的C1-6烷基或任意取代的C3-6环烷基。适合的C1-6烷基和C3-6环烷基的实例在本文描述。
在一些实施方案中，R6能为氢。在其它实施方案中，R6能为卤素。在其它实施方案中，R6能为叠氮基。在其它实施方案中，R6能为氰基。在一些实施方案中，R6能为任意取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R6能为-OR12，其中R12能为氢。在其它实施方案中，R6能为-OR12，其中R12能为任意取代的C1-6烷基。R6为-OR12其中R12能为任意取代的C1-6烷基的实例的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基、戊氧基(直链或支链的)和己氧基(直链或支链的)。在其它实施方案中，R6能为-OC(＝O)R13，其中R13能为任意取代的C1-6烷基或任意取代的C3-6环烷基。适合的任意取代的C1-6烷基的实例包括下列任意取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。适合的任意取代的C3-6环烷基的实例包括下列任意取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在一些实施方案中，R7能为氢。在其它实施方案中，R7能为卤素。在其它实施方案中，R7能为叠氮基。在其它实施方案中，R7能为氰基。在一些实施方案中，R7能为任意取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R7能为-OR14。在一个实施方案中，当R14为氢时，R7能为羟基。在其它实施方案中，当R14为任意取代的C1-6烷基时，R7能为任意取代的C1-6烃氧基。R7为-OR14，其中R14能为任意取代的C1-6烷基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(直链或支链的)和己氧基(直链或支链的)。在其它实施方案中，R7能为-OC(＝O)R15，其中R15能为任意取代的C1-6烷基，例如下列任意取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。在一些实施方案中，R7能为-OC(＝O)R15，其中R15能为任意取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，R8能为氢。在其它实施方案中，R8能为卤素。在其它实施方案中，R8能为叠氮基。在其它实施方案中，R8能为氰基。在一些实施方案中，R8能为-OR16。当R16为氢时，R8能为羟基。或者，当R16为任意取代的C1-6烷基时，R8能为任意取代的C1-6烃氧基。适合的烃氧基基团在本文描述。在其它实施方案中，R8能为任意取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R8能为-OC(＝O)R17，其中R17为任意取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R8能为-OC(＝O)R17，其中R17为任意取代的C3-6环烷基。适合的C1-6烷基和C3-6环烷基的实例在本文描述。
在一些实施方案中，R6和R7能都是羟基。在其它实施方案中，R6和R7能都是氧原子并通过羰基连接在一起，例如，-O-C(＝O)-O-。在一些实施方案中，至少一个R7和R8能为卤素。在一些实施方案中，R7和R8能都是卤素。在其它实施方案中，R7能为卤素并且R8能为任意取代的C1-6烷基，例如本文描述的那些。在其它实施方案中，R7能为氢并且R8能为卤素。在其它实施方案中，至少一个R6和R7能为羟基并且R8能为任意取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R6能为羟基，R7能为羟基、H或卤素，并且R8能为任意取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，在该段描述的任何实施方案中，R3a、R3b、R4、R5和R9能为氢。在一些实施方案中，在该段描述的任何实施方案中，B1能为任意取代的腺嘌呤、任意取代的鸟嘌呤和任意取代的胸腺嘧啶、任意取代的胞嘧啶或任意取代的尿嘧啶。
在一些实施方案中，R9能为氢。在其它实施方案中，R9能为叠氮基。在其它实施方案中，R9能为氰基。在其它实施方案中，R9能为任意取代的C1-6烷基，例如本文描述的那些。在一些实施方案中，R9能为-OR18。在一些实施方案中，当R为-OR18时，R9能为羟基。在其它实施方案中，当R9为-OR18时，R9能为任意取代的C1-6烃氧基。任意取代的C1-6烃氧基的实例包括下列：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(支链和直链的)和己氧基(支链和直链的)。
各个任意取代的杂环碱能与戊糖环连接。在一些实施方案中，可使用适合的保护基保护一个或多个胺和/或氨基。例如，可通过将胺和/或氨基转化为酰胺或氨基甲酸酯保护氨基。在一些实施方案中，具有一个或多个保护的氨基的任意取代的杂环碱或任意取代的杂环碱能具有下列结构中的一个：
其中：RA2能选自氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2能选自氢、-C(＝O)RK2和-C(＝O)ORL2；RB2能为卤素或NHRW2，其中RW2选自氢、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RM2和-C(＝O)ORN2；RC2能为氢或NHRO2，其中RO2能选自氢、-C(＝O)RP2和-C(＝O)ORQ2；RD2能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基和任意取代的C2-6炔基；RE2能选自氢、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RR2和-C(＝O)ORS2；RF2能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基和任意取代的C2-6炔基；Y2能为N(氮)或CRI2，其中RI2能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6-烯基以及任意取代的C2-6炔基；RG2能为任意取代的C1-6烷基；RH2能为氢或NHRT2，其中RT2能独立地选自氢、-C(＝O)RU2和-C(＝O)ORV2，并且RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2RR2、RS2、RU2和RV2能独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6环炔基、C6-10芳基、杂芳基、杂脂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂脂环基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，能通过使用选自对“取代的”定义提供的取代基的列举的取代基对一个或多个氢进行取代来修饰上述表示的结构。能在任意取代的杂环碱或具有一个或多个保护的氨基的任意取代的杂环碱上存在的适合的任意取代的C1-6烷基在本文描述，并且包括下列任意取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链和直链的)和己基(支链和直链的)。
在一些实施方案中，B1能选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和尿嘧啶。在一些实施方案中，RB2能为NH2。在其它实施方案中，RE2能为氢。在一些实施方案中，B1能为在其它实施方案中，B1能为在一些实施方案中，B1能为在一些实施方案中，B1能为在其它实施方案中，B1能为在其它实施方案中，B1能为在一些实施方案中，B1能为在一些实施方案中，当R2为取代的或未取代的苯基时，则R1不能为在其它实施方案中，当R2为取代的或未取代的苯基时，则R1不能为在其它实施方案中，当R2为取代的或未取代的苯基且R1为时，则至少一个R5和R6不能为羟基。
在一些实施方案中，当R1为O-或OH时，则R2不能为在一些实施方案中，至少一个R3a和R3b不能为氢。在一些实施方案中，R4不是叠氮基。在一些实施方案中，当R4不是叠氮基时，则R7和R8都不是卤素。在一些实施方案中，当R4为叠氮基时，则B1不是任意取代的尿嘧啶、具有一个或多个保护的氨基的任意取代的尿嘧啶、任意取代的胞嘧啶或具有一个或多个保护的氨基的任意取代的胞嘧啶。在一些实施方案中，R6不能是叠氮基。在一些实施方案中，当R1为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸或苯基丙氨酸的甲基酯；R2为对氯苯基或对硝基苯基；B1为胸腺嘧啶；且R3a、R3b、R4、R5、R7、R8和R9都是氢时；则R6不能是叠氮基。在一些实施方案中，至少一个R6和R7不能是羟基。例如，R6不能是羟基，R7不能是羟基或R6和R7二者不能是羟基。
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐，其中：B1能为第[0106]段中描述的任意取代的杂环碱；R1能选自O-、OH、任意取代的N-连接的氨基酸和任意取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R2能选自任意取代的芳基和其中R19、R20和R21能独立地不存在或为氢，并且n能为0或1；条件是当R1为O-或OH时，则R2为R3a和R3b能为氢；R4能为氢；R5能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基和-OR10；R6能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基、-OR12和-OC(＝O)R13；R7能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR14和-OC(＝O)R15；或R6和R7都能为氧原子且通过羰基连接在一起；R8能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基和-OR16；R9能为氢；R10、R12、R14和R16能独立地选自氢和任意取代的C1-6烷基；且R13和R15能独立地选自任意取代的C1-6烷基和任意取代的C3-6环烷基。
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐，其中：B1能为任意取代的杂环碱或具有选自 的保护的氨基的任意取代的杂环碱；R1能选自O-、OH、任意取代的N-连接的氨基酸和任意取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R2能选自任意取代的芳基和其中R19、R20和R21能独立地不存在或为氢，且n能为0或1；条件是当R1为O-或OH时，则R2为R3a和R3b能为氢；R4能为氢；R5能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基和-OR10；R6能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基、-OR12和-OC(＝O)R13；R7能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR14和-OC(＝O)R15；或R6和R7都能为氧原子且通过羰基连接在一起；R8能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基和-OR16；R9能为氢；R10、R12、R14和R16能独立地选自氢和任意取代的C1-6烷基；且R13和R15能独立地选自任意取代的C1-6烷基和任意取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，式(I)能为式(Iα)的化合物，其中：B1能为任意取代的杂环碱或具有选自胞嘧啶、尿苷、胸苷、鸟嘌呤和腺嘌呤的保护的氨基的任意取代的杂环碱；R1能选自O-、OH以及丙氨酸、缬氨酸或亮氨酸的任意取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R2能选自任意取代的苯基、任意取代的萘基、任意取代的吡啶基、任意取代的喹啉基和其中R19、R20和R21能独立地为氢或不存在，且n能为0或1；条件是当R1为O-或OH时，则R2为R3a和R3b能为氢；R4能为氢；R5能为氢；R6能为-OR12或-OC(＝O)R13；R7能选自卤素、-OR14和-OC(＝O)R15；R8能为任意取代的C1-6烷基；R9能为氢；R12和R14能独立地为氢或任意取代的C1-6烷基；且R13和R15能独立地为任意取代的C1-6烷基。
一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐，其中：B1能为任意取代的杂环碱或具有保护的氨基的任意取代的杂环碱；R1能选自O-、OH、任意取代的N-连接的氨基酸和任意取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R2能选自任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基和其中R19、R20和R21能独立地不存在或为氢，且n能为0或1；条件是当R1为O-或OH时，则R2为R3a和R3b能独立地选自氢、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基、任意取代的C1-6卤代烷基和芳基(C1-6烷基)；或R3a和R3b能在一起以形成任意取代的C3-6环烷基；R4能选自氢、叠氮基、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基和任意取代的C2-6炔基；R5能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR10和-OC(＝O)R11；R6能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR12和-OC(＝O)R13；R7能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR14和-OC(＝O)R15；或者R6和R7都为氧原子并通过羰基连接在一起；R8能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR16和-OC(＝O)R17；R9能选自氢、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基和-OR18；R10、R12、R14、R16和R18能独立地选自氢和任意取代的C1-6烷基；且R11、R13、R15和R17能独立地为任意取代的C1-6烷基和任意取代的C3-6环烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物能为单一的非对映异构体。在其它实施方案中，式(I)的化合物能为非对映异构体的混合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物能为两种非对映异构体的1:1混合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物能为非对映异构体富集的(例如，与其它非对映异构体的总浓度相比，一种非对映异构体能以>55％、≥75％、≥80％、≥90％、≥95％、≥98％或≥99％的浓度存在)。
式(I)的化合物或其药物可接受的盐的R1和R2的一些实施方案在表1中提供。表2-4分别提供了变量bb01-bb12、aa01-aa11和es01-es14的结构。例如，表1中的第一项为“bb01、aa01、es01”，对应于式(I)的化合物，其中R2为且R1为
表1
R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R
bb01,aa01,es01 bb03,aa01,es01 bb05,aa01,es01 bb07,aa01,es01 bb09,aa01,es01
bb01,aa01,es02 bb03,aa01,es02 bb05,aa01,es02 bb07,aa01,es02 bb09,aa01,es02
bb01,aa01,es03 bb03,aa01,es03 bb05,aa01,es03 bb07,aa01,es03 bb09,aa01,es03
bb01,aa01,es04 bb03,aa01,es04 bb05,aa01,es04 bb07,aa01,es04 bb09,aa01,es04
bb01,aa01,es05 bb03,aa01,es05 bb05,aa01,es05 bb07,aa01,es05 bb09,aa01,es05
bb01,aa01,es06 bb03,aa01,es06 bb05,aa01,es06 bb07,aa01,es06 bb09,aa01,es06
bb01,aa01,es07 bb03,aa01,es07 bb05,aa01,es07 bb07,aa01,es07 bb09,aa01,es07
bb01,aa01,es08 bb03,aa01,es08 bb05,aa01,es08 bb07,aa01,es08 bb09,aa01,es08
bb01,aa01,es09 bb03,aa01,es09 bb05,aa01,es09 bb07,aa01,es09 bb09,aa01,es09
bb01,aa01,es10 bb03,aa01,es10 bb05,aa01,es10 bb07,aa01,es10 bb09,aa01,es10
bb01,aa01,es11 bb03,aa01,es11 bb05,aa01,es11 bb07,aa01,es11 bb09,aa01,es11
bb01,aa01,es12 bb03,aa01,es12 bb05,aa01,es12 bb07,aa01,es12 bb09,aa01,es12
bb01,aa02,es01 bb03,aa02,es01 bb05,aa02,es01 bb07,aa02,es01 bb09,aa02,es01
bb01,aa02,es02 bb03,aa02,es02 bb05,aa02,es02 bb07,aa02,es02 bb09,aa02,es02
bb01,aa02,es03 bb03,aa02,es03 bb05,aa02,es03 bb07,aa02,es03 bb09,aa02,es03
bb01,aa02,es04 bb03,aa02,es04 bb05,aa02,es04 bb07,aa02,es04 bb09,aa02,es04
bb01,aa02,es05 bb03,aa02,es05 bb05,aa02,es05 bb07,aa02,es05 bb09,aa02,es05
bb01,aa02,es06 bb03,aa02,es06 bb05,aa02,es06 bb07,aa02,es06 bb09,aa02,es06
bb01,aa02,es07 bb03,aa02,es07 bb05,aa02,es07 bb07,aa02,es07 bb09,aa02,es07
bb01,aa02,es08 bb03,aa02,es08 bb05,aa02,es08 bb07,aa02,es08 bb09,aa02,es08
bb01,aa02,es09 bb03,aa02,es09 bb05,aa02,es09 bb07,aa02,es09 bb09,aa02,es09
bb01,aa02,es10 bb03,aa02,es10 bb05,aa02,es10 bb07,aa02,es10 bb09,aa02,es10
bb01,aa02,es11 bb03,aa02,es11 bb05,aa02,es11 bb07,aa02,es11 bb09,aa02,es11
bb01,aa02,es12 bb03,aa02,es12 bb05,aa02,es12 bb07,aa02,es12 bb09,aa02,es12
bb01,aa03,es01 bb03,aa03,es01 bb05,aa03,es01 bb07,aa03,es01 bb09,aa03,es01
bb01,aa03,es02 bb03,aa03,es02 bb05,aa03,es02 bb07,aa03,es02 bb09,aa03,es02
R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R
bb01,aa03,es03 bb03,aa03,es03 bb05,aa03,es03 bb07,aa03,es03 bb09,aa03,es03
bb01,aa03,es04 bb03,aa03,es04 bb05,aa03,es04 bb07,aa03,es04 bb09,aa03,es04
bb01,aa03,es05 bb03,aa03,es05 bb05,aa03,es05 bb07,aa03,es05 bb09,aa03,es05
bb01,aa03,es06 bb03,aa03,es06 bb05,aa03,es06 bb07,aa03,es06 bb09,aa03,es06
bb01,aa03,es07 bb03,aa03,es07 bb05,aa03,es07 bb07,aa03,es07 bb09,aa03,es07
bb01,aa03,es08 bb03,aa03,es08 bb05,aa03,es08 bb07,aa03,es08 bb09,aa03,es08
bb01,aa03,es09 bb03,aa03,es09 bb05,aa03,es09 bb07,aa03,es09 bb09,aa03,es09
bb01,aa03,es10 bb03,aa03,es10 bb05,aa03,es10 bb07,aa03,es10 bb09,aa03,es10
bb01,aa03,es11 bb03,aa03,es11 bb05,aa03,es11 bb07,aa03,es11 bb09,aa03,es11
bb01,aa03,es12 bb03,aa03,es12 bb05,aa03,es12 bb07,aa03,es12 bb09,aa03,es12
bb01,aa04,es01 bb03,aa04,es01 bb05,aa04,es01 bb07,aa04,es01 bb09,aa04,es01
bb01,aa04,es02 bb03,aa04,es02 bb05,aa04,es02 bb07,aa04,es02 bb09,aa04,es02
bb01,aa04,es03 bb03,aa04,es03 bb05,aa04,es03 bb07,aa04,es03 bb09,aa04,es03
bb01,aa04,es04 bb03,aa04,es04 bb05,aa04,es04 bb07,aa04,es04 bb09,aa04,es04
bb01,aa04,es05 bb03,aa04,es05 bb05,aa04,es05 bb07,aa04,es05 bb09,aa04,es05
bb01,aa04,es06 bb03,aa04,es06 bb05,aa04,es06 bb07,aa04,es06 bb09,aa04,es06
bb01,aa04,es07 bb03,aa04,es07 bb05,aa04,es07 bb07,aa04,es07 bb09,aa04,es07
bb01,aa04,es08 bb03,aa04,es08 bb05,aa04,es08 bb07,aa04,es08 bb09,aa04,es08
bb01,aa04,es09 bb03,aa04,es09 bb05,aa04,es09 bb07,aa04,es09 bb09,aa04,es09
bb01,aa04,es10 bb03,aa04,es10 bb05,aa04,es10 bb07,aa04,es10 bb09,aa04,es10
bb01,aa04,es11 bb03,aa04,es11 bb05,aa04,es11 bb07,aa04,es11 bb09,aa04,es11
bb01,aa04,es12 bb03,aa04,es12 bb05,aa04,es12 bb07,aa04,es12 bb09,aa04,es12
bb01,aa05,es01 bb03,aa05,es01 bb05,aa05,es01 bb07,aa05,es01 bb09,aa05,es01
bb01,aa05,es02 bb03,aa05,es02 bb05,aa05,es02 bb07,aa05,es02 bb09,aa05,es02
bb01,aa05,es03 bb03,aa05,es03 bb05,aa05,es03 bb07,aa05,es03 bb09,aa05,es03
bb01,aa05,es04 bb03,aa05,es04 bb05,aa05,es04 bb07,aa05,es04 bb09,aa05,es04
bb01,aa05,es05 bb03,aa05,es05 bb05,aa05,es05 bb07,aa05,es05 bb09,aa05,es05
bb01,aa05,es06 bb03,aa05,es06 bb05,aa05,es06 bb07,aa05,es06 bb09,aa05,es06
bb01,aa05,es07 bb03,aa05,es07 bb05,aa05,es07 bb07,aa05,es07 bb09,aa05,es07
bb01,aa05,es08 bb03,aa05,es08 bb05,aa05,es08 bb07,aa05,es08 bb09,aa05,es08
bb01,aa05,es09 bb03,aa05,es09 bb05,aa05,es09 bb07,aa05,es09 bb09,aa05,es09
bb01,aa05,es10 bb03,aa05,es10 bb05,aa05,es10 bb07,aa05,es10 bb09,aa05,es10
bb01,aa05,es11 bb03,aa05,es11 bb05,aa05,es11 bb07,aa05,es11 bb09,aa05,es11
bb01,aa05,es12 bb03,aa05,es12 bb05,aa05,es12 bb07,aa05,es12 bb09,aa05,es12
bb01,aa06,es01 bb03,aa06,es01 bb05,aa06,es01 bb07,aa06,es01 bb09,aa06,es01
bb01,aa06,es02 bb03,aa06,es02 bb05,aa06,es02 bb07,aa06,es02 bb09,aa06,es02
bb01,aa06,es03 bb03,aa06,es03 bb05,aa06,es03 bb07,aa06,es03 bb09,aa06,es03
bb01,aa06,es04 bb03,aa06,es04 bb05,aa06,es04 bb07,aa06,es04 bb09,aa06,es04
bb01,aa06,es05 bb03,aa06,es05 bb05,aa06,es05 bb07,aa06,es05 bb09,aa06,es05
bb01,aa06,es06 bb03,aa06,es06 bb05,aa06,es06 bb07,aa06,es06 bb09,aa06,es06
bb01,aa06,es07 bb03,aa06,es07 bb05,aa06,es07 bb07,aa06,es07 bb09,aa06,es07
bb01,aa06,es08 bb03,aa06,es08 bb05,aa06,es08 bb07,aa06,es08 bb09,aa06,es08
bb01,aa06,es09 bb03,aa06,es09 bb05,aa06,es09 bb07,aa06,es09 bb09,aa06,es09
bb01,aa06,es10 bb03,aa06,es10 bb05,aa06,es10 bb07,aa06,es10 bb09,aa06,es10
bb01,aa06,es11 bb03,aa06,es11 bb05,aa06,es11 bb07,aa06,es11 bb09,aa06,es11
bb01,aa06,es12 bb03,aa06,es12 bb05,aa06,es12 bb07,aa06,es12 bb09,aa06,es12
bb01,aa07,es01 bb03,aa07,es01 bb05,aa07,es01 bb07,aa07,es01 bb09,aa07,es01
R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R
bb01,aa07,es02 bb03,aa07,es02 bb05,aa07,es02 bb07,aa07,es02 bb09,aa07,es02
bb01,aa07,es03 bb03,aa07,es03 bb05,aa07,es03 bb07,aa07,es03 bb09,aa07,es03
bb01,aa07,es04 bb03,aa07,es04 bb05,aa07,es04 bb07,aa07,es04 bb09,aa07,es04
bb01,aa07,es05 bb03,aa07,es05 bb05,aa07,es05 bb07,aa07,es05 bb09,aa07,es05
bb01,aa07,es06 bb03,aa07,es06 bb05,aa07,es06 bb07,aa07,es06 bb09,aa07,es06
bb01,aa07,es07 bb03,aa07,es07 bb05,aa07,es07 bb07,aa07,es07 bb09,aa07,es07
bb01,aa07,es08 bb03,aa07,es08 bb05,aa07,es08 bb07,aa07,es08 bb09,aa07,es08
bb01,aa07,es09 bb03,aa07,es09 bb05,aa07,es09 bb07,aa07,es09 bb09,aa07,es09
bb01,aa07,es10 bb03,aa07,es10 bb05,aa07,es10 bb07,aa07,es10 bb09,aa07,es10
bb01,aa07,es11 bb03,aa07,es11 bb05,aa07,es11 bb07,aa07,es11 bb09,aa07,es11
bb01,aa07,es12 bb03,aa07,es12 bb05,aa07,es12 bb07,aa07,es12 bb09,aa07,es12
bb01,aa08,es01 bb03,aa08,es01 bb05,aa08,es01 bb07,aa08,es01 bb09,aa08,es01
bb01,aa08,es02 bb03,aa08,es02 bb05,aa08,es02 bb07,aa08,es02 bb09,aa08,es02
bb01,aa08,es03 bb03,aa08,es03 bb05,aa08,es03 bb07,aa08,es03 bb09,aa08,es03
bb01,aa08,es04 bb03,aa08,es04 bb05,aa08,es04 bb07,aa08,es04 bb09,aa08,es04
bb01,aa08,es05 bb03,aa08,es05 bb05,aa08,es05 bb07,aa08,es05 bb09,aa08,es05
bb01,aa08,es06 bb03,aa08,es06 bb05,aa08,es06 bb07,aa08,es06 bb09,aa08,es06
bb01,aa08,es07 bb03,aa08,es07 bb05,aa08,es07 bb07,aa08,es07 bb09,aa08,es07
bb01,aa08,es08 bb03,aa08,es08 bb05,aa08,es08 bb07,aa08,es08 bb09,aa08,es08
bb01,aa08,es09 bb03,aa08,es09 bb05,aa08,es09 bb07,aa08,es09 bb09,aa08,es09
bb01,aa08,es10 bb03,aa08,es10 bb05,aa08,es10 bb07,aa08,es10 bb09,aa08,es10
bb01,aa08,es11 bb03,aa08,es11 bb05,aa08,es11 bb07,aa08,es11 bb09,aa08,es11
bb01,aa08,es12 bb03,aa08,es12 bb05,aa08,es12 bb07,aa08,es12 bb09,aa08,es12
bb01,aa09,es01 bb03,aa09,es01 bb05,aa09,es01 bb07,aa09,es01 bb09,aa09,es01
bb01,aa09,es02 bb03,aa09,es02 bb05,aa09,es02 bb07,aa09,es02 bb09,aa09,es02
bb01,aa09,es03 bb03,aa09,es03 bb05,aa09,es03 bb07,aa09,es03 bb09,aa09,es03
bb01,aa09,es04 bb03,aa09,es04 bb05,aa09,es04 bb07,aa09,es04 bb09,aa09,es04
bb01,aa09,es05 bb03,aa09,es05 bb05,aa09,es05 bb07,aa09,es05 bb09,aa09,es05
bb01,aa09,es06 bb03,aa09,es06 bb05,aa09,es06 bb07,aa09,es06 bb09,aa09,es06
bb01,aa09,es07 bb03,aa09,es07 bb05,aa09,es07 bb07,aa09,es07 bb09,aa09,es07
bb01,aa09,es08 bb03,aa09,es08 bb05,aa09,es08 bb07,aa09,es08 bb09,aa09,es08
bb01,aa09,es09 bb03,aa09,es09 bb05,aa09,es09 bb07,aa09,es09 bb09,aa09,es09
bb01,aa09,es10 bb03,aa09,es10 bb05,aa09,es10 bb07,aa09,es10 bb09,aa09,es10
bb01,aa09,es11 bb03,aa09,es11 bb05,aa09,es11 bb07,aa09,es11 bb09,aa09,es11
bb01,aa09,es12 bb03,aa09,es12 bb05,aa09,es12 bb07,aa09,es12 bb09,aa09,es12
bb01,aa10,es01 bb03,aa10,es01 bb05,aa10,es01 bb07,aa10,es01 bb09,aa10,es01
bb01,aa10,es02 bb03,aa10,es02 bb05,aa10,es02 bb07,aa10,es02 bb09,aa10,es02
bb01,aa10,es03 bb03,aa10,es03 bb05,aa10,es03 bb07,aa10,es03 bb09,aa10,es03
bb01,aa10,es04 bb03,aa10,es04 bb05,aa10,es04 bb07,aa10,es04 bb09,aa10,es04
bb01,aa10,es05 bb03,aa10,es05 bb05,aa10,es05 bb07,aa10,es05 bb09,aa10,es05
bb01,aa10,es06 bb03,aa10,es06 bb05,aa10,es06 bb07,aa10,es06 bb09,aa10,es06
bb01,aa10,es07 bb03,aa10,es07 bb05,aa10,es07 bb07,aa10,es07 bb09,aa10,es07
bb01,aa10,es08 bb03,aa10,es08 bb05,aa10,es08 bb07,aa10,es08 bb09,aa10,es08
bb01,aa10,es09 bb03,aa10,es09 bb05,aa10,es09 bb07,aa10,es09 bb09,aa10,es09
bb01,aa10,es10 bb03,aa10,es10 bb05,aa10,es10 bb07,aa10,es10 bb09,aa10,es10
bb01,aa10,es11 bb03,aa10,es11 bb05,aa10,es11 bb07,aa10,es11 bb09,aa10,es11
bb01,aa10,es12 bb03,aa10,es12 bb05,aa10,es12 bb07,aa10,es12 bb09,aa10,es12
R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R
bb02,aa01,es01 bb04,aa01,es01 bb06,aa01,es01 bb08,aa01,es01 bb10,aa01,es01
bb02,aa01,es02 bb04,aa01,es02 bb06,aa01,es02 bb08,aa01,es02 bb10,aa01,es02
bb02,aa01,es03 bb04,aa01,es03 bb06,aa01,es03 bb08,aa01,es03 bb10,aa01,es03
bb02,aa01,es04 bb04,aa01,es04 bb06,aa01,es04 bb08,aa01,es04 bb10,aa01,es04
bb02,aa01,es05 bb04,aa01,es05 bb06,aa01,es05 bb08,aa01,es05 bb10,aa01,es05
bb02,aa01,es06 bb04,aa01,es06 bb06,aa01,es06 bb08,aa01,es06 bb10,aa01,es06
bb02,aa01,es07 bb04,aa01,es07 bb06,aa01,es07 bb08,aa01,es07 bb10,aa01,es07
bb02,aa01,es08 bb04,aa01,es08 bb06,aa01,es08 bb08,aa01,es08 bb10,aa01,es08
bb02,aa01,es09 bb04,aa01,es09 bb06,aa01,es09 bb08,aa01,es09 bb10,aa01,es09
bb02,aa01,es10 bb04,aa01,es10 bb06,aa01,es10 bb08,aa01,es10 bb10,aa01,es10
bb02,aa01,es11 bb04,aa01,es11 bb06,aa01,es11 bb08,aa01,es11 bb10,aa01,es11
bb02,aa01,es12 bb04,aa01,es12 bb06,aa01,es12 bb08,aa01,es12 bb10,aa01,es12
bb02,aa02,es01 bb04,aa02,es01 bb06,aa02,es01 bb08,aa02,es01 bb10,aa02,es01
bb02,aa02,es02 bb04,aa02,es02 bb06,aa02,es02 bb08,aa02,es02 bb10,aa02,es02
bb02,aa02,es03 bb04,aa02,es03 bb06,aa02,es03 bb08,aa02,es03 bb10,aa02,es03
bb02,aa02,es04 bb04,aa02,es04 bb06,aa02,es04 bb08,aa02,es04 bb10,aa02,es04
bb02,aa02,es05 bb04,aa02,es05 bb06,aa02,es05 bb08,aa02,es05 bb10,aa02,es05
bb02,aa02,es06 bb04,aa02,es06 bb06,aa02,es06 bb08,aa02,es06 bb10,aa02,es06
bb02,aa02,es07 bb04,aa02,es07 bb06,aa02,es07 bb08,aa02,es07 bb10,aa02,es07
bb02,aa02,es08 bb04,aa02,es08 bb06,aa02,es08 bb08,aa02,es08 bb10,aa02,es08
bb02,aa02,es09 bb04,aa02,es09 bb06,aa02,es09 bb08,aa02,es09 bb10,aa02,es09
bb02,aa02,es10 bb04,aa02,es10 bb06,aa02,es10 bb08,aa02,es10 bb10,aa02,es10
bb02,aa02,es11 bb04,aa02,es11 bb06,aa02,es11 bb08,aa02,es11 bb10,aa02,es11
bb02,aa02,es12 bb04,aa02,es12 bb06,aa02,es12 bb08,aa02,es12 bb10,aa02,es12
bb02,aa03,es01 bb04,aa03,es01 bb06,aa03,es01 bb08,aa03,es01 bb10,aa03,es01
bb02,aa03,es02 bb04,aa03,es02 bb06,aa03,es02 bb08,aa03,es02 bb10,aa03,es02
bb02,aa03,es03 bb04,aa03,es03 bb06,aa03,es03 bb08,aa03,es03 bb10,aa03,es03
bb02,aa03,es04 bb04,aa03,es04 bb06,aa03,es04 bb08,aa03,es04 bb10,aa03,es04
bb02,aa03,es05 bb04,aa03,es05 bb06,aa03,es05 bb08,aa03,es05 bb10,aa03,es05
bb02,aa03,es06 bb04,aa03,es06 bb06,aa03,es06 bb08,aa03,es06 bb10,aa03,es06
bb02,aa03,es07 bb04,aa03,es07 bb06,aa03,es07 bb08,aa03,es07 bb10,aa03,es07
bb02,aa03,es08 bb04,aa03,es08 bb06,aa03,es08 bb08,aa03,es08 bb10,aa03,es08
bb02,aa03,es09 bb04,aa03,es09 bb06,aa03,es09 bb08,aa03,es09 bb10,aa03,es09
bb02,aa03,es10 bb04,aa03,es10 bb06,aa03,es10 bb08,aa03,es10 bb10,aa03,es10
bb02,aa03,es11 bb04,aa03,es11 bb06,aa03,es11 bb08,aa03,es11 bb10,aa03,es11
bb02,aa03,es12 bb04,aa03,es12 bb06,aa03,es12 bb08,aa03,es12 bb10,aa03,es12
bb02,aa04,es01 bb04,aa04,es01 bb06,aa04,es01 bb08,aa04,es01 bb10,aa04,es01
bb02,aa04,es02 bb04,aa04,es02 bb06,aa04,es02 bb08,aa04,es02 bb10,aa04,es02
bb02,aa04,es03 bb04,aa04,es03 bb06,aa04,es03 bb08,aa04,es03 bb10,aa04,es03
bb02,aa04,es04 bb04,aa04,es04 bb06,aa04,es04 bb08,aa04,es04 bb10,aa04,es04
bb02,aa04,es05 bb04,aa04,es05 bb06,aa04,es05 bb08,aa04,es05 bb10,aa04,es05
bb02,aa04,es06 bb04,aa04,es06 bb06,aa04,es06 bb08,aa04,es06 bb10,aa04,es06
bb02,aa04,es07 bb04,aa04,es07 bb06,aa04,es07 bb08,aa04,es07 bb10,aa04,es07
bb02,aa04,es08 bb04,aa04,es08 bb06,aa04,es08 bb08,aa04,es08 bb10,aa04,es08
bb02,aa04,es09 bb04,aa04,es09 bb06,aa04,es09 bb08,aa04,es09 bb10,aa04,es09
bb02,aa04,es10 bb04,aa04,es10 bb06,aa04,es10 bb08,aa04,es10 bb10,aa04,es10
bb02,aa04,es11 bb04,aa04,es11 bb06,aa04,es11 bb08,aa04,es11 bb10,aa04,es11
R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R
bb02,aa04,es12 bb04,aa04,es12 bb06,aa04,es12 bb08,aa04,es12 bb10,aa04,es12
bb02,aa05,es01 bb04,aa05,es01 bb06,aa05,es01 bb08,aa05,es01 bb10,aa05,es01
bb02,aa05,es02 bb04,aa05,es02 bb06,aa05,es02 bb08,aa05,es02 bb10,aa05,es02
bb02,aa05,es03 bb04,aa05,es03 bb06,aa05,es03 bb08,aa05,es03 bb10,aa05,es03
bb02,aa05,es04 bb04,aa05,es04 bb06,aa05,es04 bb08,aa05,es04 bb10,aa05,es04
bb02,aa05,es05 bb04,aa05,es05 bb06,aa05,es05 bb08,aa05,es05 bb10,aa05,es05
bb02,aa05,es06 bb04,aa05,es06 bb06,aa05,es06 bb08,aa05,es06 bb10,aa05,es06
bb02,aa05,es07 bb04,aa05,es07 bb06,aa05,es07 bb08,aa05,es07 bb10,aa05,es07
bb02,aa05,es08 bb04,aa05,es08 bb06,aa05,es08 bb08,aa05,es08 bb10,aa05,es08
bb02,aa05,es09 bb04,aa05,es09 bb06,aa05,es09 bb08,aa05,es09 bb10,aa05,es09
bb02,aa05,es10 bb04,aa05,es10 bb06,aa05,es10 bb08,aa05,es10 bb10,aa05,es10
bb02,aa05,es11 bb04,aa05,es11 bb06,aa05,es11 bb08,aa05,es11 bb10,aa05,es11
bb02,aa05,es12 bb04,aa05,es12 bb06,aa05,es12 bb08,aa05,es12 bb10,aa05,es12
bb02,aa06,es01 bb04,aa06,es01 bb06,aa06,es01 bb08,aa06,es01 bb10,aa06,es01
bb02,aa06,es02 bb04,aa06,es02 bb06,aa06,es02 bb08,aa06,es02 bb10,aa06,es02
bb02,aa06,es03 bb04,aa06,es03 bb06,aa06,es03 bb08,aa06,es03 bb10,aa06,es03
bb02,aa06,es04 bb04,aa06,es04 bb06,aa06,es04 bb08,aa06,es04 bb10,aa06,es04
bb02,aa06,es05 bb04,aa06,es05 bb06,aa06,es05 bb08,aa06,es05 bb10,aa06,es05
bb02,aa06,es06 bb04,aa06,es06 bb06,aa06,es06 bb08,aa06,es06 bb10,aa06,es06
bb02,aa06,es07 bb04,aa06,es07 bb06,aa06,es07 bb08,aa06,es07 bb10,aa06,es07
bb02,aa06,es08 bb04,aa06,es08 bb06,aa06,es08 bb08,aa06,es08 bb10,aa06,es08
bb02,aa06,es09 bb04,aa06,es09 bb06,aa06,es09 bb08,aa06,es09 bb10,aa06,es09
bb02,aa06,es10 bb04,aa06,es10 bb06,aa06,es10 bb08,aa06,es10 bb10,aa06,es10
bb02,aa06,es11 bb04,aa06,es11 bb06,aa06,es11 bb08,aa06,es11 bb10,aa06,es11
bb02,aa06,es12 bb04,aa06,es12 bb06,aa06,es12 bb08,aa06,es12 bb10,aa06,es12
bb02,aa07,es01 bb04,aa07,es01 bb06,aa07,es01 bb08,aa07,es01 bb10,aa07,es01
bb02,aa07,es02 bb04,aa07,es02 bb06,aa07,es02 bb08,aa07,es02 bb10,aa07,es02
bb02,aa07,es03 bb04,aa07,es03 bb06,aa07,es03 bb08,aa07,es03 bb10,aa07,es03
bb02,aa07,es04 bb04,aa07,es04 bb06,aa07,es04 bb08,aa07,es04 bb10,aa07,es04
bb02,aa07,es05 bb04,aa07,es05 bb06,aa07,es05 bb08,aa07,es05 bb10,aa07,es05
bb02,aa07,es06 bb04,aa07,es06 bb06,aa07,es06 bb08,aa07,es06 bb10,aa07,es06
bb02,aa07,es07 bb04,aa07,es07 bb06,aa07,es07 bb08,aa07,es07 bb10,aa07,es07
bb02,aa07,es08 bb04,aa07,es08 bb06,aa07,es08 bb08,aa07,es08 bb10,aa07,es08
bb02,aa07,es09 bb04,aa07,es09 bb06,aa07,es09 bb08,aa07,es09 bb10,aa07,es09
bb02,aa07,es10 bb04,aa07,es10 bb06,aa07,es10 bb08,aa07,es10 bb10,aa07,es10
bb02,aa07,es11 bb04,aa07,es11 bb06,aa07,es11 bb08,aa07,es11 bb10,aa07,es11
bb02,aa07,es12 bb04,aa07,es12 bb06,aa07,es12 bb08,aa07,es12 bb10,aa07,es12
bb02,aa08,es01 bb04,aa08,es01 bb06,aa08,es01 bb08,aa08,es01 bb10,aa08,es01
bb02,aa08,es02 bb04,aa08,es02 bb06,aa08,es02 bb08,aa08,es02 bb10,aa08,es02
bb02,aa08,es03 bb04,aa08,es03 bb06,aa08,es03 bb08,aa08,es03 bb10,aa08,es03
bb02,aa08,es04 bb04,aa08,es04 bb06,aa08,es04 bb08,aa08,es04 bb10,aa08,es04
bb02,aa08,es05 bb04,aa08,es05 bb06,aa08,es05 bb08,aa08,es05 bb10,aa08,es05
bb02,aa08,es06 bb04,aa08,es06 bb06,aa08,es06 bb08,aa08,es06 bb10,aa08,es06
bb02,aa08,es07 bb04,aa08,es07 bb06,aa08,es07 bb08,aa08,es07 bb10,aa08,es07
bb02,aa08,es08 bb04,aa08,es08 bb06,aa08,es08 bb08,aa08,es08 bb10,aa08,es08
bb02,aa08,es09 bb04,aa08,es09 bb06,aa08,es09 bb08,aa08,es09 bb10,aa08,es09
bb02,aa08,es10 bb04,aa08,es10 bb06,aa08,es10 bb08,aa08,es10 bb10,aa08,es10
R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R R2,R1,R
bb02,aa08,es11 bb04,aa08,es11 bb06,aa08,es11 bb08,aa08,es11 bb10,aa08,es11
bb02,aa08,es12 bb04,aa08,es12 bb06,aa08,es12 bb08,aa08,es12 bb10,aa08,es12
bb02,aa09,es01 bb04,aa09,es01 bb06,aa09,es01 bb08,aa09,es01 bb10,aa09,es01
bb02,aa09,es02 bb04,aa09,es02 bb06,aa09,es02 bb08,aa09,es02 bb10,aa09,es02
bb02,aa09,es03 bb04,aa09,es03 bb06,aa09,es03 bb08,aa09,es03 bb10,aa09,es03
bb02,aa09,es04 bb04,aa09,es04 bb06,aa09,es04 bb08,aa09,es04 bb10,aa09,es04
bb02,aa09,es05 bb04,aa09,es05 bb06,aa09,es05 bb08,aa09,es05 bb10,aa09,es05
bb02,aa09,es06 bb04,aa09,es06 bb06,aa09,es06 bb08,aa09,es06 bb10,aa09,es06
bb02,aa09,es07 bb04,aa09,es07 bb06,aa09,es07 bb08,aa09,es07 bb10,aa09,es07
bb02,aa09,es08 bb04,aa09,es08 bb06,aa09,es08 bb08,aa09,es08 bb10,aa09,es08
bb02,aa09,es09 bb04,aa09,es09 bb06,aa09,es09 bb08,aa09,es09 bb10,aa09,es09
bb02,aa09,es10 bb04,aa09,es10 bb06,aa09,es10 bb08,aa09,es10 bb10,aa09,es10
bb02,aa09,es11 bb04,aa09,es11 bb06,aa09,es11 bb08,aa09,es11 bb10,aa09,es11
bb02,aa09,es12 bb04,aa09,es12 bb06,aa09,es12 bb08,aa09,es12 bb10,aa09,es12
bb02,aa10,es01 bb04,aa10,es01 bb06,aa10,es01 bb08,aa10,es01 bb10,aa10,es01
bb02,aa10,es02 bb04,aa10,es02 bb06,aa10,es02 bb08,aa10,es02 bb10,aa10,es02
bb02,aa10,es03 bb04,aa10,es03 bb06,aa10,es03 bb08,aa10,es03 bb10,aa10,es03
bb02,aa10,es04 bb04,aa10,es04 bb06,aa10,es04 bb08,aa10,es04 bb10,aa10,es04
bb02,aa10,es05 bb04,aa10,es05 bb06,aa10,es05 bb08,aa10,es05 bb10,aa10,es05
bb02,aa10,es06 bb04,aa10,es06 bb06,aa10,es06 bb08,aa10,es06 bb10,aa10,es06
bb02,aa10,es07 bb04,aa10,es07 bb06,aa10,es07 bb08,aa10,es07 bb10,aa10,es07
bb02,aa10,es08 bb04,aa10,es08 bb06,aa10,es08 bb08,aa10,es08 bb10,aa10,es08
bb02,aa10,es09 bb04,aa10,es09 bb06,aa10,es09 bb08,aa10,es09 bb10,aa10,es09
bb02,aa10,es10 bb04,aa10,es10 bb06,aa10,es10 bb08,aa10,es10 bb10,aa10,es10
bb02,aa10,es11 bb04,aa10,es11 bb06,aa10,es11 bb08,aa10,es11 bb10,aa10,es11
bb02,aa10,es12 bb04,aa10,es12 bb06,aa10,es12 bb08,aa10,es12 bb10,aa10,es12
表2
表3
表4
在一些实施方案中，在表1中描述的任何实施方案中R3a、R3b、R4、R5和R9能都是氢。在一些实施方案中，在表1中描述的任何实施方案中至少一个R6和R7能为OH。在一些实施方案中，在表1中描述的任何实施方案中R8能为C1-6烷基。在一些实施方案中，在表1中描述的任何实施方案中B1能为腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶或胱氨酸。在一些实施方案中，在表1中描述的任何实施方案中R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9和B1能为关于式(Iα)提供的基团。
式(I)化合物的实例包括但不限于下列：
式(I)化合物的另外实例包括但不限于下列：
在一些实施方案中，式(I)的化合物能为下列：
式(I)化合物的另外实例包括下列：
在一些实施方案中，通过与具有包含磷酸酯上存在的一个或多个电荷的可比较结构的硫代核苷酸相比使化合物更亲脂，中和硫代磷酸酯基团上的电荷可促进式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)渗透通过细胞膜。一旦吸收并进入细胞，通过酯酶、蛋白酶或其它酶能容易地去除与硫代磷酸酯连接的基团。在一些实施方案中，通过简单水解能去除与硫代磷酸酯连接的基团。然后，在细胞内部，由此释放的硫代单磷酸酯可通过细胞酶代谢为硫代二磷酸酯或活性硫代三磷酸酯。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药物可接受的盐的硫代单磷酸酯的磷酸化能为立体选择性的。例如，能将式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)的硫代单磷酸酯磷酸化以产生能为富集5’-O-磷原子的(R)或(S)非对映异构体的α-硫代二磷酸酯和/或α-硫代三磷酸酯化合物。例如，与另一个5’-O-磷原子的(R)或(S)构型的量相比，α-硫代二磷酸酯和/或α-硫代三磷酸酯化合物的5’-O-磷原子的(R)和(S)构型之一能以>50％、≥75％、≥90％、≥95％或≥99％的量存在。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的磷酸化能导致在5’-O-磷原子处具有(R)-构型的化合物的形成。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐的磷酸化能导致在5’-O-磷原子处具有(S)-构型的化合物的形成。
在一些实施方案中，式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐能充当HCV复制的链终止剂。例如，在2’-碳位置结合包含式(I)的化合物的部分能终止HCV的RNA链的进一步延长。例如，当R8为选自卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR16和-OC(＝O)R17的非氢基团时，式(I)的化合物能包含2’-碳修饰物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐能具有增加的代谢和/或血浆稳定性。在一些实施方案中，式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐能更耐水解和/或更耐酶转化。例如，与结构相同但具有与核糖环的5’-碳连接的磷酸酯的化合物相比，式(I)的化合物或其药物可接受的盐s能具有增加的代谢稳定性、增加的血浆稳定性、能更耐水解和/或能更耐酶转化。在一些实施方案中，式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐能具有改善的性质。在先前的研究中，使用核苷酸磷酰胺酯的α-磷酸酯上的氧取代硫导致效能降低大于1000倍。参见Venkatachalam等，EuropeanJournalofMedicinalChemistry(欧洲药物化学期刊)(2004)39:665-683。示例性性质的非限制性列举包括但不限于增加的生物半衰期、增加的生物利用度、增加的效能、持续的体内反应、增加的给药时间间隔、降低的给药量、降低的细胞毒性、减少治疗疾病状况的需要量、减少病毒载量、减少血清转化的时间(即，在患者血清中病毒变得不可检测出)、增加持续的病毒反应、减少临床结果的发病率或死亡率、增加个体依从性、减少肝疾病状况(例如肝纤维化、肝硬化和/或肝癌)和与其它药物的相容性。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐能具有大于24小时的生物半衰期。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐能具有约40小时至约46小时的生物半衰期。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐能具有大于具有与核糖环的5’-碳连接的磷酸酯的化合物(例如，与结构相同但具有与核糖环的5’-碳连接的磷酸酯的化合物)的生物半衰期。在一些实施方案中，与目前的护理标准相比，式(I)的化合物或其药物可接受的盐能具有更有效的抗病毒活性(例如，HCV复制子检验中较低的IC50)。
合成
可以多种方式制备式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)和本文公开的那些。式(I)化合物的一般合成路线和用于合成式(I)化合物的起始原料的一些实例在反应方案1中示出并在本文描述。本文示出和公开的路线仅为例示性的并且不意图也不理解为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员能识别公开的合成的修改并能够基于本文的公开内容设计替代路线；所有这种修改和替代路线都属于权利要求的范围。
反应方案1
用于形成式(I)的化合物的一种方法在反应方案1中示出。在反应方案1中，R3A、R3B、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A和B1A能与本文公开的式(I)的R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9和B1相同；并且R1和R2能与本文公开的式(I)相同。如反应方案1所示，式(A)的化合物能与具有式R2O-P(＝S)(R1)-Cl的化合物反应以形成式(I)的化合物。
为了减少副产物的形成，能使用个或多个适合的保护基保护一个或多个与戊糖环连接的基团。作为实例，如果R6A和/或R7A是/均是羟基，则能使用诸如三芳基甲基和/或甲硅烷基的适合的保护基保护羟基。三芳基甲基的实例包括但不限于三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、4,4’,4”-三(苯甲酰基氧基)三苯甲基(TBTr)、4,4’,4”-三(4,5-二氯苯二甲酰亚胺基)三苯甲基(CPTr)、4,4’,4”-三(乙酰丙基氧基)三苯甲基(TLTr)、对甲氧基苯基-1-萘基苯基甲基、二-邻甲氧基苯基-1-萘基甲基、对甲苯基联苯基甲基、3-(咪唑基甲基)-4,4’-二甲氧基三苯甲基、9-苯基呫吨-9-基(Pixyl)、9-(对甲氧基苯基)苯二烯-9-基(Mox)、4-癸氧基三苯甲基、4-十六烷基氧基三苯甲基、4,4’-十八烷基三苯甲基、9-(4-十八烷基氧基苯基)苯二烯-9-基、1,1’-双-(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、4,4’,4”三(叔丁基苯基)甲基(TTTr)和4,4’-二-3、5-己二烯基氧基三苯甲基。适合的甲硅烷基的实例在本文描述。或者，能通过单一非手性或手性保护基保护R6A和/或R7A，例如，通过形成原酸酯、环缩醛或环缩酮。适合的原酸酯包括甲氧基亚甲基乙缩醛、乙氧基亚甲基乙缩醛、2-氧杂环亚戊基原酸酯、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、亚甲基原酸酯、苯酞原酸酯-1、2-二甲氧基亚乙基原酸酯和α-甲氧基亚苄基原酸酯；适合的环缩醛包括亚甲基乙缩醛、亚乙基乙缩醛、叔丁基亚甲基乙缩醛、3-(苄氧基)丙基乙缩醛、亚苄基乙缩醛、3,4-二甲氧基亚苄基乙缩醛和对乙酰氧基亚苄基乙缩醛；并且适合的环缩酮包括1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、异亚丙基缩酮、环亚戊基缩酮、环亚己基缩酮、环亚庚基缩酮和1-(4-甲氧基苯基)亚乙基缩酮。
如果需要，还能使用一个或多个适合的保护基保护B1A上存在的任何-NH和/或NH2基团。适合的保护基的实例包括三芳基甲基和甲硅烷基。甲硅烷基的实例包括但不限于三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三异丙基甲硅烷基氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。
能商购获得或通过本文描述的合成方法制备适合的硫代氯磷酸酯。硫代氯磷酸酯的一般结构的实例在反应方案1中示出。在一些实施方案中，硫代氯磷酸酯能与式(A)的化合物偶联。在一些实施方案中，为了促进偶联，能使用Grignard试剂。适合的Grignard试剂是本领域技术人员已知的并且包括但不限于烷基氯化镁和烷基溴化镁。在其它实施方案中，能使用碱将硫代氯磷酸酯加入至式(A)的化合物。适合的碱是本领域技术人员已知的。适合的碱是本领域技术人员已知的。碱的实例包括但不限于诸如烷基胺(包括单、二和三烷基胺(例如，三乙胺))的胺碱、任意取代的吡啶(例如，三甲吡啶)和任意取代的咪唑(例如，N-甲基咪唑))。
当至少一个R3a和R3b为任意取代的C1-6烷基或任意取代的C1-6卤代烷基时，能使用本领域技术人员已知的方法将任意取代的C1-6烷基或任意取代的C1-6卤代烷基加入至5’-位。在一些实施方案中，能将与5’-碳连接的羟基氧化为醛。适合的氧化条件包括但不限于结合活化剂(通常为酰化剂或酸)和胺碱的DMSO、Moffatt氧化、Swern氧化和Corey-Kim氧化，并且适合的氧化剂包括但不限于Dess-Martin高碘酸盐、TPAP/NMO(四丙基高钌酸铵/N-甲基吗啉N-氧化物)、Swern氧化剂、PCC(氯铬酸吡啶鎓)和/或PDC(重铬酸吡啶鎓)、高碘酸钠、Collin氏试剂、硝酸铈铵CAN、Na2Cr2O7的水、Ag2CO3的硅藻土、热HNO3的水乙二醇二甲醚、O2-吡啶CuCl、Pb(OAc)4-吡啶和苯甲酰过氧化物-NiBr2。产生的醛化合物能与Grignard试剂、有机锂试剂或三烷基铝(例如，三甲基铝)反应以形成式(A)的化合物，其中至少一个R3A和R3B为任意取代的C1-6烷基或任意取代的C1-6卤代烷基。任选地，烷基化试剂能为在路易斯酸的存在下完成。适合的路易斯酸是本领域技术人员已知的。
能使用本领域技术人员已知的方法翻转式(A)和/或(I)化合物的5’-碳的手性。例如，能使用适合的氧化剂将与5’-碳连接的氧氧化为例如，式(A)化合物的醛或式(I)的化合物的酮。然后，能使用适合的还原剂将醛和/或酮还原。适合的还原剂的实例包括但不限于NaH、LiH、NaBH4、LiAlH4和CaH2。适合的氧化剂和还原剂是本领域技术人员已知的。适合的氧化剂和氧化条件的实例在本文描述。
如本文描述的，在一些实施方案中，R6和R7都能是通过羰基连接在一起的氧原子。能使用本领域技术人员已知的方法形成-O-C(＝O)-O-基团。例如，能使用1,1’-羰基二咪唑(CDI)处理其中R6和R7都是羟基的式(I)的化合物。
在一些实施方案中，R6和/或R7能分别为-OC(＝O)R13和-OC(＝O)R15。能使用本领域技术人员已知的多种方法在2’-和3’-位形成-OC(＝O)R13和-OC(＝O)R15基团。作为实例，能使用烷基酸酐(例如，乙酸酐和丙酸酐)或烷基酸氯化物(例如，乙酰氯)处理其中R6和R7都是羟基的式(I)的化合物。如果需要，催化剂能用于促进反应。适合的催化剂的实例为4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。或者，能在碳二亚胺或偶联剂的存在下通过使烷基酸(例如，乙酸和丙酸)反应在2’-和3’-位形成-OC(＝O)R13和-OC(＝O)R15基团。碳二亚胺的实例包括但不限于N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。
如本文描述的，B1A能包括氨基甲酸酯和/或酰胺。本领域技术人员已知用于在B1A上形成氨基甲酸酯和/或酰胺的方法。在一些实施方案中，能使用1,1’-羰基二咪唑和醇形成氨基甲酸酯。
能使用本领域技术人员已知的多种方法将B1A加入至戊糖环。在一些实施方案中，能使式(B)的化合物与含氮碱反应。在一些实施方案中，式(B)化合物的R3A、R3B、R4A、R5A、R6A、R7A、R8A、R9A和B1A能与本文公开的R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9和B1相同；并且PG1能为适合的保护基。在一些实施方案中，PG1能为对硝基苄基。在一些实施方案中，能使用一个或多个适合的保护基保护与戊糖环连接的任何羟基。在一些实施方案中，能使用苯甲酰基保护与戊糖环连接的任何羟基。含氮碱的实例包括本文描述的任意取代的杂环碱，其中与戊糖环连接的氮原子(-N)为-NH。如果需要，能使用一个或多个适合的保护基保护含氮碱上存在的任何-NH和/或NH2基团。适合的保护基在本文描述。在一些实施方案中，能在路易斯酸或TMSOTf的存在下通过偶联反应加入含氮碱。适合的路易斯酸是本领域技术人员已知的。
多种方法能用于制备式(I)的化合物，其中R1为例如，能将具有式(P(＝S)Cl3)的硫代氯磷酸酯转化为具有式P(＝S)LG3的磷试剂，其中各个LG能为胺类离去基团。在一些实施方案中，各个LG能为***。具有式P(＝S)LG3的磷试剂能与式(I)的化合物反应。使用适合的焦磷酸化试剂，能添加β和γ磷酸酯。适合的焦磷酸化试剂的实例为三(四丁基铵)氢焦磷酸酯。
在任何本文描述的化合物的合成过程中，如果需要，能使用一个或多个适合的保护基保护与戊糖环连接的任何羟基和B1A上存在的任何-NH和/或NH2基团。适合的保护基在本文描述。本领域技术人员理解能使用多种保护基保护与戊糖环连接的基团和B1A上存在的任何-NH和/或NH2基团，并且能将任何存在的保护基换成其它保护基。保护基的选择和交换在本领域一般技术人员的技术范围内。还能通过本领域已知的方法，例如，使用酸(例如，矿物酸或有机酸)、碱或氟化物的源去除任何保护基。
药物组合物
本文描述的一些实施方案涉及能包含治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)或(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐)以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物能包含式(I)化合物或其药物可接受的盐的单一非对映异构体(例如，与其它非对映异构体的总浓度相比，单一非对映异构体以大于99％的浓度存在于药物组合物中)。在其它实施方案中，药物组合物能包含式(I)化合物或其药物可接受的盐的非对映异构体的混合物。例如，与其它非对映异构体的总浓度相比，药物组合物能包含浓度>50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或≥98％的一种非对映异构体。在一些实施方案中，药物组合物包含式(I)化合物或其药物可接受的盐的两种非对映异构体的1:1混合物。
术语“药物组合物”是指一种或多种本文公开的化合物与诸如稀释剂或载体的其它化学组分的混合物。药物组合物促进向生物体给予化合物。还能通过使化合物与无机酸或有机酸反应获得药物组合物，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。通常，使药物组合物适于特定意图的给药途径。
术语“生理学可接受的”定义了不消除化合物的生物学活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文使用的，“载体”是指促进化合物结合进入细胞或组织的化合物。例如，而不限于，二甲基亚砜(DMSO)，其是促进许多有机化合物摄取进入个体的细胞或组织的通常使用的载体。
如本文使用的，“稀释剂”是指缺乏药理学活性但可为药物必需或期望的药物组合物中的成分。例如，稀释剂可用于增加有效药物的体积，其量对于制备和/或给药太小。它还可为用于溶解待通过注射、吸收或吸入给予的药物的液体。本领域稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，例如而不限于模拟人血液的组合物的磷酸酯缓冲盐水。
如本文使用的，“赋形剂”是指加入至药物组合物以提供组合物而不限于体积、一致性、稳定性、结合能力、润滑作用、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”为一种类型的赋形剂。
能将本文公开的药物组合物以其本身给予人患者或以其中将它们与其它活性成分或例如在联合治疗中与载体、稀释剂、赋形剂或其组合混合的药物组合物中给予。适合的剂型取决于所选择的给药途径。用于本文公开的化合物的配制和给药的技术是本领域技术人员已知的。
可以本身已知的方式制备本文公开的药物组合物，例如，通过常规混合、溶解、造粒、制备糖衣丸、粉碎、乳化、胶囊化、包埋或压片方法。此外，包含有效量的活性成分以实现其意图目的。可以包含药物相容的抗衡离子的盐形式提供用于本文公开的药物组合的许多化合物。
本领域具有多种给予化合物的技术，包括但不限于口服、直肠、局部、喷雾、注射和包括肌肉注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射的肠胃外递送。
还可以局部而非全身方式给予化合物，例如，通过直接注射化合物至感染区域，常以持久释放或持续释放的制剂形式。此外，可以靶向药物递送体系给予化合物，例如，以包衣有组织特异性抗体的脂质体形式。脂质体将以器官为靶向并被器官有选择地摄取。
如果需要，可在包含一个或多个含有活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中提供组合物。包装可例如，包括诸如泡罩包装的金属或塑料箔。包装或分配器装置可随附给药说明。包装或分配器还可随附与管理制造、使用或销售药物的政府机构规定的形式的容器有关的注意事项，该注意反映用于人或兽医给药的药物形式的机构的批准。这种注意事项例如，可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药物或批准的产品***物的标签。还可制备放置在适合的容器中并标示用于治疗指出的疾病状况的能包含以相容的药物载体形式配制的本文公开的化合物的组合物。
使用方法
本文公开的一个实施方案涉及治疗和/或减轻疾病或疾病状况的方法，其能包括给予个体治疗有效量的一种或多种诸如式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)的本文描述的化合物或其药物可接受的盐或包含本文描述的化合物的药物组合物。
本文公开的一些实施方案涉及减轻或***疾病的方法，其能包括给予遭受肿瘤疾病的个体治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐)或包含本文描述的化合物的药物组合物)。在一个实施方案中，肿瘤疾病能为癌症。在一些实施方案中，肿瘤疾病能为诸如实体瘤的肿瘤。在一个实施方案中，肿瘤疾病能为白血病。示例性白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)和青少年髓单核细胞白血病(JMML)。
本文公开的一些实施方案涉及抑制肿瘤生长的方法，其能包括给予具有肿瘤的个体治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)和/或(Iα)的化合物)或包含一种或多种本文描述的化合物的药物组合物。
本文公开的其它实施方案涉及减轻或治疗病毒性感染的方法，其能包括给予遭受病毒性感染的个体治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)和/或(Iα)的化合物)或包含一种或多种本文描述的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，病毒性感染能由选自腺病毒、披膜病毒科甲组(Alphaviridae)、虫媒病毒、星状病毒、布尼亚病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、嗜肝病毒科、疱疹病毒科、α疱疹病毒亚科、β疱疹病毒亚科、γ疱疹病毒亚科、诺瓦克病毒、星状病毒科、环状病毒科、正黏病毒科、副黏液病毒科、副黏液病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、乳多空病毒科、细小病毒科、小核糖核酸病毒科、Aphthoviridae、Cardioviridae、Enteroviridae、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、Rhinoviridae、藻类去氧核糖核酸病毒科、痘病毒科、呼肠病毒科、轮状病毒、逆转录病毒科、A-型逆转录病毒、免疫缺陷病毒、白血病病毒、禽类肉瘤病毒、棒状病毒、Rubiviridae、披膜病毒科、砂粒病毒科和/或玻那病毒科的病毒引起。在一些实施方案中，病毒性感染能为丙型肝炎病毒(HCV)感染。在其它实施方案中，病毒性感染能为HIV。
本文公开的一些实施方案涉及减轻和/或治疗病毒性感染的方法，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的一种或多种本文描述的化合物或本文描述的化合物的药物可接受的盐或包含一种或多种本文描述的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的其它实施方案涉及一种或多种本文描述的化合物或本文描述的化合物的药物可接受的盐在制备用于减轻和/或治疗病毒性感染的药物中的用途，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文公开的其它实施方案涉及能通过使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触用于减轻和/或治疗病毒性感染的一种或多种本文描述的化合物或本文描述的化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，化合物能为式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐。在其它实施方案中，化合物能为式(I)和/或(Iα)的化合物的单-、二-和/或三-磷酸酯或前述药物可接受的盐。在一些实施方案中，病毒能为HCV病毒。
本文公开的一些实施方案涉及抑制病毒复制的方法，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的一种或多种本文描述的化合物或本文描述的化合物的药物可接受的盐或包含一种或多种本文描述的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物接触。本文公开的其它实施方案涉及一种或多种本文描述的化合物或本文描述的化合物的药物可接受的盐在制备用于抑制病毒复制的药物中的用途，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触。本文公开的其它实施方案涉及能通过使感染病毒的细胞与有效量的所述化合物接触用于抑制病毒复制的本文描述的化合物或本文描述的化合物的药物可接受的盐。在一些实施方案中，化合物能为式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐。在其它实施方案中，化合物能为式(I)和/或(Iα)的化合物的单-、二-和/或三-磷酸酯或前述药物可接受的盐。在一些实施方案中，病毒能为HCV病毒。
HCV为黄病毒科家族中的包围(enveloped)正链RNA病毒。有多种HCV的非结构蛋白质，例如(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。认为NS5B是与HCVRNA复制有关的RNA-依赖性RNA聚合酶。
本文描述的一些实施方案涉及抑制NS5B聚合酶活性的方法，其能包括使细胞(例如，感染HCV的细胞)与有效量的式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐接触。本文描述的一些实施方案涉及抑制NS5B聚合酶活性的方法，其能包括给予细胞(例如，感染HCV的细胞)有效量的式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐能抑制RNA依赖性RNA聚合酶。在一些实施方案中，式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐能抑制HCV聚合酶(例如，NS5B聚合酶)。
本文描述的一些实施方案涉及治疗遭受HCV感染的个体中HCV感染的方法，其能包括给予个体有效量的式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐或包含有效量的式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。本文描述的一些实施方案涉及治疗遭受一种或多种前述肝疾病状况的个体中的选自肝纤维化、肝硬化和肝癌症的疾病状况的方法，其能包括给予个体有效量的本文公开的化合物或药物组合物(例如，(I)和/或(Iα)的化合物式或其药物可接受的盐)。肝纤维化、肝硬化和/或肝癌症的一个诱因能为HCV感染。本文描述的一些实施方案涉及提高具有HCV感染的个体中的肝功能的方法，其能包括给予个体有效量的本文公开的化合物或药物组合物(例如，(I)和/或(Iα)的化合物式或其药物可接受的盐)。还包括的是通过给予个体有效量的本文公开的化合物或药物组合物(例如，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐)用于进一步降低或消除具有HCV感染的个体中的病毒引起的肝损伤的方法。在一个实施方案中，该方法包括减慢或停止肝疾病的发展。在另一实施方案中，逆转病程，并预测肝功能的郁积或改善。
有多种HCV的基因型和多种各个基因型范围内的亚型。例如，目前已知由11种(编号1至11)主要的HCV基因型，尽管其它已经分类基因型为6种主要的基因型。这些基因型中的各自被进一步细分为亚型(1a-1c；2a-2c；3a-3b；4a-4e；5a；6a；7a-7b；8a-8b；9a；10a；和11a)。在一些实施方案中，有效量的式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐或包含有效量的式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能有效治疗至少一种HCV基因型。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐)能有效治疗所有11种HCV基因型。在一些实施方案中，本文公开的化合物(例如，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐)能有效治疗3种或更多、5种或更多、7种或更多、9种或更多HCV基因型。在一些实施方案中，与护理标准相比，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐对大量HCV基因型更有效。在一些实施方案中，与护理标准相比，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐对特殊HCV基因型(例如基因型1、2、3、4、5和/或6)更有效。
用于治疗HCV感染的方法有效性的多种标志是本领域技术人员已知的。适合的标志的实例包括但不限于病毒载量减少、病毒复制减少、血清转化时间减少(在患者血清中病毒不可检测)、对治疗的持续病毒反应比率的增加、临床结果的发病率或死亡率的减少、肝功能疾病比率的减少；肝功能郁积；肝功能改善；一种或多种肝功能紊乱标志的减少，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、结合胆红素、γ谷酰基转肽酶和/或疾病反应的其它标志。类似地，使用有效量的本文公开的化合物或药物组合物(例如，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐)的成功治疗能减少HCV患者中肝癌的发病率。
在一些实施方案中，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的有效量是有效降低病毒滴度至不可检测水平的量，例如，至约1000至约5000，至约500至约1000或至约100至约500基因组拷贝/mL血清。在一些实施方案中，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的有效量是与在式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的给药之前的病毒载量相比有效降低病毒载量的量。例如，其中在式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的给药之前检测病毒载量并在完成使用式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的治疗方案之后(例如，在完成后1个月)再次检测病毒载量。在一些实施方案中，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的有效量能为有效降低病毒载量至低于约100基因组拷贝/mL血清的量。在一些实施方案中，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的有效量是与式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的给药之前的病毒载量相比有效实现个体血清中病毒滴度降低约1.5-log至约2.5-log降低、约3-log至约4-log降低或大于约5-log降低的量。例如，能在式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的给药之前检测病毒载量并在完成使用式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐的治疗方案之后(例如，在完成后1个月)再次检测病毒载量。
在一些实施方案中，相对个体的治疗前水平，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐能导致HCV复制降低至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多，如在完成治疗方案(例如，在完成后1个月)之后测定的。在一些实施方案中，相对治疗前水平，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐能导致HCV复制降低约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍或约50至约100倍。在一些实施方案中，与通过根据护理标准给予的聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林实现的HCV降低相比，式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐能导致HCV复制降低1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5至3log、3log至3.5log或3.5至4log更多HCV复制降低，或与在六个月使用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素的护理治疗标准后实现的降低相比，可实现在较短时间内与护理治疗标准相同的降低，例如，在一个月内、两个月内或三个月内。
在一些实施方案中，有效量的式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐是实现持续病毒反应有效的量，例如，在停止治疗后至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月在个体的血清中发现不可检测的或基本上不可检测的HCVRNA(例如，小于约500、小于约400、小于约200或小于约100基因组拷贝每毫升血清)。
在一些实施方案中，与未治疗的个体中的标志水平相比或与空白对照剂治疗的个体相比，治疗有效量的式(I)和/或(Iα)的化合物或其药物可接受的盐能降低肝纤维化标志水平至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更多。检测血清标志的方法是本领域技术人员已知的并且包括免疫学类方法，例如，使用特异于给定血清标志的抗体的酶连接的免疫吸收剂检验(ELISA)、放射免疫测定法等。标志的实例的非限制性列举包括使用已知方法检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷酰基转肽酶(GGT)和总的胆红素(TBIL)水平。通常，认为小于约45IU/L(国际单位/升)的ALT水平、10IU/L-34IU/L的AST、44IU/L-147IU/L的ALP、0IU/L-51IU/L的GGT、0.3mg/dL-1.9mg/dL的TBIL是正常的。在一些实施方案中，式(I)和/或(Iα)的化合物的有效量是将ALT、AST、ALP、GGT和/或TBIL水平降低至被认为是正常水平的有效的量。
临床诊断为具有HCV感染的个体包括“Naive”个体(例如，对HCV未预先治疗的个体、特别是未预先接受IFN-α-类和/或利巴韦林类治疗的那些)和在对HCV治疗(“治疗失败”的个体)之前已经失败的个体。治疗失败个体包括“非应答者”(即，通过对HCV(≤0.5logIU/mL)的前面的治疗未显著或充分降低HCV滴定度的个体，例如，前面IFN-α单一疗法、前面IFN-α和利巴韦林联合疗法或前面聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林组合疗法)；和“复发者”(即，对HCV预先治疗的个体，例如，接受前面IFN-α单一疗法、前面IFN-α和利巴韦林联合疗法或先聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林联合疗法的个体，其HCV滴定度降低并随后增加)。
在一些实施方案中，能将式(I)的化合物或其药物可接受的盐给予遭受HCV的治疗失败个体。在一些实施方案中，能将式(I)的化合物或其药物可接受的盐给予遭受HCV的非应答个体。在一些实施方案中，能将式(I)的化合物或其药物可接受的盐给予遭受HCV的复发个体。
在一段时间后，传染性试剂能发展对一种或多种治疗剂的耐药性。如本文使用的术语“耐药性”是指对治疗剂显示延迟的、减少的和/或零反应的病毒株。例如，在使用抗病毒剂治疗后，与由感染抗药菌株的个体显示的病毒载量降低的量相比，可将感染抗病毒个体的病毒载量降低至更小的程度。在一些实施方案中，能将式(I)的化合物或其药物可接受的盐给予感染耐受一种或多种不同的抗HCV剂的HCV菌株的个体。在一些实施方案中，与耐其它HCV药物的HCV菌株的发展相比，当使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐治疗患者时，延迟耐药的HCV菌株的发展。
在一些实施方案中，能将有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐给予禁忌其它抗HCV药物的个体。例如，聚乙二醇化干扰素α联合利巴韦林的给药在在具有血红蛋白病(例如，重型地中海贫血症、镰状细胞性贫血症)的个体且处于目前疗法的血液学副作用风险的其它个体中是禁忌的。在一些实施方案中，能将式(I)的化合物或其药物可接受的盐提供给对干扰素或利巴韦林过敏的个体。
一些治疗HCV的个体经历病毒载量反弹。如本文使用的术语“病毒载量反弹”是指在治疗结束之前超过最低点的病毒载量持续≥0.5logIU/mL增加，其中最低点为从基线降低≥0.5logIU/mL。在一些实施方案中，能将式(I)的化合物或其药物可接受的盐给予经历病毒载量反弹的个体或在用于治疗个体时能防止这种病毒载量反弹。
治疗HCV的护理标准与几种副作用(不利事件)有关。在一些实施方案中，根据护理标准，式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐能降低使用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素治疗的HCV患者中能观察到的副作用数量和/或严重程度。副作用的实例包括但不限于发热、身体不适、心动过速、发冷、头痛、关节痛、肌痛、疲乏、情感淡漠、食欲不振、恶心、呕吐、认知改变、无力、嗜睡、缺乏主动性、易怒、意识模糊、抑郁、严重抑郁、***意念、贫血、低白细胞计数和头发稀疏。在一些实施方案中，能将式(I)的化合物或其药物可接受的盐提供给由于一种或多种与一种或多种其它HCV剂有关的不利作用或副作用停止HCV治疗的个体。
表5提供了与护理标准相比的式(I)的化合物或其药物可接受的盐的一些实施方案。实例包括下列：在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐导致比接受护理标准的非应答者的百分比小10％的非应答者的百分比；在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐导致比接受护理标准的个体经历的副作用数小约10％至约30％的副作用数；并且在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐导致比接受护理标准的个体经历的相同副作用严重程度小25％的副作用的严重程度(例如，本文描述的那些中的一个)。定量副作用严重程度的方法是本领域技术人员已知的。
表5
本文公开的其它实施方案涉及减轻或治疗寄生虫病的方法，其能包括给予遭受寄生虫病的个体治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物(例如，式(I)和/或(Iα)的化合物)或包含一种或多种本文描述的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，寄生虫病能为查加斯病。
如本文使用的，“个体”是指治疗、观察或实验目标的动物。“动物”包括冷血和热血脊椎动物和诸如鱼、贝类的无脊椎动物、爬行动物并且特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括而不限于小鼠，大鼠，兔，豚鼠，狗，猫，羊，山羊，牛，马，诸如猴子、黑猩猩和猿、并且特别是人的灵长类。在一些实施方案中，个体为人。
如本文使用的，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗(therapeutic)”或“治疗(therapy)”不必是指完全治愈或消除疾病或疾病状况。能认为疾病或疾病状况的任何不期望征兆或症状的任何减轻至任何程度为治疗(treatment)和/或治疗(therapy)。此外，治疗可包括可能使患者健康或外貌的总体感觉恶化的行动。
术语“治疗有效量”用于指定激发指定的生物或药物反应的活性化合物或试剂的量。例如，化合物的治疗有效量能为预防、缓解或减轻疾病症状或延长受治疗个体的生存率所需的量。该反应可发生在组织、全身、动物或人中并且包括缓解受治疗疾病的征兆或症状。根据本文提供的公开内容，治疗有效量的确定恰好在本领域技术人员的能力范围内。在给药时所需的本文公开的化合物的治疗有效量取决于给药途径、包括人的受治疗的动物的类型和考虑中的特殊动物的身体特征。能调整剂量以实现期望效果，但取决于诸如体重、饮食、共用药物和药学领域的技术人员公认的其它因素。
如本领域技术人员容易理解的，待给予的有用体内剂量和特殊的给药模式取决于年龄、体重、痛苦的严重程度和受治疗的哺乳动物种、使用的特定化合物和这些化合物用于的特殊用途而变化。实现期望结果必需的剂量水平的有效剂量水平的确定能由本领域技术人员使用常规方法例如，人临床试验和体外研究完成。
取决于期望的效果和治疗适应症，剂量可能范围广泛。如本领域技术人员理解的，替代剂量可基于或根据患者的表面积计算。尽管精确剂量基于药物-与-药物(drugbydrug)确定，但在大多数情况下，能进行关于剂量的一些概括。成人患者的每日剂量方案可为例如，口服给药为每活性成分0.01mg至3000mg，优选为1mg至700mg，例如，5mg至200mg。如由个体所需的，假设在一天或多天过程中剂量可为单一或连续两个或多个。在一些实施方案中，给予化合物连续治疗的一段时间，例如，一周或更多或几个月或几年。在一些实施方案中，与护理标准范围内试剂的给药频率相比，能较小频率地给予式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，能每天给予一次式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐。例如，能每天给予遭受HCV感染的个体一次式(I)的化合物或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，与使用护理标准的治疗方案的总次数相比，使用式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐的治疗方案的总次数能更少。
在其中针对至少一些疾病状况已经建立化合物的人剂量的实例中，可使用那些相同的剂量或约0.1％至500％、更优选约25％至250％的建立的人剂量的剂量。在没有建立人剂量的情况下，例如在新发现的药物组合物的情况下，能从ED50或ID50值，或得自体外或体内研究，例如通过动物中的毒性研究和功效研究检测的其它适合的值推测出适合的人剂量。
在给予药物可接受的盐的情况下，可以游离碱的形式计算剂量。如本领域技术人员理解的，在某些情况下可能有必要以超过或甚至远远超过上述规定的优选剂量范围的量给予本文公开的化合物以有效地和强有力地治疗特别威胁性的疾病或感染。
可单独地调节剂量和间隔以提供足以保持调节作用或最小有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。各个化合物的MEC将变化但能从体外数据中估算。达到MEC必需的剂量取决于个体特征和给药途径。然而、HPLC检验或生物检验能用于测定血浆浓度。还能使用MEC值确定剂量间隔。应使用保持血浆水平高于MEC时间的10％-90％，优选地30％-90％且最优选地50％-90％的方案给予组合物。在局部给药或有选择地摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关。
应当注意，由于毒性或器官功能紊乱，主治医生知道如何并且何时结束、中断或调整给药。相反地，主治医生还知道如果临床反应不充分(排除毒性)调整治疗至较高水平。在关注的病症的管理中给试剂量的量级随着受治疗的疾病状况的严重程度和给药途径变化。疾病状况的严重程度可例如部分通过标准预后评价方法进行评价。此外，剂量和设想剂量频率也依据个体患者的年龄、体重和反应变化。与上述讨论比较的计划可用于兽医学。
能使用已知方法评价本文公开的化合物的功效和毒性。例如，可通过对诸如哺乳动物并且优选为人细胞系的细胞系测定体外毒性建立特定化合物或共享某些化学部分的化合物的子集的毒理学。这种研究的结果常是诸如哺乳动物或更具体地人的动物中毒性的预测。或者，可使用已知方法测定诸如小鼠、大鼠、兔子或猴子的动物模型中特定化合物的毒性。可使用几种公认方法确定特定化合物的功效，例如体外方法、动物模型或人临床试验。当选择模型以确定功效时，技术人员能根据技术规定的指导选择适合的模型、剂量、给药途径和/或方案。
组合疗法(CombinationTherapies)
在一些实施方案中，能联合一种或多种另外的试剂使用本文公开的化合物，例如式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐或包含本文描述的化合物的药物组合物。能用于联合式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物的另外的试剂的实例包括但不限于目前用于治疗HCV的常规护理标准的试剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(AA)的化合物(包括式(AA)的单-、二、和/或三-磷酸酯、药物可接受的盐和能包含式(AA)的化合物、其单-、二-和/或三-磷酸酯或前述的药物可接受的盐的药物组合物)、式(BB)的化合物(包括药物可接受的盐和能包含式(BB)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物)、式(DD)的化合物(包括药物可接受的盐和能包含式(DD)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物)和/或其组合。在一些实施方案中，能与一种、两种、三种或更多本文描述的另外的试剂一起使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物的组合的实例的非限制性列举在表A、B、C和D中提供。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于联合目前用于常规护理标准疗法的试剂。例如，为了治疗HCV，本文公开的化合物能用于联合聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名)和利巴韦林或聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名)和利巴韦林。作为另一实例，本文公开的化合物能用于联合奥司他韦或扎那米韦用于治疗流感感染。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能代替目前用于常规护理标准疗法的试剂。例如，为了治疗HCV，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于代替利巴韦林。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于联合诸如聚乙二醇化干扰素的干扰素。适合的干扰素的实例包括但不限于聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名)、聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名)、干扰素alfacon-1(商标名)、聚乙二醇化干扰素λ和/或其组合。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于联合HCV蛋白酶抑制剂。示例性HCV蛋白酶抑制剂的非限制性列举包括下列：VX-950、MK-5172、ABT450、BILN-2061、BI-201335、BMS-650032、SCH503034、GS-9256、GS-9451、IDX-320、ACH-1625、ACH-2684、TMC-435、ITMN-191和/或其组合。示例性HCV蛋白酶抑制剂的非限制性列表包括图2中编号1001-1014的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于联合HCV聚合酶抑制剂。在一些实施方案中，HCV聚合酶抑制剂能为核苷抑制剂。在其它实施方案中，HCV聚合酶抑制剂能为非核苷抑制剂。适合的核苷抑制剂的实例包括但不限于RG7128、PSI-7851、PSI-7977、INX-184、PSI-352938、PSI-661、4’-叠氮尿苷(包括4’-叠氮尿苷的已知前药)、GS-6620、IDX-184和TMC649128和/或其组合。示例性核苷抑制剂的非限制性列举包括图3中编号2001-2010的化合物。适合的非-核苷抑制剂的实例包括但不限于ABT333、ANA-598、VX-222、HCV-796、BI-207127、GS-9190、PF-00868554、VX-497和/或其组合。示例性非-核苷抑制剂的非限制性列举包括图4中编号3001-3008的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于联合NS5A抑制剂。示例性NS5A抑制剂的非限制性列举包括BMS-790052、PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393和/或其组合。示例性NS5A抑制剂的非限制性列举包括图5中编号4001-4005的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于联合其它抗病毒化合物。其它抗病毒化合物的实例包括但不限于Debio-025、MIR-122和/或其组合。示例性其它抗病毒化合物的非限制性列举包括图6中编号5001-5002的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于联合式(AA)的化合物、其单-、二-和/或三-磷酸酯或前述药物可接受的盐或包含式(AA)的化合物、其单-、二-和/或三-磷酸酯或前述药物可接受的盐的药物组合物(参见2010年9月22日提交的第61/385,425号和2010年12月22日提交的第61/426,467号美国临时申请，其内容以其整体通过引用并入)：
其中BAA1能为任意取代的杂环碱或具有保护的氨基的任意取代的杂环碱；RAA1能为任意取代的N-连接的氨基酸或任意取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；RAA2能选自任意取代的芳基、任意取代的杂芳基和任意取代的杂环基；RAA3a和RAA3b能独立地选自氢、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基、任意取代的C1-6卤代烷基和芳基(C1-6烷基)，条件是至少一个RAA3a和RAA3b不是氢；或RAA3a和RAA3b能在一起以形成选自任意取代的C3-6环烷基、任意取代的C3-6环烯基、任意取代的C3-6芳基和任意取代的C3-6杂芳基的基团；RAA4能为氢；RAA5能选自氢、-ORAA9和-OC(＝O)RAA10；RAA6能选自氢、卤素、-ORAA11和-OC(＝O)RAA12；或RAA5和RAA6能都是氧原子并通过羰基连接在一起；RAA7能选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基、-ORAA13和-OC(＝O)RAA14；RAA8能为氢或任意取代的C1-6烷基；RAA9、RAA11和RAA13能独立地选自氢和任意取代的C1-6烷基；并且RAA10、RAA12和RAA14能独立地选自任意取代的C1-6烷基和任意取代的C3-6环烷基。式(AA)化合物及其磷酸酯的实例的非限制性列举包括图8A-8I中编号7000-7077的化合物。在一些实施方案中，式(AA)不是化合物7044、7045、7046、7047、7048、7049、7050、7072、7073、7074、7075、7076或7077。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于联合式(BB)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(BB)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物(参见2010年12月22日提交的第61/426,471号美国临时申请，其内容以其整体通过引用并入)：
其中BBB1能为任意取代的杂环碱或具有保护的氨基的任意取代的杂环碱；XBB能为O(氧)或S(硫)；RBB1能选自-ZBB-RBB9、任意取代的N-连接的氨基酸和任意取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；ZBB能选自O(氧)、S(硫)和N(RBB10)；RBB2和RBB3能独立地选自氢、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基、任意取代的C1-6卤代烷基和任意取代的芳基(C1-6烷基)；或RBB2和RBB3能在一起以形成选自任意取代的C3-6环烷基、任意取代的C3-6环烯基、任意取代的C3-6芳基和任意取代的C3-6杂芳基的基团；RBB4能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基和任意取代的丙二烯基；RBB5能为氢或任意取代的C1-6烷基；RBB6能选自氢、卤素、叠氮基、氨基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-ORBB11和-OC(＝O)RBB12；RBB7能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-ORBB13和-OC(＝O)RBB14；RBB8能选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-ORBB15和-OC(＝O)RBB16；RBB9能选自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的环烯基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基、任意取代的芳基(C1-6烷基)、任意取代的杂芳基(C1-6烷基)和任意取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB10能选自氢、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的环烯基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基、任意取代的芳基(C1-6烷基)、任意取代的杂芳基(C1-6烷基)和任意取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB11、RBB13和RBB15能独立地为氢或任意取代的C1-6烷基；并且RBB12、RBB14和RBB16能独立地为任意取代的C1-6烷基或任意取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，至少一个RBB2和RBB3不是氢。式(BB)的示例性化合物的非限制性列举包括图9A-9B中编号8000-8012的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物能用于联合式(DD)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(DD)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物(参见2010年3月19日提交的第2010-0249068号美国公开，其内容以其整体通过引用并入)：
其中各个能独立地为双键或单键；ADD1能选自C(碳)、O(氧)和S(硫)；BDD1能为任意取代的杂环碱或其衍生物；DDD1能选自C＝CH2、CH2、O(氧)、S(硫)、CHF和CF2；RDD1能为氢、任意取代的烷基、任意取代的环烷基、任意取代的芳烷基、二烷基氨基亚烷基、烷基─C(＝O)─、芳基─C(＝O)─、烃氧基烷基─C(＝O)─、芳氧基烷基─C(＝O)─、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、-O-连接的氨基酸、二磷酸酯、三磷酸酯或其衍生物；RDD2和RDD3能各自独立地选自氢、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基和任意取代的C1-6卤代烷基，条件是至少一个RDD2和RDD3不能是氢；或RDD2和RDD3在一起以形成选自C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6芳基和C3-6杂芳基的基团；RDD4和RDD9能独立地选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-(C＝O)RDDa1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基、任意取代的芳烷基和-O-连接的氨基酸；RDD5、RDD6和RDD7能独立地不存在或选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-(C＝O)RDDa1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基、任意取代的芳烷基和-O-连接的氨基酸；或RDD6和RDD7在一起形成─O─C(＝O)─O─；RDD8能不存在或选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基、任意取代的卤代烷基、任意取代的羟基烷基和-O-连接的氨基酸，或当由表示的RDD7的连接为双键时，则RDD7为C2-6亚烷基并且RDD8不存在；RDDa1、RDDb1和RDDc1能各自独立地选自氢、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳烷基和任意取代的杂芳基(C1-6烷基)；RDD10能选自O-、-OH、任意取代的芳氧基或芳基-O-、烷基-C(＝O)-O-CH2-O-、烷基-C(＝O)-S-CH2CH2-O-和-N-连接的氨基酸；RDD11能选自O-、-OH、任意取代的芳氧基或芳基-O-、烷基-C(＝O)-O-CH2-O-、烷基-C(＝O)-S-CH2CH2-O-和-N-连接的氨基酸；各个RDD12和各个RDD13能独立地为-C≡N或选自C1-8有机羰基、C1-8烃氧基羰基和C1-8有机氨基羰基的任意取代的取代基；各个RDD14能为氢或任意取代的C1-6-烷基；各个mDD能独立地为1或2，并且如果RDD10和RDD11都是则各个RDD12、各个RDD13、各个RDD14和各个mDD能相同或不同。在一些实施方案中，RDD8能为卤素、-ORDDa1、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基和任意取代的C1-6卤代烷基。
本文描述的一些实施方案涉及减轻或治疗病毒性感染的方法，其能包括使感染病毒性感染的细胞与治疗有效量的式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物通)或其药物可接受的盐联合一种或多种选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其单-、二和/或三-磷酸酯、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或前述化合物任一种的药物可接受的盐的试剂接触。
本文描述的一些实施方案涉及减轻或治疗病毒性感染的方法，其能包括给予遭受病毒性感染的个体治疗有效量的式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐联合一种或多种选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其单-、二和/或三-磷酸酯、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或前述化合物任一种的药物可接受的盐的试剂。
本文描述的一些实施方案涉及抑制病毒的病毒复制的方法，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐联合一种或多种选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、其单-、二和/或三-磷酸酯、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或前述化合物任一种的药物可接受的盐的试剂接触。
本文描述的一些实施方案涉及减轻或治疗病毒性感染的方法，其能包括使感染病毒性感染的细胞与治疗有效量的式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐联合一种或多种选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或前述化合物任一种的药物可接受的盐的试剂接触。
本文描述的一些实施方案涉及减轻或治疗病毒性感染的方法，其能包括给予遭受病毒性感染的个体治疗有效量的式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐联合一种或多种选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或前述化合物任一种的药物可接受的盐的试剂。
本文描述的一些实施方案涉及抑制病毒的病毒复制的方法，其能包括使感染病毒的细胞与有效量的式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐联合一种或多种选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(AA)的化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或前述化合物任一种的药物可接受的盐的试剂接触。
在一些实施方案中，能在一种药物组合物中与一种或多种另外的试剂一起给予式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，能以两个或多个单独的药物组合物形式与一种或多种另外的试剂一起给予式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐。例如，能在一种药物组合物中给予式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐并且能在第二药物组合物中给予至少一种另外的试剂。如果有至少两种另外的试剂，则一种或多种另外的试剂能在包含式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐的第一药物组合物中，并且至少一种其它另外的试剂能在第二药物组合物中。
当使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物以及一种或多种另外的试剂时，给药量和给药时间在本领域技术人员的知识范围内。例如，当使用本领域公认的给药量和给药时间进行常规护理标准治疗时，能使用本文描述的有效量和给药方案给予除了所述疗法之外或代替组合疗法的一种试剂的式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。
式(I)的化合物或其药物可接受的盐与一种或多种另外的试剂的给药顺序能变化。在一些实施方案中，能在所有另外的试剂之前给予式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐。其它实施方案中，能在至少一种另外的试剂之前给予式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐。在其它实施方案中，能伴随一种或多种另外的试剂给予式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐。在其它实施方案中，能在至少一种另外的试剂给药之后给予式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐。在一些实施方案中，能在所有另外的试剂的给药之后给予式(I)的化合物(包括式(Iα)的化合物)或其药物可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐联合图2-6和8-10中的一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)的组合能导致累加效应。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐联合图2-6和8-10中的一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)的组合能导致协同效应。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐联合图2-6和8-10中的一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)的组合能导致强烈的协同效应。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物可接受的盐联合图2-6和8-10中的一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)的组合不对抗。
如本文使用的，术语“对抗(antagonistic)”是指当单独测定各个化合物的活性时(即，单一化合物的形式)，化合物的组合的活性小于组合中化合物的活性的和。如本文使用的，术语“协同效应”是指当单独测定各个化合物的活性时，化合物的组合的活性大于组合中各个化合物的活性的和。如本文使用的，术语“累加效应”是指当单独测定各个化合物的活性时，化合物的组合的活性约等于组合中各个化合物的活性的和。
使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐联合图2-6和8-10中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)的潜在优点可为减少图2-6和8-10中一种或多种化合物(包括其药物可接受的盐和前药)的需求量，所述需求量对治疗本文公开的疾病状况(例如，HCV)有效，当与给予图2-6和8-10的一种或多种化合物(包括其药物可接受的盐和前药)而没有式(I)的化合物或其药物可接受的盐时实现相同治疗结果所需的量相比时。例如，图2-6和8-10中的化合物(包括其药物可接受的盐和前药)的量能小于以单一疗法形式给予时实现相同病毒载量降低所需的图2-6和8-10中的化合物(包括其药物可接受的盐和前药)的量。使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐联合图2-6和8-10中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)的另一潜在优点在于当以单一疗法形式给予化合物时的屏障相比，使用具有不同作用机制的两种或多种化合物能对耐药性病毒株的发展产生更高的屏障。
使用式(I)的化合物或其药物可接受的盐联合图2-6和8-10中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)的另外的优点可包括较少至没有式(I)的化合物或其药物可接受的盐和图2-6和8-10中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)之间的交叉耐药性；用于消除式(I)的化合物或其药物可接受的盐和图2-6和8-10中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)的不同途径；较少至没有式(I)的化合物或其药物可接受的盐和图2-6和8-10中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)之间的重叠毒性；对细胞色素P450较少至没有显著作用；和/或较少至没有式(I)的化合物或其药物可接受的盐和图2-6和8-10中一种或多种另外的试剂(包括其药物可接受的盐和前药)之间的药代动力学相互作用。
式(I)的化合物或其药物可接受的盐或包含本文描述的化合物的药物组合物与一种或多种另外的试剂的示例性组合的非限制性列举在表A、B、C和D中提供。表A、B、C和D中各个编号X和Y化合物具有图2至10中提供的相应名称和/或结构。表A、B、C和D中编号的化合物包括化合物的药物可接受的盐和包含化合物或其药物可接受的盐的药物组合物。例如，1001包括对应于1001的化合物、其药物可接受的盐和包含化合物1001和/或其药物可接受的盐的药物组合物。表A、B、C和D中例示的组合由式X:Y指定，其代表化合物X与化合物Y的组合。例如，表A中指定为1001:6001的组合代表化合物1001与化合物6001的组合，包括化合物1001和/或6001的药物可接受的盐和包含化合物1001和化合物6001的药物组合物(包括包含化合物1001和/或化合物6001的药物可接受的盐的药物组合物)。因此，表A中指定为1001:6001的组合代表特拉匹韦(化合物1001，如图2所示)和(化合物6001，如图7A所示)的组合，包括化合物1001和/或6001的药物可接受的盐和包含化合物1001和化合物6001的药物组合物(包括包含化合物1001和/或化合物6001的药物可接受的盐的药物组合物)。能与一种、两种、三种或更多本文描述的另外的试剂一起使用表A、B、C和D中提供各个组合。在一些实施方案中，本文描述的实施方案，试剂的组合能用于治疗、减轻和/或抑制病毒和/或病毒性感染，其中病毒能为HCV并且病毒性感染能为HCV病毒性感染。
表A：化合物X与化合物Y的组合的实例。
表B：化合物X与化合物Y的组合的实例。
表C：化合物X与化合物Y的组合的实例。
表D：化合物X与化合物Y的组合的实例。
实施例
在下列实施例中进一步详细公开另外的实施方案，所述实施例不意图以任何方式限制权利要求的范围。
实施例1
试剂1和2的一般合成
步骤1：1-萘基氧基二氯硫代磷酸酯试剂(1a)的合成
将包含磁力搅拌棒的500mL圆底烧瓶填充硫代三氯化磷(5.7g,33.65mmol)和1-萘酚(4.85g,33.64mmol)，并加入40mL的***。在氩气环境下，将溶液在干冰/丙酮浴中冷却。在冷却10分钟后，加入三乙胺(4.7mL,33.7mmol)，并且沉淀形成。使混合物升温至环境温度，然后搅拌2天。将沉淀的三乙铵盐酸盐滤出，并使用***洗涤两次。在减压下去除溶剂以留下的9.8g的混浊、淡黄色油状物形式的化合物1a。将1a用于下一步骤而不进一步纯化。
步骤2L-丙氨酸甲基酯衍生的1-萘基氧基-氯硫代磷酸酯试剂(2a)的合 成
向250mL包含1-萘酚-二氯硫代磷酸酯试剂1a(1.97g,7.1mmol)和L-丙氨酸甲基酯盐酸盐(0.99g,7.1mmol)的圆底烧瓶加入50mL的二氯甲烷。在氩气环境下，在水/冰温度下，加入三乙胺(1mL,7.2mmol)。使反应升温至环境温度，然后搅拌过夜。使用旋转蒸发仪去除溶剂。使用硅胶上的色谱纯化剩余物，并使用20％乙酸乙酯的己烷洗脱。获得粘稠油状物形式的产物2a(1.0g)。31PNMR(CDCl3,64.78,65.0)(约1:1非对映异构体的混合物)。
使用对化合物1a和2a描述的步骤，使用表6列举的ArOH化合物代替1-萘酚，并使用表7列举的氨基酸的盐酸盐代替L-丙氨酸甲基酯盐酸盐制备表6和7中显示的试剂。
表6
表7
实施例2
2’-C-甲基尿苷5'-(O-(1-萘基)-N-(S)-1-(甲氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺 酯(3a)的制备
在氩气下，在冰/水浴中冷却环亚戊基保护的2’-C-甲基尿苷(262mg,0.81mmol)的2mL四氢呋喃溶液，并使用2.1mLtBuMgCl(1M,2.1mmol)处理。在10分钟后，加入2mL的四氢呋喃(THF)溶液形式的试剂2a(0.83g,2.4mmol)。将反应在环境温度下搅拌2天。然后加入另外1mLtBuMgCl(1mmol)。在另外2天后，使用乙酸乙酯和水稀释反应。使用盐水将有机层洗涤两次，并在硫酸钠上干燥。使用梯度为1％甲醇的二氯甲烷至10％甲醇的二氯甲烷的硅胶上的色谱产生0.2g的剩余物，将其使用而不进一步纯化。向剩余物加入4mL的80％甲酸水溶液。使用水浴将混合物加热至50℃。在2小时后，将反应冷却，并在减压下去除溶剂。将1:1甲醇:甲苯的溶液加入至剩余物。然后在减压下去除溶剂。将1:1甲醇:甲苯溶液的添加并溶剂的去除重复2次。在色谱后使用具有梯度从4％至8％甲醇的二氯甲烷的硅胶分离产物。去除溶剂，并在氯仿中处理剩余物并使用过量己烷处理。将上清液轻轻倒出，并将剩余的固体进行高真空过夜。分离无色固体形式的产物3a(22.2mg)。31PNMR(CDCl3,67.12,67.86)和质谱数据(M-H-,564.5)与在磷手性中心处非对映异构体的接近1:1混合物的目标产物3a一致。
实施例3
2’-C-甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯 (3b)的制备
步骤1：化合物3b-1–向2’-甲基尿苷(20g,77.52mmol)的干燥CH3CN(200mL)悬浮液加入环戊酮(20mL)和原甲酸三甲酯(20mL)，随后加入对甲苯磺酸一水合物(7.4g,38.76mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。蒸发溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯并使用盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发以产生白色固体形式的纯的3b-1(14.5g,57.7％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.86(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(d,J＝4.8Hz,1H),4.21(m,1H),4.02-3.86(m,2H),2.17(m,1H),1.98,1.83,1.68(m,8H),1.30(s,3H)。
步骤2：化合物3b-2–向3b-1(20g,61.7mmol)的干燥CH3CN(100mL)悬浮液加入N-甲基咪唑(50mL)和2b(80g,249.2mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。去除溶剂并将剩余物溶于乙酸乙酯(500mL)。使用盐水洗涤溶液、干燥并蒸发。在硅胶柱上纯化剩余物(20％～50％乙酸乙酯(EA)的石油醚(PE))以产生白色泡沫形式的3b-2(两种异构体,12.5g,33％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.79-8.92(m,1H),7.55(m,1H),7.34(m,2H),7.20(m,3H),6.09(d,J＝13.6Hz,1H),5.70-5.61(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.38-4.09(m,6H),2.08(m,1H),1.96(m,1H),1.73(m,2H),1.66(m,5H),1.39(m,3H),1.23(m,9H)；31PNMR(CDCl3,162MHz)δ67.62,67.31。
步骤3：化合物3b–将化合物3b-2(10g,16.4mmol)悬浮在100mL的80％甲酸中并将反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。蒸发溶剂并将剩余物与甲苯共蒸发以去除痕量的酸和水。通过RPHPLC(0.5％HCOOH的MeCN和水作为流动相)纯化剩余物以产生3b(两种P-非对映异构体的混合物,5.6g,63％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.79,7.87(2d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.38(m,5H),5.98,6.01(2s,1H),5.59,5.63(2d,J＝8.0Hz,1H),4.95-5.05(m,1H),4.51-4.56(m,1H),4.30-4.44(m,1H),4.05-4.17(m,2H),3.82-3.87(m,1H),1.34,1.38(2d,J＝7.2Hz,3H),1.17,1.25(2d,J＝6.0Hz,6H),1.24,125(2s,3H)；31PNMR(CD3OD,162MHz)δ68.17,68.40；ESI-LCMS：m/z544.0[M+H]+。
步骤4：3b(i)-Rp和3b(ii)-Sp的分离-通过两种方法将化合物3b分离为其Rp和Sp非对映异构体：(a)超临界流体色谱(SFC)和(b)结晶。
(a)通过SFC：通过SFC(手性PAKAD,5um.250*30mm使用25％MeOH和75％CO2作为流动相)使化合物3b(440mg,包含约1:1比例的3b(i)-Rp和3b(ii)-Sp二者)进行分离以产生白色固体形式的3b(i)-Rp(123.8mg)和3b(ii)-Sp(162.5mg)；3b(i)-Rp：1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.01(s,1H),5.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.56-4.92(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.86(d,J＝9.2Hz,1H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),1.16(s,3H)；31PNMR(CD3OD,162MHz)δ68.18；ESI-LCMS：m/z＝544[M+H]+。3b(ii)-Sp：1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,1H),5.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.14-4.10(m,2H),3.83(d,J＝9.2Hz,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),1.17(s,3H)；31PNMR(CD3OD,162MHz)δ68.42；ESI-LCMS：m/z＝566[M+Na]+。
(b)通过结晶：将非对映异构体混合物形式的化合物3b(1:1,10g)溶于100mL的二氯甲烷(DCM)/***(1:3)。滴加己烷直至溶液变混浊。将溶液放置在(室温)室温下5h并在-20℃下过夜。从DCM/***1:3v/v中重结晶沉淀的晶体，并从DCM/***1:2中再一次重结晶。获得纯的单一非对映异构体形式的化合物3b(i)-Rp(3g)。将第一次结晶后的母液浓缩，然后溶于异丙醇。加入己烷(30％以体积计)。将透明溶液放置在室温下过夜以产生少量晶体，将其用作晶种。蒸发母液并从己烷/异丙醇(4:1)中结晶2次以产生2.3g的3b(ii)-Sp。
实施例4
2’,3’-O-二丙酰基-2’-C-甲基尿苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙 基)硫代磷酰胺酯(4a)的制备
将化合物3b(85mg,0.156mmol)溶于3mL的干燥吡啶。加入丙酸酐(0.1mL,0.624mmol)，并将混合物在环境温度下放置18小时。加入水(7mL)和乙酸乙酯(7mL)。将有机相分离，并使用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水相。使用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，在Na2SO4上干燥并蒸发。通过使用梯度为甲醇的二氯甲烷从0％至4％的快速色谱纯化产生的油状物。将包含硫代磷酸酯的馏分合并并真空浓缩。通过使用梯度为甲醇的水从50％至100％的RPHPLC再纯化产生44mg的产物4a。31PNMR(CDCl3,67.71,67.74)和质谱分析(M-H-,654.5)与在磷手性中心处非对映异构体接近1:1的混合物的目标产物4a一致。
实施例5
2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基尿苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基) 乙基)硫代磷酰胺酯(3c)的制备
在N2下，将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷(200mg,0.62mmol)悬浮在干燥THF(20mL)中。在室温下，加入2b的干燥THF(3mL,3mmol)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)(100mg,0.9mmol)和三乙胺(1mL,7mmol)的溶液。将反应在80℃下搅拌18小时。去除溶剂，并通过柱和RPHPLC(HCOOH体系)纯化剩余物以产生白色固体形式的3c(3.5mg)。1HNMR(CDCl3)δ8.49,8.31(m,1H),7.49,7.43(2d,J＝8.0Hz,1H),7.31,7.26(m,2H),7.19,7.11(m,3H),6.17,6.11(2d,J＝7.2Hz,1H),5.62,5.53(2d,1H),4.99,4.93(m,1H),4.54,4.27(m,2H),4.08,4.02(m,3H),3.89,3.83(m,1H),1.36,1.22(m,6H),1.20,1.12(m,6H)。31PNMR(CDCl3)δ68.08,67.05。LCMSm/z545.8(MH+)。
实施例6
2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基尿苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(环己氧基羰基) 乙基)硫代磷酰胺酯(3d)的制备
使用用于制备化合物3c的步骤，使用2c代替2b制备化合物3d。1HNMR(DMSO-d6)δ11.55(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,0.43H),7.57(d,J＝7.6Hz,0.56H),7.40(m,2H),7.21(重叠,3H),6.68(m,1H),6.04(m,1H),5.95(d,J＝7.6Hz,0.40H),5.88(d,J＝6.8Hz,0.60H),5.57(s,0.50H),5.55(s,0.50H),4.64(s,1H),4.39(m,1H),4.23(m,1H),4.09-3.86(m,2H),3.84(m,1H),1.63(s,2H),1.45(s,2H),1.36(brs,1H),1.34-1.29(m,11H)。31PNMR(DMSO-d6)δ67.96,67.89；MSm/z586.2(MH+)。
实施例7
2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基尿苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(新戊氧基羰基) 乙基)硫代磷酰胺酯(3e)的制备
使用用于制备化合物3c的步骤，使用2d代替2b制备化合物3e。1HNMR(CD3OD)δ7.77-7.66(q,J＝8.0,8.4Hz,1H),7.36-7.16(m,5H),6.13(m,1H),6.04(m,1H),5.65-5.56(q,J＝8.4,8.0Hz,1H),4.19-4.09(m,2H),3.93-3.75(m,2H),1.41-1.28(m,6H),0.93(s,9H)。31PNMR(CD3OD)δ66.9,66.9。MSm/z574.2(MH+)。
实施例8
2’-C-甲基尿苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(新戊氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯 (3f)的制备
将2’-C-甲基尿苷(77mg,0.3mmol)溶于10mL的无水乙腈和2mL的N-甲基咪唑。加入化合物2d(0.3g,0.9mmol)并将混合物在70℃下加热2h。在减压下去除溶剂。将剩余物溶于30mL的乙酸乙酯，使用10％柠檬酸(2×10mL)、水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过使用甲醇的二氯甲烷(0％至10％)的快速硅胶上的色谱纯化粗产物以淡褐色固体形式的产生3f(224mg)。在Synergy4uHydro-RP柱(Phenominex)上通过梯度为甲醇的水从10％至95％的RPHPLC纯化获得无色固体形式的分析样品。1HNMR(CDCl3)：δ9.90(bs,1H),7.62-7.58(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.20-7.16(m,2H),5.97和5.94(2s,1H),5.65和5.52(2d,1H),4.54-4.46(m,1H),4.39-4.24(m,1H),4.20-4.04(m,3H),3.85-3.79(m,1H),3.73-3.65(m,2H),1.39-1.32(dd,3H),1.16-1.14(d,1H),0.87-0.86(m,9H)；31PNMR：δ67.85,67.16(1:1混合物of非对映异构体s)；ESI-LCMS：m/z570.4[M+H]+。
实施例9
2’-C-甲基尿苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(环己氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯 (3g)的制备
使用用于制备化合物3f的步骤，使用2c代替2d制备化合物3g。1HNMR(CDCl3)：δ9.40(bs,1H),7.60-7.55(m,1H),7.29-7.11(m,5H),5.95和5.92(2s,1H),5.63和5.53(2d,1H),4.75-4.68(m,1H),4.50-4.23(m,2H),4.10-4.00(m,3H),3.74-3.72(m,1H),1.80-1.05(m,17H)；31PNMR：δ67.80,67.16(非对映异构体的3:4混合物)；ESI-LCMS：m/z582.5[M+H]+。
实施例10
2’-C-甲基尿苷5'-(O-(1-萘基)-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰 胺酯(3h)的制备
使用用于制备化合物3f的步骤，使用2e代替2d制备化合物3h。1HNMR(CDCl3)：δ9.10(bs,1H),8.05-7.20(m,9H),5.95和5.92(2s,1H),5.38和5.33(2d,1H),4.99-4.91(m,1H),4.59-4.28(m,2H),4.20-4.03(m,3H),3.72-3.69(m,1H),1.36-1.27(2d,3H),1.20-1.11(m,6H),1.06-1.04(2s,3H)；31PNMR：δ67.92,67.28(非对映异构体的2:3混合物)；ESI-LCMS:m/z592.2[M+H]+。
实施例11
2’-C-甲基尿苷5'-(O-(1-萘基)-N-(S)-1-(环己氧基羰基)乙基)硫代磷酰 胺酯(3i)的制备
使用用于制备化合物3f的步骤，使用2f代替2d制备化合物3i。1HNMR(CDCl3)：δ9.80(bs,1H),8.05-7.30(m,9H),5.92和5.91(2s,1H),5.38-5.29(2d,1H),4.79-4.69(m,1H),4.59-4.32(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.38-4.03(m,4H),3.70-3.66(m,1H),1.80-1.00(m,17H)；31PNMR：δ67.74,67.43(非对映异构体的1:1混合物)；ESI-LCMS：m/z632.5[M+H]+。
实施例12
2’-C-甲基尿苷5'-(O-(1-萘基)-N-(S)-1-(新戊氧基羰基)乙基)硫代磷酰 胺酯(3j)的制备
使用用于制备化合物3f的步骤，使用2g代替2d制备化合物3j。1HNMR(CDCl3)：δ9.80(bs,1H),8.05-7.30(m,9H),5.90和5.87(2s,1H),5.38和5.30(2d,1H),4.60-3.60(m,9H),3.72-3.69(m,1H),1.41和1.39(2d,3H),1.08和1.06(2s,3H),0.87和0.86(2s,9H)；31PNMR：δ68.01,67.35(非对映异构体的1:1混合物)；ESI-LCMS：m/z620.8[M+H]+。
实施例13
5’-二氘代的2’-C-甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基) 硫代磷酰胺酯(3l)的制备
步骤1.化合物3l-1–向2’-C-甲基尿苷(2.50g,7.6mmol)的丙酮(100mL)悬浮液加入对甲苯磺酸一水合物(1.76g,9.2mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌16h。然后加入饱和NaHCO3以调整pH至约6-7。将悬浮液浓缩并在硅胶柱上(5％-7％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生白色固体形式的3l-1(2.30g,82％)。
步骤2.化合物3l-2–向3l-1(2.30g,7.7mmol)的无水DCM(50mL)溶液加入重铬酸吡啶鎓(PDC)(5.80g,15.4mmol)，随后是乙酸酐(7.87g,77.18mmol)和叔丁醇(11.40g,154.0mmol)。将产生的溶液在室温下搅拌3h。将混合物装载在非常短的硅胶柱上并用EA洗脱。将包含3l-2的馏分合并并浓缩。使用EA/己烷(1:1至3:2)的硅胶上的色谱产生白色泡沫形式的3l-2(2.07g,73％)。
步骤3.化合物3l-3–在室温下将NaBD4(1.10g,26.22mmol)加入至3l-2(2.07g,6.9mmol)的溶液并将产生的混合物在80℃下搅拌过夜。在0℃下使用乙酸(AcOH)淬灭反应。使用EA稀释混合物并使用盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩。通过硅胶上的色谱(2％-5％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生白色泡沫形式的3l-3(854mg,50.83％)。
步骤4.化合物3l-4-在0℃下将化合物3l-3(850mg,2.8mmol)溶于95％三氟乙酸(TFA)/5％水，然后在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂并通过硅胶上的色谱(5％-10％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生3l-4(663mg,90％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ8.16(d,1H),5.98(s,1H),5.69(d,1H),3.86-3.92(m,2H),1.13(s,3H)；ESI-MS：m/z261.1[M+H]+。
步骤5.化合物3l–在室温下，向3l-4(150mg,0.57mmol)的无水乙腈(1.0mL)悬浮液加入N-甲基咪唑(0.5mL)，随后是2b(1.7mmol,1M的CH3CN)。将产生的溶液在室温下搅拌24h。使用EA稀释混合物并浓缩。通过RPHPLC(0.5HCOOH的MeCN和水)纯化剩余物以产生白色固体形式的3l(两种异构体,122mg,39％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.79,7.87(2d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.38(m,5H),5.98,6.01(2s,1H),5.59,5.62(2d,J＝8.0Hz,1H),4.99-5.01(m,1H),4.10-4.12(m,2H),3.82-3.84(m,1H),1.34,1.38(2d,J＝7.2Hz,3H),1.24,1.25(2s,3H),1.17,1.26(2d,J＝6.0Hz,6H)；31PNMR(CD3OD,162MHz)δ68.42,68.21；ESI-LCMS：m/z546.1[M+H]+。
实施例14
3’-O-乙酰基-5’-二氘代的2’-C-甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基 羰基)乙基)硫代磷酰胺酯(4d)的制备
向3l(750mg,1.38mmol)的干燥吡啶(50mL)的悬浮液加入乙酸酐(704mg,6.9mmol)。将反应混合物在35℃下加热16h。使用水淬灭反应并去除溶剂。在硅胶柱上(1％～3％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生白色固体形式的4d(710mg,88％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.78,7.84(2d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.17-7.38(m,5H),5.99,6.02(2s,1H),5.59,5.61(2d,J＝8.0Hz,1H),5.13,5.17(2d,J＝9.2Hz,1H),5.04-4.97(m,1H),4.52-4.25(m,3H),4.14-4.06(m,1H),2.16(s,3H),1.35,1.38(2d,J＝7.2Hz,1H),1.18-1.24(m,9H)；31PNMR(CD3OD,162MHz)δ68.90,68.23；ESI-LCMS：m/z＝585.9[M+H]+。
实施例15
2’-C-甲基胸苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯 (3m)的制备
步骤1.化合物3m-2–向胸腺嘧啶(0.869g,5.63mmol)的乙腈(27mL)悬浮液加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(5mL)并将混合物回流2小时。将产生的溶液冷却至环境温度并加入3m-1(2.0g,3.45mmol)的乙腈(10mL)溶液。然后缓慢加入SnCl4(1.6mL,13.6mmol)并将反应混合物加热至100℃时间为5h。将反应混合物冷却至0℃并加入固体NaHCO3，并将最少量的冰加入至混合物。将反应混合物部分浓缩，使用EA稀释并使用冷饱和的NaHCO3水溶液处理。通过硅藻土过滤盐并使用EA萃取。相继使用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，通过无水Na2SO4干燥并浓缩至干燥。通过硅胶柱(0％-20％EA的CH2Cl2)纯化剩余物以产生白色固体形式的3m-2(1.6g,85％)。
步骤2.化合物3m-3–将化合物3m-2(1.6g,2.74mmol)溶于甲醇氨(120mL,在0℃下饱和的)。将混合物在室温下搅拌20小时。将溶液蒸发至干燥并在硅胶柱上(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化剩余物以产生淡黄色泡沫形式的3m-3(620mg,83.1％)。1HNMR(MeOD,400MHz)δ8.05(s,1H),5.93(s,1H),4.01-3.97(m,1H),3.91-3.86(m,2H),3.80～3.76(m,1H),1.85(s,3H),1.13(s,3H)。
步骤3.化合物3m–向3m-3(150mg,0.55mmol)的无水CH3CN(3mL)悬浮液加入N-甲基咪唑(0.4mL)，随后加入2b(530mg,1.65mmol)的无水CH3CN(1mL)。将产生的溶液在室温下搅拌12h。使用水淬灭反应并去除溶剂。通过RPHPLC(0.5HCOOH的MeCN和水)纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物3m(两种异构体,43mg,14.0％)。1HNMR(MeOD,400MHz)δ7.54,7.64(2s,1H),7.16～7.36(m,5H),5.98,6.01(2s,1H).5.02～4.94(m,1H),4.56～4.52(m,1H),4.43～4.29(m,1H),4.17～4.02(m,2H),3.94～3.84(m,1H),1.81,1.84(2s,3H),1.31,1.36(2d,J＝7.2Hz,3H),1.25～1.23(m,6H),1.15(s,3H)；31PNMR(MeOD,162MHz)δ69.17,68.68；ESI-LCMS：m/z＝558.1[M+H]+。
实施例16
1-(2-氨基-6-环丙基氨基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖5-(O-苯基 -N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯(3z)的制备
步骤1.化合物3z-1–在0℃下，向化合物3m-1(20.0g,34.47mmol)和6-氯-2-氨基嘌呤(5.90g,34.91mmol)的无水MeCN(300mL)溶液加入1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)(15.8g,103.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后滴加三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(TMSOTf)(27.0mL,137.8mmol)。将搅拌继续另外30分钟，然后将混合物加热至70℃并搅拌18小时。然后将反应冷却至室温并使用EA稀释。使用饱和NaHCO3和盐水洗涤溶液。在Na2SO4上干燥有机层，然后浓缩。通过硅胶柱(20％～40％EA的PE)然后RPHPLC(0.5％HCOOH的MeCN和水)纯化剩余物以产生白色固体形式的化合物23-2(5.4g,25.6％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.38(s,1H),7.97-8.05(m,4H),7.82-7.85(m,2H),7.58-7.66(m,3H),7.39-7.53(m,4H),7.18-7.37(m,2H),7.19(brs,2H),6.61(s,1H),5.94(d,J＝4.8Hz,1H),4.70-4.89(m,3H),1.58(s,3H)。
步骤2.化合物3z-2的制备-将化合物3z-1(100mg,0.16mmol)和THF(10mL)放置在干燥的烧瓶中，然后加入环丙基胺(1.61g,28.21mmol)。在添加后，将混合物加热至回流过夜。然后去除溶剂并在硅胶柱上(2％～10％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生白色固体形式的3z-2(82mg,77.6％)。
步骤3.化合物3z-3–将化合物3z-2(402mg,0.62mmol)溶于甲醇氨(20mL,在0℃下饱和的)并将混合物在室温下搅拌12小时。去除溶剂并在硅胶柱上(2％～10％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生白色固体形式的3z-3(149mg,72.4％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ8.14(d,J＝11.2Hz,1H),5.93(s,1H),4.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(d,J＝10.8Hz,2H),3.86(d,J1＝12.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),2.91(s,1H),0.79-0.98(m,2H),0.61-0.70(m,2H)；ESI-LCMS：m/z337.1[M+H]+,360.1[M+Na]+。
步骤4.化合物3z–在室温下，向搅拌的3z-3(110mg,0.33mmol)的无水乙腈(1.0mL)悬浮液加入N-甲基咪唑(0.5mL)，随后缓慢加入2b(1.05g,3.273mmol,1M的MeCN)。将产生的溶液在50℃下搅拌4小时然后使用EA稀释。使用10％AcOH/H2O、盐水、5％NaHCO3水溶液洗涤溶液，并在Na2SO4上干燥。去除溶剂并通过RPHPLC(0.5％HCOOH的MeCN和水)纯化剩余物以产生白色固体形式的3z(两种异构体,131mg,64％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.96,8.00(2s,1H),7.28-7.36(m,5H),7.14-7.20(m,1H),5.96,5.99(2s,1H),4.92-4.98(m,1H),4.37-4.57(m,2H),4.04-4.23(m,3H),2.91(br,1H),1.36,1.32(2d,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.23(m,7H),0.96,0.99(2s,3H),0.87-0.90(m,2H),0.63-0.69(m,2H)；31PNMR(CD3OD,162MHz)δ68.53,68.38；ESI-LCMS：m/z622.2[M+H]+,644.2[M+Na]+。
实施例17
1-(2,6-二氨基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖5-(O-苯基 -N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯(3aa)的制备
步骤1.化合物3aa-1–在密封容器中将化合物3z-1(1.01g,1.56mmol)悬浮在氨水(28％,40mL)和二氧六环(4mL)中。将混合物在100℃下加热过夜。然后去除溶剂并在硅胶柱上(2％～10％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生白色固体形式的3aa-1(418mg,88.9％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ8.17(s,1H),5.93(s,1H),4.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.01-4.04(m,2H),3.86(dd,J1＝12.8Hz,J2＝3.2Hz,1H),0.96(s,3H)；ESI-LCMS：m/z297.1[M+H]+。
步骤2.化合物3aa–在室温下，向搅拌的3aa-1(62mg,0.20mmol)的无水乙腈(1.0mL)悬浮液加入N-甲基咪唑(0.5mL)，随后缓慢加入2b(652mg,2.02mmol,1M的MeCN)。将产生的溶液在室温下搅拌24小时。使用EA稀释溶液并使用10％AcOH的H2O、盐水、5％NaHCO3水溶液洗涤，并在Na2SO4上干燥。去除溶剂并通过RPHPLC(0.5％HCOOH的MeCN和水)纯化剩余物以产生白色固体形式的3aa(31mg,25.6％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ77.81,7.83(2s,1H),7.33-7.38(m,2H),7.17-7.25(m,3H),6.58-6.78(m,3H),5.81-5.83(m,3H),5.32-5.43(m,1H),5.19,5.20(2s,1H),4.78-4.85(m,1H),4.21-4.42(m,2H),3.87-4.15(m,3H),1.24-1.26(m,3H),1.08-1.15(m,6H),0.83,0.84(2s,3H)；31PNMR(DMSO-d6,162MHz)δ68.19,67.90；ESI-LCMS：m/z589.1[M+H]+,604.1[M+Na]+。
实施例18
1-(2-氨基-6-烯丙基氨基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖5-(O-苯基 -N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯(3bb)的制备
步骤1.化合物3bb-1–将3z-1(802mg,1.27mmol)和烯丙基胺(7.26g,127.3mmol)的THF(30mL)混合物回流过夜。去除溶剂并在硅胶柱上(2％～10％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生粗3bb-1(405mg)，将其溶于20mL甲醇氨(在0℃下饱和的)。将混合物在室温下搅拌12小时。去除溶剂并在硅胶柱上(2～10％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生白色固体形式的3bb-1(153mg,35.9％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ8.10(s,1H),5.92-6.03(m,2H),5.27(d,J＝17.6Hz,1H),5.14(d,J＝10.4Hz,1H),4.18-4.24(m,3H),4.03(d,J＝10.0Hz,2H),3.86(d,J＝10.4Hz,1H),0.95(s,3H)；ESI-LCMS：m/z337.1[M+H]+。
步骤2.化合物3bb–在室温下，向搅拌的3bb-1(200mg,0.59mmol)的无水乙腈(1.0mL)悬浮液加入N-甲基咪唑(0.5mL)，随后是2b(573mg,1.79mmol,1M的MeCN)。将产生的溶液在室温下搅拌24小时，然后使用EA稀释。使用10％AcOH的H2O、盐水和5％NaHCO3水溶液洗涤溶液。将有机溶液干燥并浓缩。通过RPHPLC(0.5％HCOOH的MeCN和水)纯化剩余物以产生白色固体形式的3bb(两种异构体,155mg,40.8％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.94,7.98(2s,1H),7.29-7.34(m,4H),7.18-7.28(m,1H),5.96-6.09(m,2H),5.27,5.31(2s,1H),5.15,5.17(2d,J＝1.2Hz,1H),4.92-4.96(m,1H),4.35-4.57(m,2H),4.01-4.28(m,5H),1.32,1.36(2d,J＝7.2Hz,3H),1.16-1.25(m,6H),0.97(2s,3H)；31PNMR(CD3OD,160MHz)δ68.51,68.40；ESI-LCMS：m/z622.1[M+H]+,644.1[M+Na]+。
实施例19
1-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖5-(O-苯基 -N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯(3cc)的制备
步骤1.化合物3cc-1–将化合物3z-1(506mg,0.79mmol)溶于100mL的甲醇氨并将混合物在室温下搅拌12h。去除溶剂并在硅胶柱上(2％～10％MeOH的DCM)纯化剩余物以产生白色固体形式的3cc-1(204mg,产率：79.9％)。
步骤2.化合物3cc–在室温下，向搅拌3cc-1(198mg,0.63mmol)的无水乙腈(1.0mL)悬浮液加入N-甲基咪唑(0.5mL)，随后是2b(611mg,1.904mmol,1M的MeCN)。将产生的溶液在30℃-40℃下搅拌12小时，然后使用EA稀释。使用10％AcOH的H2O、盐水和5％NaHCO3洗涤溶液。将有机相干燥并浓缩。通过RPHPLC(0.5％HCOOH的MeCN和水)纯化剩余物以产生白色固体形式的3cc(118mg,31.6％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ8.25,8.28(2s,1H),7.27-7.35(m,4H),7.15-7.18(m,1H),6.02,6.05(2s,1H),4.93-4.98(m,1H),4.40-4.54(m,2H),4.20-4.27(m,2H),4.05-4.13(m,1H),1.15-1.35(m,9H),0.99,1.01(2s,3H)；31PNMR(CD3OD,162MHz)δ68.66,68.53；ESI-LCMS：m/z601.1[M+H]+。
实施例20
2’-C-甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)异丁基)硫代磷酰胺 酯(3n)的制备
向2’-C-甲基尿苷(150mg,0.581mmol)的MeCN(1mL)和N-甲基咪唑(0.7mL)溶液加入2h(651mg,1.86mmol)。将混合物在室温下搅拌3天。去除溶剂并通过RPHPLC(0.1％HCOOH的MeCN和水)纯化剩余物以产生白色固体形式的3n(两种异构体,22mg,6.6％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.76,7.78(2d,J＝9.2Hz,1H),7.14-7.35(m,5H),5.95,5.97(2s,1H),5.56,5.63(2d,J＝8.4Hz,1H),4.95-5.03(m,1H),4.44-4.56(m,1H),4.30-4.41(M,1H),4.08-4.11(m,1H),3.75-3.90(m,2H),2.00-2.07(m,1H),1.12-1.25(m,6H),1.11,1.15(2s,3H),0.87-0.97(m,6H)；31PNMR(CD3OD,162MHz)δ70.38,69.13；ESI-LCMS：m/z572[M+H]+。
实施例21
2’-C-甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)异戊基)硫代磷酰胺 酯(3o)的制备
使用用于制备化合物3n的步骤，使用2i代替2h制备化合物3o。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.77,7.84(2d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.35(m,5H),5.96(2s,1H),5.57,5.62(2d,J＝8.0Hz,1H),4.84-4.98(m,1H),4.46-4.53(m,1H),4.28-4.42(m,1H),3.97-4.12(m,2H),3.80(2s,1H),1.58-1.81(m,1H),1.48-1.56(m,2H),1.20-1.23(m,6H),1.13(2s,3H),0.81-0.92(m,6H)；31PNMR(CD3OD,400MHz)δ68.56,69.15；ESI-MS：m/z586[M+H]+，m/z608[M+Na]+。
实施例22
2’-C-甲基鸟苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(环己氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯 (3s)的制备
在室温下，向搅拌的商购2’-C-甲基鸟苷(100mg,0.34mmol)的无水乙腈(1.5mL)悬浮液加入N-甲基咪唑(0.56mL,6.8mmol,20当量)，随后是2c(303mg,0.84mmol,1M的MeCN)。将产生的溶液在40℃下搅拌3小时，然后使用EA稀释。使用10％AcOH的H2O和盐水洗涤溶液。将有机层分离，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空浓缩滤液以产生剩余物，将其在硅胶柱上(3％～7％MeOH的DCM)纯化。将收集的馏分浓缩并在硅胶柱上(2％～5％MeOH的DCM)再纯化以产生(127.8mg,61.2％)白色固体形式的3s。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.6(s,1H),7.76(d,J＝5.6Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.22-7.01(m,4H),6.56-6.48(m,3H),5.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.42和5.35(2d,各个J＝6.4Hz,1H),5.16(d,J＝2.8Hz,1H),4.62-3.93(m,6H),1.67-1.58(m,5H),1.33-1.16(m,12H),0.79(s,3H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.07,67.71；ESI-LCMS：m/z＝623.1[M+H]+。
实施例23
2’-C-甲基鸟苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯 (3r)的制备
使用用于制备化合物3s的步骤，使用2b代替2c制备化合物3r。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.6(s,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.22-7.14(m,4H),6.62-6.48(m,3H),5.74(d,J＝7.2Hz,1H),5.42和5.33(2d,各个J＝6.8Hz,1H),5.16(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-3.77(m,1H),4.42-3.85(m,5H),1.25-1.1(m,12H),0.81和0.8(2s,3H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.23,67.64；ESI-LCMS：m/z＝583.4[M+H]+。
实施例24
2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-6-甲氧基鸟苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基 羰基)乙基)-硫代磷酰胺酯(3t)的制备
使用用于制备化合物3s的步骤，使用2b代替2c并使用2’-脱氧-2’-氟-2’-C-甲基-6-甲氧基鸟苷代替2’-C-甲基鸟苷制备化合物3t。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.96和9.95(2s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.21-7.14(m,3H),6.57(brs,2H),6.1&6.05(2d,各个J＝8.8Hz,1H),5.75(brs,2H),4.82-4.76(m,1H),4.45-4.04(m,3H),3.93(s,3H),1.24-1.13(m,3H),1.12-1.03(m,9H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.21,67.82；ESI-LCMS：m/z＝599.4[M+H]+。
实施例25
1-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖5-(O-苯基 -N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)-硫代磷酰胺酯(3u)的制备
使用用于制备化合物3s的步骤，使用2b代替2c并使用1-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖代替2’-C-甲基鸟苷制备化合物3u。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.93(s,1H),7.35-7.30(m,2H),7.22-7.14(m,3H),6.61-6.52(m,1H),6.48(brs,2H),5.86(d,各个J＝5.2Hz,1H),5.43,5.32(brs,1H),5.20(brs,1H),4.84-4.76(m,1H),4.36-4.04(m,4H),3.93(s,3H),1.24-1.15(m,3H),1.19-1.06(m,6H),0.8-0.78(m,3H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.21,67.65；ESI-LCMS：m/z＝597.5[M+H]+。
实施例26
2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基鸟苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(新戊氧基羰基乙 基)硫代磷酰胺酯(3q)的制备
使用用于制备化合物3s的步骤，使用2d代替2c并使用2’-脱氧-2’-α-氟-2’-β-C-甲基鸟苷代替2’-C-甲基鸟苷制备化合物3q。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.66(brs,1H),7.79(s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.22-7.15(m,3H),6.61-6.52(m,1H),6.48(brs,2H),6.72-6.56(m,3H),6.00,5.95(2d,J＝8.0,8.4Hz,1H),5.75-5.82(m,1H),4.43-3.92(m,5H),3.76-3.53(m,2H),1.29-1.24(m,3H),1.09-1.00(m,4H),0.84,0.81(2s,8H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.09,68.03；ESI-LCMS：m/z＝613.7[M+H]+。
实施例27
2’-C-甲基腺苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(新戊氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯 (3dd)的制备
使用用于制备化合物3s的步骤，使用2d代替2c，并使用2’-C-甲基腺苷代替2’-C-甲基鸟苷制备化合物3dd。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.22,8.2(2s,1H),8.12(s,1H),7.36-7.13(m,6H),6.61-6.55(m,1H),5.97,5.94(2s,1H),5.40,5.34,5.31(3d,J＝6.8,6.8,6.0Hz,2H),4.39-3.99(m,5H),3.76-3.61(m,2H),3.42(d,J＝10.4Hz,1H),1.27-1.23(m,3H),0.83,0.77(2s,4H),0.77,0.76(2s,8H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.15,67.74；ESI-LCMS：m/z＝595.0[M+H]+。
实施例28
2’-C-甲基腺苷5'-(O-(1-萘基)-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰 胺酯(3ee)的制备
使用用于制备化合物3s的步骤，使用2e代替2c并使用2’-C-甲基腺苷代替2’-C-甲基鸟苷制备化合物3dd。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.28,8.24(2s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.93-7.91(m,1H),7.29-7.68(m,1H),7.54-7.37(m,4H),7.26(brs,2H),6.82-6.72(m,1H),6.00,5.98(2s,1H),5.47,5.39,5.31(3d,J＝6.4,6.8,10.0Hz,2H),4.82-4.74(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.28-4.15(m,2H),4.03-3.96(m,1H),1.27-1.24(m,3H),1.1-1.00(m,6H),0.8(s,3H)；ESI-LCMS：m/z＝617.1[M+H]+。
实施例29
2’-C-甲基鸟苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(新戊氧基羰基)乙基)硫代磷酰胺酯 (3p)的制备
步骤1.化合物3p-1–将2’-C-甲基鸟苷(1.0g,3.36mmol)、原甲酸三甲酯(20mL)和对甲苯磺酸一水合物(961mg,5.05mmol)的1,4-二氧六环(30mL)的混合物在室温下搅拌24h。加入DowexMWA-1碱性树脂并搅拌直至溶液被中和。过滤树脂并使用MeOH然后使用MeOH/DCM(1:1)彻底洗涤。将滤液浓缩并使剩余物进行使用5％-10％MeOH的DCM洗脱的硅胶柱上的快速色谱以产生(0.94g)白色固体形式的3p-1。
步骤2.化合物3p-2-将3p-1(0.94g,2.77mmol)、二甲基氨基吡啶(DMAP)(338mg,2.77mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)(543mg,3.60mmol)的吡啶(10mL)溶液在25℃下搅拌过夜。加入4-甲氧基三苯甲基氯(1.56g,5.0mmol)并将产生的混合物在室温50℃下搅拌3h。使用乙酸乙酯稀释混合物，并使用盐水洗涤三次。蒸发溶剂并在使用3％-5％MeOH的DCM的硅胶上层析剩余物以产生1.66g泡沫固体形式的保护的中间体。将中间体(1.66g,2.66mmol)和1.0M四丁基氟化铵(TBAF)/THF(4mL)的10mL的THF溶液在室温下放置20h。浓缩溶液。使剩余物进行使用5％-6％MeOH的DCM的快速硅胶上的色谱以产生1.33g白色泡沫形式的3p-2。MSm/z611.9(MH+)。
步骤3.化合物3p–将化合物2d(1.0M的MeCN,0.5mL)滴加至3p-2(61mg,0.1mmol)和二异丙基乙胺(0.3mL)的无水乙腈(0.4mL)溶液。将产生的溶液在82℃下加热20h，使用乙酸乙酯稀释，使用盐水洗涤三次，在硫酸钠上干燥并浓缩。使用20％-30％乙酸乙酯的己烷的硅胶上的色谱产生82mg白色泡沫形式的保护的中间体，将其溶于80％甲酸和20％水(3mL)的混合物。将溶液放置在室温下过夜，浓缩然后与MeOH/甲苯共蒸发三次。使用6％-10％MeOH的DCM的硅胶上的色谱产生27mg白色固体形式的3p；1HNMR(丙酮-d6)δ7.83,7.92(2s,1H),7.10-7.34(m,5H),5.88,5.90(2s,1H),4.33-3.53(m,2H),4.11-4.24(m,3H),3.61-3.79(m,2H),1.39,1.36(2d,J＝7.2Hz,3H),0.94,0.95(2s,3H),0.84,0.87(2s,9H)；31PNMR(丙酮-d6)δ68.27,67.85；ESI-LCMS：m/z611.3[M+H]+。
实施例30
2’,5’(S)-C,C-二甲基腺苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(新戊氧基羰基)乙基)硫代 磷酰胺酯(3hh)的制备
使用用于制备化合物3p的步骤，使用2’,5’-C,C-二甲基腺苷代替2’-C-甲基鸟苷制备化合物3hh。1HNMR(CD3OD)δ8.40,8.36(2s,1H),8.22,8.20(2s,1H),7.07-7.36(m,5H),6.06,6.05(2d,J＝5.2Hz,1H),5.88,5.90(2s,1H),4.59(t,J＝5.2Hz,0.5H),4.50(q,J＝5.2Hz,1H),4.40(q,J＝3.6,5.2Hz,0.5H),4.04-4.19(m,2H),3.81(d,J＝0.8Hz,1H),3.75(d,J＝10.4Hz,1H),3.65(d,J＝10.4Hz,1H),1.52,1.40(2d,J＝6.4Hz,3H),1.29,1.30(2s,3H),0.93,0.87(2s,9H)；31PNMR(丙酮-d6)δ68.40,67.43；ESI-LCMS：m/z595.1[M+H]+。
实施例31
1-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖5-(O-苯基 -N-(S)-1-(新戊氧基羰基)乙基)-硫代磷酰胺酯(3v)的制备
使用用于制备化合物3p的步骤，使用1-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖代替2’-C-甲基鸟苷制备化合物3v。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.97,8.00(2s,1H),7.10-7.33(m,5H),5.99,5.96(2s,1H),4.33-4.55(m,2H),4.031,4.034(2s,3H),3.56-3.72(m,2H),1.31-1.36(m,3H),0.94,0.92(2s,3H),0.89,0.85(2s,9H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.52,68.27.ESI-LCMS：m/z625.3[M+H]+。
实施例32
1-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖5-(O-苯基 -N-(S)-1-(环己氧基羰基)乙基)-硫代磷酰胺酯(3w)的制备
使用用于制备化合物3p的步骤，使用2c代替2d并使用1-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖代替2’-C-甲基鸟苷制备化合物3w。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.98,8.01(2s,1H),7.24-7.32(m,4H),7.10-7.17(m,1H),6.00,5.96(2s,1H),4.36-4.73(m,3H),4.036,4.034(2s,3H),4.01-4.22(m,3H),1.60-1.80(m,4H),1.19-1.55(m,9H),0.92,0.94(2s,3H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.43,68.32。ESI-LCMS：m/z637.6[M+H]+。
实施例33
1-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖5-(O-(1-萘 基)-N-(S)-1-(新戊氧基羰基)乙基)-硫代磷酰胺酯(3x)的制备
使用用于制备化合物3p的步骤，使用2g代替2d并使用1-(2-氨基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖代替2’-C-甲基鸟苷制备化合物3x。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ8.15-8.19(m,1H),8.03,7.97(2s,1H),7.80-7.85(m,1H),7.31-7.67(m,5H),6.00,5.98(2s,1H),4.43-4.62(m,2H),4.18-4.27(m,3H),4.01(s,3H),3.57-3.79(m,2H),1.33-1.37(m,3H),0.941,0.946(2s,3H),0.855,0.848(2s,9H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.55,68.57.ESI-LCMS：m/z675.3[M+H]+。
实施例34
另外2’-C-甲基尿苷5’-硫代磷酰胺酯的制备
使用与用于制备化合物3n相似的步骤制备表8显示的化合物3ii–3vv。
表8
实施例35
2’-C-甲基-3’-O-丙酰基尿苷5'-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)-硫 代磷酰胺酯(4b)的制备
将化合物3b(1g,1.88mmol)溶于10mL的干燥吡啶，加入丙酸酐(385mg,2.81mmol)并将反应混合物放置在室温下过夜。TLC显示反应未完成。加入更多酸酐(385mg,2.81mmol)并将混合物在40℃下加热2小时。蒸发溶剂。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分散。用水、盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过梯度为甲醇的DCM从2％至7％的硅胶上的柱色谱纯化导致725mg的4b(64％)。1HNMR(CDCl3)：δ8.70和8.66(2s,1H),7.59-7.48(2d,1H),7.30-7.08(m,5H),5.93和5.90(2s,1H),5.60和5.49(2d,1H),5.01-4.94(m,2H),4.50-4.38(m,1H),4.32-4.02(m,3H),2.45-2.35(m,2H),1.38-1.30(m,3H),1.20-1.11(m,12H)；31PNMR：δ67.72,67.54(非对映异构体的1:1混合物)；ESI-LCMS：m/z598.3[M+H]+。
实施例36
2’,3’-O-二异丁酰基-2’-C-甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙 基)硫代磷酰胺酯(4c)的制备
和
2’-C-甲基-3’-O-异丁酰基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫 代磷酰胺酯(4f)的制备
步骤1.化合物4c–在N2环境下，向3b(0.1g,0.18mmol)的无水吡啶(2mL)溶液加入DMAP(22mg,0.18mmol)，随后是异丁酸酐(0.1mL,0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。通过加入异丙醇(0.5mL)淬灭反应。真空下去除溶剂并将剩余物处理至EA(100mL)中。使用饱和NaHCO3和盐水洗涤溶液。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空浓缩滤液以产生剩余物，将其在硅胶柱上(1％～5％MeOH的DCM)纯化以产生白色固体形式的较快洗脱的产物4c(36.5mg)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.46(s,1H),7.59和7.55(2d,J＝8.4,8.4Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.21-7.15(m,3H),6.67-6.66(m,1H),6.14和6.11(各个s,1H),5.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.2(brs,1H),4.88-4.84(m,1H),4.28-4.27(m,1H),3.95-3.85(m,1H),2.54-2.49(m,2H),1.38和1.36(2s,3H),1.26-1.21(m,2H),1.56-1.12(m,6H),1.09-1.05(m,12H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.44,68.42；ESI-LCMS：m/z＝682.4[M-H]-。
步骤2.化合物4f-在使用5％MeOH的DCM硅胶柱上另外洗脱的剩余物在真空蒸发溶剂后产生白色泡沫形式的较慢洗脱的产物4f(54.5mg)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.42(s,1H),7.65和7.63(2d,J＝8.0,8.4Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.21-7.15(m,3H),6.68-6.61(m,1H),5.84&5.81(各个s,1H),5.71和5.68(各个s,1H),5.56和5.47(各个d,各个J＝8.0Hz,1H),4.98-4.94(m,1H),4.87-4.82(m,1H),4.31-4.16(m,3H),3.85-3.95(m,1H),2.62-2.58(m,1H),1.26和1.2(各个d,J＝7.2,6.8Hz,3H),1.16-1.08(m,12H),1.01(s,3H)；31PNMR(DMSO-d6)δ68.93,67.96；ESI-LCMS：m/z＝612.4[M+H]+。
实施例37
2’-C-2’-O-二甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代磷酰 胺酯(4e)的制备
步骤1.化合物4e-1–在N2下，以小部分向冰冷却的2’-C-甲基尿苷(2.0g,7.6mmol)的无水吡啶(20mL)溶液加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二甲硅醚(TIPDSCl2)(2.40g,7.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空下去除溶剂并将剩余物处理进入EA(100mL)中。使用饱和NaHCO3和盐水洗涤溶液。分离有机层，并在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空浓缩滤液以产生剩余物，将其在硅胶柱上(DCM/MeOH＝100/1至50/1)纯化以产生白色泡沫形式的4e-1(3.2g,85％)。
步骤2.化合物4e-2–在0℃下，向4e-1(2.0g,4.0mmol)的无水THF(30mL)溶液加入NaH(384mg,16mmol)。在加入CH3I(1.2g,8mmol)之前，将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下将搅拌持续4h。使用EA(100mL)稀释混合物，使用饱和NaHCO3和盐水洗涤。使用Na2SO4干燥有机层并浓缩至剩余物，将其在硅胶柱上(DCM/MeOH＝100/1至50/1)纯化以产生白色泡沫形式的4e-2(556mg,26.93％)。
步骤3.化合物4e-3–向搅拌的4e-2(556mg,1.08mmol)的MeOH(10mL)溶液加入NH4F(232mg,6.46mmol)。并将混合物在80℃下搅拌12h。去除溶剂并在硅胶柱上(DCM/MeOH＝100/1至20/1)纯化剩余物以产生白色固体形式的4e-3(220mg,74％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.39(brs,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),5.91(s,1H),5.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.21(t,J＝4.8Hz,1H),5.05(d,J＝8.0Hz,1H),3.78-3.82(m,2H),3.59-3.71(m,2H),3.36(3,3H),1.08(s,3H)；ESI-LCMS：m/z＝273.1[M+H]+。
步骤4.化合物4e–向搅拌的4e-3(170mg,0.63mmol)的无水THF(2mL)悬浮液加入N-甲基咪唑(0.5mL)，随后是2b(598mg,1.875mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1h。蒸发溶剂并通过RPHPLC(MeCN和0.1％HCOOH的水)纯化剩余物以产生白色固体形式的4e(两种异构体,108mg,30.2％)。1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.77,7.85(2d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.36(m,5H),6.09,6.12(2s,1H),5.54,5.63(2d,J＝8.0Hz,1H),4.94-5.01(m,1H),4.49-4.53(m,1H),4.26-4.39(m,1H),4.03-4.13(m,2H),3.77-3.81(m,1H),3.47(s,3H),1.32,1.36(2d,J＝7.2Hz,3H),1.18-1.24(m,6H)；31PNMR(CD3OD,162MHz)δ68.2,67.7；ESI-MS：m/z558.2[M+H]+。
实施例38
化合物3a至3vv以及4a至4f的结构在表9中示出。
表9.
实施例39
核苷5’-O-(1-硫代三磷酸酯)的一般合成
将1,2,4-***(42mg,0.6mmol)悬浮在1mL的干燥CH3CN中。加入三乙胺(0.088mL,0.63mmol)，并将混合物涡流以获得透明溶液。在加入PSCl3(0.01mL,0.1mmol)后，将混合物涡流并放置20分钟。然后将混合物离心。将上清液加入至核苷(0.05mmol)，并将混合物保持在环境温度下1小时。加入焦磷酸氢三(四丁基氨)(180mg,0.2mmol)。然后将混合物在室温下保持2小时。将反应在冰-水浴中冷却并使用水淬灭。通过使用具有Q琼脂糖高效的柱HiLoad16/10在AKTA探测器上的IE色谱分离非对映异构体混合物形式的5’-三磷酸酯。使用线性梯度为NaCl从0至1N的50mMTRIS-缓冲液(pH7.5)进行分离。将包含核苷酸α-硫代三磷酸酯的馏分合并，浓缩并通过在与实施例3相同的柱上的RPHPLC脱盐。线性梯度为甲醇从0至30％的50mM三乙铵缓冲液用于洗脱20分钟，流速为10mL/min。收集在磷手性中心处对应于各个非对映异构体的两种分离化合物。在50mM三乙铵乙酸盐缓冲液，pH7.5包含线性梯度为乙腈从0％至25％中在7分钟内在Synergy4微米Hydro-RP柱(Phenominex)上进行分析RPHPLS。各个非对映异构体的保留时间(R.T.)在表10中提供。
表10.α-硫代三磷酸酯
R.T.＝保留时间
在表10中，5a和5b是非对映异构体，并可由α-硫代磷酸酯的手性区分。类似地，5b和5c；5d和5e；并且5f和5h分别是非对映异构体并可由α-硫代磷酸酯的手性来区分。
实施例40
HCV复制子检验
细胞
在包含2mML-谷氨酰胺并补充有10％热灭活的胎牛血清(FBS)、1％青霉素-链霉素、1％非必需氨基酸和0.5mg/mLG418的Dulbecco改良伊格尔氏培养基(DMEM)中培养包含自我复制的Huh-7细胞、具有稳定荧光素酶(LUC)报道的次基因组HCV复制子。
抗-HCV活性的测定
通过下列步骤进行HCV复制子细胞中化合物50％抑制浓度(EC50)的测定。在第一天，在96-孔板中制板每孔5,000HCV复制子细胞。在第二天，在100％DMSO至100x目标最终试验浓度下溶解试验化合物。然后，将各个化合物连续稀释(1:3)至9种不同浓度。通过在细胞培养介质中稀释1:10将100％DMSO中的化合物降低至10％DMSO。使用细胞培养介质将化合物稀释至10％DMSO，将其用于在96-孔模板中给药HCV复制子细胞。最终DMSO浓度为1％。将HCV复制子细胞在37℃下培养72小时。在第72小时，在细胞仍半汇合时处理细胞。通过明亮的-血清球蛋白荧光素酶检验(Promega,Madison,WI)检测降低LUC信号的化合物。相对于对照细胞(未处理的HCV复制子)测定各个化合物浓度的百分比抑制以计算EC50。
式(I)的化合物在复制子检验中有活性。示例性化合物的抗病毒活性在表11中显示的，其中‘A’表示EC50<1μM，‘B’表示EC50<10μM并且‘C’表示EC50<100μM。
表11
实施例41
NS5B抑制实验
以氚化的NMP结合酸不溶的RNA产物的形式检测NS5B570-Con1(δ-21)的酶活性。补充的IRES(cIRES)RNA序列用作模板，对应于从Con-1菌株HCV(–)链RNA的3’-端的377核苷酸，具有21％Ade、23％Ura、28％Cyt和28％Gua的碱基含量。使用T7转录试剂盒(Ambion,Inc.)体外转录cIRESRNA并使用QiagenRNeasy马克西试剂盒纯化。HCV聚合酶反应包含50nMNS5B570-Con1、50nMcIRESRNA、约0.5μCi氚化的NTP、1μM的竞争冷的NTP、20mMNaCl、40mMTris-HCl(pH8.0)、4mM二硫代苏糖醇和4mMMgCl2。在增加抑制剂浓度的情况下，将标准反应在37℃下培养2小时。在反应结束时，使用10％TCA沉淀RNA，并在尺寸排阻96-孔板上过滤酸不溶的RNA产物。在洗涤板后，加入闪烁液并根据使用TriluxTopcount闪烁计数器的标准步骤检测放射性标记的RNA产物。通过拟合数据至非线性回归(反曲的)计算酶催化速率降低50％(IC50)处的化合物浓度。从几个独立实验方法获得IC50值并在表12中示出。式(I)的化合物在该检验中显示活性。下列表中的‘A’值表示<1μM的IC50，‘B’值表示IC50<10μM并且‘C’值表示<100μM的IC50值。
表12
实施例42
肝细胞激活检验
从CellzDirect购买制板的人肝细胞。以5mM将30μL的试验物(化合物3a)的DMSO给予包含约150万人肝细胞的各个孔的培养培养基(3mL)达到50uM的最终浓度。在37℃下培养6小时后，去除培养基并使用500μL冷0.9％NaCl的H2O将细胞洗涤两次。将500μL冷甲醇/H2O(70/30)的等分加入至孔以裂解肝细胞。将细胞从孔中刮下来，并去除整个含量至埃彭道夫管。在-20℃下储存大于3小时后，将裂解物升温至室温，涡流并离心。在Speed-Vac中蒸发上清液，并使用500μL1mM磷酸铵的H2O重新组成样品。将20μL注射至LC/MS/MS***用于试验物的α-硫代三磷酸酯的特殊检测(参见图1,面板D)。将ThermoHyPurityC18柱(50×2.1mm,3u粒径用于实现HPLC分离。流动相A由3mM甲酸铵和10mM二甲基-己铵的H2O组成并且流动相B由3mM甲酸铵和10mM二甲基-己铵的乙腈/H2O(50/50)组成。HPLC洗脱通过在0.22mL/min的流速下增加流动相B的线性梯度。通过负离子MRM模式的SciexAPI3200检测化合物5a和5b。
在图1中，板A、B、C和D显示下列。板A.在300nM的1mM磷酸铵的H2O中α-硫代三磷酸酯，5a的合成样品的HPLC色谱图。板B.在300nM的1mM磷酸铵的H2O中α-硫代三磷酸酯，5b的合成样品的HPLC色谱图。板C.各自在150nM的1mM磷酸铵的H2O中特意制备的α-硫代三磷酸酯非对映异构体5a和5b的合成样品的1:1混合物的HPLC色谱图。这表明能区分化合物5a和5b。板D.在人肝细胞中培养化合物3a后形成的α-硫代三磷酸酯非对映异构体的HPLC色谱图。如由板D例示的，仅形成化合物5b。
实施例43
化合物的组合
组合测试
使用潜伏于具有稳定的荧光素酶(LUC)报道的Huh7细胞的HCV基因型1bHCV复制子结合彼此测试两种或多种试验化合物。在包含10％热-灭活的胎牛血清(FBS；MediatechInc,Herndon,VA)2mML-谷氨酰胺和非必需氨基酸(JRHBiosciences)的Dulbecco改良伊格尔培养基(DMEM；MediatechInc,Herndon,VA)中在标准条件下培养细胞。在包含10％FBS的DMEM中，以104细胞每孔的密度在96-孔板中将HCV复制子细胞制板。第二天，使用包含没有化合物作为对照的在2％FBS和0.5％DMSO的存在下连续稀释的试验化合物或化合物3b与一种或多种在2％FBS和0.5％DMSO的存在下连续稀释的试验化合物的组合的DMEM替换培养介质。使用没有化合物作为对照、使用试验化合物或化合物组合将细胞培养72h。使用荧光素酶(LUC)类报道检验试验化合物的组合直接效果，如通过明亮的-血清球蛋白荧光素酶检验(Promega,Madison,WI)测定的。测定各个化合物和两种或多种试验化合物的固定比例的组合的剂量反应曲线。
通过两种单独的方法评价试验化合物组合的效果。在洛伊可加性模型中，通过使用CalcuSyn(Biosoft,Ferguson,MO)分析实验复制子数据，基于Chou和Talalay方法的计算机程序。程序使用实验数据以计算组合指数(CI)值用于测试的各个实验组合。<1的CI值表明协同效应，1的CI值表明相加效应并且>1的CI值表明对抗效应。
用于评价组合效应的第二种方法使用称为MacSynergyII的程序。MacSynergyII软件由M.Prichard博士(UniversityofMichigan)友情提供。Prichard模型允许药物相互作用的三维检验和从运行使用两种或多种抑制剂的棋盘组合的复制子检验产生的协同体积(单位：μM2％)的计算。协同体积(正体积)或对抗(负体积)代表两种药物浓度的每一变化的协同作用或对抗作用的相对量。基于Bliss独立模型定义协同和对抗体积。在该模型中，小于-25的协同体积表明对抗相互作用，-25至25的体积表明相加行为，25至100的体积表明协同行为并且>100的体积表明强的协同行为。化合物组合的体外相加、协同和强的协同行为的测定在预测体内给予感染患者化合物组合的治疗益处中能为有用的。
CI和协同体积的组合结果在表13中提供。
表13
组合化合物 EC50的CI 协同体积(μM2％)
INX-189 0.42 65
PSI-938 0.73 27
PSI-6130 0.78 15
PSI-7851 1.1 0
GS-9190 0.92 79
非利布韦 0.85 23
ANA-598 0.02 161
7008 0.01 127
VX-222 0.67 38
VX-950 0.06 76
ITMN-191 0.28 126
TMC-435 0.5 126
BMS-790052 0.64 26
利巴韦林 1 22
聚乙二醇化干扰素 0.33 117
复合干扰素 1 31
环孢菌素A 0.07 60
BILN-2061 0.7 31
HCV-796 0.42 31
IFN-λ1 0.35 116
IFN-λ2 0.49 34
IFN-λ3 0.63 35
此外，尽管为了清楚和理解目的已经通过插图和实施例在一些细节中描述前述内容，但本领域技术人员理解在不违背本公开主旨的前提下能进行许多和各种修改。因此，应当清楚理解，本文公开的形式仅为例示性的并且不意图限制本公开的范围，而且还包括属于本发明真实范围和实质的所有修改和替代。

Claims (39)

1.式(I)的化合物或其硫代单磷酸酯，或者其药物可接受的盐：
其中：
B1为任意取代的杂环碱或具有保护的氨基的任意取代的杂环碱；
R1为O-或OH；
R2为其中R19、R20和R21独立地为不存在或氢，并且n为0或1；
R3a和R3b独立地选自氢、氘、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C2-6炔基、任意取代的C1-6卤代烷基和芳基(C1-6烷基)；或R3a和R3b一起形成任意取代的C3-6环烷基；
R4选自氢、叠氮基、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基和任意取代的C2-6炔基；
R5选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR10和-OC(＝O)R11；
R6选自氢、卤素、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR12和-OC(＝O)R13；
R7选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR14和-OC(＝O)R15；
或者R6和R7均是氧原子并且通过羰基连接在一起；
R8选自卤素、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基、-OR16和-OC(＝O)R17；
R9选自氢、叠氮基、氰基、任意取代的C1-6烷基和-OR18；
R10、R12、R14和R18独立地选自氢和任意取代的C1-6烷基；
R16为任意取代的C1-6烷基；并且
R11、R13、R15和R17独立地为任意取代的C1-6烷基或任意取代的C3-6环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n为1。
3.如权利要求1所述的化合物，其中n为0。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R8为任意取代的C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中任意取代的C1-6烷基为未取代的C1-6烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R8为甲基。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R8为卤素。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b中的至少一个为任意取代的C1-6烷基；并且R3a和R3b中的另一个为氢。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R3a和R3b均为氢。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R5为氢。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R6为-OR12。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R12为氢。
14.如权利要求12所述的化合物，其中R12为任意取代的C1-6烷基。
15.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R6为-OC(＝O)R13。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R7为-OR14。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R14为氢。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R14为任意取代的C1-6烷基。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R7为-OC(＝O)R15。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R7为卤素。
21.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R6和R7均为氧原子并且通过羰基连接在一起。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中R9为氢。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中B1选自：
其中：
RA2选自氢、卤素和NHRJ2，其中RJ2选自氢、-C(＝O)RK2和-C(＝O)ORL2；
RB2为卤素或NHRW2，其中RW2选自氢、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基、任意取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RM2和-C(＝O)ORN2；
RC2为氢或NHRO2，其中RO2选自氢、-C(＝O)RP2和-C(＝O)ORQ2；
RD2选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基和任意取代的C2-6炔基；
RE2选自氢、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C3-8环烷基、-C(＝O)RR2和-C(＝O)ORS2；
RF2选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基和任意取代的C2-6炔基；
Y2为N或CRI2，其中RI2选自氢、卤素、任意取代的C1-6烷基、任意取代的C2-6烯基和任意取代的C2-6-炔基；
RG2为任意取代的C1-6烷基；
RH2为氢或NHRT2，其中RT2独立地选自氢、-C(＝O)RU2和-C(＝O)ORV2，并且
RK2、RL2、RM2、RN2、RP2、RQ2、RR2、RS2、RU2和RV2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6环炔基、C6-10芳基、杂芳基、杂脂环基、芳基(C1-6烷基)、杂芳基(C1-6烷基)和杂脂环基(C1-6烷基)；以及
其中芳基(C1-6烷基)指作为取代基的通过直链或支链的烃链连接的芳基，所述直链或支链的烃链包含完全饱和(没有双键或三键)的含1-6个碳原子的烃基团；
其中杂芳基(C1-6烷基)指作为取代基的通过直链或支链的烃链连接的杂芳基，所述直链或支链的烃链包含完全饱和(没有双键或三键)的含1-6个碳原子的烃基团；以及
其中杂脂环基(C1-6烷基)指作为取代基通过直链或支链的烃链连接的杂脂环基、3-18元的单环、二环和三环环体系，其中碳原子与1-5个杂原子一起构成所述环体系，所述直链或支链的烃链包含完全饱和(没有双键或三键)的含1-6个碳原子的烃基团。
24.如权利要求23所述的化合物，其中B1为
25.如权利要求23所述的化合物，其中B1为
26.如权利要求23所述的化合物，其中B1为
27.如权利要求23所述的化合物，其中B1为
28.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：
或其药物可接受的盐。
29.如权利要求28所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其药物可接受的盐。
30.如权利要求28所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其药物可接受的盐。
31.如权利要求28所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其药物可接受的盐。
32.如权利要求28所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为或其药物可接受的盐。
33.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
34.权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求33所述的药物组合物在制备用于减轻或治疗HCV感染的药物中的用途。
35.权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求33所述的药物组合物在制备用于抑制丙型肝炎病毒的NS5B聚合酶活性的药物中的用途。
36.权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求33所述的药物组合物在制备用于抑制丙型肝炎病毒复制的药物中的用途。
37.权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求33所述的药物组合物在制备用于接触感染丙型肝炎病毒的细胞由此减轻或治疗丙型肝炎病毒性感染的药物中的用途。
38.权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或者权利要求33所述的药物组合物在制备用于减轻或治疗病毒性感染的药物中的用途，其中制备所述药物以与一种或多种试剂联合应用，所述一种或多种试剂选自聚乙二醇化干扰素-α、干扰素alfacon-1、聚乙二醇化干扰素λ、干扰素λ1、干扰素λ2、干扰素λ3、复合干扰素、
或前述化合物的药物可接受的盐。
39.如权利要求38所述的用途，其中所述一种或多种试剂选自聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素-α-2b。
CN201510451354.2A 2010-09-22 2011-09-19 取代的核苷酸类似物 Pending CN105061534A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38536310P 2010-09-22 2010-09-22
US61/385,363 2010-09-22
US201061426461P 2010-12-22 2010-12-22
US61/426,461 2010-12-22
CN201180055315.0A CN103209987B (zh) 2010-09-22 2011-09-19 取代的核苷酸类似物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180055315.0A Division CN103209987B (zh) 2010-09-22 2011-09-19 取代的核苷酸类似物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105061534A true CN105061534A (zh) 2015-11-18

Family

ID=45818284

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510451354.2A Pending CN105061534A (zh) 2010-09-22 2011-09-19 取代的核苷酸类似物
CN201180055315.0A Expired - Fee Related CN103209987B (zh) 2010-09-22 2011-09-19 取代的核苷酸类似物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180055315.0A Expired - Fee Related CN103209987B (zh) 2010-09-22 2011-09-19 取代的核苷酸类似物

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8871737B2 (zh)
EP (1) EP2619216A4 (zh)
JP (2) JP6012605B2 (zh)
KR (1) KR20130110170A (zh)
CN (2) CN105061534A (zh)
AP (1) AP3584A (zh)
AR (1) AR083070A1 (zh)
AU (1) AU2011305655B2 (zh)
BR (1) BR112013005872A2 (zh)
CA (1) CA2810928A1 (zh)
CL (1) CL2013000755A1 (zh)
CO (1) CO6690792A2 (zh)
EA (1) EA025341B1 (zh)
EC (1) ECSP13012572A (zh)
GE (1) GEP20156313B (zh)
HK (1) HK1216254A1 (zh)
MX (1) MX2013003153A (zh)
NZ (1) NZ607996A (zh)
PE (2) PE20171640A1 (zh)
PH (1) PH12015501953A1 (zh)
SG (1) SG188497A1 (zh)
TW (1) TW201217392A (zh)
UY (1) UY33621A (zh)
WO (1) WO2012040127A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109575022A (zh) * 2017-12-25 2019-04-05 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
WO2022022158A1 (zh) * 2020-07-30 2022-02-03 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 富含腺嘌呤硫代磷酸酯化寡核苷酸及其抗肝炎病毒的应用
CN116411028A (zh) * 2023-01-06 2023-07-11 西南大学 桔小实蝇嗅觉受体OR43a-1和OR63a-2的应用及其突变体的构建方法

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010226466A1 (en) * 2009-03-20 2011-10-20 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
DK2480559T3 (da) 2009-09-21 2013-08-05 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstillingen af 1'-cyano-carbanukleosid-analoger
CR20170278A (es) 2010-07-22 2017-09-29 Gilead Sciences Inc Métodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae
CA2810928A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
WO2012117246A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Nucana Biomed Limited Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
KR20140033446A (ko) * 2011-05-19 2014-03-18 알에프에스 파마 엘엘씨 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭
WO2013009737A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EA201490836A1 (ru) 2011-10-21 2014-11-28 Эббви Инк. Комбинационное лечение (например, с abt-072 или abt-333) с помощью daa для применения при лечении hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
GB2515941A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DK2794628T3 (en) 2011-12-20 2017-07-10 Riboscience Llc 4'-AZIDO-3'-FLUORO-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
SG10201610936RA (en) 2011-12-22 2017-02-27 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN104203253A (zh) * 2012-03-21 2014-12-10 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US8846896B2 (en) 2012-03-21 2014-09-30 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
CN104321333A (zh) * 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
ES2671478T3 (es) 2012-08-31 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2014047117A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
SI3235824T1 (sl) 2012-11-16 2019-08-30 University College Cardiff Consultants Limited Zmes rp / sp gemcitabin-(fenil-(benziloksi-l-alaninil))-fosfata
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3421482A1 (en) 2012-12-21 2019-01-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2013361193B2 (en) * 2012-12-21 2018-05-24 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10034893B2 (en) * 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
BR112015020472B1 (pt) * 2013-03-08 2021-01-19 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. composto de fosforamidato de nucleosídeo, composição farmacêutica e uso do mesmo
US20140309413A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9504705B2 (en) 2013-04-05 2016-11-29 Alios Biopharma, Inc. Hepatitis C viral infection treatment using a combination of compounds
BR112015025716A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-18 Achillion Pharmaceuticals Inc pró-fármacos de nucleosídeo submetidos a deutério úteis para o tratamento de hcv
MA38678A1 (fr) 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
MY186547A (en) 2013-05-16 2021-07-26 Riboscience Llc 4?-fluoro-2?-methyl substituted nucleoside derivatives
US10005779B2 (en) * 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2014194826A1 (zh) * 2013-06-06 2014-12-11 南京圣和药业有限公司 三环稠杂环类核苷氨基磷酸酯化合物、其制备方法及应用
DK3013843T3 (en) 2013-06-26 2018-09-03 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
TW201542578A (zh) 2013-06-26 2015-11-16 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
CN103288906A (zh) * 2013-06-26 2013-09-11 湖南欧亚生物有限公司 3,5-双-o-苯甲酰基-2-c-甲基c-甲基-4-(1,2,4-***基)尿苷及其合成方法
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
UA117375C2 (uk) * 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
ES2927955T3 (es) 2013-09-11 2022-11-14 Univ Emory Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
EP3063165A1 (en) * 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US10030044B2 (en) 2013-11-27 2018-07-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of liver cancer
EP3074399A1 (en) * 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
DK3160476T3 (da) * 2014-06-24 2020-12-21 Janssen Biopharma Inc Substituerede nukleosider, nukleotider og analoger dertil til anvendelse til behandling af virusinfektioner
EP3160475B1 (en) * 2014-06-24 2024-01-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides and nucleotides to treat filoviridae infections
RS60968B1 (sr) 2014-06-25 2020-11-30 NuCana plc Prolekovi gemcitabina
CN104130302B (zh) * 2014-08-08 2017-02-15 乳源东阳光药业有限公司 一种核苷药物的晶型及其制备方法
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016044243A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside phosphoramidate
WO2016069489A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
TWI678373B (zh) * 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
US9718851B2 (en) 2014-11-06 2017-08-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
DK3224268T3 (da) * 2014-11-28 2019-09-02 NuCana plc Nye 2'- og/eller 5'-aminosyreesterphosphoramidat 3'-deoxyadenosinderivater som anti-cancerforbindelser
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CA2969372C (en) 2014-12-15 2023-05-16 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
US20160237106A1 (en) * 2015-01-14 2016-08-18 Riboscience Llc 4'-azido substituted nucleoside derivatives as inhibitors of ebola virus rna replication
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
EA036776B1 (ru) 2015-03-11 2020-12-21 Янссен Байофарма, Инк. Соединения азапиридона и способы их применения
MX2017013956A (es) * 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
SG10202001878WA (en) * 2015-09-16 2020-04-29 Gilead Sciences Inc Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
GB201522764D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
KR20190057277A (ko) 2016-06-24 2019-05-28 에모리 유니버시티 B형 간염 바이러스 치료용 포스포아미데이트
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
TW201811339A (zh) 2016-08-12 2018-04-01 美商艾洛斯生物製藥公司 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
EP3865136A1 (en) 2016-09-07 2021-08-18 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for corona virus treatment
KR20230151050A (ko) 2017-02-01 2023-10-31 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
KR102460968B1 (ko) 2017-03-14 2022-11-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
WO2018204198A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s) 2 ethylbutyl 2 (((s) (((2r,3s,4r,5r) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
CR20200126A (es) 2017-09-18 2020-07-11 Janssen Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de estos
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
TW201919649A (zh) 2017-09-21 2019-06-01 美商里伯賽恩斯有限責任公司 作為ｈｃｖ ｒｎａ複製抑制劑之經４′－氟－２′－甲基取代之核苷衍生物
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
WO2021173713A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against covid-19
JP2023516087A (ja) 2020-03-12 2023-04-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
CR20220675A (es) 2020-06-24 2023-02-15 Gilead Sciences Inc Análogos de nucleósido de 1´- ciano y usos de los mismos
KR20230057411A (ko) 2020-08-27 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
CN116367842A (zh) * 2020-10-30 2023-06-30 上海岸阔医药科技有限公司 胸苷衍生物在制备药物中的应用
WO2022174194A1 (en) * 2021-02-15 2022-08-18 Emory University 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2022174779A1 (zh) * 2021-02-19 2022-08-25 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
WO2022221514A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077585A1 (en) * 1997-02-10 2004-04-22 Peterson Ward M. Method of treating edematous retinal disorders
CN1558759A (zh) * 2001-07-25 2004-12-29 ���ָ����Ӣ��ķ���ô����޹�˾ 病毒聚合酶抑制剂
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2006038865A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
WO2007020018A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Universite Libre De Bruxelles Use of purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for dendritic cells based immunotherapies
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN101460488A (zh) * 2006-04-04 2009-06-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于hcv治疗的3’,5’-二-o-酰化核苷

Family Cites Families (357)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2844579A (en) 1958-07-22 Process for thiamine monomtrate
US3180859A (en) 1962-12-05 1965-04-27 Upjohn Co Derivatives of decoyinine and process for preparing same
US3431252A (en) 1966-04-01 1969-03-04 Merck & Co Inc 5,5-dialkyl-d-ribofuranosyl purine compounds and intermediates
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3816399A (en) 1970-07-14 1974-06-11 Univ Bradford 1-amine nucleosides
GB1319303A (en) 1970-07-14 1973-06-06 Univ Bradford Sugar derivatives
US3872098A (en) 1972-10-10 1975-03-18 Syntex Inc 1,n{hu 6{b ethenoadenosine cyclophosphate compounds
US3872084A (en) 1972-10-10 1975-03-18 Syntex Inc Purine nucleoside 3,5-cyclicphosphate compounds
US4093714A (en) 1974-03-15 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 9β-D-Arabinofuranosylpurine nucleotides and method of use
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0272446B1 (en) 1983-05-24 1992-11-11 Sri International Novel antiviral agents
PL144471B1 (en) 1985-04-22 1988-05-31 Polska Akad Nauk Centrum Method of obtaining novel 3',5'-cyclic adensine dithiophosphate
CA1314875C (en) 1985-05-15 1993-03-23 George Walter Koszalka Therapeutic nucleosides
JPH0446124Y2 (zh) 1986-02-25 1992-10-29
AU8276187A (en) 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
IL86007A0 (en) 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4885739A (en) 1987-11-13 1989-12-05 Dsc Communications Corporation Interprocessor switching network
DE3824110A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur herstellung und reinigung von an ihrem 5'-ende phosphorylierten oligo- und jpolynukleotidsequenzen und reagenz zur durchfuehrung des verfahrens
AU4479189A (en) 1988-11-21 1990-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US6087482A (en) 1990-07-27 2000-07-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
WO1992012718A1 (en) 1991-01-23 1992-08-06 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
RU2126255C1 (ru) 1991-05-15 1999-02-20 Йель Юниверсити Способ получения противоопухолевого эффекта у млекопитающих
IT1249732B (it) 1991-11-26 1995-03-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Oligonucleotidi antisenso.
US6469158B1 (en) 1992-05-14 2002-10-22 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes
US5977343A (en) 1992-05-14 1999-11-02 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes
US5686599A (en) 1992-05-14 1997-11-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes
US5804683A (en) 1992-05-14 1998-09-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Deprotection of RNA with alkylamine
US5714383A (en) 1992-05-14 1998-02-03 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treating chronic myelogenous leukemia
US5625056A (en) 1992-05-26 1997-04-29 Biolog Life Science Institute Derivatives of cyclic guanosine-3',5'-monophosphorothioate
EP0648220A1 (en) 1992-06-18 1995-04-19 CHATTOPADHYAYA, Jyoti Deuterated nucleosides
US5616488A (en) 1992-12-07 1997-04-01 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. IL-5 targeted ribozymes
US5811300A (en) 1992-12-07 1998-09-22 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. TNF-α ribozymes
US5658780A (en) 1992-12-07 1997-08-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Rel a targeted ribozymes
US5837542A (en) 1992-12-07 1998-11-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) ribozymes
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
HU9501994D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthrop Inc Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom
EP0701564A1 (en) 1993-03-31 1996-03-20 Sanofi Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same
GB9311682D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US6491905B1 (en) 1993-09-14 2002-12-10 The Uab Research Foundation Recombinant bacterial cells for delivery of PNP to tumor cells
US6017896A (en) 1993-09-14 2000-01-25 University Of Alabama Research Foundation And Southern Research Institute Purine nucleoside phosphorylase gene therapy for human malignancy
US5552311A (en) 1993-09-14 1996-09-03 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Purine nucleoside phosphorylase gene therapy for human malignancy
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
DK0725788T3 (da) 1993-10-27 1999-08-23 Ribozyme Pharm Inc 2'-amido- og 2'-peptidomodificerede oligonukleotider
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
AU1436995A (en) 1993-12-30 1995-07-17 Chemgenes Corporation Synthesis of propargyl modified nucleosides and phosphoramidites and their incorporation into defined sequence oligonucleotides
US5693532A (en) 1994-11-04 1997-12-02 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Respiratory syncytial virus ribozymes
US5902880A (en) 1994-08-19 1999-05-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. RNA polymerase III-based expression of therapeutic RNAs
US5639647A (en) 1994-03-29 1997-06-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'-deoxy-2'alkylnucleotide containing nucleic acid
US5631359A (en) 1994-10-11 1997-05-20 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Hairpin ribozymes
US5620676A (en) * 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US6639061B1 (en) 1999-07-07 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. C3′-methylene hydrogen phosphonate oligomers and related compounds
US5871918A (en) 1996-06-20 1999-02-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Electrochemical detection of nucleic acid hybridization
US6063566A (en) 1994-05-13 2000-05-16 The Scripps Research Institute Catalytic RNA molecules
US5580967A (en) 1994-05-13 1996-12-03 The Scripps Research Institute Optimized catalytic DNA-cleaving ribozymes
GB9417746D0 (en) 1994-09-03 1994-10-19 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB9417938D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Ciba Geigy Ag Compounds
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US7141665B1 (en) 1998-04-29 2006-11-28 The Scripps Research Institute Enzymatic DNA molecules
US5807718A (en) 1994-12-02 1998-09-15 The Scripps Research Institute Enzymatic DNA molecules
DK0806956T3 (da) 1995-02-01 2003-01-06 Resprotect Gmbh Anvendelse af 5-substituerede nucleosider til hæmning af resistensdannelse ved cytostatikabehandling
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
WO1996030383A1 (de) 1995-03-24 1996-10-03 Christian Noe Nukleinsäure-polyester-polyamide
US5968745A (en) 1995-06-27 1999-10-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymer-electrodes for detecting nucleic acid hybridization and method of use thereof
US6132971A (en) 1995-06-27 2000-10-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Microelectronic device
US6361951B1 (en) 1995-06-27 2002-03-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Electrochemical detection of nucleic acid hybridization
US6004939A (en) * 1995-07-06 1999-12-21 Ctrc Research Foundation Board Of Regents Methods for modulation and inhibition of telomerase
US20010011075A1 (en) 1999-02-05 2001-08-02 Leroy B Townsend 5'-substituted-ribofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
CA2253382A1 (en) 1996-01-16 1997-07-24 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of methoxy nucleosides and enzymatic nucleic acid molecules
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
EP0799834A1 (en) 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US20050042647A1 (en) 1996-06-06 2005-02-24 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20050032067A1 (en) 2002-11-05 2005-02-10 Prakash Thazha P. Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040171032A1 (en) 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040171028A1 (en) 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
AU3340797A (en) 1996-06-28 1998-01-21 Novartis Ag Modified oligonucleotides
NZ505531A (en) 1996-10-16 2001-08-31 Icn Pharmaceuticals 7-Propyl-8-oxo-alpha or beta-L-guanine alpha or beta-L-nucleoside
PL187107B1 (pl) 1996-10-16 2004-05-31 Icn Pharmaceuticals L-nukleozydy monocykliczne, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
US6063628A (en) 1996-10-28 2000-05-16 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
WO2003004622A2 (en) 2001-03-21 2003-01-16 Human Genome Sciences, Inc. Human secreted proteins
US20030144489A1 (en) 1997-06-09 2003-07-31 Alex Burgin Method for screening nucleic acid catalysts
AU9210498A (en) 1997-08-29 1999-03-16 Gilead Sciences, Inc. 5',5'-linked oligomers having anti-thrombin activity
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6232463B1 (en) 1997-10-09 2001-05-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6482932B1 (en) 1997-11-05 2002-11-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Nucleoside triphosphates and their incorporation into oligonucleotides
US20030004122A1 (en) 1997-11-05 2003-01-02 Leonid Beigelman Nucleotide triphosphates and their incorporation into oligonucleotides
US6015703A (en) 1998-03-10 2000-01-18 Iogen Corporation Genetic constructs and genetically modified microbes for enhanced production of beta-glucosidase
AU751480B2 (en) 1998-04-29 2002-08-15 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside triphosphates and their incorporation into ribozymes
US6030957A (en) 1998-06-29 2000-02-29 Wayne Hughes Institute Aryl phosphate derivatives of d4T having anti-HIV activity
US7091315B1 (en) 1998-07-15 2006-08-15 Human Genome Sciences, Inc. Protein HDPBQ71
WO2000014263A2 (en) 1998-09-03 2000-03-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant hepatitis a virus (hav), hav variants, hav-based vaccines and methods of producing them
US6440705B1 (en) 1998-10-01 2002-08-27 Vincent P. Stanton, Jr. Method for analyzing polynucleotides
US6458945B1 (en) 1998-10-01 2002-10-01 Variagenics, Inc. Method for analyzing polynucleotides
US6566059B1 (en) 1998-10-01 2003-05-20 Variagenics, Inc. Method for analyzing polynucleotides
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
US7064114B2 (en) 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
EP1163009A1 (en) 1999-03-19 2001-12-19 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
US20040023265A1 (en) 1999-07-02 2004-02-05 Jeevalatha Vivekananda Methods and compositions for nucleic acid ligands against Shiga toxin and/or Shiga-like toxin
US6569630B1 (en) 1999-07-02 2003-05-27 Conceptual Mindworks, Inc. Methods and compositions for aptamers against anthrax
AU6181200A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Helix Research Institute Stomach cancer-associated gene
IL147908A0 (en) 1999-08-27 2002-08-14 Icn Pharmaceuticals PYRROLO[2,3-d] PYRIMIDINE NUCLEOSIDE ANALOGS
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
US6649750B1 (en) 2000-01-05 2003-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotide compounds
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
AU2001247759A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Duke University Characterization of grp94-ligand interactions and purification, screening, and therapeutic methods relating thereto
US7235649B2 (en) 2000-03-24 2007-06-26 Duke University Isolated GRP94 ligand binding domain polypeptide and nucleic acid encoding same, and screening methods employing same
FR2808797A1 (fr) 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'uridine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO2001090304A2 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA200601591A1 (ru) 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
EA005890B1 (ru) 2000-05-26 2005-06-30 Айденикс (Кайман) Лимитед СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
US20020132237A1 (en) 2000-05-26 2002-09-19 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6974667B2 (en) 2000-06-14 2005-12-13 Gene Logic, Inc. Gene expression profiles in liver cancer
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
NZ522700A (en) 2000-06-16 2006-02-24 Human Genome Sciences Inc Antibodies that immunospecifically bind to blys
US20030207271A1 (en) 2000-06-30 2003-11-06 Holwitt Eric A. Methods and compositions for biological sensors
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030166064A1 (en) 2000-08-03 2003-09-04 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1346040A2 (en) 2000-09-11 2003-09-24 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
WO2002026930A2 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
CN1133642C (zh) 2000-10-09 2004-01-07 清华大学 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
NZ575481A (en) 2000-10-18 2010-10-29 Pharmasset Inc Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
AU2002246519A1 (en) 2000-11-20 2002-08-06 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
CA2430648A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Riken Method for maldi-tof-ms analysis and/or sequencing of oligonucleotides
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20030073144A1 (en) 2001-01-30 2003-04-17 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
AU2002252183A1 (en) 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
WO2002079449A2 (en) 2001-03-28 2002-10-10 Incyte Genomics, Inc. Molecules for disease detection and treatment
US6995148B2 (en) 2001-04-05 2006-02-07 University Of Pittsburgh Adenosine cyclic ketals: novel adenosine analogues for pharmacotherapy
CN1186456C (zh) 2001-04-30 2005-01-26 曹卫 通用模板核酸检测方法和试剂盒
WO2002092006A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Micrologix Biotech, Inc. Nucleic acid-based compounds and methods of use thereof
US20030170891A1 (en) 2001-06-06 2003-09-11 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of epidermal growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
JP2005500025A (ja) 2001-05-29 2005-01-06 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 女性生殖疾病及び状態の核酸に基づく調節
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
CA2457819A1 (en) 2001-08-14 2003-02-27 The General Hospital Corporation Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
WO2003016497A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Incyte Genomics, Inc. Molecules for disease detection and treatment
WO2003016572A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Oligonucleotide therapeutics for treating hepatitis c virus infections
CN1159332C (zh) 2001-08-24 2004-07-28 清华大学 一种硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法
CN1133641C (zh) 2001-08-24 2004-01-07 清华大学 一种含有3'叠氮胸苷的硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法
CN1186457C (zh) 2001-08-29 2005-01-26 曹卫 均相基因矩阵
CA2461280A1 (en) 2001-09-24 2003-04-10 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
AU2002347778A1 (en) 2001-09-28 2003-05-26 Incyte Genomics, Inc. Enzymes
MXPA04003451A (es) 2001-10-09 2005-02-17 Dimensional Pharm Inc Difeniloxazoles substituidos, la sintesis de los mismos y el uso de los mismo como detectores fluorescencia.
CA2462785A1 (en) 2001-10-19 2003-04-24 Incyte Genomics, Inc. Kinases and phosphatases
US7037718B2 (en) 2001-10-26 2006-05-02 Cornell Research Foundation, Inc. Mutant purine nucleoside phosphorylase proteins and cellular delivery thereof
US7488598B2 (en) 2001-10-26 2009-02-10 Cornell Center For Technology Enterprise And Commercialization Mutant purine nucleoside phosphorylase proteins and cellular delivery thereof
EP1497315A2 (en) 2001-10-29 2005-01-19 Incyte Genomics, Inc. Nucleic acid-associated proteins
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
EP1504101A2 (en) 2001-11-09 2005-02-09 Incyte Genomics, Inc. Intracellular signaling molecules
EP1504099A4 (en) 2001-12-10 2006-05-10 Nuvelo Inc NEW NUCLEIC ACIDS AND POLYPEPTIDES
AU2002340387A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Cytidine libraries and compounds synthesized by solid-phase combinatorial strategies
WO2003054219A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Incyte Corporation Nucleic acid-associated proteins
CA2471307A1 (en) 2001-12-20 2003-09-04 Cellzome Ag Protein complexes and methods for their use
WO2003062376A2 (en) 2002-01-16 2003-07-31 Incyte Genomics, Inc. Molecules for diagnostics and therapeutics
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062379A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Incyte Genomics, Inc. Molecules for disease detection and treatment
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003062391A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Incyte Corporation Structural and cytoskeleton-associated proteins
AU2003205353A1 (en) 2002-01-25 2003-09-02 Incyte Genomics, Inc. Protein modification and maintenance molecules
US20050042632A1 (en) 2002-02-13 2005-02-24 Sirna Therapeutics, Inc. Antibodies having specificity for nucleic acids
US20080207542A1 (en) 2002-03-26 2008-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA inteference mediated inhibition of hepatitis C virus (HVC) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003216376A1 (en) 2002-02-22 2003-09-09 Incyte Corporation Enzymes
WO2003073989A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
CA2477741A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
EP1481088B1 (en) 2002-03-01 2008-09-17 Integrated Dna Technologies, Inc. Polynomial amplification of nucleic acids
WO2003076586A2 (en) 2002-03-06 2003-09-18 Incyte Corporation Nucleic acid-associated proteins
AU2003218238A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Incyte Corporation Proteins associated with growth, differentiation, and death
AU2003224811A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Incyte Corporation Transporters and ion channels
WO2003083082A2 (en) 2002-03-29 2003-10-09 Incyte Corporation Enzymes
WO2003083084A2 (en) 2002-03-29 2003-10-09 Incyte Corporation Protein modification and maintenance molecules
WO2003087300A2 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Incyte Corporation Secreted proteins
US20030190626A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Vasulinga Ravikumar Phosphorothioate monoester modified oligomers
US20060074035A1 (en) * 2002-04-17 2006-04-06 Zhi Hong Dinucleotide inhibitors of de novo RNA polymerases for treatment or prevention of viral infections
US20050288258A1 (en) 2002-04-23 2005-12-29 Diana Guy D Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
AU2003225282A1 (en) 2002-04-29 2003-11-17 Incyte Corporation Enzymes
CA2484921A1 (en) 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2003094848A2 (en) 2002-05-10 2003-11-20 Incyte Corporation Nucleic acid-associated proteins
FR2840318B1 (fr) 2002-05-29 2004-12-03 Quoc Kiet Pham Nouveaux sulfolipides antiretroviraux extraits de spirulines, leur procede d'obtention, les compositions les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de la transcriptase inverse des virus vih
JP4902958B2 (ja) 2002-06-07 2012-03-21 ユニバーシテール・メディッシュ・セントラム・ユトレヒト ｃＡＭＰによって直接活性化される交換タンパク質（Ｅｐａｃ）の活性をモジュレートするための新規な化合物
AU2003245627A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Incyte Corporation Kinases and phosphatases
PL374792A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
BR0312278A (pt) 2002-06-28 2007-06-19 Idenix Cayman Ltd éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae
WO2004003162A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Incyte Corporation Enzymes
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AU2003268023A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Incyte Corporation Protein modification and maintenance molecules
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
GB0221694D0 (en) 2002-09-18 2002-10-30 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070207973A1 (en) 2002-09-24 2007-09-06 Koronis Pharmaceuticals, Incorporated 1,3,5-Triazines for Treatment of Viral Diseases
CA2499036A1 (en) 2002-09-24 2004-04-08 Koronis Pharmaceuticals, Incorporated 1,3,5-triazines for treatment of viral diseases
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
WO2004050899A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Archemix Corporation Method for in vitro selection of 2’-substituted nucleic acids
US20050037394A1 (en) 2002-12-03 2005-02-17 Keefe Anthony D. Method for in vitro selection of 2'-substituted nucleic acids
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
EP1992635B1 (en) 2002-12-23 2012-02-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory sequence oligonucleotides and methods of using the same
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US20090247488A1 (en) 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
UA82695C2 (uk) 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину
WO2005003766A2 (en) 2003-06-13 2005-01-13 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of regulating metabolism and mitochondrial function
EP1644516A4 (en) 2003-07-14 2007-03-21 Capitalbio Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR DETECTING SARS VIRUS AND OTHER INFECTIOUS AGENTS
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2007504152A (ja) 2003-08-27 2007-03-01 ビオタ， インコーポレイテッド 治療剤としての新規三環ヌクレオシドまたはヌクレオチド
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509180A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
US7749981B2 (en) 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7504497B2 (en) 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7368438B2 (en) 2003-10-21 2008-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7335648B2 (en) 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
BRPI0415883A (pt) * 2003-10-27 2007-01-09 Genelabs Tech Inc compostos e composições de nucleosìdeo para o tratamento de infecções virais
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
JP2005162732A (ja) 2003-11-13 2005-06-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ニコチノイルカーバメート類
WO2005053603A2 (en) 2003-12-08 2005-06-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antigen receptor variable region typing
WO2005077966A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pixyl protecting groups for oligonucleotide synthesis
US20050256073A1 (en) 2004-02-19 2005-11-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides
US8759317B2 (en) 2004-03-18 2014-06-24 University Of South Florida Method of treatment of cancer using guanosine 3′, 5′ cyclic monophosphate (cyclic GMP)
EP2399924B1 (en) 2004-05-27 2015-01-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant double-stranded ribonucleic acid
GB0413726D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Lauras As Compounds
US20070265222A1 (en) * 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7615618B2 (en) 2004-06-30 2009-11-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
ES2327252T3 (es) 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
NZ553581A (en) 2004-09-01 2011-04-29 Dynavax Tech Corp Methods and compositions for inhibition of innate immune responses and autoimmunity using immunoregulatory polynucleotides with a TGC sequence
PT3109244T (pt) 2004-09-14 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc ¿preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2¿-fluoro-2¿-alquil substituídas ou outras opcionalmente substituídas e os seus derivados
US7553653B2 (en) 2004-09-17 2009-06-30 Biomarin Pharmaceutical Inc. Variants and chemically-modified variants of phenylalanine ammonia-lyase
AU2005289588B2 (en) 2004-09-24 2011-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of ApoB and uses thereof
EP1819692A1 (en) 2004-12-08 2007-08-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
WO2006063252A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inducing an immune response in a mammal and methods of avoiding an immune response to oligonucleotide agents such as short interfering rnas
PL2561872T3 (pl) 2004-12-17 2015-03-31 Anadys Pharmaceuticals Inc 3,5-Dipodstawione oraz 3,5,7-tripodstawione związki 3H-oksazolo[4,5-d]pirymidyn-2-onowe i ich proleki
EP1836218A2 (en) 2004-12-17 2007-09-26 Dynavax Technologies Corporation Methods and compositions for induction or promotion of immune tolerance
WO2006079014A2 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Introgen Therapeutics, Inc. Topical administration permitting prolonged exposure of target cells to therapeutic and prophylactic nucleic acids
WO2006096769A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Intermune, Inc. Use of alpha-glucosidase inhibitors to treat alphavirus infections
EP1858889A1 (en) 2005-03-08 2007-11-28 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP2006248949A (ja) 2005-03-09 2006-09-21 Univ Nagoya ヌクレオシド誘導体、ヌクレオチド誘導体及びそれらの製造方法
JP2006248975A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Tokyo Institute Of Technology ヌクレオシドホスホロアミダイト化合物
US20060229265A1 (en) 2005-03-30 2006-10-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
ES2261072B1 (es) 2005-04-06 2007-12-16 Consejo Superior Investig. Cientificas Fosforotioatos derivados de analogos a nucleosido para terapia antirretroviral.
US20060240462A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Johnson & Johnson Research Pty Limited Methods for amplification and detection of nucleic acids
US7405204B2 (en) * 2005-04-25 2008-07-29 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1876894A1 (en) 2005-04-26 2008-01-16 The Board of Trustees of the University of Illinois Nucleoside compounds and methods of use thereof
WO2006121820A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US7953557B2 (en) 2005-06-01 2011-05-31 The Scripps Research Institute Crystal of a cytochrome-ligand complex and methods of use
WO2007006544A2 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Vrije Universiteit Brussel Cyclic adenosine monophosphate compounds for the treatment of immune-related disorders
WO2007015757A2 (en) 2005-07-21 2007-02-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
US20070213292A1 (en) 2005-08-10 2007-09-13 The Rockefeller University Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
CA2618335C (en) 2005-08-15 2015-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
TW200800213A (en) 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
WO2007041774A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Johnson & Johnson Research Pty Limited Multicomponent nucleic acid enzymes and methods for their use
US8101741B2 (en) 2005-11-02 2012-01-24 Protiva Biotherapeutics, Inc. Modified siRNA molecules and uses thereof
US20090048440A1 (en) 2005-11-03 2009-02-19 Neose Technologies, Inc. Nucleotide Sugar Purification Using Membranes
CA2626584A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of nav1.8 gene
EP2407167A3 (en) 2005-11-24 2012-06-27 National University Corporation Hokkaido University Therapeutic agent for neurodegenerative disease
KR101238461B1 (ko) 2005-12-09 2013-03-05 길리어드 파마셋 엘엘씨 항바이러스성 뉴클레오시드
US20090221684A1 (en) 2005-12-22 2009-09-03 Trustees Of Boston University Molecules for Gene Delivery and Gene Therapy, and Methods of Use Thereof
US20070224644A1 (en) 2006-01-27 2007-09-27 Liotta Lance A Ocular fluid markers
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7846908B2 (en) 2006-03-16 2010-12-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of TGF-beta and therapeutic uses thereof
SG170780A1 (en) 2006-03-31 2011-05-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene
FR2900334B1 (fr) 2006-04-28 2008-06-27 Oreal Procede de depigmentation de la peau
EP2012799B1 (en) 2006-05-03 2016-08-24 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
WO2007149554A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 The Johns Hopkins University Methods for restoring neural function
US8470522B2 (en) 2006-07-20 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Three-dimensional culture containing human articular chondrocytes with induced terminal differentiation changes and preparation process and uses of the same
CA2658559A1 (en) 2006-07-21 2008-04-03 Pharmexa Inc. Inducing cellular immune responses to influenza virus using peptide and nucleic acid compositions
WO2008024977A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
CA2661873A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Cytochrome p450 oxidase inhibitors and uses thereof
WO2008033432A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides
US20080161324A1 (en) 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
GB0618235D0 (en) 2006-09-15 2006-10-25 Lauras As Process
WO2008043704A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab Hcv nucleoside inhibitor
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
DE102006051516A1 (de) 2006-10-31 2008-05-08 Curevac Gmbh (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins
EP2094849B1 (en) 2006-11-09 2014-01-08 Dynavax Technologies Corporation Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides
WO2008064304A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Trana Discovery, Inc. Compositions and methods for the identification of inhibitors of protein synthesis
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
JP2010518015A (ja) 2007-01-31 2010-05-27 アリオス バイオファーマ インク． ２−５ａアナログ類およびそれらの使用方法
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
CA2689042A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for potentiated activity of biologicaly active molecules
EP2144921A2 (en) 2007-02-27 2010-01-20 K.U. Leuven Research and Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
US20120108533A1 (en) 2007-02-27 2012-05-03 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Novel phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
US8242087B2 (en) 2007-02-27 2012-08-14 K.U.Leuven Research & Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
KR20100051041A (ko) 2007-03-07 2010-05-14 엔벤타 바이오파마슈티칼스 코퍼레이션 이중-가닥 봉쇄형 핵산 조성물
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
PL211703B1 (pl) 2007-07-03 2012-06-29 Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania
CN101108870A (zh) 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
BRPI0821106A2 (pt) 2007-11-29 2015-06-16 Ligand Pharm Inc Pró-fármacos de nucleosídeo e usos dos mesmos
WO2009086201A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
WO2009146123A2 (en) 2008-04-03 2009-12-03 Spring Bank Compositions and methods for treating viral infections
EP3042660A3 (en) 2008-04-15 2016-10-26 RFS Pharma, LLC. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
WO2009127230A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Curevac Gmbh MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010019954A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 The Uab Research Foundation Purine nucleoside phosphorylase as enzymatic activator of nucleoside prodrugs
GB0815315D0 (en) 2008-08-21 2008-09-24 Univ Leiden Organ protection
WO2010030858A1 (en) 2008-09-15 2010-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4'-allene-substituted nucleoside derivatives
EP2166016A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate Derivatives of Nucleosides
AU2009308217B2 (en) 2008-10-24 2016-01-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
MX2011007364A (es) * 2009-01-09 2012-02-28 Univ Cardiff Derivados de fosforamidato de compuestos de nuecleosido de guanosina para tratamiento de infecciones virales.
BRPI1005401A2 (pt) 2009-02-06 2019-04-02 Rfs Pharma, Llc pro-farmácos de purina nucleosídeo monofosfato para o tratamento de câncer e infecções virais
AU2010226466A1 (en) 2009-03-20 2011-10-20 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
WO2010135520A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
WO2011005595A2 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
KR20120139699A (ko) 2010-01-29 2012-12-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 요법
WO2011156757A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2810928A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
SG10201610936RA (en) 2011-12-22 2017-02-27 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
CN104203253A (zh) 2012-03-21 2014-12-10 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
US8846896B2 (en) 2012-03-21 2014-09-30 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9504705B2 (en) 2013-04-05 2016-11-29 Alios Biopharma, Inc. Hepatitis C viral infection treatment using a combination of compounds
TW201542578A (zh) 2013-06-26 2015-11-16 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077585A1 (en) * 1997-02-10 2004-04-22 Peterson Ward M. Method of treating edematous retinal disorders
CN1558759A (zh) * 2001-07-25 2004-12-29 ���ָ����Ӣ��ķ���ô����޹�˾ 病毒聚合酶抑制剂
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2006038865A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
WO2007020018A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Universite Libre De Bruxelles Use of purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for dendritic cells based immunotherapies
CN101460488A (zh) * 2006-04-04 2009-06-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于hcv治疗的3’,5’-二-o-酰化核苷
WO2008121634A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109575022A (zh) * 2017-12-25 2019-04-05 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
CN109575022B (zh) * 2017-12-25 2021-09-21 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
WO2022022158A1 (zh) * 2020-07-30 2022-02-03 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 富含腺嘌呤硫代磷酸酯化寡核苷酸及其抗肝炎病毒的应用
CN116411028A (zh) * 2023-01-06 2023-07-11 西南大学 桔小实蝇嗅觉受体OR43a-1和OR63a-2的应用及其突变体的构建方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA201390230A1 (ru) 2013-09-30
EA025341B1 (ru) 2016-12-30
CN103209987B (zh) 2017-06-06
UY33621A (es) 2012-04-30
JP6163193B2 (ja) 2017-07-12
TW201217392A (en) 2012-05-01
PE20171640A1 (es) 2017-11-09
HK1216254A1 (zh) 2016-10-28
CA2810928A1 (en) 2012-03-29
US20120071434A1 (en) 2012-03-22
AP2013006824A0 (en) 2013-04-30
US20150038451A1 (en) 2015-02-05
NZ607996A (en) 2014-07-25
JP2016065080A (ja) 2016-04-28
AP3584A (en) 2016-02-09
CN103209987A (zh) 2013-07-17
JP6012605B2 (ja) 2016-10-25
KR20130110170A (ko) 2013-10-08
CL2013000755A1 (es) 2013-10-04
AR083070A1 (es) 2013-01-30
EP2619216A1 (en) 2013-07-31
BR112013005872A2 (pt) 2019-09-24
GEP20156313B (en) 2015-07-10
US9278990B2 (en) 2016-03-08
AU2011305655A1 (en) 2013-05-02
WO2012040127A1 (en) 2012-03-29
PE20140608A1 (es) 2014-06-12
EP2619216A4 (en) 2014-04-02
JP2013537907A (ja) 2013-10-07
SG188497A1 (en) 2013-05-31
ECSP13012572A (es) 2015-02-28
CO6690792A2 (es) 2013-06-17
PH12015501953A1 (en) 2017-04-10
US8871737B2 (en) 2014-10-28
AU2011305655B2 (en) 2015-11-05
MX2013003153A (es) 2013-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105061534A (zh) 取代的核苷酸类似物
JP6637023B2 (ja) 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体
EP2655392B1 (en) Cyclic nucleotide analogs
AU2013361193B2 (en) Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US20120070411A1 (en) Substituted nucleotide analogs
CN107250146A (zh) 取代的核苷、核苷酸及其类似物
CA2860234A1 (en) Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
TW201811339A (zh) 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
AU2011305652A1 (en) Azido nucleosides and nucleotide analogs
OA16349A (en) Substituted nucleotide analogs
TW201215395A (en) Substituted nucleotide analogs

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1216254

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151118

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1216254

Country of ref document: HK