KR20130110170A - 치환된 뉴클레오타이드 유사체 - Google Patents

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KR20130110170A
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데이빗 버나드 스미스
제롬 드발
나탈리아 드얏키나
레오니드 베이겔만
광위 왕
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앨리오스 바이오파마 인크.
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Abstract

본 발명은 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 유사체, 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 유사체의 합성 방법, 및 바이러스 감염, 암, 및/또는 기생충 질환과 같은 질환 및/또는 상태를 포스포로티오에이트 뉴클레오티드 유사체를 이용하여 치료하는 방법을 개시한다.

Description

치환된 뉴클레오타이드 유사체{SUBSTITUTED NUCLEOTIDE ANALOGS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원의 청구항은 모든 도면을 포함한 그 전체가 참조문헌으로 혼입된 2010년 9월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 61/385,363; 및 2010년 12월 22에 출원된 미국 가출원 번호 61/426,461의 이익을 주장한다.
분야
본 출원은 화학, 생화학 및 약학의 분야에 관련된다. 더욱 구체적으로, 본원에는 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 유사체, 하나 이상의 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 합성하는 방법이 개시되어 있다. 또한 본원에는 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 유사체 단독으로 혹은 다른 약품과 복합 치료로 질병 및/또는 증상을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
설명
뉴클레오사이드 유사체는 in vitro 및 in vivo 모두에서 항바이러스 및 항암 활성을 갖는 것으로 나타난 화합물의 군이고, 따라서, 바이러스 감염 및 암의 치료를 위한 폭넓은 연구의 대상이 되어왔다. 뉴클레오사이드 유사체는 보통 약제학적으로 비활성인 화합물로, 이들은 숙주 또는 바이러스 효소에 의해, 결국 바이러스 또는 세포 증식에 관여하는 폴리머라아제를 억제할 수 있는 그들 각각의 활성 항대사성물질로 전환된다. 상기 활성은 하나 이상의 포스페이트기의 부가와 같은 다양한 매커니즘 및, 또는 다른 대사 공정과 복합적으로 발생한다.
발명의 요약
본원에 개시된 특정 양태는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에 개시된 특정 양태는 종양 질환을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이는 종양 질환을 겪는 대상체에 약제학적으로 유효한 양의 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 다른 양태는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 종양 질환을 개선 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다. 본원에 개시된 또 다른 양태는 종양 질환을 개선 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에 개시된 특정 양태는 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것으로, 이는 종양을 갖는 대상체에 약제학적으로 유효한 양의 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 다른 양태는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 종양의 성장을 억제하는 약물의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다. 본원에 개시된 또 다른 양태는 종양의 성장을 억제하기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에 개시된 특정 양태는 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이는 바이러스 감염을 겪는 대상체에 약제학적으로 유효한 양의 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 다른 양태는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하는 약물의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다. 본원에 개시된 또 다른 양태는 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본원에 개시된 특정 양태는 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이는 바이러스에 감염된 세포에 유효한 양의 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 하나 이상의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 접촉하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 다른 양태는 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하는 약물의 제조에 사용하는 것에 관련하고, 이는 유효한 양의 상기 화합물을 바이러스에 감염된 세포에 접촉하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 또 다른 양태는 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 관련하고, 이는 유효한 양의 상기 화합물을 바이러스에 감염된 세포에 접촉함으로써 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 특정 양태는 바이러스의 복제를 억제하는 방법과 관련하고, 이는 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능 한 염, 또는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 유효한 양을 바이러스로 감염된 세포에 접촉하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 다른 양태는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 바이러스의 복제를 억제하는 약물을 제조하기 위해 사용하는 것과 관련하고, 이는 유효한 양의 상기 화합물을 바이러스에 감염된 세포에 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 또 다른 양태는 하나 이상의 본원에 개시된 화합물, 또는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 관련하고, 이는 유효한 양의 상기 화합물을 바이러스에 감염된 세포에 접촉시킴으로써 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 특정 양태는 기생충에 의한 질병을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이는 기생충에 의한 질병을 겪는 대상체에 약제학적으로 유효한 양의 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 다른 양태는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 기생충에 의한 질병을 개선/또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 데에 사용하는 것과 관련한다. 본원에 개시된 또 다른 양태는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 관련하고, 이는 기생충에 의한 질병을 개선 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 특정 양태는 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이는 약제학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들어, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 다른 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디- 및/또는 트리-포스페이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (BB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (DD)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 약물과 결합하여 바이러스 감염을 겪는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 특정 양태는 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이는 약제학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 다른 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디- 및/또는 트리-포스페이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (BB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (DD)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 약물과 결합하여 바이러스 감염된 세포에 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 특정 양태는 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 이는 약제학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 다른 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디- 및/또는 트리-포스페이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (BB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (DD)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 약물과 결합하여 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 약물은 화합물 1001-1014, 2001-2010, 3001-3008, 4001-4005, 5001-5002, 7000-7077, 8000-8012 또는 9000 중에서 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 하나 이상의 상기 언급된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 방법은 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 다른 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디- 및/또는 트리-포스페이트, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 (BB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 (DD)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택되는 제2 약물을 투약하는 것을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 바이러스 감염은 HCV이다.
도 1은 간세포 활성 분석의 결과로부터 얻은, A, B, C 및 D로 표시된 네 개의 크로마토그램을 나타낸다.
도 2는 HCV 프로테아제 억제제의 예시를 나타낸다.
도 3은 뉴클레오사이드 HCV 폴리머라아제 억제제의 예시를 나타낸다.
도 4는 비-뉴클레오사이드 HCV 폴리머라아제 억제제의 예시를 나타낸다.
도 5는 NS5A 억제제의 예시를 나타낸다.
도 6은 다른 항바이러스제의 예시를 나타낸다.
도 7a-7i는 화학식 Ⅰ의 화합물의 예시를 나타낸다.
도 8a-8i는 화학식 (AA)의 화합물 및 이의 트리포스페이트의 예시를 나타낸다.
도 9a-9b는 화학식 (BB)의 화합물의 예시를 나타낸다.
도 10은 화학식 (DD)를 나타낸다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야의 통상적인 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 참조된 모든 특허, 출원, 공개출원 및 다른 문헌은 달리 언급되지 않는 한 그 전체로서 참조 문헌으로 혼입되어 있다. 본원의 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않은 한, 본 섹션의 것이 우선한다.
본원에서 사용된 R, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R1A, R2A, R3A, R3B, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A 및 R"과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 모든 "R"기는 표시된 원자에 부가될 수 있는 치환기를 나타낸다. R기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 만약 두개의 "R"기가 "서로 연결된" 것으로 설명되는 경우, 상기 R기 및 이들이 부가된 상기 원자는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 그러나 비제한적으로, NR1aR1b기의 R1a및 R1b가 "서로 연결된"것으로 표시된 경우, 이는 그들이 서로 공유결합하여 다음과 같은 환을 형성하는 것을 의미한다:
Figure pct00001
어떤 기가 "임의 치환된" 것으로 설명되는 모든 경우에는, 그 기는 하나 이상의 표시된 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 마찬가지로, 어떤 기가 "치환되거나 치환되지 않은"으로 설명될 경우, 상기 치환기는 하나 이상의 상기 표시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 어떠한 치환기도 표시되지 않은 경우, 상기 표시된 "임의 치환된" 또는 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 일키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, (헤테로알리시크릴)알킬, 히드록시, 보호된 히드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도,N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, 보호된 C-카복시, O-카복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 니트로, 시릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 아미노, 모노-치환된 아미노기 및 디-치환된 아미노기, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본원에 사용된, a와 b가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 탄소 원자의 개수, 또는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시크릴기의 환의 탄소원자 개수를 나타낸다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬의 환, 시클로알케닐의 환, 시클로알키닐의 환, 아릴의 환, 헤테로아릴의 환 또는 헤테로알리시크릴의 환은 "a"개 내지 "b"개의, 내재하는, 탄소원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬"기는 1개 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 나타낸다. 만약 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시크릴기와 관련하여 아무런 "a" 및 "b"가 정해지지 않은 경우, 이들 정의에서 설명된 광범위한 범위가 추정된다.
본원에 사용된 "알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중결합이 없는) 히드로카본기를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 히드로카본을 나타낸다. 알킬기는 1개 내지 20개의 카본 원자 (본원에 나타날때 마다, "1 내지 20"과 같은 수의 범위는 해당 범위 내의 각 정수를 나타낸다; 비록 본 정의가 수적 범위가 지정되지 않은 "알킬"이라는 용어의 존재까지도 포함하는 것이나, 예를 들어, "1개 내지 20개의 탄소 원자"는 상기 알킬기가 탄소원자 1개, 탄소원자 2개, 탄소원자 3개, 등, 탄소원자 20개까지로 이루어질 수 있다). 상기 알킬기는 1개 내지 10개의 탄소원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 상기 알킬기는 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬일 수도 있다. 상기 화합물의 상기 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 표시로 표시될 수 있다. 오직 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬쇄에 한개 내지 네개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉, 알킬쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 삼차부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "알케닐"은 직쇄 또는 측쇄 히드로카본에 하나 이상의 이중결합을 포함하는 알킬기를 나타낸다. 알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "알키닐"은 직쇄 또는 측쇄 히드로카본에 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 알킬기를 나타낸다. 알키닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 완전히 포화된 (이중결합 또는 삼중결합이 없는) 모노- 또는 다중- 시클릭 히드로카본 환 시스템을 나타낸다. 두개 이상의 환을 포함할 경우, 상기 환들은 결합된 형태로 연결될 수 있다. 시클로알킬기는 상기 환 내에 3개 내지 10개의 원자, 혹은 상기 환 내에 3개 내지 8개의 원자를 포함할 수 있다. 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로페닐, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 환에서 하나 이상의 이중결합을 포함하는 모노- 또는 다중- 시클릭 히드로카본 환 시스템을 나타낸다; 그러나, 하나 이상 존재할 경우, 상기 이중결합들은 모든 환에 걸쳐 완전히 비국소화 된 파이-전자를 형성할 수 없다 (그렇지 않으면, 상기 기는 본원에 정의된 "아릴"이 될 것이다). 두개 이상의 환을 포함할 경우, 상기 환은 결합된 형태로 연결될 수 있다. 시클로알케닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "시클로알키닐"은 적어도 하나의 환 내에 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 모노- 또는 다중- 시클릭 히도로카본 환 시스템을 나타낸다. 하나 이상의 삼중결합이 있는 경우, 상기 삼중결합은 모든 환에 걸쳐 완전히 비국소화 된 파이-전자를 형성할 수 없다. 시클로알키닐기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 모든 환에 걸쳐 완전히 비국소화 된 파이-전자를 갖는 카보시클릭 (모두 탄소) 모노시클릭 또는 멀티시클릭 아로마 환 시스템(두 카보시클릭 환이 화학결합을 공유하는 결합된 환 시스템을 포함)을 나타낸다. 아릴기 내의 탄소 원자 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 상기 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기, 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예는 벤젠, 나프탈렌 및 아즐렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황을 포함하나 이에 제한되지 않는 탄소가 아닌 원소를 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 환 시스템(파이-전자 시스템으로 완전히 비국소화 된 환 시스템)을 의미한다. 헤테로아릴기의 상기 환의 원자 개수는 다양할 수 있다. 예를 들어 상기 헤테로아릴기는 상기 환에 4개 내지 14개의 원자들, 상기 환에 5개 내지 10개의 원자들, 상기 환에 5개 내지 6개의 원자들을 포함할 수 있다. 더 나아가, "헤테로아릴"이라는 용어는 축합환 시스템을 포함하며, 여기서 적어도 하나의 아릴환 및 적어도 하나의 헤테로아릴환, 또는 적어도 두개의 헤테로아릴 환과 같은 두개의 환은 적어도 하나의 화학 결합을 공유한다. 헤테로아릴 환의 예는, 퓨란, 퓨라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤조옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 시놀린, 및 트리아진을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로시크릴" 또는 "헤테로알리시크릴"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 내지 18-원 모노시클릭, 바이시클릭, 및 트리시클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 탄소 원자들은 1개 내지 5개의 헤테로원자와 함께 상기 환 시스템을 구성한다. 헤테로사이클은 이러한 형태를 갖는 불포화된 결합을 임의적으로 하나 이상 포함할수 있으나, 완전히 비국소화된 파이-전자 시스템은 모든 환에 걸쳐 발생하지는 않는다. 상기 헤테로원자는 산소, 황, 및 질소를 포함하나 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 더 포함할 수 있어, 상기 정의가 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드 및 사이클릭 카바메이트와 같은 옥소-시스템 및 티오-시스템을 포함하게 한다. 두개 이상의 환을 포함할 경우, 상기 환들은 결합된 형태로 연결될 수 있다. 추가적으로, 헤테로알리시클릭 내의 모든 질소는 4급화(quaternize)될 수 있다. 헤테로시크릴 또는 헤테로알리시클릭기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 그러한 "헤테로시크릴" 또는 "헤테로알리시크릴"기의 예는 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥소란, 1,3-디옥소란, 1,4-디옥소란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사틴, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트로히드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디히드로우라실, 트리옥산, 헥사히드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 몰포린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라히드로피란, 4H-피란, 테트라히드로티오피란, 티아몰포린, 티아몰포린 설폭사이드, 티아몰포린 설폰, 및 이의 벤조-결합된 유사체들 (예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라히드로퀴놀린, 3,4-메틸렌디옥실페닐)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "아랄킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌기를 통해 연결된 치환기로서 아릴기를 나타낸다. 아랄킬의 상기 저급 알킬렌 및 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예들은 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬, 및 나프틸알킬을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "헤테로아랄킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌기를 통해 연결된 치환기로서 헤테로아릴기를 나타낸다. 헤테로아랄킬의 상기 저급 알킬렌 및 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예들은 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 퓨릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 및 이미다졸릴알킬, 및 이의 벤조-결합된 유사체들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"(헤테로알리시크릴)알킬" 및 "(헤테로시크릴)알킬"은 저급 알킬렌기를 통해 연결된 치환기로서 헤테로시클릭 또는 헤테로알리시클리릭기를 나타낸다. (헤테로알리시크릴)알킬의 상기 저급 알킬렌 및 헤테로시크릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예들은 (헤테라히드로-2H-피란-4-일)메틸, (피페리딘-4-일)에틸, (피페리딘-4-일)프로필, (테트라히드로-2H-티오피란-4-일)메틸, 및 (1,3-티아지난-4-일)메틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"저급 알킬렌기"는 직쇄 -CH2- 연결기이고, 이는 이들의 말단 탄소 원자를 통해 분자 조각들을 연결하는 결합을 형성한다. 예들은 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 저급 알켈렌기는 상기 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에 열거된 치환기로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알콕시"는 화학식 -OR을 나타내고, 여기서 R은 상기 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐이다. 알콕시의 비제한적인 리스트는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 알콕시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "아실"은 카보닐기를 통해 연결된 치환기로서 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타낸다. 예들은 포밀(formyl), 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "히드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 히드록시기로 대체된 알킬기를 나타낸다. 예시적인 히드록시알킬기는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 및 2,2-디히드록시에틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 히드록시알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬기 (예를 들어 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)을 나타낸다. 이러한 기들은, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로이소부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알콕시기 (예를 들어 모노-할로알콕시, 디-할로알콕시 및 트리-할로알콕시)를 나타낸다. 이러한 기들은, 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 1-클로로-2-플루오로메톡시, 2-플루오로이소부톡시를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS-를 나타내며, 여기서 R은 아릴, 페닐과 같은 것이지만 이에 제한되지 않는다. 아릴옥시 및 아릴티오는 둘 모두 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"설페닐"기는 "-SR"기를 나타내고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"설피닐"기는 "-S(=O)-R"기를 나타내고, 여기서 R은 설페닐에 관하여 정의된 것과 같을 수 있다. 설피닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"설포닐"기는 "SO2R"기를 나타내고, 여기서 R은 설페닐에 관하여 정의된 것과 같을 수 있다. 설포닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"O-카복시"기는 "RC(=O)O-"기를 나타내고, 여기서 R은 본원에 정의된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬일 수 있다. O-카복시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"에스테르" 및 "C-카복시"라는 용어는 "-C(=O)OR"기를 나타내고, 여기서 R은 0-카복시에 관하여 정의된 것과 같을 수 있다. 에스테르 및 C-카복시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"티오카보닐"기는 "-C(=S)R"기를 나타내고, 여기서 R은 0-카복시에 관하여 정의된 것과 같을 수 있다. 티오카보닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"티오할로메탄설포닐"기는 "X3CSO2-"기를 나타내고, 여기서 X는 할로겐이다.
"트리할로메탄설폰아미도"기는 "X3CS(O)2N(RA)-"기를 나타내고, 여기서 X는 할로겐이고 RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬이다.
본원에 사용된 "아미노"라는 용어는 -NH2기를 나타낸다.
본원에 사용된 "히드록시"라는 용어는 -OH기를 나타낸다.
"시아노"기는 "-CN"기를 나타낸다.
"아자이도(aizdo)"라는 용어는 -N3기를 나타낸다.
"이소시아나토(isocyanato)"기는 "-NCO"기를 나타낸다.
"티오시아나토(thiocyanato)"기는 "-CNS"기를 나타낸다.
"이소티오시아나토(isothiocyanato)"기는 "-NCS"기를 나타낸다.
"머캅토(mercapto)"기는 "-SH"기를 나타낸다.
"카보닐"기는 C=O기를 나타낸다.
"S-설폰아미도"기는 "-SO2N(RARB)"기를 나타내고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-설폰아미도"기는 "RSO2N(RA)-"기를 나타내고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"O-카바밀"기는 "-OC(=O)N(RARB)"기를 나타내고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬이다. O-카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-카바밀"기는 "ROC(=O)N(RA)-"기를 나타내고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬일 수 있다. N-카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"O-티오카바밀"기는 "-OC(=S)-N(RARB)-"기를 나타내고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬일 수 있다. 0-티오카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-티오카바밀"기는 "ROC(=S)N(RA)-"기를 나타내고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬일 수 있다. N-티오카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"C-아미도"기는 "-C(=0)N(RARB)"기를 나타내고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아릴킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-아미도"기는 "RC(=O)N(RA)-"기를 나타내고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아랄킬, 또는 (헤테로알리시크릴)알킬일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"이라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 및 요소와 같은, 원소 주기율표의 7행의 임의의 방사성-안정 원자를 의미한다.
치환기의 개수가 특정되지 않은 경우 (예를 들어 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어 "할로알킬"은 하나 이상의 같거나 다른 할로겐을 포함할 수 있다. 또 다른 예로, "C1-C3 알콕시페닐"은 한개, 두개 또는 세개의 원자를 포함하는 하나 이상의 같거나 다른 알콕시기를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물의 약어는 달리 언급되지 않은 한, 그의 일반적인 사용, 공지된 약어, 또는 생화학 명명에 대한 IUPAC-IUB 위원회(Biochem. 11:942-944 (1972) 참조)와 일치한다.
"뉴클레오사이드"라는 용어는 본원에서 당해 분야의 숙련된자들에 의해 이해되는 그의 일반적인 의미로 사용되었고, 이는 퓨린-염기의 9-위치 또는 피리미딘-염기의 1-위치를 통해 부가되는 것과 같이, N-글리코시드 결합을 통해 헤테로사이클릭 염기 또는 이의 호변체(tautomer)에 부가된 임의 치환된 펜토오스 모이어티(moiety) 또는 수정된 펜토오스 모이어티를 포함하는 화합물을 나타낸다. 예들은, 리보오스 모이어티를 포함하는 리보뉴클레오사이드 및 디옥시리보오스 모이어티를 포함하는 디옥시리보뉴클레오사이드를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 수정된 펜토오스 모이어티는 산소 원자가 탄소로 대체된 및/또는 탄소가 황 또는 산소 원자로 대체된 펜토오스 모이어티이다. "뉴클레오사이드"는 치환된 염기 및/또는 당 모이어티를 가질 수 있는 모노머이다. 추가적으로, 뉴클레오사이드는 더 큰 DNA 및/또는 RNA 폴리머 및 올리고머에 혼입될 수 있다. 일부 경우에, 상기 뉴클레오사이드는 뉴클레오사이드 유사체 약물일 수 있다.
본원에 사용된, "헤테로사이클릭 염기"라는 용어는 임의 치환된 펜토오스 모이어티 또는 수정된 펜토오스 모이어티에 부가될 수 있는 임의 치환된 질소-함유 헤테로사이크릴을 나타낸다. 특정 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 염기는 임의 치환된 퓨린-염기, 임의 치환된 피리미딘-염기 및 임의 치환된 트리아졸-염기 (예를 들어, 1,2,4-트리아졸)로부터 선택될 수 있다. "퓨린-염기"라는 용어는 본원에서 당해 분야의 숙련된자들에 의해 이해되는 그의 일반적인 의미로 사용되었고, 이의 호변체들을 포함한다. 마찬가지로, "피리미딘-염기"는 본원에서 당해 분야의 숙련된자들에 의해 이해되는 그의 일반적인 의미로 사용되었고, 이의 호변체들을 포함한다. 임의 치환된 퓨린-염기의 비제한적인 리스트는 퓨린, 아데닌, 구아닌, 하이포크산틴, 크산틴, 알로크산틴, 7-알킬구아닌 (예를 들어, 7-메틸구아닌), 테오브로민, 카페인, 요산 및 이소구아닌이다. 피리미딘-염기의 예는, 시토신, 티민, 우라실, 5,6-디히드로우라실 및 5-알킬시토신 (예를 들어, 5-메틸시토신)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 임의 치환된 트리아졸-염기의 한 예는 1,2,4-트리아졸-3-카복사마이드이다. 헤테로사이클릭 염기의 다른 비제한적인 예들은 디아미노퓨린, 8-옥소-N6-알킬아데닌 (예를 들어, 8-옥소-N6-메틸아데닌), 7-디아자크산틴, 7-디아자구아닌, 7-디아자아데닌, N4,N4-에타노시토신, N6,N6-에타노-2,6-디아미노퓨린, 5-할로우라실 (예를 들어, 5-플루오로우라실 및 5-브로모우라실), 슈도이소시토신, 이소시토신, 이소구아닌, 및 추가적인 헤테로사이클릭 염기들을 개시하기 위한 제한적인 목적으로 본원에 혼입된 참조 문헌인 미국 특허 번호 5,432,272 및 7,125,855에 개시된 다른 헤테로사이클릭 염기들을 포함한다. 특정 양태에서, 헤테로사이클릭 염기는 아민 및 에놀 보호기로 임의적으로 치환될 수 있다.
"-N-링크된 아미노산"이라는 용어는 주 사슬 아미노 또는 모노-치환된 아미노기를 통해 표시된 모이어티에 부가된 아미노산을 나타낸다. 아미노산이 -N-링크된 아미노산에 아미노산이 부가되면, 주 사슬 아미노 또는 모노-치환된 아미노기의 부분인 수소들 중 하나는 존재하지 않으며 상기 아미노산은 상기 질소를 통해 부가된다. 본원에 사용된 "아미노산"이라는 용어는 모든 아미노산(표준 및 비-표준 아미노산 둘 모두)을 나타내며, 이는 α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 아미노산의 예는 알라닌, 아스파라긴, 아스팔테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 아미노산의 추가적인 예는 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노이소부티르산, 디히드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르루이신을 포함하나 이에 제한되지 않는다. N-링크된 아미노산은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"-N-링크된 아미노산 에스테르 유도체"는 주 사슬 카르복시산기가 에스테르기로 전환된 아미노산을 나타낸다. 특정 양태에서, 상기 에스테르기는 알킬-O-C(=O)-, 시클로알킬-O-C(=O)-, 아릴-O-C(=O)- 및 아릴(알킬)-O-C(=O)- 로부터 선택되는 화학식을 갖는다. 에스테르기의 비제한적인 리스트는, 메틸-O-C(=O)-, 에틸-O-C(=O)-, n-프로필-O-C(=O)-, 이소프로필-O-C(=O)-, n-부틸-O-C(=O)-, 이소부틸-O-C(=O)-, tert-부틸-O-C(=O)-, 네오펜틸-O-C(=O)-, 시클로프로필-O-C(=O)-, 시클로부틸-O-C(=O)-, 시클로펜틸-O-C(=O)-, 시클로헥실-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 및 벤질-O-C(=O)- 을 포함한다. N-링크된 아미노산 에스테르 유도체는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "보호기(protecting group)" 및 "보호기들(protecting groups)"은 분자내에 존재하는 기들이 원하지 않는 화학반응을 거치는 것을 막기 위해 분자에 부가되는 모든 원자 또는 원자의 그룹을 말한다. 보호기 모이어티의 예들은 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 유기 합성에서의 보호기(Protective Groups in Organic Synthesis), 3판. John Wiley & Sons, 1999, 및 J.F.W. McOmie, 유기화학에서의 보호기 (Protective Groups in Organic Chemistry) Plenum Press, 1973에 개시되어 있으며, 이들 둘 모두는 적합한 보호기를 개시하는 제한된 목적으로 본원에 혼입된 참조문헌이다. 상기 보호기 모이어티는, 이들이 일정 반응 컨디션에 대하여 안정적이고 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 단계에서 쉽게 제거되는 방법으로 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 리스트는 벤질; 치환된 벤질; 알킬카보닐 및 알콕시카보닐 (예를 들어, t-부톡시카보닐 (BOC), 아세틸, 또는 이소부티릴); 아릴알킬카보닐 및 아릴알콕시카보닐 (예를 들어, 벤질옥시카보닐); 치환된 메틸 에테르 (예를 들어 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라히드로피라닐 에테르; 실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸디페닐실릴); 에스테르 (예를 들어 벤조에이트 에스테르); 카보네이트 (예를 들어 메톡시메틸카보네이트); 설포네이트 (예를 들어 토실레이트 또는 메실레이트); 비고리형(acyclic) 케탈 (예를 들어 디메틸아세탈); 시클릭(cyclic) 케탈 (예를 들어, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 본원에 개시된 것들); 비고리형 아세탈; 시클릭 아세탈 (예를 들어, 본원에 개시된 것들); 비고리형 헤미아세탈; 시클릭 헤미아세탈; 시클릭 디티오케탈 (예를 들어, 1,3-디티안 또는 1,3-디티올란); 오르토에스테르 (예를 들어, 본원에 개시된 것들) 및 트리아릴메틸기 (예를 들어, 트리틸; 모노메톡시트리틸 (MMTr); 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr); 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr); 및 본원에 개시된 것들)을 포함한다.
본원에 사용된 "이탈기(leaving group)"은 화학반응에 있어 다른 원자 또는 모이어티에 의해 대체될 수 있는 모든 원자 또는 모이어티를 나타낸다. 보다 구체적으로, 특정 양태에서, "이탈기"는 친핵성 치환 반응에서 대체되는 원자 또는 모이어티를 나타낸다. 특정 양태에서, "이탈기"는 강한 산의 짝염기인 원자 또는 모이어티이다. 적합한 이탈기의 예는, 토실레이트 및 할로겐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이탈기의 비-제한적인 특성 및 예는, 예를 들어 유기화학(Organic Chemistry), 2판, Francis Carey (1992), 328-331페이지; 유기화학에의 소개(Introduction to Organic Chemistry), 2판, Andrew Streitwieser 및 Clayton Heathcock (1981), 169-171페이지; 및 유기화학(Organic Chemistry), 5판, John McMurry (2000), 398 및 408페이지에서 찾을 수 있고; 이들은 모두 이탈기의 특성 및 예를 개시하기 위한 제한적인 목적의 참조문헌으로 본원에 혼입되어 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 염을 나타내며, 이는 투약된 생물에게 중대한 자극을 야기하지 않으며 상기 화합물의 생물학적 작용 및 성질을 없애지 않는 것이다. 특정 양태에서, 상기 염은 상기 화합물의 산 부가염이다. 약제학적염들은 화합물을 히드로할로겐산 (예를 들어 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 약제학적 염들은 화합물을 지방족산 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산과 같은 유기산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 반응하여서도 얻을 수 있다. 약제학적 염은 화합물을 염기와 반응하여 암모늄염과 같은 염, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 디시클로헥실아민과 같은 유기염기의 염, N-메틸-D-글루사민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 시클로헥실아민, 트리에타놀아민, 에틸렌디아민, 및 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 형성함으로서도 얻을 수 있다.
본 출원, 특히 첨부된 청구항에서 사용된 용어 및 문구들, 및 이들의 변형은, 달리 명확히 언급되지 않은 한, 한정하는 것이 아니라 오픈 엔드(open end)인 것으로 이해되어야 한다. 상기의 예들로서, '포함하는(including)'이라는 용어는 '제한없이 포함하는(including, without limitation)''포함하나 ~에 제한되지 않는(including but not limited to)' 또는 이와 유사한 의미로 받아들여져야 하고; 본원에 사용된 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including),' '함유하는(containing),' 또는 '~으로 특징지어지는(characterized by)'과 동의어이고, 포괄적이거나 오픈 엔드이고 추가적인, 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않으며; '갖는(having)'이라는 용어는 '적어도 ~ 갖는(having at least)'으로 해석되어야 하고; '포함하는(includes)'라는 용어는 '포함하지만 이에 제한 되지 않는'으로 해석되어야 하며; '예(example)'라는 용어는 논의되는 아이템의, 완전하거나 제한적인 리스트가 아닌, 예시적인 사례를 제공하기 위해 사용되고; '바람직하게(preferably),''바람직한(desired),' 또는 '바람직한(desirable),'과 같은 용어, 및 이와 유사한 의미의 단어의 사용은, 그러한 특성들이 결정적인, 필수적인, 또는 발명의 구조 또는 기능에 매우 중요하다는 것을 나타내는 것으로 이해되어서는 안되고, 오히려 발명의 특정 양태에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대체적 또는 추가적인 특성을 단지 강조하기 위한 의도로 이해되어야 한다. 더 나아가, "포함하는(comprising)"이라는 용어는 "적어도 ~ 갖는(having at least)" 또는 "적어도 ~ 포함하는(including at least)"라는 구절과 동의어로 해석된다. 공정에 관하여 사용될 경우, "포함하는(comprising)"이라는 용어는 상기 공정이 적어도 인용된 단계를 포함하는 것을 의미하나, 추가적인 단계를 포함할 수 있다. 화합물, 조성물 또는 장치에 관하여 사용될 경우, "포함하는(comprising)"이라는 용어는, 상기 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 상기 인용된 특성 또는 요소를 포함하지만, 추가적인 특성 또는 요소 또한 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 "및(and)"으로 연결된 아이템들의 그룹은, 그들 아이템들의 각각 그리고 모든 것이 상기 그룹에 존재할 것을 요구한다고 읽혀서는 안되고, 오히려 달리 명확하게 언급되지 않은 한 '및/또는'으로 읽혀야 할 것이다. 마찬가지로, 접속사 '또는(or)'으로 연결된 아이템들은 그 그룹 내에서의 상호 배타성을 요구하는 것으로 읽혀서는 안되고, 오히려 달리 명확하게 언급되지 않은 한 '및/또는'으로 읽혀야 할 것이다.
본원에서의 많은 모든 복수 및 또는 단수 용어들의 사용과 관련하여, 당업계의 숙련자들은 내용 및/또는 출원에 적절하게 상기 복수를 상기 단수로 및/또는 상기 단수를 복수로 해석할 수 있다. 상기 다양한 단수/복수 치환은 명백성을 위해서 본원에 명확하게 제시되어 있을 수 있다. 부정관사 "a" 또는 "an"은 복수를 배제하지 않는다. 하나의 프로세서(processor) 또는 다른 유닛은 청구항에서 인용된 몇몇 아이템의 기능을 만족할 수 있다. 어떠한 방법이 상호 다른 독립된 청구항에 인용되었다는 단순한 사실은 이들 방법의 조합이 이용될 수 없다는 것을 나타내지는 않는다. 청구항의 모든 참조 표시는 범위를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에 개시된 모든 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 정확한 입체 화학이 명확히 나타나지 않았다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이의 혼합물일 수 있다고 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 상기 화합물은 이성질체적으로 순수하거나, 이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체이성질체적으로 순수하거나, 부분입체이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 더 나아가, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 발생시키는 하나 이상의 이중결합을 갖는 본원에 개시된 모든 화합물에서, 각각의 이중결합은 독립적으로 E 또는 Z, 이들의 혼합물일 수 있다.
마찬가지로, 개시된 모든 화합물은, 모든 호변이성 형태 또한 포함하는 의도인 것으로 이해된다. 예를 들어 포스페이트 및 포스포로티오에이트기의 모든 호변체가 포함되는 것으로 의도된다. 포스포로티오에이트의 호변체의 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00002
및
Figure pct00003
. 더 나아가, 당업계에 공지된 헤테로시클릭 염기의 모든 호변체들이 포함되는 것으로 의도되며, 이는 천연 및 비-천연 퓨린-염기 및 피리미딘-염기를 포함한다.
본원에 개시된 화합물이 비어있는 원자가를 갖는 경우, 상기 원자가가 수소 또는 이의 동위원소들, 예를 들어 수소-1(프로티움; protium) 및 수소-2(듀테륨; deuterium)로 채워지는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 상기 화합물들은 동위원소적으로 라벨링 될 수 있다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은, 예를 들어 증가된 in vivo 반감기 또는 감소된 투약량의 요구와 같은, 더 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 일정한 치료적 이점을 가질 수 있다. 화합물 구조에서 표시된 각각의 화학 요소는 상기 요소의 모든 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 상기 화합물에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 상기 화합물의 모든 위치에서, 상기 수소 원자는 수소의 모든 동위원소일 수 있고, 이는 수소-1(프로티움) 및 수소-2(듀테륨)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 화합물에 대한 본원의 참조 문헌은 상기 내용이 명백하게 달리 언급하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 나타낸다.
본원에 개시된 상기 방법 및 조합은 결정 형태 (다형체로도 알려진, 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹을 포함하는), 비결정상, 염, 용매 화합물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 특정 양태에서, 본원에 개시된 상기 화합물은 물, 에탄올, 또는 이와 유사한 것들과 약제학적으로 허용가능한 용매에 의한 용매화합물 내에 존재한다. 다른 양태에서, 본원에 개시된 상기 화합물은 비용매화합물 형태 내에 존재한다. 용매화합물은 화학량적인 또는 비-화학량적인 양의 용매를 포함하고, 물, 에탄올, 또는 이와 유사한 것들과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매에 의한 결정화 공정 동안에 형성될 수 있다. 수화물들은 용매가 물인 경우에 형성되고, 또는 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우 형성된다. 더 나아가, 본원에 제공된 상기 화합물은 용매화합물 형태 뿐 아니라 비용매화합물 내에도 존재할 수 있다. 일반적으로 상기 용매화합물은 본원에 재공된 상기 화합물 및 방법의 목적을 위해서는 상기 비용매화합물과 등가인 것으로 간주된다.
값(value)의 범위가 제공된 경우, 상한 및 하한, 및 상기 상한 및 하한의 범위 사이의 각각의 중개 값은 양태 안에 나타나 있다.
본원에 개시된 상기 양태는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 관련한다:
Figure pct00004
여기서: B1은 임의 치환된 헤테로시클릭 염기 또는 보호 아미노기를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 염기일 수 있고; R1은 O-, OH, 임의 치환된 N-링크된 아미노산 및 임의 치환된 N-링크된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있고; R2는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시크릴 및
Figure pct00005
, 여기서 R19, R20 및 R21은 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있고, n은 0 또는 1일 수 있고; 여기서 R1이 O- 또는 OH 일 경우, R2는
Figure pct00006
이고; R3a 및 R3b는 는 수소, 듀테륨, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C2 -6 알케닐, 임의 치환된 C2 -6 알키닐, 임의 치환된 C1 -6 할로알킬 및 아릴(C1 -6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R3a 및 R3b는 서로 연결되어 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있고; R4는 수소, 아자이도, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C2 -6 알케닐 및 임의 치환된 C2 -6 알키닐로부터 선택될 수 있고; R5는 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬, -OR10 및 -0R(=O)R11로부터 선택될 수 있고; R6는 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬, -OR12 및 -OC(=O)R13으로부터 선택될 수 있고; R7은 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬, -OR14 및 -OC(=O)R15로부터 선택될 수 있고; 또는 R6 및 R7 둘 모두 산소이고 카보닐기에 의해 연결될 수 있고; R8는 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬, -OR16 및 -OC(=O)R17로부터 선택될 수 있고; R9는 수소, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬 및 -OR18로부터 선택될 수 있고; R10, R12, R14, R16 및 R18은 수소 및 임의 치환된 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R11, R13, R15 및 R17은 임의 치환된 C1 - 6알킬 및 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 이때 R3a, R3b, R4, R5, R7, R8 및 R9가 수소일 경우, R6는 아자이도일 수 없다.
R2와 관련하여, 특정 양태에서, R2는 임의 치환된 헤테로아릴 일 수 있다. 다른 양태에서, R2는 임의 치환된 헤테로시크릴일 수 있다. 또 다른 양태에서, R2는 임의 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들어, R2는 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 나프틸일 수 있다. R2가 치환된 페닐 또는 치환된 나프틸일 경우, 상기 페닐환 및 나프틸 환은 한번 이상 치환될 수 있다. 임의 치환된 페닐 및 임의 치환된 나프틸에 존재할 수 있는 적합한 치환기는 전자-공여기 및 전자-흡인기를 포함한다. 특정 양태에서, R2는 para-치환된 페닐일 수 있다. 다른 양태에서, R2는 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 나프틸일 수 있다. 또 다른 양태에서, R2는
Figure pct00007
일 수 있고, 여기서 R19, R20 및 R21은 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있고, n은 0 또는 1일 수 있다. 특정 양태에서, n은 0일 수 있다. 다른 양태에서, n은 0일 수 있다. 당업자들은 n이 0일 경우, R2는 α-티오디포스페이트일 수 있다는 것을 이해한다. 마찬가지로, 당업자들은 n이 1일 경우, R2는 α-티오트리포스페이트 일 수 있다는 것을 이해한다. 특정 양태에서, R19, R20 및 R21 중 적어도 하나는 부재할 수 있다. 다른 양태에서, R19, R20 및 R21 중 적어도 하나는 수소일 수 있다. 특정 양태에서, R20 및 R21은 부재할 수 있다. 다른 양태에서, R20 및 R21은 수소일 수 있다. 특정 양태에서, R19, R20 및 R21은 부재할 수 있다. 특정 양태에서, R19, R20 및 R21은 수소일 수 있다. 당업자들은 R19, R20 및 R21 중 어느 것이 부재할 경우 R19, R20 및 R21이 연결된 상기 산소 원자는 음전하를 가질 수 있다는 것을 이해한다. 예를 들어, R20이 부재할 경우, R20이 연결된 상기 산소 원자는 O-일 수 있다. 각각의 인 원자에 부가된 치환기에 따라, 하나 이상의 인 원자는 키랄 중심이 될 수 있다. 예를 들어, n이 1일 경우, 알파-인(펜토오스 환에 가장 가까운 인)이 키랄 중심이 될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 알파-인은 (R)-입체중심이 될 수 있다. 다른 양태에서, 상기 알파-인은 (S)-입체중심이 될 수 있다.
특정 양태에서, R1은 부재할 수 있다. 다른 양태에서, R1은 수소일 수 있다. 또 다른 양태에서, R1은 임의 치환된 N-링크된 α-아미노산일 수 있다. 또 다른 양태에서, R1은 N-링크된 α-아미노산 에스테르 유도체일 수 있다. 본원에 개시된 것들을 포함하여, 다양한 아미노산 및 아미노산 에스테르 유도체가 사용될 수 있다. 적합한 아미노산들은, 알라닌, 아스파라긴, 아스팔테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트리프토판 및 발린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 추가적인 적합한 아미노산은, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 베타-알라닌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. N-링크된 아미노산 에스테르 유도체는 다음의 아미노산들 모두의 에스테르유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 알라닌, 아스파라긴, 아스파테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트리프토판 및 발린. N-링크된 아미노산 에스테르 유도체는 다음의 아미노산 모두의 에스테르 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 베타-알라닌.
한 양태에서, R1은 알라닌의 에스테르 유도체일 수 있다. 한 양태에서, R1은 알라닌 메틸 에스테르, 알라닌 에틸 에스테르, 알라닌 이소프로필 에스테르, 알라닌 시클로헥실 에스테르, 알라닌 네오펜틸 에스테르, 발린 이소프로필 에스테르 및 루이신 이소프로필 에스테르로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 임의 치환된 N-링크된 아미노산 또는 상기 임의 치환된 N-링크된 아미노산 에스테르 유도체는 L-배열일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 임의 치환된 N-링크된 아미노산 또는 상기 임의 치환된 N-링크된 아미노산 에스테르 유도체는 D-배열일 수 있다.
특정 양태에서, R1이 임의 치환된 N-링크된 α-아미노산 또는 임의 치환된 N-링크된 α-아미노산 에스테르 유도체일 경우, R2는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 및 임의 치환된 헤테로시크릴로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, R1이 임의 치환된 N-링크된 α-아미노산 에스테르 유도체일 경우, R2는 임의 치환된 아릴일 수 있다. 다른 양태에서, R1이 임의 치환된 N-링크된 α-아미노산 에스테르 유도체일 경우, R2는 임의 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 양태에서, R1이 임의 치환된 N-링크된 α-아미노산 에스테르 유도체일 경우, R2는 임의 치환된 헤테로시크릴일 수 있다.
특정 양태에서, R1는
Figure pct00008
의 구조를 가질 수 있고, 여기서 R22 는 수소, 임의 치환된 C1 -6-알킬, 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴(C1 -6 알킬) 및 임의 치환된 C1 -6 할로알킬로부터 선택될 수 있고; R23는 수소, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬, 임의 치환된 C6 아릴, 임의 치환된 C10 아릴 및 임의 치환된 아릴(C1 -6 알킬)로부터 선택될 수 있고; R24는 수소 또는 임의 치환된 C1 -4-알킬일 수 있고; R23 및 R24 는 서로 연결되어 치환된 C3 -6 시클로알킬을 형성하도록 연결될 수 있다.
R1이 상기에 나타낸 구조를 가질 경우, R23는 임의 치환된 C1 -6-알킬일 수 있다. 임의 치환된 C1 -6-알킬의 적합한 예는 다음의 임의 치환된 이형들을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (측쇄 및 직쇄), 및 헥실 (측쇄 및 직쇄). R23가 치환될 경우, R23는 N-아미도, 머캅토, 알킬티오, 임의 치환된 아릴, 히드록시, 임의 치환된 헤테로아릴, O-카복시, 및 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 특정 양태에서, R23는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (측쇄 및 직쇄), 및 헥실 (측쇄 및 직쇄)와 같은, 치환되지 않은 C1 -6-알킬일 수 있다. 한 양태에서, R23은 메틸일 수 있다.
R22와 관련하여, 특정 양태에서, R22은 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 임의 치환된 C1 -6-알킬의 예는 다음의 임의 치환된 이형들을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸(측쇄 및 직쇄), 및 헥실(측쇄 및 직쇄). 특정 양태에서, R22은 메틸 또는 이소프로필일 수 있다. 특정 양태에서, R22는 에틸 또는 네오펜틸일 수 있다. 다른 양태에서, R22는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬일 수 있다. 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬의 예는 다음의 임의 치환된 이형들을 포함한다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실. 한 양태에서, R22은 임의 치환된 시클로헥실일 수 있다. 또 다른 양태에서, R22는 펜틸 및 나프틸과 같은 임의 치환된 아릴일 수 있다. 또 다른 양태에서, R22는 임의 치환된 아릴(C1 -6 알킬)일 수 있다. 특정 양태에서, R22는 임의 치환된 벤질일 수 있다. 특정 양태에서, R22는 임의 치환된 C1 -6 할로알킬일 수 있고, 그 예로는, CF3가 있다.
특정 양태에서, R24은 수소일 수 있다. 다른 양태에서, R24는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸과 같은, 임의 치환된 C1 -4-알킬일 수 있다. 한 양태에서, R24는 메틸일 수 있다. 특정 양태에서, R23 및 R24는 서로 연결되어 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있다. 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬의 예는 다음의 임의 치환된 이형들을 포함한다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실. R23 및 R24로 선택된 기들에 따라, R23 및 R24이 부가된 상기 탄소는 키랄 중심일 수 있다. 특정 양태에서, R23 및 R24이 부가된 상기 탄소는 (R)-키랄 중심일 수 있다. 특정 양태에서, R23 및 R24이 부가된 상기 탄소는 (S)-키랄 중심일 수 있다.
적합한
Figure pct00009
기의 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00010
Figure pct00011
및
Figure pct00012
.
화학식 I의 화합물의 5'-위치에 부가된 상기 치환기는 다양할 수 있다. 특정 양태에서, R3a 및 R3b 는 동일할 수 있다. 다른 양태에서, R3a 및 R3b 는 상이할 수 있다. 특정 양태에서, R3a 및 R3b 는 둘 모두 수소일 수 있다. 특정 양태에서, R3a 및 R3b의 적어도 하나는 임의 치환된 C1 -6-알킬일 수 있고; 다른 R3a 및 R3b은 수소일 수 있다. 적합한 임의 치환된 C1 -6 알킬의 예는 다음의 임의 치환된 이형들일 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 (측쇄 및 직쇄), 및 헥실 (측쇄 및 직쇄). 한 양태에서, R3a 및 R3b의 적어도 하나는 메틸일 수 있고, 다른 R3a 및 R3b는 수소일 수 있다. 다른 양태에서, R3a 및 R3b의 적어도 하나는 임의 치환된 C1 -6-할로알킬일 수 있고, 다른 R3a 및 R3b은 수소일 수 있다. 적합한 임의 치환된 C1 -6-할로알킬의 한 예는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R3a 및 R3b은 서로 결합하여 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬을 형성할 수 있다. 5'-탄소에 부가된 치환기들이 5'-탄소를 키랄으로 만들 경우, 특정 양태에서, 5'탄소는 (R)-입체중심일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 5'-탄소는 (S)-입체중심일 수 있다.
4'-탄소에 부가된 상기 치환기들은 다양할 수 있다. 특정 양태에서, R4은 수소일 수 있다. 다른 양태에서, R4은 아자이도일 수 있다. 또 다른 양태에서, R4은 다음의 임의 치환된 이형들과 같은 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸(측쇄 및 직쇄), 및 헥실(측쇄 및 직쇄). 특정 양태에서, R4은 임의 치환된 C2 -6 알케닐일 수 있다. 특정 양태에서, R4 은 임의 치환된 C2 -6 알키닐일 수 있다.
2'-탄소 및 3'-탄소에 부가되는 상기 치환기들 역시 다양할 수 있다. 특정 양태에서, R5은 수소일 수 있다. 다른 양태에서, R5은 할로겐일 수 있다. 또 다른 양태에서, R5은 아자이도일 수 있다. 또 다른 양태에서, R5은 시아노일 수 있다. 특정 양태에서, R5은 다음의 임의 치환된 이형들과 같은, 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸(측쇄 및 직쇄), 및 헥실(측쇄 및 직쇄). 다른 양태에서, R5은 -OR10일 수 있고, 여기서 R10은 수소일 수 있다. 또 다른 양태에서, R5은 -OR10일 수 있고, 여기서 R10은 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 또 다른 양태에서, R5은 -OC(=O)R11일 수 있고, 여기서 R11은 임의 치환된 C1 -6 알킬 또는 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬일 수 있다. 적절한 C1 -6 알킬 및 C3 -6 시클로알킬의 예는 본원에 개시되어 있다.
특정 양태에서, R6은 수소일 수 있다. 다른 양태에서, R6은 할로겐일 수 있다. 또 다른 양태에서, R6은 아자이도일 수 있다. 또 다른 양태에서, R6는 시아노일 수 있다. 특정 양태에서, R6은 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 다른 양태에서, R6은 -OR12일 수 있고, 여기서 R12은 수소일 수 있다. 또 다른 양태에서, R6은 -OR12일 수 있고, 여기서 R12은 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. R12가 임의 치환된 C1-6 알킬인, -OR12인 R6의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 tert-부톡시, 펜톡시(직쇄 또는 측쇄) 및 헥속시(직쇄 또는 측쇄). 또 다른 양태에서, R6은 -OC(=O)R13이고, 여기서 R13은 임의 치환된 C1-6알킬 또는 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬일 수 있다. 다음의 임의 치환된 이형들을 포함하는 적합한 임의 치환된 C1 -6 알킬의 예는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 펜틸(측쇄 및 직쇄), 및 헥실(측쇄 및 직쇄). 적합한 임의 치환된 C3 - 6시클로알킬의 예는 다음의 임의 치환된 이형들을 포함한다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실.
특정 양태에서, R7은 수소일 수 있다. 다른 양태에서, R7은 할로겐일 수 있다. 또 다른 양태에서, R7은 아자이도일 수 있다. 또 다른 양태에서, R7은 시아노일 수 있다. 특정 양태에서, R7은 임의 치환된 C1 - 6알킬일 수 있다. 다른 양태에서, R7은 -OR14일 수 있다. 한 양태에서, R14이 수소일 경우, R7은 히드록시기일 수 있다. 또 다른 양태에서, R14이 임의 치환된 C1 -6 알킬일 경우, R7은 임의 치환된 C1-6알콕시일 수 있다. R14가 임의 치환된 C1 -6 알킬인, -OR14인 R7의 비제한적인 예는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시(직쇄 또는 측쇄) 및 헥속시(직쇄 또는 측쇄)를 포함한다. 또 다른 양태에서, R7는 -OC(=O)R15일 수 있고, 여기서 R15는 다음의 임의 치환된 이형과 같은, 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸(측쇄 및 직쇄), 및 헥실(측쇄 및 직쇄). 특정 양태에서, R7은 -OC(=O)R15일 수 있고, 여기서 R15은 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬일 수 있다.
특정 양태에서, R8은 수소일 수 있다. 다른 양태에서, R8은 할로겐일 수 있다. 또 다른 양태에서, R8은 아자이도일 수 있다. 또 다른 양태에서, R8은 시아노일 수 있다. 특정 양태에서, R8은 -OR16일 수 있다. R16이 수소일 경우, R8은 히드록시일 수 있다. 대체적으로, R16이 임의 치환된 C1 -6 알킬일 경우, R8은 임의 치환된 C1 -6 알콕시 일 수 있다. 적합한 알콕시기는 본원에 개시되어 있다. 다른 양태에서, R8은 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 또 다른 양태에서, R8은 -OC(=O)R17일 수 있고, 여기서 R17은 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 또 다른 양태에서, R8은 -OC(=O)R17일 수 있고, 여기서 R17은 임의 치환된 C3 - 6시클로알킬일 수 있다. 적합한 C1-6 알킬 및 C3 -6 시클로알킬기의 예들은 본원에 개시되어 있다.
특정 양태에서, R6 및 R7 둘 모두는 히드록시 일 수 있다. 또 다른 양태에서, R6 및 R7 둘 모두는 산소 원자 또는 카보닐기에 의해 함께 연결될 수 있고, 예를 들어, -O-C(=O)-O-이다. 특정 양태에서, R7 및 R8의 적어도 하나는 할로겐일 수 있다. 특정 양태에서, R7 및 R8 둘 모두는 할로겐일 수 있다. 다른 양태에서, R7 은 할로겐일 수 있고 R8은 본원에 개시된 바와 같은 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 다른 양태에서, R7은 수소일 수 있고 R8은 할로겐일 수 있다. 또 다른 양태에서, R6 및 R7의 적어도 하나는 히드록시일 수 있고 R8은 임의 치환된 C1 - 6알킬일 수 있다. 또 다른 양태에서, R6은 히드록시일 수 있고, R7 은 히드록시, H 또는 할로겐일 수 있고, R8는 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 특정 양태에서, R3a, R3b, R4, R5 및 R9는 본 단락에 개시된 모든 양태에서의 수소일 수 있다. 특정 양태에서, B1은, 본 단락에 개시된 모든 양태에서의 임의 치환된 아데닌, 임의 치환된 구아닌, 및 임의 치환된 티민, 임의 치환된 시토신, 또는 임의 치환된 우라실일 수 있다.
특정 양태에서, R9은 수소일 수 있다. 다른 양태에서, R9은 아자이도일 수 있다. 또 다른 양태에서, R9은 시아노일 수 있다. 또 다른 양태에서, R9는 본원에 개시된 것들과 같은 임의 치환된 C1 - 6알킬일 수 있다. 특정 양태에서, R9는 -OR18일 수 있다. 특정 양태에서, R9이 -OR18일 경우, R9 은 히드록시기일 수 있다. 다른 양태에서, R9가 -OR18일 경우, R9는 임의 치환된 C1 -6 알콕시일 수 있다. 임의 치환된 C1 -6 알콕시의 예는 다음을 포함한다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시(측쇄 및 직쇄), 및 헥속시(측쇄 및 직쇄).
다양한 임의 치환된 헤테로시클릭 염기들은 상기 펜토오스 환에 부가될 수 있다. 특정 양태에서, 하나 이상의 아민 및/또는 아미노기는 적합한 보호기로 보호될 수 있다. 예를 들어, 아미노기는 아민 및/또는 아미노기를 아마이드 또는 카바메이트로 전환시킴으로써 보호될 수 있다. 특정 양태에서, 임의 치환된 헤테로시클릭 염기 또는 하나 이상의 보호된 아미노기를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 염기는 다음의 구조 중 하나를 가질 수 있다:
Figure pct00013
여기서: RA2 은 수소, 할로겐, 및 NHRJ2로부터 선택될 수 있고, 여기서 RJ2은 수소, -C(=O)RK2 및 (=O)ORL2로부터 선택될 수 있고; RB2는 할로겐 또는 NHRW2일 수 있고, 여기서 RW2는 수소, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C2 -6 알케닐, 임의 치환된 C3 -8 시클로알킬, -C(=O)RM2 및 -C(=O)ORN2으로부터 선택될 수 있고; RC2 는 수소 또는 NHRO2일 수 있고, 여기서 RO2는 수소, -C(=O)RP2 및 -C(=O)ORQ2로부터 선택될 수 있고; RD2는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C2 -6 알케닐 및 임의 치환된 C2 -6 알키닐로부터 선택될 수 있고; RE2 는 수소, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C3 -8 시클로알킬, -C(=O)RR2 및 -C(=O)ORS2로부터 선택될 수 있고; RF2 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C2 -6 알케닐 및 임의 치환된 C2 -6 알키닐로부터 선택될 수 있고; Y2 는 N(질소) 또는 CRI2일 수 있고, 여기서 RI2는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 -6-알킬, 임의 치환된 C2 -6-알케닐 및 임의 치환된 C2 -6-알키닐로부터 선택될 수 있고; RG2는 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있고; RH2은 수소 또는 NHRT2일 수 있고, 여기서 RT2는 수소, -C(=O)RU2 및 -C(=O)ORV2로부터 독립적으로 선택될 수 있고, RK2, RL2, RM2, RN2, RP2, RQ2 RR2, RS2, RU2 및 RV2는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -6 시클로알케닐, C3 -6 시클로알키닐, C6 -10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시크릴, 아릴(C1 -6 알킬), 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 헤테로알리시크릴(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 나타낸 상기 구조들은 "치환된"의 상기 정의에 대하여 제공된 치환기의 리스트로부터 선택되는 치환기로 하나 이상의 수소를 대체함으로써 변형될 수 있다. 임의 치환된 헤테로시클릭 염기 또는 하나 이상의 보호된 아미노기를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 염기에 존재할 수 있는 적합한 임의 치환된 C1 -6 알킬기는 본원에 개시되어 있으며, 다음의 임의 치환된 이형들을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸(측쇄 및 직쇄), 및 헥실(측쇄 및 직쇄).
특정 양태에서, B1은 아데닌, 구아닌, 티민, 시토신 및 우라실로부터 선택될 수 있다. 특정 양태에서, RB2는 NH2일 수 있다. 다른 양태에서, RE2는 수소일 수 있다. 특정 양태에서, B1는
Figure pct00014
일 수 있다. 다른 양태에서, B1은
Figure pct00015
일 수 있다. 특정 양태에서, B1은
Figure pct00016
일 수 있다. 특정 양태에서, B1은
Figure pct00017
일 수 있다. 또 다른 양태에서, B1은
Figure pct00018
일 수 있다. 또 다른 양태에서, B1은
Figure pct00019
일 수 있다. 특정 양태에서, B1은
Figure pct00020
일 수 있다. 특정 양태에서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐일 경우, R1은
Figure pct00021
일 수 없다. 다른 양태에서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐일 경우, R1은
Figure pct00022
일 수 없다. 또 다른 양태에서, R2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고 R1은
Figure pct00023
인 경우, R5 또는 R6 중의 적어도 하나는 히드록시일 수 없다.
특정 양태에서, R1이 O- 또는 OH일 경우, R2는
Figure pct00024
일 수 없다. 특정 양태에서, R3a 및 R3b 중의 적어도 하나는 수소일 수 없다. 특정 양태에서, R4 는 아자이도가 아니다. 특정 양태에서, R4가 아자이도가 아닌 경우, R7 및 R8는 둘 모두 할로겐은 아니다. 특정 양태에서, R4가 아자이도인 경우, B1은 임의 치환된 우라실, 하나 이상의 보호된 아미노기를 갖는 임의 치환된 우라실, 임의 치환된 시토신 또는 하나 이상의 보호된 아미노기를 갖는 임의 치환된 시토신이 아니다. 특정 양태에서, R6은 아자이도가 될 수 없다. 특정 양태에서, R1이 글리신, 알라닌, 발린, 또는 페닐알라닌의 메틸 에스테르이고; R2는 p-클로로페닐 또는 p-니트로페닐이고; B1이 티민이고; R3a, R3b, R4, R5, R7, R8, 및 R9 는 모두 수소일 경우; R6은 아자이도일 수 없다. 특정 양태에서, R6 및 R7 중 적어도 하나는 히드록시일 수 없다. 예를 들어, R6은 히드록시일 수 없고, R7은 히드록시일 수 없고, 또는 R6 및 R7 둘 모두는 히드록시일 수 없다.
본원에 개시된 특정 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관련하고, 여기서: B1은 단락 [0106]에 개시된 임의 치환된 헤테로시클릭 염기일 수 있고; R1은 O-, OH, 임의 치환된 N-링크된 아미노산 및 임의 치환된 N-링크된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있고; R2는 임의 치환된 아릴 및
Figure pct00025
로부터 선택될 수 있고, 여기서 R19, R20 및 R21은 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있고, n은 0 또는 1일 수 있고; R1이 O- 또는 OH일 경우, R2는
Figure pct00026
이고; R3a 및 R3b는 수소일 수 있고; R4는 수소일 수 있고; R5는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 -6 알킬 및 -OR10로부터 선택될 수 있고; R6는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 -6 알킬, -OR12 및 -OC(=O)R13로부터 선택될 수 있고; R7은 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 -6 알킬, -OR14 및 -OC(=O)R15로부터 선택될 수 있고; 또는 R6 및 R7은 둘 모두 산소 원자이고 카보닐기에 의해 서로 연결될 수 있으며; R8는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 -6 알킬 및 -OR16로부터 선택될 수 있고; R9은 수소일 수 있고; R10, R12, R14 및 R16 은 수소 및 임의 치환된 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R13 및 R15는 임의 치환된 C1 -6 알킬 및 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본원에 개시된 특정 양태는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관련하고, 여기서: B1은 임의 치환된 헤테로시클릭 염기 또는
Figure pct00027
Figure pct00028
로부터 선택되는 보호된 아미노기를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 염기일 수 있고; R1은 O-, OH, 임의 치환된 N-링크된 아미노산 및 임의 치환된 N-링크된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있고; R2 임의 치환된 아릴 및
Figure pct00029
로부터 선택될 수 있고, 여기서 R19, R20 및 R21은 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있고, n은 0 또는 1일 수 있고; R1이 O- 또는 OH일 경우, R2는
Figure pct00030
이고; R3a 및 R3b는 수소일 수 있고; R4는 수소일 수 있고; R5는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1-6 알킬 및 -OR10로부터 선택될 수 있고; R6는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 -6 알킬, -OR12 및 -OC(=O)R13로부터 선택될 수 있고; R7은 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 -6 알킬, -OR14 및 -OC(=O)R15로부터 선택될 수 있고; R6 및 R7은 둘 모두 산소 원자이고 카보닐기로 서로 연결될 수 있고; R8은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 -6 알킬 및 -OR16로부터 선택될 수 있고; R9는 수소일 수 있고; R10, R12, R14 및 R16는 수소 및 임의 치환된 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R13 및 R15 는 임의 치환된 C1 -6 알킬 및 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I은 화학식 Iα의 화합물일 수 있고, 여기서: B1은 임의 치환된 헤테로시클릭 염 또는 시토신, 우리딘, 티미딘, 구아닌 및 아데닌으로부터 선택되는 보호된 아미노기를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 염기일 수 있고; R1은 O-, OH, 및 알라닌, 바린, 또는 루이신의 임의 치환된 N-링크된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있고; R2는 임의 치환된 페닐, 임의 치환된 나프틸, 임의 치환된 피리딜, 임의 치환된 퀴놀릴, 및
Figure pct00031
로부터 선택될 수 있고, 여기서 R19, R20 및 R21는 독립적으로 수소 또는 부재할 수 있고, n은 0 또는 1일 수 있고; R1이 O- 또는 OH일 경우, R2는
Figure pct00032
이고; R3a 및 R3b는 수소일 수 있고; R4는 수소일 수 있고; R5는 수소일 수 있고; R6는 -OR12 또는 -OC(=O)R13일 수 있고; R7는 할로겐, -OR14 및 -OC(=O)R15로부터 선택될 수 있고; R8는 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있고; R9는 수소일 수 있고; R12 및 R14는 독립적으로 수소 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있고; R13 및 R15는 독립적으로 임의 치환된 C1 -6 알킬일 수 있다.
특정 양태는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관련하고 여기서: B1은 임의 치환된 헤테로시클릭 염기 또는 보호된 아미노기를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 염기일 수 있고; R1은 O-, OH, 임의 치환된 N-링크된 아미노산 및 임의 치환된 N-링크된 아미노산 에스테르 유도체로부터 선택될 수 있고; R2는 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시크릴 및
Figure pct00033
로부터 선택될 수 있고, 여기서 R19, R20 및 R21는 독립적으로 부재하거나 수소일 수 있고, n은 0 또는 1일 수 있고; 여기서 R1이 O- 또는 OH일 경우, R2는
Figure pct00034
이고; R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C2 - 6알케닐, 임의 치환된 C2 - 6알키닐, 임의 치환된 C1 - 6할로알킬 및 아릴(C1-6알킬)로부터 선택될 수 있고; R3a 및 R3b는 서로 연결되어 임의 치환된 C3 - 6시클로알킬을 형성할 수 있고; R4는 수소, 아자이도, 임의 치환된 C1 - 6알킬, 임의 치환된 C2 - 6알케닐 및 임의 치환된 C2 - 6알키닐로부터 선택될 수 있고; R5는 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬, -OR10 및 -OC(=O)R11로부터 선택될 수 있고; R6는 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬, -OR12 및 -OC(=O)R13로부터 선택될 수 있고; R7은 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬, -OR14 및 -OC(=O)R15로부터 선택될 수 있고; 또는 R6 및 R7은 둘 모두 산소 원자이고 카보닐기에 의해 서로 연결될 수 있고; R8는 수소, 할로겐, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬, -OR16 및 -OC(=O)R17로부터 선택될 수 있고; R9는 수소, 아자이도, 시아노, 임의 치환된 C1 - 6알킬 및 -OR18로부터 선택될 수 있고; R10, R12, R14, R16 및 R18은 수소 및 임의 치환된 C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있고; 및 R11, R13, R15 및 R17은 독립적으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 및 임의 치환된 C3-6 시클로알킬일 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 부분입체이성질체일 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 두 부분입체이성질체의 1:1 혼합물일 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 부분입체이성질체적으로 충족되어 있을 수 있다(예를 들어, 한 부분입체이성질체는 다른 부분입체이성질체의 전체 농도와 비교하여 > 55%, ≥ 75%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95%, ≥ 98%, 또는 ≥ 99%의 농도로 존재할 수 있다).
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 R1 및 R2의 특정 양태는 표 1에 제공되어 있다. 표 2 내지 4는 각각 bb01-bb12, aa01-aa11 및 es01-es14의 변형의 구조를 제공한다. 예를 들어, 표 1의 제1 항목은 "bb01,aa01,es01"이고, 이는 R2가
Figure pct00035
이고, R1은
Figure pct00036
인 화학식 I의 화합물에 상응한다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
특정 양태에서, R3a, R3b, R4, R5 및 R9은 표 1에 개시된 상기 양태 모두에서 모두 수소일 수 있다. 특정 양태에서, R6 및 R7중 적어도 하나는 표 1에 개시된 상기 양태 모두에서 OH일 수 있다. 특정 양태에서, R8은 표 1에 개시된 상기 양태 모두에서 C1 -6 알킬일 수 있다. 특정 양태에서, B1은 표 1에 개시된 상기 양태 모두에서 아데닌, 구아닌, 우라실, 티민 또는 시스틴일 수 있다. 특정 양태에서, R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 B1은 표 1에 개시된 상기 양태 모두에서 화학식 Iα와 관련하여 제공된 상기 기들일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
및
Figure pct00053
화학식 I의 화합물의 추가적인 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00055
및
Figure pct00056
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00057
,
Figure pct00058
Figure pct00059
,
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
및
Figure pct00064
.
화학식 I의 화합물의 추가적 예는 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
및
Figure pct00069
.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다)의 티오인산염(thiophosphate)의 전하를 중화시키는 것은, 하나 이상의 전하가 인산기 상에 존재하는 비슷한 구조를 가지는 티오뉴클레오티드(thionucleotide)와 비교할 때, 화합물을 더욱 친지성으로 만들어서 세포 막 투과를 촉진시킬 수 있다 . 일단 흡수되어 세포 안으로 들어가면, 티오인산염에 부착된 작용기는 에스테라제(esterases), 프로테아제(proteases) 또는 기타 효소에 의해서 쉽게 제거될 수 있다. 특정 양태에서, 티오인산염에 부착된 작용기는 단순 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 세포 안에서, 방출된 티오-일인산염은 세포 효소에 의해 티오-이인산염 또는 활성화된 티오-삼인산염으로 대사될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 티오-일인산염의 인산화는 입체 선택적일 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 (화학식 Iα의 화합물을 포함한다)의 티오-일인산염은 인산화되어서 5'-O-인산 원자가 (R) 또는 (S)의 부분입체 이성질체가 되는 알파-티오이인산염 및/또는 알파-티오삼인산염이 될 수 있다. 예를 들어, 알파-티오이인산염 및/또는 알파-티오삼인산염 화합물의 5'-O-인산 원자의 (R)과 (S)의 어느 하나의 배열은 5'-O-인산 원자의 (R) 또는 (S)의 다른 배열의 양과 비교할 때 > 50%, ≥ 75%, ≥ 90%, ≥ 95% 또는 ≥ 99%으로 존재할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 인산화로 5'-O-인산 원자가 (R)-배열인 화합물이 형성될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 인산화, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 인산화로 5'-O-인산 원자가 (S)-배열을 갖는 화합물이 형성될 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCV 복제의 연쇄 종결자로 작용할 수 있다. 예를 들어, 2'-탄소 위치에 잔기(moiety)를 갖는 화학식 I의 화합물의 혼입은 HCV의 RNA 사슬이 더욱 길어지는 것을 종결시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 R8이 할로겐, 아지드기, 시안기, 임의 치환된 C1 -6 알킬, -OR16 및 -OC(=O)R17로 이루어지는 군으로부터 선택된 수소가 아닌 기인 경우 2'-탄소의 변형을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 대사 및/또는 혈장 안정성이 증가 될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 가수분해에 대해 더욱 저항을 가질 수 있고/있거나 효소의 변형에 대해 더욱 저항을 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 구조는 동일하지만 리보스 고리의 5'-탄소에 인산기를 갖는 화합물과 비교할 때, 대사적 안정성, 혈장 안정성이 증가될 수 있고, 가수분해에 대해 더욱 저항을 가질 수 있고/있거나 효소의 변형에 대해 더욱 저항을 가질 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 향상된 특성들을 가질 수 있다. 앞선 연구에서, 뉴클레오티드 포스포아미데이트의 알파-인산염의 황을 산소로 대체한 경우 효능이 1000-배 이상 감소하였다(Venkatachalam 등, European Journal of Medicinal Chemistry (2004) 39:665-683). 예시적 특성들은, 생물학적인 반감기 증가, 생체이용률 증가, 효능 증가, 생체 반응 유지, 복용 간격 증가, 복용량 감소, 세포독성 감소, 질병 상태 치료의 필요량 감소, 바이러스 부하(viral load) 감소, 혈청 전환에 대한 시간 감소(예, 환자의 혈청에 바이러스가 감지되지 않음), 바이러스 반응에 대한 지속성 증가, 임상적 결과에서 이환율 또는 사망률 감소, 대상체의 순응도 증가, 간의 질병 감소(예를 들어 간 섬유증, 간 경화 및/또는 간암)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 24시간 보다 긴 생물학적인 반감기를 가질 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 40시간에서 약 46시간 범위의 생물학적인 반감기를 가질 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 리보스 고리의 5'-탄소에 인산염을 갖는 화합물(예를 들어, 구조는 동일하지만 리보스 고리의 5'-탄소에 인산염을 갖는 화합물) 보다 생물학적인 반감기가 더 길 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 현재 치료의 표준과 비교할 때, 더욱 강한 항바이러스 활성(예를 들어, HCV 레플리콘 분석에서 IC50가 더 낮은)을 가질 수 있다.
합성
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다) 및 본원에 기술된 화합물들은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성경로와 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용되는 시작 물질의 몇 가지 예는 반응식 1에 나타내고, 본원에 기술되어 있다. 본원에 기술되고 도시된 경로들은 예시를 위한 것으로 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 이것들로 제한하고자 의도되거나 구성된 것이 아니다. 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본원에 기술된 합성들의 변형들을 인식할 수 있을 것이며 본원에 기술된 사항을 기초로 대체 경로를 고안할 수 있을 것이다; 상기한 모든 변형 및 대체 경로들은 본 발명의 범위 내에 속한다.
[반응식 1]
Figure pct00070

화학식 I의 화합물을 만들기 위한 한 방법이 반응식 1에 도시된다. 반응식 1에서, R3A, R3B, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A 및 B1A 은 화학식 I의 화합물에 대해 본원에서 기술한 R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 B1와 동일하고, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 본원에서 기술된 것과 동일하다. 반응식 1에 도시된 것과 같이, 화학식 A의 화합물은 화학식 R2O-P(=S)(R1)-Cl의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 만들 수 있다.
부산물의 생성을 감소시키기 위해, 오탄당 고리에 부착된 하나 이상의 기를 하나 이상의 알맞은 보호기로 보호할 수 있다. 예를 들어, 만약, R6A 및/또는 R7A 가 히드록시기이면, 상기 히드록시기는 알맞은 보호기, 예를 들어, 트리아릴메틸 및/또는 실릴기로 보호될 수 있을 것이다. 트리아릴메틸기의 예는 트리틸, 모노메톡시트리틸(MMTr), 4,4'-디메톡시트리틸(DMTr), 4,4',4"-트리메톡시트리틸(TMTr),. 4,4',4"-트리스-(벤조일옥시) 트리틸(TBTr), 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도)트리틸(CPTr), 4,4',4"-트리스 (레불리닐옥시) 트리틸 (TLTr), p-아니실-1-나프틸페닐메틸, 디-o-아니실-1-나프틸메틸, p-톨릴디페닐메틸, 3-(이미다졸릴메틸)-4,4'-디메톡시트리틸, 9-페닐크산텐-9-일 (Pixyl), 9-(p-메톡시페닐)크산텐-9-일 (Mox), 4-데실옥시트리틸, 4-헥사데실옥시트리틸, 4,4'-디옥타데실트리틸, 9-(4-옥타데실옥시페닐)크산텐-9-일, 1,1'-비스-(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 4,4',4"-트리스-(tert-부틸페닐) 메틸 (TTTr) 및 4,4'-디-3,5-헥사디엔옥시트리틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알맞은 실릴기의 예는 본원에 기술한 바와 같다. 선택적으로, R6A 및/또는 R7A 은 하나의 비키랄 또는 키랄 보호기, 예를 들어, 오르토에스테르(orthoester), 사이클릭 아세탈(cyclic acetal), 또는 사이클릭 케탈(cyclic ketal)로 보호될 수 있다. 알맞은 오르토에스테르는 메톡시메틸렌 아세탈, 에톡시메틸렌 아세탈, 2-옥사사이클로펜틸리덴 오르토에스테르, 디메톡시메틸렌 오르토에스테르, 1-메톡시에틸리덴 오르토에스테르, 1-에톡시에틸리덴 오르토에스테르, 메틸리덴 오르토에스테르, 프탈라이드 오르토에스테르, 1,2-디메톡시에틸리덴 오르토에스테르 및 알파-메톡시벤질리덴 오르토에스테르를 포함하며; 알맞은 사이클릭 아세탈은 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, t-부틸메틸리덴 아세탈, 3-(벤질옥시)프로필 아세탈, 벤질리덴 아세탈, 3,4-디메톡시벤질리덴 아세탈 및 p-아세톡시벤질리덴 아세탈을 포함하며; 알맞은 사이클릭 케탈은 1-t-부틸에틸리덴 케탈, 1-페닐에틸리덴 케탈, 에소프로필리덴 케탈, 사이클로펜틸리덴 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 사이클로헵틸리덴 케탈 및 1-(4-메톡시페닐)에틸리덴 케탈을 포함한다.
필요하다면, B1A 에 존재하는 임의의 NH 및/또는 NH2 기 또한 하나 이상의 알맞은 보호기로 보호될 수 있다. 알맞은 보호기의 예는 트리아릴메틸기와 실릴기를 포함한다. 실릴기의 예는, 비제한적으로, 트리메틸실릴 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS) 및 tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리-이소-프로필실릴옥시메틸 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸을 포함한다.
알맞은 티오포스포로클로리데이트(thiophosphorochloridates)은 상업적으로 획득될 수 있거나 본원에 기술한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 티오포스포로클로리데이트의 일반적인 구조의 예는 반응식 1과 같다. 특정 양태에서, 티오포스포로클로리데이트는 화학식 A의 화합물과 결합할 수 있다. 특정 양태에서, 상기 결합을 촉진시키기 위해, 그리나드(Grignard) 시약이 사용될 수 있다. 알맞은 그리나드(Grignard) 시약은 당업자에게 알려져 있고, 비제한적으로, 알킬마그네슘 클로라이드와 알킬마그네슘 브로마이드를 포함한다. 다른 양태에서, 티오포스포로클로리데이트(thiophosphorochloridates)는 염기를 사용하여 화학식 A의 화합물에 부가될 수 있다. 알맞은 염기는 당업자에게 알려져 있다. 염기의 예는, 비제한적으로, 알킬아민(모노- 디- 및 트리-알킬아민(예로, 트리에틸아민))과 같은 아민 염기, 임의 치환된 피리딘(예로, 콜리딘), 및 임의 치환된 이미다졸(예로, N-메틸이미다졸))을 포함한다.
R3a 및 R3b 중 적어도 어느 하나가 임의 치환된 C1 -6 알킬 또는 임의 치환된 C1-6 할로알킬일 때, 상기 임의 치환된 C1 -6 알킬 또는 임의 치환된 C1 -6 할로알킬은 당업자에게 알려진 방법을 이용하여서 5'-위치에 부가될 수 있다. 특정 양태에서, 5'-탄소에 부착된 수산기는 알데히드로 산화될 수 있다. 알맞은 산화 조건은 비제한적으로, 활성화제(주로 아실화제 또는 산) 와 조합된 DMSO 및 아민 염기, 모펏(Moffatt) 산화, 스원 산화 및 코에리-킴 산화를 포함하고, 알맞은 산화제로 데스-마틴 페리오디난, TPAP/NMO (테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모폴린 N-옥시드), 스원 산화 시약, PCC (피리디늄 클로로크로메이트), 및/또는 PDC (피리디늄 디크로메이트), 페리오데이트 나트륨, 콜린스 시약, 세릭(ceric) 암모늄 니트레이트 CAN, 수중 Na2Cr2O7, 셀라이트 상 Ag2CO3, 수성 글라임 중 핫 HNO3, O2-피리딘 CuCl2, Pb(OAc)4-피리딘 및 벤조일 페록시드- NiBr2을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 생성된 알데히드 화합물은 그리나드 시약, 유기리튬 시약 또는 트리알킬알루미늄 (예로, 트리메틸알루미늄)과 반응하여 화학식 A의 화합물(여기서, R3A 및 R3B 중 적어도 어느 하나가 임의 치환된 C1 -6 알킬 또는 임의 치환된 C1 -6 할로알킬이다)을 형성할 수 있다. 임의로, 알킬화제는 루이스 산 존재하에 있을 수 있다. 알맞은 루이스 산은 당업자에게 알려져 있다.
화학식 A 및/또는 I 의 화합물의 5'-탄소의 키랄성은 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 도치될 수 있다. 예를 들어, 5'-탄소에 부착된 산소는 알맞은 산화제를 사용하여, 예를 들어 화학식 A의 화합물에서는 알데히드로 또는 화학식 I의 화합물에서는 케톤으로 산화될 수 있다. 상기 알데히드 및/또는 케톤은 알맞은 환원제를 사용해 환원될 수 있다. 알맞은 환원제의 예는, NaH, LiH, NaBH4, LiAlH4 및 CaH2를 포함하며, 이에 제한되지는 않는다. 알맞은 산화제와 환원제는 당업자에게 알려져 있다. 알맞은 산화제의 예와 조건은 본원에 기술되어 있다.
본원에 기술된 바와 같이, 특정 양태에서, R6 및 R7 은 카르보닐기에 의해 함께 연결된 두 산소 원자일 수 있다. -O-C(=O)-O 기는 당업자에게 알려진 방법을 이용하여서 형성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물(여기서, R6 및 R7은 둘 다 수산기이다)은 1,1'-카르보닐이미다졸(CDI)로 처리될 수 있다.
특정 양태에서, R6 및/또는 R7은 각각 -OC(=O)R13 및 -OC(=O)R15일 수 있다. -OC(=O)R13 및 -OC(=O)R15 기는 당업자에게 알려진 다양한 방법을 사용해서 2'-와 3'-위치에 형성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물(여기서, R6 및 R7 은 둘 다 수산기이다)은, 알킬 무수물(예로, 아세트산 무수물과 프로피온산 무수물) 또는 알킬산염화물(예로, 아세틸염화물)로 처리될 수 있다. 필요한 경우, 촉매가 반응을 촉진시키는데 이용될 수 있다. 알맞은 촉매의 예로는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이 있다. 선택적으로, -OC(=O)R13 및 -OC(=O)R15 기는 카르보디이미드 또는 커플링 시약의 존재하에서 알킬산(예로, 아세트산 및 프로피온산)을 반응시켜 2'-과 3'-위치에 형성될 수 있다. 카르보디이미드의 예는 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC) 및1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기술한 바와 같이, B1A 는 카바메이트 및/또는 아마이드를 포함할 수 있다. 당업자는 B1A 상에 카바메이트 및/또는 아마이드를 형성하는 방법을 알고 있다. 특정 양태에서, 카바메이트는 1,1'-카르보닐디이미다졸과 알코올을 사용하여 형성될 수 있다.
B1A 는 당업자에게 알려진 다양한 방법을 사용하여 오탄당 고리에 부가될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 B의 화합물은 질소성 염기와 반응할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 B의 화합물의 R3A, R3B, R4A, R5A, R6A, R7A, R8A, R9A 및 B1A은 R3a, R3b, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 B1 에 대하여 본원에 기술한 바와 같을 수 있고; PG1는 알맞은 보호기일 수 있다. 특정 양태에서, PG1는 p-니트로벤질기일 수 있다. 특정 양태에서, 오탄당 고리에 부착된 임의의 수산기는 하나 이상의 알맞은 보호기로 보호될 수 있다. 특정 양태에서, 오탄당 고리에 부착된 임의의 수산기는 벤조일기에 의해 보호될 수 있다. 질소성 염기의 예는 본원에 기술된 임의 치환된 헤테로시클릭 염기를 포함하며, 여기서 오탄당 고리에 연결된 질소원자(-N)는 -NH이다. 필요한 경우, 질소성 염기 상에 존재하는 임의의 -NH 및/또는 NH2 기는 하나 이상의 알맞은 보호기로 보호될 수 있다. 알맞은 보호기는 본원 발명에 기술되어 있다. 특정 양태에서, 질소성 염기는 루이스 산 또는 TMSOTf의 존재 하에서 커플링 반응을 통해 부가될 수 있다. 알맞은 루이스 산은 당업자에게 알려져 있다.
Figure pct00071
다양한 방법들이 화학식 I의 화합물을 만드는데 사용될 수 있으며, 여기서 R1은
Figure pct00072
이다. 예를 들어, 일반식 (P(=S)Cl3)의 티오포스포로클로리데이트는 일반식 P(=S)LG3의 인산 시약으로 변형될 수 있으며, 여기서 각 LG는 아민계 이탈기일 수 있다. 특정 양태에서, 각각의 LG는 트리아졸일 수 있다. 일반식 P(=S)LG3의 인산 시약은 화학식 I의 화합물과 반응할 수 있다. 알맞은 피로인산화제를 사용하여, β 및 γ인산이 부가될 수 있다. 알맞은 피로인산화제의 예로는 트리스(테트라부틸암모늄)수소 피로인산염이 있다.
본원에 기술한 임의의 화합물의 합성 동안에, 필요한 경우, 오탄당 고리에 부착된 임의의 수산기 및 B1A에 존재하는 임의의 -NH 및/또는 NH2기는 하나 이상의 알맞은 보호기로 보호될 수 있다. 알맞은 보호기는 본원에 기술되어 있다. 당업자는 오탄당 고리에 부착된 기; 및 B1A상에 존재하는 임의의 -NH 및/또는 NH2기가 다양한 보호기로 보호될 수 있고, 임의의 보호기는 다른 보호기로 교체될 수 있음을 이해할 것이다. 보호기의 선택과 교체는 본 기술이 속하는 보통사람의 능력 범위에 있다. 임의의 보호기는 또한 이 기술분야에 알려진 방법, 예를 들어 산(예: 미네랄 또는 유기산), 염기 또는 불소 공급원을 사용하여 제거될 수 있다.
약제학적 조성물
본원에 기재된 특정 양태는 본원에 기재된 치료적 유효량의 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 단일 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다(예를 들어, 단일 부분입체 이성질체는 다른 부분입체 이성질체의 전체 농도에 대해 99% 이상의 농도로 약제학적 조성물 중에 존재할 수 있다). 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 다른 부분입체 이성질체의 전체 농도와 비해, > 50%, ≥ 60%, ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95%, 또는 ≥ 98% 농도의 하나의 부분입체 이성질체를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물의 두 가지 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"이란, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체와 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 유기체로 화합물의 투여를 용이하게 할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기산 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 반응시켜서 얻을 수 있다. 약제학적 조성물은 특정의 의도된 투여 경로에 맞게 일반적으로 조정될 수 있다.
용어 "생리적으로 허용가능한"이란 생물학적 활성 및 화합물의 물성을 없애지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "담체"란, 화합물의 세포 또는 조직에의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 비제한적으로, 디메틸설폭사이드 (DMSO)는 다수의 유기 화합물의 대상체의 세포 또는 조직에의 흡수를 가능하게 하는 통상 이용되는 담체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "희석제"란 약리학적 활성은 부족하지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 중의 성분을 의미한다. 예를 들어, 희석제는 제조 또는 투여하기에는 그 질량이 너무 작은 효능 있는 약물의 용적을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 희석제는 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여될 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술분야에서 희석제의 통상적인 형태는 인간 혈액의 조성을 모방한 인산염 생리 식염수와 같은 완충된 수용액이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부형제"란 비제한적으로 용적, 일관성, 안정성, 결합능, 윤활, 붕해능 등을 조성물에 제공하기 위해 약제학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. "희석제"는 부형제의 한 유형이다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 인간 환자에 그 자체로 투여되거나 병용 치료에서와 같이 다른 활성 성분과 혼합되거나, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기재된 화합물의 제형 및 투여 기술은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 개시된 약제학적 조성물은 자체 공지된 방식으로, 예를 들어, 일반적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 엔트랩핑(entrapping) 또는 정제화 공정으로 제조될 수 있다. 추가로, 활성 성분은 의도한 목적을 달성하는데 효과적인 양으로 함유된다. 본원에 개시된 약제학적 조합에 사용된 많은 화합물은 약제학적으로 양립 가능한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
본 발명의 기술 분야에서 화합물의 다양한 투여 기술은 비제한적으로, 경구, 직장, 국소, 에어로솔, 주사 및 비경구 전달, 예를 들어, 근육내, 피하, 정맥내, 수질 내 주사, 척수강내, 직접 뇌실내, 복강내, 비강내 및 안내 주사를 포함한다.
또한 전신 방식보다는 국소 방식으로 화합물을 투여할 수 있는데 예를 들면, 빈번히 데포(depot) 또는 서방성 제형으로, 예를 들어, 화합물을 감염 범위에 직접 주사하는 방식이 사용될 수 있다. 더욱이, 표적화 약물 전달계, 예를 들어, 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 화합물을 투여할 수 있다. 리포솜은 장기에 표적화되고, 그 장기에 의해 선택적으로 흡수될 것이다.
조성물은, 필요한 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 복용 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 내에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 기술서가 수반될 수 있다. 팩 또는 디스펜서에는 제약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로 용기와 연합된 주의사항이 또한 수반될 수 있고, 상기 주의사항은 인간 또는 수의 투여를 위한 약물의 형태의 기관에 의한 승인을 반영한다. 그와 같은 주의사항은, 예를 들어, 처방 약물에 대한 미국 식품의약국에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 양립가능한 약제학적 담체로 제형화된 본원의 화합물을 포함하는 조성물은 또한, 제조되고, 알맞은 용기에 위치되고, 지정된 상태의 치료에 대해 라벨링될 수 있다.
사용 방법
본원에서 개시된 일 양태는 질환 또는 상태의 치료 및/또는 개선 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 대상체에게 치료적 유효량의, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기재한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 특정 양태는 종양 질환의 개선 또는 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 종양 질환을 앓고 있는 대상체에게 치료적 유효량의, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본원에서 기재한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 종양 질환은 암일 수 있다. 특정 양태에서, 종양 질환은 종양, 예컨대 고형 종양일 수 있다. 일 양태에서, 종양 질환은 백혈병일 수 있다. 예시적 백혈병은, 비제한적으로, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 소아 골수단구 백혈병 (JMML)을 포함한다.
본원에 개시된 특정 양태는 종양 성장의 억제 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 종양이 있는 대상체에게 치료적 유효량의, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물), 또는 본원에서 기재한 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 다른 양태는 바이러스 감염의 개선 또는 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 바이러스 감염을 앓고 있는 대상체에게 치료적 유효량의, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물), 또는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 바이러스 감염은 하기로부터 선택된 바이러스에 의해 야기될 수 있다: 아데노바이러스(adenovirus), 알파바이러스과(Alphaviridae), 아르보바이러스(Arbovirus), 아스트로바이러스(Astrovirus), 부냐바이러스과(Bunyaviridae), 코로나바이러스과(Coronaviridae), 파일로바이러스과(Filoviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae), 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 알파헤르페스바이러스과(Alphaherpesvirinae), 베타헤르페스바이러스과(Betaherpesvirinae), 감마헤르페스바이러스과(Gammaherpesvirinae), 노르웍 바이러스(Norwalk Virus), 아스트로바이러스과(Astroviridae), 칼리시바이러스과(Caliciviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 파라믹소바이러스(ParamyxoVirus), 루불라바이러스(Rubulavirus), 모르빌리바이러스(Morbillivirus), 파포바이러스과(Papovaviridae), 파르보바이러스과(Parvoviridae), 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 아프토바이러스과(Aphthoviridae), 카디오바이러스과(Cardioviridae), 엔테로바이러스과(Enteroviridae), 콕사키 바이러스(Coxsackie virus), 폴리오바이러스(Polio virus), 라이노바이러스과(Rhinoviridae), 파이코드나바이러스과(Phycodnaviridae), 폭스바이러스과(Poxviridae), 레오바이러스과(Reoviridae), 로타바이러스(Rotavirus), 레트로바이러스과(Retroviridae), A형 레트로바이러스(Retrovirus), 면역결핍바이러스, 백혈병 바이러스, 조류 육종 바이러스, 라브도바이러스(RhabdoVirus), 루비바이러스과(Rubiviridae), 토가바이러스과(Togaviridae), 아레나바이러스과 및/또는 보르나바이러스과. 특정 양태에서, 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염일 수 있다. 다른 양태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염일 수 있다.
본원에 개시된 특정 양태는 바이러스 감염된 세포를 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 다른 양태는 유효량의 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 바이러스에 의한 감염된 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 바이러스 감염의 개선 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다. 또한 본원에 기술된 또 다른 양태는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효한 양을 바이러스에 의한 감염된 세포와 접촉시켜 바이러스 감염을 개선 및/또는 치료하기 위한, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물이거나 이의 약제학적으로 허용가능한 염 일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물의 모노-,디- 및/또는 트리-인산염이거나 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 바이러스는 HCV 바이러스일 수 있다.
본 발명의 특정 양태는 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 바이러스에 의한 감염된 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 복제를 억제시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 바이러스 복제를 억제시키는 약제의 제조에 있어, 유효량의 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 바이러스에 의한 감염된 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다. 또한 본원에 기술된 또 다른 양태는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효한 양을 바이러스에 의한 감염된 세포와 접촉시켜 바이러스 복제를 억제하는 데 사용되기 위한, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물이거나 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물의 모노-,디- 및/또는 트리-인산염이거나 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 바이러스는 HCV 바이러스일 수 있다.
HCV는 플라비바이러스과(Flaviviridae)에 속하는 외피막 양성인(enveloped positive) 스트랜드 RNA 바이러스이다. NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B 같은 HCV의 다양한 비구조 단백질이 있다. NS5B는 HCV RNA의 복제에 관여하는 RNA-의존적인 RNA 폴리머라제라고 여겨진다.
본원에서 기술된 특정 양태는 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효한 양을 세포(예를 들어, HCV에 감염된 세포)와 접촉시키는 것을 포함하는, NS5B 폴리머라제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 특정 양태는, 화학식 I 및/또는 Iα 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 세포(예를 들어, HCV에 감염된 세포)에 투여하는 것을 포함하는, NS5B 폴리머라제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 RNA 의존적인 RNA 폴리머라제를 저해할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCV 폴리머라제(예를 들어, NS5B 폴리머라제)을 저해할 수 있다.
본원에서 기술되는 특정 양태는 HCV감염을 앓고 있는 대상체에 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있는, 대상체에서 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 기술되는 특정 양태, 간 섬유증, 간경화, 및 간암으로부터 선택되는 상태를 앓고 있는 대상체에게, 본원에서 기술되는 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 간 섬유증, 간경화, 및 간암으로부터 선택되는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 간 섬유증, 간경화, 및/또는 간암의 한가지 원인은 HCV 감염일 수 있다. 본원에서 기술되는 특정 양태는 대상체에 본원에서 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는(예를 들어, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염), HCV가 감염된 대상체의 간 기능을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 나아가 본원에서 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)의 유효량을 대상체에 투여함으로써, HCV로 감염된 대상체에서 감소시키거나 바이러스-유발된 간의 손상을 추가로 제거하는 방법이 고려된다. 일 양태에서, 상기 방법은 간의 질환의 진행을 저하시키거나 정지시키는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 상기 질환의 과정이 뒤바뀌고, 간의 기능의 안정 또는 향상이 고려된다.
다양한 HCV 유전자형이 있고, 각각의 유전자형에서는 다양한 하위 유형이 있다. 예를 들어, 다른 사람들은 6개의 주요한 유전자형으로 분류하기도 하지만, 현재 11개의 주요한 HCV 유전자형(번호 1 내지 11)이 있다. 이러한 각각의 유전자형은 하위 유형으로 더욱 나누어진다(1a-1c; 2a-2c; 3a-3b; 4a-4e; 5a; 6a; 7a- 7b; 8a-8b; 9a; 10a; 및 11a). 특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 또는 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 하나의 HCV 유전자형을 치료하는데 효과적일 수 있다. 특정 양태에서, 본원에서 기술되는 화합물(예를 들어, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)은 HCV의 모든 11가지 유전자형을 치료하는데 효과적일 수 있다. 특정 양태에서, 본원에서 기술하는 화합물(예를 들어, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)은 3개 이상, 5개 이상, 7개 또는 9개 이상의 HCV 유전자형을 치료하는데 효과적일 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료 표준보다 더 많은 수의 HCV 유전자형을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료 표준보다 특정 HCV 유전자형에 대하여 보다 효과적일 수 있다(예를 들어, 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 및/또는 6).
HCV 감염을 치료하는 방법의 유효성을 측정하는 다양한 지표가 당업자에게 공지되어 있다. 알맞은 지표의 예는, 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 혈청전환되는 시간 감소(바이러스가 환자 혈청에서 탐지되지 않는 바이러스), 치료에 대한 지속된 바이러스 반응의 증가, 임상적 결과에서 이환율 또는 사망률 감소, 간 기능 질환률 감소; 간 기능의 안정; 간 기능의 향상; 알라닌 아미노기 전이효소, 아스파르트산염 아미노기 전이효소, 총 빌리루빈, 콘쥬게이트된 빌리루빈, 감마-글루타밀 펩티드 전이효소를 포함하는 한 가지 이상의 간 기능이상 표지의 감소, 및/또는 질환 반응의 다른 지표의 감소를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, 본원에서 기술한 유효량의 화합물 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)에 의한 성공적인 치료는 HCV 환자의 간암 발병률을 감소시킬 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 바이러스 역가를 미탐지 수준으로 감소시키기에 유효한 양이며, 예를 들어, 1 mL 혈청당 약 1000 내지 약 5000개의 게놈 복제수로, 약 500 내지 약 1000개의 게놈 복제수로, 약 100 내지 약 500개의 게놈 복제수로 감소시키기에 유효한 양이다. 특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전과 바이러스 부하를 비교했을 때, 바이러스 부하를 감소시키는데 효과적인 양이다. 예를 들어, 바이러스 부하는 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전에 측정되고, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료 요법의 완료 이후에 다시 측정된다(예를 들어, 완료 1개월 후). 특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 바이러스 부하를 혈청 1 mL 약 100개의 게놈 복제수 미만으로 감소시키는 데 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 상기 화합물 또는 이의 염의 투여 전과 바이러스 부하를 비교했을 때, 대상체 혈청의 바이러스 역가가 약 1.5-로그 내지 약 2.5-로그 감소, 약 3-로그 내지 약 4-로그 감소, 또는 약 5-로그 초과의 감소 범위로 감소되는데 효과적인 양이다. 예를 들어, 바이러스 부하는 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전에 측정되고, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 치료 요법의 완료 이후에 다시 측정된다(예를 들어, 완료 1개월 후).
특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 치료 요법의 완료 이후에 측정시(예를 들어, 완료 1개월 후), 대상체에서 치료 전 수준에 비해 상대적인 HCV 복제에 있어서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100-배 이상 감소될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 대상체에서 치료 전 수준에 비해 상대적인 HCV 복제에 있어서 약 2배 내지 약 5배, 약 10배 내지 약 20배, 약 15배 내지 40배, 또는 약 50배 내지 약 100배 범위로 감소될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 관리의 표준에 따라 투여된 페길화된 인터페론과 리바비린(ribavirin)의 병용에 의해 얻어지는 HCV 복제의 감소와 비교해서, 1 내지 1.5 로그, 1.5 로그 내지 2 로그, 2 로그 내지 2.5 로그, 2.5 로그 내지 3 로그, 3 로그 내지 3.5 로그, 3.5 로그 내지 4 로그 이상으로 HCV 복제를 감소시킬 수 있고, 또는 리바비린과 페길화된 인터페론에 의한 관리 치료의 표준의 6개월 후에 달성된 감소에 비해 보다 짧은 시간에, 예를 들어, 1개월 내, 2개월 내, 또는 3개월 내에 표준 치료 요법과 동일한 수준의 감소를 달성할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은, 지속된 바이러스 반응, 예를 들어, 치료의 중단 후, 비-탐지적이거나 실질적으로 비-탐지적인 HCV RNA (예: 1 mL 혈청당 약 500개 미만의 게놈 복제수, 약 400개 미만의 게놈 복제수, 약 200개 미만의 게놈 복제수, 또는 약 100개 미만의 게놈 복제수)가 대상체의 혈청에서 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월 동안 발견되는 데 효과적인 양이다.
특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 비 처리된 대상체, 또는 위약-처리된 대상체에서의 지표 수준과 비교해서 간 섬유증의 지표수준의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 또는 그 이상으로 감소시킬 수 있다. 혈청 지표를 측정하는 방법은 당업자에게 알려져 있고, 주어진 혈청 지표에 특이적인 항체를 사용하는 면역에 기초한 방법, 예를 들어, 효소-결합 면역흡착 검사(ELISA), 방사 면역 검사 등을 포함한다. 지표의 비-제한적인 목록은, 공지된 방법을 사용하여 혈청 알라닌 아미노기 전이효소(ALT), 아스파르트산염 아미노기 전이효소(AST), 알칼린 포스파타제(ALP), 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT) 및 총 빌리루빈(TBIL)의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일반적으로, ALT 수준은 약 45 IU/L (국제 단위/리터) 미만, AST는 10-34 IU/L 범위, ALP는 44-147 IU/L 범위, GGT는 0-51 IU/L 범위, TBIL는 0.3-1.9 mg/dL 범위가 정상인 것으로 간주된다. 특정 양태에서, 화학식 I 및/또는 Iα의 화합물의 유효량은 ALT, AST, ALP, GGT 및/또는 TBIL 수준을 정상인 것으로 간주되는 수준으로 감소시키기에 유효한 양이다.
임상적으로 HCV 감염으로 진단되는 대상체는 "네이브(naive)" 대상체 (예: 사전에 HCV에 대해 치료되지 않은 대상체, 특히 이전에 IFN-알파-기초한 및/또는 리바비린-기초한 치료를 받은 적이 없는)와 그리고 HCV에 대해 이전 치료에서 실패한 개인("치료 실패" 대상체)을 포함한다. 치료 실패 대상체는 "비-반응자" 즉, 이전의 HCV 치료(예를 들어, 사전에 IFN-알파 단일치료, 사전에 IFN-알파 및 리바비린의 병용 요법, 또는 사전에 페길화된 IFN-알파 및 리바비린 병용치료)에서 HCV 역가가 상당하게 또는 충분하게 감소되지 않은 대상체(≤ 0.5 로그 IU/mL), ; 및 "재발한 자" 즉, 이전에 HCV에 대해 치료받은 자, 예를 들어, 사전에 IFN-알파 단일치료, 사전에 IFN-알파 및 리바비린 병용치료, 또는 사전에 페길화된 IFN-알파 및 리바비린 병용치료를 받은 자로, HCV 역가가 감소하고, 그 후에 증가된 자를 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCV 질환을 앓고 있는 치료 실패 대상체에 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCV를 앓고 있는 비-반응자에게 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCV를 앓은 뒤에 재발한 대상체에 투여될 수 있다.
일정 기간이 지난 후, 감염성 물질은 하나 이상의 치료제에 대해 저항력이 생길 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "저항"은 치료 물질에 대해 지연된, 감소된 및/또는 무(null)반응을 보여주는 바이러스 균주를 말한다. 예를 들어, 항바이러스제로 치료한 이후, 저항성 있는 바이러스에 감염된 대상체의 바이러스 부하는 비-저항성 균주에 감염된 대상체에서 보여주는 바이러스 부하의 감소 량과 비교하면 더 낮은 정도로 감소할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 항-HCV 치료제에 저항을 보이는 HCV 균주에 감염된 대상체에 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 다른 HCV 약물에 저항을 보이는 HCV 균주의 진행에 비해, 환자를 화학식 I의 화합물, 이의 또는 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료시 저항성 있는 HCV 균주의 발달이 지연된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은 다른 항-HCV 치료제를 사용할 수 없는 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 페길화된 인터페론 알파와 리바비린의 병용투여는 혈색소병(hemoglobinopathies)(예로, 종증성 지중해 빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈) 대상체 그리고 현재 치료로 혈액학적 부작용 위험이 있는 다른 대상체에는 사용할 수 없다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적 허용가능한 염은 인터페론 또는 리바비린에 과민감한 대상체에 제공될 수 있다.
HCV에 대해 치료된 특정 대상체는 바이러스 부하의 반등을 경험한다. 본원에서 사용된 용어 "바이러스 부하 반등"은 치료의 종결 전에 최하점의 바이러스 부하의 지속된 0.5 로그 IU/ mL 이상의 증가를 언급하며, 여기서 최하점은 기준점에서 0.5 로그 IU/ mL 이상의 감소를 의미한다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 바이러스 부하 반등을 경험한 대상체에게 투여되거나, 대상체를 치료하기 위해 사용시 상기 바이러스 부하 반등을 방지할 수 있다.
HCV를 치료하기 위한 치료의 표준은 몇 가지 부작용(이상 반응)과 결합되어 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα화합물을 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 치료의 표준에 따라 리바비린과 페길화된 인터페론으로 처리했을 때 HCV 환자에서 관찰되는 부작용의 수 및/또는 강도를 감소시킬 수 있다. 부작용의 예는, 비제한적으로, 열, 권태, 빈맥, 오한, 두통, 관절통, 근육통, 피로, 무기력, 식욕 상실, 메스꺼움, 구토, 인지 변화, 무력증, 졸음, 자발력 부족, 과민성, 혼동, 우울, 심각한 우울, 자살 관념, 빈혈, 백혈구 수치 저하, 및 모발이 얇아지는 것을 포함한다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 다른 HCV 치료제와 관련되는 하나 이상의 이상반응 또는 부작용으로 인해 HCV 치료를 중단한 대상체에 제공될 수 있다.
표 5는 치료의 표준과 비교해서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 특정 양태를 제공한다. 예는 다음과 같다; 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 비-반응자 백분율은 치료 표준을 받는 비-반응자들의 백분율보다 10% 이하이다; 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염은 치료의 표준을 받는 대상체들이 경험하는 부작용의 수와 비교해서 약 10%에서 약 30% 이하의 부작용의 수가 있다; 그리고 특정 양태에서, 화학식 I 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 부작용의 중증도(본원에 기술하는 것들과 같은)는 치료의 표준을 받는 대상체들이 경험하는 같은 부작용의 중증도와 비교해서 25% 이하이다. 부작용의 중증도를 정량하는 방법은 당업자에게 알려져 있다.
비-반응자의 비율 재발자의 비율 저항의 비율 바이러스 부하 반동의 비율 부작용의 수 부작용의 중증도
10% 미만 10% 미만 10% 미만 10% 미만 10% 미만 10% 미만
25% 미만 25% 미만 25% 미만 25% 미만 25% 미만 25% 미만
40% 미만 40% 미만 40% 미만 40% 미만 40% 미만 40% 미만
50% 미만 50% 미만 50% 미만 50% 미만 50% 미만 50% 미만
60% 미만 60% 미만 60% 미만 60% 미만 60% 미만 60% 미만
70% 미만 70% 미만 70% 미만 70% 미만 70% 미만 70% 미만
80% 미만 80% 미만 80% 미만 80% 미만 80% 미만 80% 미만
90% 미만 90% 미만 90% 미만 90% 미만 90% 미만 90% 미만
약 10% 에서 약 30% 미만 약 10% 에서 약 30% 미만 약 10% 에서 약 30% 미만 약 10% 에서 약 30% 미만 약 10% 에서 약 30% 미만 약 10% 에서 약 30% 미만
약 20% 에서 약 50% 미만 약 20% 에서 약 50% 미만 약 20% 에서 약 50% 미만 약 20% 에서 약 50% 미만 약 20% 에서 약 50% 미만 약 20% 에서 약 50% 미만
약 30% 에서 약 70% 미만 약 30% 에서 약 70% 미만 약 30% 에서 약 70% 미만 약 30% 에서 약 70% 미만 약 30% 에서 약 70% 미만 약 30% 에서 약 70% 미만
약 20% 에서 약 80% 미만 약 20% 에서 약 80% 미만 약 20% 에서 약 80% 미만 약 20% 에서 약 80% 미만 약 20% 에서 약 80% 미만 약 20% 에서 약 80% 미만
본원에서 개시한 또 다른 양태는 기생충성 질환의 개선 또는 치료 방법에 관한 것이고, 이 방법은 기생충성 질환을 앓고 있는 대상체에게 치료적 유효량의, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물(화학식 I 및/또는 Iα의 화합물), 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 기생충성 질환은 샤카스(Chagas) 질환일 수 있다.
본원에서 사용된, "대상체"란 치료, 관찰 또는 실험의 대상체인 동물을 의미한다. "동물"은 냉혈 또는 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및, 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은, 비제한적으로, 마우스, 랫트, 토끼, 기니피그(guinea pig), 개, 고양이, 양, 염소, 암소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및, 특히, 인간을 포함한다. 특정 양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된, 용어 "치료하는", "치료", "치료적" 또는 "치료법"은 반드시 질환 또는 상태의 완전한 치료 또는 후퇴를 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 상태의 원하지 않는 임의의 징후 또는 증상이, 어느 정도까지의 완화된 것이 치료 및/또는 치료법으로 간주될 수 있다. 더욱이, 치료는 환자의 웰빙 또는 외모의 전체적인 느낌을 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 지시된 생물적 또는 의약적 반응을 도출하는 활성 화합물, 또는 약제학적 제제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 치료적 유효량의 화합물은 개선 질환의 증상을 방지, 완화 또는 개선하거나 치료될 대상체의 생존을 지속하는데 필요한 양일 수 있다. 이 반응은 조직, 전신, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있고, 치료될 질환의 증상의 완화를 포함한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히 본원에서 제공된 상세한 기술에 비추어서, 완전히 당업자의 능력 내에 있다. 복용량으로서 요구되는, 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료될 (인간을 포함하는) 동물의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적인 특징에 의존할 것이다. 복용량은 원하는 효과를 달성하기 위해 맞출 수 있지만, 체중, 다이어트, 동시 약물 치료, 및 의료 분야에서의 숙련자가 인식할 다른 인자와 같은 인자에 의존할 것이다.
당업자에게 쉽게 명확한 바와 같이, 투여될 유용한 생체 내 복용량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중, 고통의 중증도, 및 치료될 포유동물종, 이용된 특정 화합물, 및 이들 화합물이 이용되는 특이적 용도에 따라 변할 것이다. 효과적인 복용량 수준, 즉, 원하는 결과를 달성하는데 필요한 복용량 수준의 결정은 일상적인 방법, 예를 들어, 인간 임상 연구와 실험 연구의 방법을 사용하여 당업자에 의해 완수될 수 있다.
용량은 원하는 효과와 치료적 지표에 따라 다양할 수 있다. 대신에 용량은 당업자에게 이해되고 있는 바와 같이 환자의 체표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 비록 정확한 용량은 드럭바이드럭(drug-by-drug) 기준으로 결정될 것이지만, 대부분 경우에, 용량에 관한 일부 일반화를 만들 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 복용 계획은, 예를 들어, 0.01 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들어, 5 내지 200 mg의 각 활성 성분의 경구 복용일 수 있다. 복용량은, 환자가 필요로 함에 따라, 단일 복용 또는 1일 이상 기간 동안에 주어진 2 이상의 시리즈 복용일 수 있다. 일부 양태에서, 화합물은 연속 치료 기간 동안, 예를 들어 1주 이상 동안, 또는 몇 개월 또는 몇 년 동안 투여될 것이다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료의 표준의 약물의 투여 빈도보다 적은 빈도로 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 1회 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 HCV 감염을 앓고 있는 받는 대상체에 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함한다), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 의한 치료계획의 전체 시간은 치료 표준에 의한 치료 계획의 전체시간보다 적을 수 있다.
화합물에 대한 인간 복용량이 적어도 일부 상태에 대해 확립된 경우에, 사용된 동일한 복용량, 또는 확립된 인간 복용량의 약 0.1% 내지 500%, 더 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 복용량이 사용될 것이다. 새로 발견된 약제학적 조성물에 대한 경우와 같이 인간 복용량이 확립되지 않은 경우, 알맞은 인간 복용량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 정량화되는 바와 같이 실험실내 또는 생체내 연구로부터 유도된 다른 알맞은 값으로부터 추정될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우에, 복용량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자가 이해하게 되는 바와 같이, 어떤 상황에서, 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적이고도 공격적으로 치료하기 위해 상기의 바람직한 복용량 범위를 초과하거나 훨씬 초과하는 양으로 본원에 개시된 화합물을 투여할 필요가 있을 수 있다.
복용량 및 복용 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하는데 충분한 활성 잔기의 혈장 수준을 제공하기 위해 별개로 조절될 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 변할 것이지만, 실험실내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 복용량은 개별 특성 및 투여 경로에 의존할 것이다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물검정은 혈장 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 복용 간격은 또한, MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안에 MEC 초과의 혈장 수준을 유지하는 계획을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
내과 전문의는 독성 또는 장기 기능이상으로 인해 어떻게 그리고 언제 투여를 마무리하고, 중단하고 또는 조정하는지를 안다는 것에 주목해야 한다. 반대로, 내과 전문의는 또한, 임상 반응이 충분하지 않으면(독성 제외), 치료를 고수준으로 조절하는지를 안다. 중요한 장애의 관리에서의 투여된 복용량의 크기는 치료될 상태의 중증도 및 투여 경로에 따라 변할 것이다. 상태의 중증도는 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 일부분 평가될 수 있다. 또한, 복용량 및 가능한 복용 빈도는 또한, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기에서 논의된 것과 견줄만한 프로그램은 수의과에서 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 어떤 화학 잔기를 공유하는 특정 화합물 또는 화합물의 일부분(subset)의 독성은 세포주, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간 세포주에 관한 생체 외에서 독성을 측정함으로써 확립될 수 있다. 그와 같은 연구의 결과는 종종, 동물, 예컨대 포유동물, 또는 더욱 특히, 인간에서의 독성을 예견해 준다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 또는 원숭이에서 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 여러 개의 인식된 방법, 예컨대 생체 외에서 진행되는 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상시험을 사용하여 확립될 수 있다. 인식된 생체 외 모델은 암, 심혈관 질환, 및 다양한 면역기능이상을 비제한적으로 포함하는 상태의 거의 모든 부류에 대해 존재한다. 마찬가지로, 허용가능한 동물 모델은 그와 같은 상태를 치료하는 화합물질의 효능을 확립하기 위해 사용될 수 있다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자는 알맞은 모델, 복용량, 및 투여 경로, 및/또는 처방을 선택하기 위해 본 기술분야의 수준에 따를 수 있다.
조합 치료
특정 양태에서, 본원에서 개시된, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 같은 본원에 개시된 화합물을 하나 이상의 추가적인 성분(들)과 함께 조합하여 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 조합하여 사용될 수 있는 추가적인 성분들의 예들은, HCV를 치료하기 위한 통상적인 치료 표준으로 현재 사용되는 성분들, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 기타 항바이러스성 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, (화학식 (AA)의 모노-, 디, 및/또는 트리-포스페이트, 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디, 및/또는 트리-포스페이트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함), 화학식 (BB)의 화합물(이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (BB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함), 화학식 (DD)의 화합물(이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화학식 (DD)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 포함), 및/또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 상기에서 상술한 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 추가적인 성분들과 함께 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 병용될 수 있는 비제한적인 예는 표 A, B, C 및 D에서 제시된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 현재 일반적인 표준 치료 요법으로 사용되고 있는 성분들과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, HCV의 치료를 위해, 본원에서 개시된 화합물을 페길화된 인터페론-알파-2a(상표명 PEGASYS®) 및 리바비린, 또는 페길화된 인터페론-알파-2b(상표명 PEG-INTRON®) 및 리바비린과 조합하여 사용할 수 있다. 다른 예로, 본원에서 개시된 화합물들을 오셀타미비르(TAMIFLU®) 또는 자나미빈(RELENZA®)과 조합하여, 인플루엔자 감염을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 현재 일반적인 표준 치료 요법으로 사용되고 있는 성분을 대체할 수 있다. 예를 들어, HCV를 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 리바비린을 대신하여 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 페길화된 인터페론과 같은 인터페론과 조합하여 사용할 수 있다. 알맞은 인터페론의 예로, 페길화된 인터페론-알파-2a(상표명 PEGASYS®) , 페길화된 인터페론-알파-2b(상표명 PEG-INTRON®) , 인터페론 알파콘-1(상표명 INFERGEN®) , 페길화된 인터페론 람다 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, HCV 프로테아제 억제제와 조합하여 사용할 수 있다. HCV 프로테아제 억제제의 비제한적 예는 하기의 물질들을 포함한다: VX-950 (TELAPREVIR®) , MK-5172, ABT-450, BILN-2061, BI-201335, BMS-650032, SCH 503034 (BOCEPREVIR®) , GS-9256, GS-9451, IDX-320, ACH-1625, ACH-2684, TMC-435, ITMN-191 (D OPREVIR®) 및/또는 이들의 조합. HCV 프로테아제 억제제의 비제한적인 예로는 도 2에서 1001-1014로 넘버링된 화합물들을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, HCV 폴리머라아제 억제제와 조합하여 사용할 수 있다. 특정 양태에서, 상기HCV 폴리머라아제 억제제는 뉴클레오시드 억제제일 수 있다. 다른 양태에서, 상기 HCV 폴리머라아제 억제제는 비-뉴클레오시드 억제제일 수 있다. 알맞은 뉴클레오시드 억제제의 예는 RG7128, PSI-7851, PSI-7977, INX-184, PSI-352938, PSI-661, 4'-아지도우리딘(4'-아지도우리딘의 프로드럭으로 알려진 것을 포함하는), GS-6620, IDX-184, 및 TMC649128 및/또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 뉴클레오시드 억제제의 비제한적인 예로는 도 3에서 2001-2010로 넘버링된 화합물들을 포함할 수 있다. 알맞은 비-뉴클레오시드 억제제의 예로 ABT-333, A-598, VX-222, HCV-796, BI-207127, GS-9190, PF-00868554 (FILIBUVIR®) , VX-497 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비-뉴클레오시드 억제제의 비제한적인 예로는 도 4에서 화합물 3001-3008로 넘버링된 화합물들을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, NS5A 억제제와 조합하여 사용할 수 있다. NS5A 억제제의 비제한적인 예로는 BMS-790052, PPI-461, ACH-2928, GS-5885, BMS-824393 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. NS5A 억제제의 비제한적인 예로는 도 5에서 4001-4005로 넘버링된 화합물들을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 기타 항바이러스성 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 기타 항바이러스성 화합물 예로는 Debio-025, MIR-122 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기타 항바이러스성 화합물들의 비제한적인 예로는 도 6에서 5001-5002로 넘버링된 화합물들을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디, 및/또는 트리-포스페이트, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디, 및/또는 트리-포스페이트, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물(2010년 9월 22일 출원된 미국 가출원 제61/385,425호 및 2010년 12월 22일 출원된 제61/426,467호 참조, 상기 출원의 내용은 전체가 참조에 의해 본원에 혼입된다)을 포함할 수 있다:
[화학식 (AA)]
Figure pct00073
상기 식에서 BAA1 은 임의로 치환된 헤테로고리 염기 또는 보호된 아미노기를 갖는 임의로 치환된 헤테로고리 염기일 수 있으며; RAA1는 임의로 치환된 N-결합 아미노산 또는 임의로 치환된 N-결합 아미노산 에스테르 유도체일 수 있고; RAA2 는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; RAA3a 및 RAA3b 는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 임의로 치환된 C1 -6 할로알킬 및 아릴(C1-6 알킬)로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고, 단, RAA3a 및 RAA3b 중 적어도 어느 하나는 수소가 아니며; 또는 RAA3a 및 RAA3b은 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알케닐, 임의로 치환된 C3 -6 아릴, 및 임의로 치환된 C3 -6 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 함께 형성할 수 있고; RAA4는 수소일 수 있고; RAA5 는 수소, -ORAA9 및 -OC(=O)RAA10로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; RAA6 는 수소, 할로겐, -ORAA11 및 -OC(=O)RAA12로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; 또는 RAA5 및 RAA6 는 둘 다 산소 원자일 수 있고, 카보닐기로 함께 연결될 수 있으며; RAA7 는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, -ORAA13 및 -OC(=O)RAA14로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; RAA8 는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬일 수 있고; RAA9, RAA11 및 RAA13 는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1 -6 알킬로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; 및 RAA10, RAA12 및 RAA14 는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬 및 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다. 화학식 (AA)의 화합물 및 이의 포스페이트의 비제한적인 예는, 도 8a-8i에서 7000-7077로 넘버링된 화합물들을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 (AA)의 화합물은 화합물 7044, 7045, 7046, 7047, 7048, 7049, 7050, 7072, 7073, 7074, 7075, 7076 또는 7077가 될 수 없다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 화학식 (BB)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (BB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물(2010년 12월 22일 출원된 미국 가출원 제61/426,471호 참조, 상기 출원의 내용은 전체가 참조에 의해 본원에 혼입된다)과 조합하여 사용할 수 있다.
[화학식 (BB)]
Figure pct00074
상기 식에서 BBB1 는 임의로 치환된 헤테로고리 염기 또는 보호된 아미노기를 갖는 치환된 헤테로고리 염기일 수 있고; XBB 는 O(산소) 또는 S (황)일 수 있으며; RBB1 는 -ZBB-RBB9 임의로 치환된 N-결합 아미노산 및 임의로 치환된 N-결합 아미노산 에스테르 유도체로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; ZBB 는 O(산소), S(황) 및 N(RBB10)로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; RBB2 및 RBB3 는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 임의로 치환된 C1 -6 할로알킬 및 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; 또는 RBB2 및 RBB3 는 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알케닐, 임의로 치환된 C3 -6 아릴 및 임의로 치환된 C3 -6 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택된 기를 함께 형성할 수 있으며; RBB4 는 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐 및 임의로 치환된 알레닐로부터 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; RBB5 는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬일 수 있으며; RBB6 는 수소, 할로겐, 아지도, 아미노, 시아노, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, -ORBB11 및 -OC(=O)RBB12로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; RBB7 는 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, -ORBB13 및 -OC(=O)RBB14로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; RBB8 는 수소, 할로젠, 아지도, 시아노, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, -ORBB15 및 -OC(=O)RBB16로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; RBB9 는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; RBB10 는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; RBB11, RBB13 및 RBB15 는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6 알킬일 수 있으며; 및 RBB12, RBB14 및 RBB16 는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬 또는 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬일 수 있다. 특정 양태에서, RBB2 및 RBB3 중 적어도 어느 하나는 수소가 아닐 수 있다. 화학식 (BB)의 화합물의 비제한적인 예는 도 9a-9b에서 8000-8012로 넘버링된 화합물들을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 화학식 (DD)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 (DD)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물(2010년 3월 19일 출원된 미국 공보 제2010-0249068호 참조, 상기 출원의 내용은 전체가 참조에 의해 본원에 혼입된다)과 조합하여 사용할 수 있다:
[화학식 (DD)]
Figure pct00075
상기 식에서 각
Figure pct00076
는 각각 독립적으로 이중 또는 단일 결합일 수 있고; ADD1 는 C(탄소), O(산소) 및 S(황)으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; BDD1 는 임의로 치환된 헤테로고리 염기 또는 이의 유도체일 수 있고; DDD1 는 C=CH2, CH2, O(산소), S(황), CHF, 및 CF2로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; RDD1 는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아랄킬, 디알킬아미노알킬렌, 알킬-C(=O)-, 아릴-C(=O)-, 알콕시알킬-C(=O)-, 아릴옥시알킬-C(=O)-, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄킬설포닐,
Figure pct00077
, -O-결합 아미노산, 디포스페이트, 트리포스페이트 또는 이의 유도체일 수 있고; RDD2 및 RDD3 는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐 및 임의로 치환된 C1 -6 할로알킬로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며, 단, RDD2 및 RDD3 중 적어도 어느 하나는 수소가 아닐 수 있고; 또는 RDD2 및 RDD3 는 C3 -6 사이클로알킬, C3 -6 사이클로알케닐, C3 -6 아릴, 및 C3 -6 헤테로아릴로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 함께 형성할 수 있으며; RDD4 및 RDD9 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -NH2, -NHRDDa1, NRDDa1RDDb1, -ORDDa1, -SRDDa1, -CN, -NC, -N3, -NO2, -N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1, -N(RDDc1)-ORDDa1, -S-SRDDa1, -C(=O)RDDa1, -C(=O)ORDDa1, -C(=O)NRDDa1RDDb1, -O-(C=O)RDDa1, -O-C(=O)ORDDa1, -O-C(=O)NRDDa1RDDb1, -N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1, -S(=O)RDDa1, S(=O)2RDDa1, -O-S(=O)2NRDDa1RDDb1, -N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2-6 알키닐, 임의로 치환된 아랄킬 및 -O-결합 아미노산으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; RDD5, RDD6 및 RDD7 는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 수소, 할로겐, -NH2, -NHRDDa1, NRDDa1RDDb1, -ORDDa1, -SRDDa1, -CN, -NC, -N3, -NO2, -N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1, -N(RDDc1)-ORDDa1, -S-SRDDa1, -C(=O)RDDa1, -C(=O)ORDDa1, -C(=O)NRDDa1RDDb1, -O-(C=O)RDDa1, -O-C(=O)ORDDa1, -O-C(=O)NRDDa1RDDb1, -N(RDDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1, -S(=O)RDDa1, S(=O)2RDDa1, -O-S(=O)2NRDDa1RDDb1, -N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 임의로 치환된 아랄킬 및 -O-결합 아미노산으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; 또는 RDD6 및 RDD7 은 -O-C(=O)-O-를 함께 형성할 수 있으며; RDD8 는 존재하지 않거나 수소, 할로겐, -NH2, -NHRDDa1, NRDDa1RDDb1, -ORDDa1, -SRDDa1, -CN, -NC, -N3, -NO2, -N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1, -N(RDDc1)-ORDDa1, -S-SRDDa1, -C(=O)RDDa1, -C(=O)ORDDa1, -C(=O)NRDDa1RDDb1, -O-C(=O)ORDDa1, -O-C(=O)NRDDa1RDDb1, -N(R(DD)DDc1)-C(=O)NRDDa1RDDb1, -S(=O)RDDa1, S(=O)2RDDa1, -O-S(=O)2NRDDa1RDDb1, -N(RDDc1)-S(=O)2NRDDa1RDDb1, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 임의로 치환된 할로알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬 및 -O-결합 아미노산으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며, 또는
Figure pct00078
로 표시된 RDD7에의 결합이 이중 결합일 때, RDD7은 C2 -6 알킬리덴이고, RDD8 는 존재하지 않을 수 있고; RDDa1, RDDb1 및 RDDc1 는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아랄킬 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-6 알킬)일 수 있으며; RDD10 는 O-, -OH, 임의로 치환된 아릴옥시 또는 아릴-O-,
Figure pct00079
, 알킬-C(=O)-O-CH2-O-, 알킬-C(=O)-S-CH2CH2-O- 및 -N-결합 아미노산으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있고; RDD11는 O-,-OH,임의로 치환된 아릴옥시 또는 아릴-O-,
Figure pct00080
, 알킬-C(=O)-O-CH2O, 알킬-C(=O)-S-CH2CH2-O- 및 -N-결합 아미노산으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있으며; 각 RDD12및 각 RDD13는 독립적으로 -C≡N 이거나, C1 -8 오가닐카르보닐, C1 -8 알콕시카르보닐 및 C1 -8 오가닐아미노카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택된 임의로 치환된 치환기일 수 있고; 각 RDD14는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -6-알킬일 수 있으며; 각 mDD은 각각 독립적으로 1 또는 2이고, RDD10및 RDD11가 모두
Figure pct00081
라면, 각 RDD12, 각 RDD13, 각 RDD14 및 각 mDD은 같거나 다를 수 있다. 특정 양태에서, RDD8은 할로겐, -ORDDa1,임의로 치환된 C1 -6 알킬, 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐 및 임의로 치환된 C1 -6 할로알킬일 수 있다.
본원에서 기재한 특정 양태는, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디, 및/또는 트리-포스페이트, 화학식 (BB)의 화합물, 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분 또는 선술한 화합물들 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 바이러스에 감염된 세포에 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 기재한 특정 양태는, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디, 및/또는 트리-포스페이트, 화학식 (BB)의 화합물, 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분 또는 선술한 화합물들 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 바이러스로 감염된 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 기재된 특정 양태는, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이의 모노-, 디, 및/또는 트리-포스페이트, 화학식 (BB)의 화합물, 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분과의 조합 또는 선술한 화합물들 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 바이러스로 감염된 세포에 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 바이러스 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 기재된 특정 양태는, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 화학식 (BB)의 화합물, 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분과의 조합 또는 선술한 화합물들 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 바이러스에 감염된 세포와 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 기재된 특정 양태는, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 화학식 (BB)의 화합물, 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분과의 조합 또는 선술한 화합물들 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 바이러스에 감염된 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 기재된 특정 양태는, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라아제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 화학식 (BB)의 화합물, 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 성분과의 조합 또는 선술한 화합물들 중 임의의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 바이러스에 감염된 세포와 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 바이러스 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 단일 약제학적 조성물 중 하나 이상의 추가적인 성분(들)과 함께 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 2 이상의 개별 약제학적 조성물로써, 하나 이상의 추가적인 성분(들)과 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 제 1 약제학적 조성물로 투여할 수 있고, 하나 이상의 추가적인 성분들을 제 2 약제학적 조성물로 투여할 수 있다. 2개 이상의 추가적인 성분들이 있다면, 하나 이상의 추가적인 성분들은 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있고, 다른 추가적 성분(들) 중 적어도 어느 하나는 제 2 약제학적 조성물 내에 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 추가적인 성분들을 사용할 때에, 복용량 및 복용 계획은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자의 지식 내에 있다. 예를 들어, 당업계에 인지된 복용량 및 복용계획을 사용하는 치료요법의 일반적 표준을 수행할 때, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 본원에서 기술된 효과량 및 복용 프로토콜을 이용하여 상기 치료요법에 추가적으로 투여할 수 있거나, 조합 치료의 성분들 중 어느 하나와 대체하여 투여할 수 있다.
하나 이상의 추가적인 성분(들)과 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 순서는 변할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 모든 추가적인 성분들보다 먼저 투여할 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 적어도 하나의 추가적인 성분보다 먼저 투여할 수 있다. 여전히 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 하나 이상의 성분(들)과 거의 동시에 투여할 수 있다. 여전히 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 적어도 하나의 추가적인 성분의 투여 후에 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(화학식 Iα의 화합물을 포함하는), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 추가적인 모든 성분들의 투여 후에 투여할 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 표 2 내지 6 및 8 내지 10의 하나 이상의 추가적 성분(들)(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 조합은, 상가 효과를 야기할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 표 2 내지 6 및 8 내지 10의 하나 이상의 추가적 성분(들)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 조합은, 상승 효과를 야기할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 표 2 내지 6 및 8 내지 10의 하나 이상의 추가적 성분(들)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 조합은, 강한 상승 효과를 야기할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 표 2 내지 6 및 8 내지 10의 하나 이상의 추가적 성분(들)(이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 조합은, 길항적이지 않을 수 있다.
본원에서, 용어 "길항적"은 각각의 화합물의 활성을 개별적으로(예를 들어 단일 화합물로) 측정할 때, 조합 중 화합물들의 활성의 총합과 비교하여 화합물들의 조합의 활성이 보다 낮은 것을 의미한다. 본원에서, 용어 "상승 효과"는 각각의 화합물의 활성을 개별적으로 측정할 때, 조합 중 화합물들의 활성의 총합과 비교하여 화합물들의 조합의 활성이 보다 높은 것을 의미한다. 본원에서, 용어 "상가효과"는 각각의 화합물의 활성을 개별적으로 측정할 때, 조합 중 화합물들의 활성의 총합과 화합물의 조합의 활성이 동등한 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 하나 이상의 추가적 성분(들)의 조합을 사용하는 것의 잠재적인 장점은, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 배제하고 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 하나 이상의 화합물을 투여하는 경우, 동일한 치료 결과를 달성하기 위하여 필요한 양을 비교해보면, 본원에서 개시된 질병 상태(예를 들어, HCV)를 치료하는데 효과적인 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 하나 이상의 화합물들의 필요량의 감소일 수 있다. 예를 들어,표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 화합물의 양은, 단일치료로써 투여되는 경우에 동일한 바이러스 부하 감소 달성에 요구되는 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 화합물의 양에 비해 감소될 것이다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 화합물의 조합을 이용한 또 다른 잠재적인 장점으로, 서로 다른 작용 메커니즘을 가지는 2개 이상의 화합물을 사용함으로써 화합물을 단일 치료 요법으로 투여하는 경우의 장벽과 비교하여, 저항 바이러스 균주의 발달에 대한 더 높은 장벽을 생성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 하나 이상의 추가적인 성분(들)의 조합을 사용하는 것의 추가적인 장점으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 하나 이상의 추가적인 성분(들)의 조합간의 교차 저항이 거의 없거나 전혀 없는 것; 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 하나 이상의 추가적인 성분(들)의 제거 경로가 서로 다른 것; 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)의 하나 이상의 추가적인 성분(들)간의 중복되는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 것; 시토크롬 P450에 유의한 효과가 거의 없거나 전혀 없는 것; 및/또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 표 2 내지 6 및 8 내지 10(이의 약제학적으로 허용가능한 염들 및 이의 프로드럭을 포함하는)간의 하나 이상의 추가적인 성분(들)간의 약동학적 상호작용이 거의 없거나 전혀 없는 것을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에서 기술한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물과, 하나 이상의 추가적인 성분(들)의 조합의 비제한적인 목록을 표 A, B, C 및 D에 제시하였다. 표 A, B, C 및 D에서 각각 넘버링된 X 및 Y 화합물은 도 2 내지 10에서 제시된 상응하는 성분명 및/또는 화학식을 가진다. 표 A, B, C 및 D에서 넘버링된 화합물들은 상기 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 1001은 1001과 일치하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염들, 및 화합물 1001 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 표 A, B, C 및 D에 예시된 조합들은 화합물 X와 화합물 Y의 조합을 나타내는 식 X:Y로 나타낸다. 예를 들어, 표 A에서 1001:6001으로 나타낸 조합은, 화합물 1001 및/또는 6001의 약제학적으로 허용가능한 염들, 및 화합물 1001 및 6001을 함유하는 약제학적 조성물(화합물 1001 및/또는 화합물 6001의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는)을 포함하는, 화합물 1001과 화합물 6001의 조합을 나타낸다.
그러므로, 표 A에서 1001:6001로 나타낸 조합은, 화합물 1001 및/또는 6001의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 화합물 1001 및 6001을 함유하는 약제학적 조성물(화합물 1001 및/또는 화합물 6001의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는)을 포함하는, 텔라프레버(화합물 1001, 도 2에 나타나 있는) 및
Figure pct00082
(화합물 6001, 도 7a에 나타나 있는)의 조합을 나타낸다. 표 A, B, C 및 D에 제시된 각 조합을, 본원에서 기술한 1개, 2개, 3개 이상의 추가적인 성분들과 함께 사용할 수 있다. 특정 양태에서, 본원에서 기술된 의 일 양태들, 성분들의 조합은 바이러스 및/또는 바이러스 감염을 치료, 개선 및/또는 억제하는 데 사용할 수 있고, 상기에서 바이러스는 HCV 일 수 있고 바이러스 감염은 HCV 바이러스 감염일 수 있다.
[표 A] 화합물 X와 화합물 Y의 조합예
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094

[표 B] 화합물 X와 화합물 Y의 조합예
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117

[표 C] 화합물 X와 화합물 Y의 조합예
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122

[표 D] 화합물 X와 화합물 Y의 조합예
Figure pct00123
실시예
하기의 실시예들에서는 보다 상세한 구체예들이 개시되어 있다. 다만, 실시예들은 본원발명의 청구범위를 어떤 식으로든 제한하고자 함은 아니다.
실시예 1
시약 1 및 2의 일반적인 합성
Figure pct00124
1 단계 : 1-나프틸옥시디클로로포스포티오에이트 시약(1a)의 합성
Figure pct00125
자석 교반 바를 함유하는 둥근 바닥 플라스크 500 mL를 인 티오트리클로라이드(5.7 g, 33.65 mmol) 및 1-나프톨(4.85 g, 33.64 mmol)로 채우고, 디에틸에테르 40 mL를 첨가하였다. 아르곤 기체 하에서, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤 바스에 넣고 냉각시켰다. 냉각 10분 후, 트리에틸아민(4.7 mL, 33.7 mmol)을 첨가하고, 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 후, 2일 동안 교반하였다. 침전된 트리에틸암모늄 하이드로클로라이드를 여과시킨 후, 에테르로 2번 씻어내었다. 탁한 연 노란색 오일형의 화합물 1a 9.8g을 남기고, 감압조건으로 상기 용매를 제거하였다. 1a 는 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
2 단계: 1-나프틸옥시-클로로포스포티오에이트시약(2a)으로부터 유도된 L-알라닌 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00126
1-나프톨디클로로포스포티오에이트 시약1a (1.97 g, 7.1 mmol) 및 L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.99 g, 7.1 mmol)를 포함하고 있는 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 50 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 아르곤 기체 하, 물/얼음 온도에서 트리에틸아민(1 mL, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 주위 온도로 가온시킨 후, 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 용매는 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 이용하면서, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출하여 정제하였다. 생성물 2a (1.0 g) 는 점성있는 오일형으로 수득되었다. 31P NMR (CDCl3, 64.78, 65.0)(약 1:1 비율의 부분입체이성질체 혼합물).
화합물 1a 및 2a를 제조하는 상기 방법을 이용하여, 1-나프톨을 대신하여 표 6에 나열된 ArOH 화합물을 사용하고, L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신에 표 7에 나타난 아미노산의 하이드로클로라이드 염을 사용하여, 표 6 및 표7에 나타나 있는 각 시약을 제조하였다.
ArOH 이염화물 시약번호
페놀
Figure pct00127
 1b
p-플루오로-페놀
Figure pct00128
 1c
p-클로로-페놀
Figure pct00129
 1d
o-클로로-페놀
Figure pct00130
 1e
p-클로로-m-클로로-페놀
Figure pct00131
 1f
p-메틸-페놀
Figure pct00132
 1g
o-메틸-페놀
Figure pct00133
 1h
p-메톡시-페놀
Figure pct00134
 1i
퀴놀린-5-올
Figure pct00135
 1j
피리딘-3-올
Figure pct00136
 1k
아미노산 아릴옥시 아미노산
티오포스포클로리데이트		 시약번호 31P NMR (CDCl3)
L-알라닌 이소프로필 에스테르
Figure pct00137
 2b 64.75 (s)
64.65 (s)
L-알라닌 사이클로헥실 에스테르
Figure pct00138
 2c 64.80 (s)
64.69 (s)
L-알라닌 네오펜틸 에스테르
Figure pct00139
 2d 64.59 (s)
64.31 (s)
L-알라닌 이소프로필 에스테르
Figure pct00140
 2e 64.51 (s)
64.23 (s)
L-알라닌 사이클로헥실 에스테르
Figure pct00141
 2f 64.55 (s)
64.25 (s)
L-알라닌 네오펜틸 에스테르
Figure pct00142
 2g 64.51 (s)
64.27 (s)
L-발린 이소프로필 에스테르
Figure pct00143
 2h 67.72
65.87
실시예 2
2'-C- 메틸우리딘 5'-(O-(1- 나프틸 )-N-(S)-1-( 메톡시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3a)의 제조
Figure pct00144
2 mL의 테트라하이드로퓨란상에서 2'-C-메틸우리딘(262 mg, 0.81 mmol)으로 보호된 사이클로펜틸리딘 용액을 얼음/물 바스에 넣고 아르곤 하에서 냉각시키고, 2.1 mL 의 tBuMgCl (1 M, 2.1 mmol)을 처리하였다. 10분 후, 시약 2a (0.83 g, 2.4 mmol)을 테트로하이드로퓨란(THF) 2 mL중 용액으로써 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 2일 동안 교반하였다. 그 후, 추가적으로 1 mL의 tBuMgCl(1.0 mmol)을 첨가하였다. 2일이 더 지난 뒤, 상기 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층은 염수로 2회 씻어내고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 디클로로메탄에서 농도구배가 1% 내지 10%인 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 더 이상의 정제가 필요없는 0.2g의 잔류물을 얻을 수 있었다. 상기 잔류물에 80% 포름산 수용액 4mL를 첨가하였다. 수조를 이용하여 상기 혼합물을 50°C로 가열하였다. 2 시간 후, 상기 반응물을 냉각하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 메탄올과 톨루엔의 1:1용액을 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 용매는 감압하에 제거되었다. 메탄올과 톨루엔을 1:1로 섞은 용액을 더하는 것과 용매를 제거하는 것을 2회 더 반복하였다. 생성물은 디클로로메탄 중 농도구배가 4% 내지 8%인 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 분리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물은 클로로포름에 녹인 후, 과량의 헥산을 처리하였다. 상청액을 따라내고, 남아있는 고체물을 하룻밤 동안 고진공상태에 두었다.
생성물 3a는 무색의 고체로 분리되었다(22.2 mg). 31P NMR (CDCl3, 67.12, 67.86)과 질량 스펙트럼 데이터(M-H-, 564.5)에서 인의 키랄 센터에서 약 1:1의 부분입체이성질체 혼합물로서, 목적하는 생성물 3a와 일치된 값을 나타내었다.
실시예 3
2'-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3b)의 제조
Figure pct00145
1 단계: 화합물 3b-1 - 건조 CH3CN (200 mL) 중 2'-메틸우리딘(20 g, 77.52 mmol)의 현탁액에 사이클로펜탄온(20 mL) 및 트리메틸오르토포름산(20 mL)을 첨가한 후, p-톨루엔설폰산 일수화물(7.4 g, 38.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 염수로 씻어내었다. 유기층을 건조, 증발시켜 순수한 3b-1을 흰색 고체로 얻을 수 있었다(14.5 g, 57.7%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 8.86 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.98, 1.83, 1.68 (m, 8H), 1.30 (s, 3H).
2 단계: 화합물 3b-2 - 건조 CH3CN (100 mL) 중 3b-1(20 g, 61.7 mmol) 현탁액에 N-메틸이미다졸(50 mL) 및 2b(80 g, 249.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500mL)에서 용해시켰다. 용액을 염수로 씻어내고, 건조, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(석유 에테르(PE) 중 20~50% 에틸아세테이트(EA))으로 흰색 포말형의 3b-2로 정제하였다(2개의 이성질체, 12.5 g, 33%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 8.79-8.92 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.09 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.70-5.61 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.38-4.09 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 1.39 (m, 3H), 1.23 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) d 67.62, 67.31.
3 단계: 화합물 3b - 화합물 3b-2(10 g, 16.4 mmol)를 80 % 포름산 100 mL에 현탁시키고, 반응 혼합액을 50 ℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 미량의 산과 물을 제거하기 위하여 톨루엔과 함께 증발시켰다. 잔류물을 RP HPLC(이동상으로 MeCN 중 0.5% HCOOH과 물)으로 정제하여, 3b을 수득하였다(두 개의 P-부분입체이성질체의 혼합물, 5.6 g, 63%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.79, 7.87 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.38 (m, 5H), 5.98, 6.01 (2s, 1H), 5.59, 5.63 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 1H), 1.34, 1.38 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17, 1.25 (2d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.24, 125 (2s, 3H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.17, 68.40; ESI-LCMS: m/z 544.0 [M + H]+.
4 단계: 3bI-Rp 및 3b(ii)-Sp의 분리 - 화합물 3b 은 두 가지 방법에 의해 이의 부분입체이성질체 Rp 및 Sp 로 분리된다: (a) 초임계유체크로마토그래피(SFC) 와 (b) 결정화.
(a) SFC를 통하여: SFC(이동상으로 25% MeOH 및 75% CO2를 이용한 250*30 mm, 키랄 PAK AD, 5 um)를 이용하여 화합물 3b (440 mg, 3bI-Rp 및 3b(ii)-Sp, 약 1:1로 이루어짐)를 흰색 고체의 3bI-Rp (123.8 mg) 및 3b(ii)-Sp (162.5 mg)로 분리하였다; 3bI-Rp: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.56-4.92 (m, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.16 (s, 3H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.18; ESI-LCMS: m/z = 544 [M + H]+. 3b(ii)-Sp: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.42; ESI-LCMS: m/z = 566 [M + Na]+.
(b) 결정화를 통하여: 부분입체이성질체 혼합물(1:1, 10 g)로서 화합물 3b를 디클로로메탄(DCM) / 에테르 (1:3) 100mL에 용해시켰다. 용액이 탁해질 때까지 헥산을 점적하였다. 용액을 RT(실온)에서 5시간 동안 방치 후, -20oC에서 하룻밤 동안 방치하였다. 침전된 결정을 DCM/에테르 1:3 v/v으로부터 재결정화시킨 후, 다시 한 번 DCM/에테르 1:2에서 재결정화시켰다. 화합물 3bI-Rp(3 g)은 순수한 단일 부분입체이성질체로 얻어졌다. 첫번째 결정화 후에, 상기 모액을 농축하고, 이소프로판올에 용해시켰다. 헥산을 첨가하였다(부피로 30%). 종결정으로 사용될 소량의 결정을 만들기 위해, 투명한 용액을 하룻밤 동안 상온에 두었다. 상기 모액을 증발시키고, 헥산/이소프로판올(4:1)으로 2회 결정화하여, b(ii)-Sp를 2.3 g 수득하였다.
실시예 4
2'3'-O- 디프로피오닐 -2'-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데 이트( 4a)의 제조
Figure pct00146
건조 피리딘 3 mL에 화합물 3b (85 mg, 0.156 mmol)을 용해시켰다. 무수 프로피온산(0.1 mL, 0.624 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위온도에서 18시간 동안 방치하였다. 물(7 mL)과 에틸 아세테이트(7 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수용액층은 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물은 물, 염수로 씻어내고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 디클로로메탄 중 0 내지 4%의 메탄올의 농도구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 포스포로티오에이트를 이루어지는 분획을 조합하고, 진공에서 농축시켰다. 물에서 50 % 내지 100%의 메탄올의 농도구배를 이용한 RP HPLC를 통한 재정제로 44 mg 의 생성물 4a를 수득하였다. 인의 키랄 센터에서 약 1:1의 부분입체이성질체 혼합물인 점에서, 31P NMR (CDCl3, 67.71, 67.74)과 질량 스펙트럼 분석(M-H-, 654.5)은 목적하는 생성물 4a와 일치된 값을 나타내었다.
실시예 5
2'- 데옥시 -2'-α- 플루오로 -2'-β-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3c)의 제조
Figure pct00147
질소 하에서, 건조 THF (20 mL) 중 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-메틸우리딘(200 mg, 0.62 mm)을 현탁시켰다. 건조 THF(3 mL, 3 mmol) 중 2b 용액, DMAP (4-디메틸아미노피리딘) (100 mg, 0.9 mmol) 및 트리에틸아민(1 mL, 7 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃ 에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 및 RP HPLC(HCOOH 시스템)로 정제하여 흰색 고체의 3c를 수득하였다(3.5 mg). 1H NMR (CDCl3) d 8.49, 8.31 (m, 1H), 7.49, 7.43 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31, 7.26 (m, 2H), 7.19, 7.11 (m, 3H), 6.17, 6.11 (2d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.62, 5.53 (2d, 1H), 4.99, 4.93 (m, 1H), 4.54, 4.27 (m, 2H), 4.08, 4.02 (m, 3H), 3.89, 3.83 (m, 1H), 1.36, 1.22 (m, 6H), 1.20, 1.12 (m, 6H). 31P NMR (CDCl3) d 68.08, 67.05. LCMS m/z 545.8 (MH+).
실시예 6
2'- 데옥시 -2'-α- 플루오로 -2'-β-C- 메틸우리딘 　5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 사이클로헥속시카르보닐 )에틸) 티오포 스포아미데이트( 3d)의 제조
Figure pct00148
화합물 3d는 2b 대신 2c 를 사용하여 화합물 3c 를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (DMSO-d6) d 11.55 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 0.43H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 0.56H), 7.40 (m, 2H), 7.21 (overlap, 3H), 6.68 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.95 (d, J = 7.6 Hz, 0.40H), 5.88 (d, J = 6.8 Hz, 0.60H), 5.57 (s, 0.50H), 5.55 (s, 0.50H), 4.64 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.09-3.86 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.45 (s, 2H), 1.36 (brs, 1H), 1.34-1.29 (m, 11H). 31P NMR (DMSO-d6) d 67.96, 67.89; MS m/z 586.2 (MH+).
실시예 7
2'- 데옥시 -2'- 플루오로 -2'-β-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 네오펜톡시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미 데이트(3e)의 제조
Figure pct00149
화합물 3e는 2b 대신 2d 를 사용하여 화합물 3c 를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CD3OD) d 7.77-7.66 (q, J =8.0, 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.16 (m, 5H), 6.13 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.65-5.56 (q, J = 8.4,8.0 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.93-3.75 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 6H), 0.93 (s, 9H). 31P NMR (CD3OD) d 66.9, 66.9. MS m/z 574.2 (MH+).
실시예 8
2'-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 네오펜톡시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3f)의 제조
Figure pct00150
2'-C-메틸우리딘(77 mg, 0.3 mmol)을 무수 아세토나이트릴 10 mL 및 N-메틸이미다졸 2 mL 에 용해시켰다. 화합물 2d(0.3 g, 0.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70°C에서 2시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압조건하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 30 mL 에 용해시키고, 10% 시트르산(2 x 10 mL), 물, 염수로 씻어낸 후, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조생성물을 디클로로메탄에서 메탄올(0 내지 10%)을 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 연 갈색의 고체의 3f (224 mg)를 수득하였다. 분석 샘플은 시너지 4u 하이드로-RP 컬럼(페노미넥스 사)을 이용하여 물에서 10% 내지 95%의 농도구배를 갖는 메탄올에서 RP HPLC 정제를 통해 무색의 고체로 얻어졌다. 1H NMR (CDCl3): d 9.90 (bs, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 5.97 & 5.94 (2s, 1H), 5.65 & 5.52 (2d, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 3H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 1.39-1.32 (dd, 3H), 1.16-1.14 (d, 1H), 0.87-0.86 (m, 9H); 31P NMR: d 67.85, 67.16 (부분입체이성질체 1:1 혼합물); ESI-LCMS: m/z 570.4 [M + H]+.
실시예 9
2'-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 사이클로헥속시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3g)의 제조
Figure pct00151
화합물 3g는 2d 대신 2c 를 사용하여 화합물 3f 를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CDCl3): d 9.40 (bs, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.29-7.11(m, 5H), 5.95 & 5.92 (2s, 1H), 5.63 & 5.53 (2d, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.50-4.23 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.74-3.72 (m, 1H), 1.80-1.05 (m, 17H); 31P NMR: d 67.80, 67.16 (부분입체이성질체 3:4 혼합물); ESI-LCMS: m/z 582.5 [M + H]+.
실시예 10
2'-C- 메틸우리딘 5'-(O-(1- 나프틸 )-N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트(3h)의 제조
Figure pct00152
화합물 3h는 2d 대신 2e 를 사용하여 화합물 3f 를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CDCl3): d 9.10 (bs, 1H), 8.05-7.20 (m, 9H), 5.95&5.92 (2s, 1H), 5.38 & 5.33 (2d, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.59-4.28 (m, 2H), 4.20-4.03 (m, 3H), 3.72-3.69 (m, 1H), 1.36-1.27 (2d, 3H), 1.20-1.11 (m, 6H), 1.06-1.04 (2s, 3H); 31P NMR: d 67.92, 67.28 (부분입체이성질체 2:3 혼합물); ESI-LCMS: m/z 592.2 [M + H]+.
실시예 11
2'-C- 메틸우리딘 5'-(O-(1- 나프틸 )-N-(S)-1-( 사이클로헥속시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트(3i)의 제조
Figure pct00153
화합물 3i는 2d 대신 2f 를 사용하여 화합물 3f를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CDCl3): d 9.80 (bs, 1H), 8.05-7.30 (m, 9H), 5.92 & 5.91 (2s, 1H), 5.38-5.29 (2d, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.59-4.32 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.38-4.03 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 1H), 1.80-1.00 (m, 17H); 31P NMR: d 67.74, 67.43 (부분입체이성질체 1:1 혼합물); ESI-LCMS: m/z 632.5 [M + H]+.
실시예 12
2'-C- 메틸우리딘 5'-(O-(1- 나프틸 )-N-(S)-1-( 네오펜톡시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3j)의 제조
Figure pct00154
화합물 3j는 2d 대신 2g 를 사용하여 화합물 3f를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CDCl3): d 9.80 (bs, 1H), 8.05-7.30 (m, 9H), 5.90 & 5.87 (2s, 1H), 5.38 &5.30 (2d, 1H), 4.60-3.60 (m, 9H), 3.72-3.69 (m, 1H), 1.41 & 1.39 (2d, 3H), 1.08 & 1.06 (2s, 3H), 0.87 & 0.86 (2s, 9H); 31P NMR: d 68.01, 67.35 (부분입체이성질체 1:1 혼합물); ESI-LCMS: m/z 620.8 [M + H]+.
실시예 13
5'-이중중수소화 2'-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸) 티오포스포아미데이트 (3l)의 제조
Figure pct00155
1 단계 . 화합물 3l-1 - 아세톤(100 mL) 중 2'-C-메틸우리딘(2.50 g, 7.6 mmol)의 현탁액에 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.76 g, 9.2 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 상온(RT)에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, pH를 약 6-7로 조정하기 위해 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 상기 현탁액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DMC 중5-7% MeOH)으로 정제하여 흰색 고체의 3l-1을 수득하였다(2.30 g, 82%).
2 단계. 화합물 3l-2 - 무수 DCM (50 mL) 중 3l-1(2.30 g, 7.7 mmol) 용액에 피리디늄 디크 로메이트(PDC) (5.80 g, 15.4 mmol)를 첨가하고, 아세트산 무수물(7.87 g, 77.18 mmol) 및 tert-부틸알콜(11.40 g, 154.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합액을 아주 짧은 실리카 겔 컬럼에 적재하고, EA로 용출하였다. 3l-2를 이루어지는 분획을 조합하고, 농축시켰다. EA/헥산 (1:1 내지 3:2)를 이용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 흰색 포말형의 3l-2 를 수득하였다(2.07 g, 73%).
3 단계. 화합물 3l-3 - 상온에서 NaBD4(1.10 g, 26.22 mmol)를 3l-2(2.07 g, 6.9 mmol)용액에 첨가하고, 생성된 혼합액을 80oC에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 0oC에서 아세트 산(AcOH)으로 식혔다. 혼합액을 EA로 희석시키고, 염수로 씻어내었다. 유기층을 건조, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM 중 2-5% MeOH) 상의 크로마토그래피로 정제하여 흰색 포말형의 3l-3을 수득하였다(854 mg, 50.83%).
4 단계 . 화합물 3l-4 - 화합물 3l-3(850 mg, 2.8 mmol)을 0oC에서 95% 트리플루오로아세트산(TFA) / 5% 물에 용해시킨 후, 상온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(DCM 중 5-10% MeOH) 상의 크로마토그래피로 정제하여 3l-4를 수득하였다(663 mg, 90%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.16 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.69 (d, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 1.13 (s, 3H); ESI-MS: m/z 261.1 [M+H]+.
5 단계. 화합물 3l - 무수 아세토나이트릴(1.0 mL) 중 3l-4 (150 mg, 0.57 mmol)의 현탁액에 N-메틸이미다졸(0.5 mL)을 첨가하고, 상온에서 2b (1.7 mmol, CH3CN 중 1M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합액을 EA로 희석, 농축시켰다. 잔류물을 RP HPLC(MeCN 및 물 중 0.5 HCOOH)로 정제하여 흰색 고체의 3l를 수득하였다(2개의 이성질체, 122 mg, 39%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.79, 7.87 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 5.98, 6.01 (2s, 1H), 5.59, 5.62 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99-5.01(m, 1H), 4.10-4.12 (m, 2H), 3.82-3.84 (m,1H), 1.34, 1.38 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24, 1.25(2s, 3H), 1.17, 1.26 (2d, J = 6.0 Hz, 6H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.42, 68.21; ESI-LCMS: m/z 546.1 [M + H]+.
실시예 14
3'-O-아세틸-5'-이중중수소화 2'-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸) 티오포스 포아미데이트( 4d)의 제조
Figure pct00156
건조 피리딘 (50 mL) 중 3l (750 mg, 1.38 mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물(704 mg, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 35oC에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물로 식힌 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM중 1~3% MeOH)으로 정제하여 흰색 고체의 4d 를 수득하였다(710 mg, 88%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.78, 7.84 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.17-7.38 (m, 5H), 5.99, 6.02 (2s, 1H), 5.59, 5.61 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13, 5.17 (2d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.52-4.25 (m, 3H), 4.14-4.06 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.35, 1.38 (2d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.18-1.24 (m, 9H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.90, 68.23; ESI-LCMS: m/z = 585.9 [M+H]+.
실시예 15
2'-C- 메틸티미딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3m)의 제조
Figure pct00157
1 단계 . 화합물 3m-2 - 아세토나이트릴(27 mL) 중 티민(0.869 g, 5.63 mmol)의 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아마이드(5 mL)를 첨가하고, 혼합액을 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각하고, 아세토나이트릴(10 mL) 중 3m-1(2.0 g, 3.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 그 후, SnCl4(1.6 mL, 13.6 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 100oC로 가열하였다. 반응 혼합물을 0oC로 냉각하고, 고체 NaHCO3를 첨가하여, 혼합액 중에 최소량의 얼음을 첨가하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축하고, EA로 희석하고, 차가운 포화 NaHCO3 수용액을 처리하였다. 셀라이트를 통과시켜 상기 염을 여과시키고, EA로 추출하였다. 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 유기층을 연속적으로 씻어내고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(CH2Cl2 중 0-20% EA)으로 정제하여 흰색 고체의 3m-2(1.6 g, 85%)로 수득하였다.
2 단계 . 화합물 3m-3 - 화합물 3m-2 (1.6 g, 2.74 mmol)을 메탄올성 암모니아(120 mL, 0oC에서 포화)에 용해시켰다. 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM:MeOH=100:1 내지 50:1) 상에서 정제하여 연 노란 포말형의 화합물 3m-3를 수득하였다(620 mg, 83.1 %). 1H NMR (MeOD, 400 MHz) d 8.05 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.80~3.76 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
3 단계 . 화합물 3m - 무수 CH3CN(3 mL) 중 3m-3(150 mg, 0.55 mmol)의 현탁액에 N-메틸이미다졸(0.4 mL)을 첨가하고, 무수 CH3CN(1 mL) 중 2b(530 mg, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 식힌 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 RP HPLC(MeCN 및 물 중 0.5 HCOOH)로 정제하여 흰색 고체의 화합물3m를 수득하였다(2개의 이성질체, 43 mg, 14.0 %). 1H NMR (MeOD, 400 MHz) d 7.54, 7.64 (2s, 1H), 7.16~7.36 (m, 5H), 5.98, 6.01 (2s, 1H). 5.02~4.94 (m, 1H), 4.56~4.52 (m, 1H), 4.43~4.29 (m, 1H), 4.17~4.02 (m, 2H), 3.94~3.84 (m, 1H), 1.81, 1.84 (2s, 3H), 1.31, 1.36 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25~1.23 (m, 6H), 1.15 (s, 3H); 31P NMR (MeOD, 162MHz) d 69.17, 68.68; ESI-LCMS: m/z = 558.1 [M + H]+.
실시예 16
1-(2-아미노-6- 사이클로프로필아미노푸린 -9-일)-2-C- 메틸 -β-D- 리보퓨라노스 5-(O-페닐-N-(S)-1-( 이소프로 폭시카르보닐)에틸) 티오포스포아미데이트 (3z)의 제조
Figure pct00158
1 단계 . 화합물 3z-1 - 무수 MeCN (300 mL) 중 화합물 3m-1(20.0 g, 34.47 mmol) 및 6-클로로-2-아미노푸린(5.90 g, 34.91 mmol) 용액에 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔(DBU) (15.8 g, 103.9 mmol)를 0oC 에서 첨가하였다. 혼합액을 5분 동안 0oC에서 교반하고, 트리메틸실릴트리플루오로메탄 설포네이트(TMSOTf) (27.0 mL, 137.8 mmol)를 점적 첨가하였다. 30분간 더 교반한 후, 혼합액을 70oC로 가열하였고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각한 후, EA로 희석하였다. 상기 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 씻어내었다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(PE 중 20~40% EA)을 이용하여 정제한 후, RP HPLC(MeCN 및 물 중 0.5% HCOOH)로 정제하여 흰색 고체의 화합물 23-2를 수득하였다(5.4 g, 25.6 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.38 (s, 1H), 7.97 -8.05 (m, 4H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 3H), 7.39-7.53 (m, 4H), 7.18-7.37 (m, 2H), 7.19 (brs, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70-4.89 (m, 3H), 1.58 (s, 3H).
2단계 . 화합물 3z-2의 제조 - 화합물 3z-1 (100 mg, 0.16 mmol) 및 THF (10 mL)를 건조 플라스크에 넣은 후, 사이클로프로필아민(1.61 g, 28.21 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합액을 가열하여 하룻밤 동안 환류시켰다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 2~10% MeOH)상에서 정제하여 흰색 고체의 3z-2 로 수득하였다(82 mg, 77.6%).
3 단계 . 화합물 3z-3 - 메탄올성 암모니아(20 mL, 0oC에서 포화)에 화합물 3z-2(402 mg, 0.62 mmol)를 용해시키고, 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 2~10% MeOH)상에서 정제하여 흰색 고체의 3z-3를 수득하였다(149 mg, 72.4%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.22 (d, J = 8.4 Hz,1H), 4.03 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J1 = 12.8 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 0.79-0.98 (m, 2H), 0.61-0.70 (m, 2H); ESI-LCMS: m/z 337.1 [M + H]+ , 360.1 [M+Na]+.
4 단계 . 화합물 3z - 무수 아세토나이트릴(1.0 mL) 중 3z-3(110 mg, 0.33 mmol)의 교반된 현탁액에 N-메틸이미다졸(0.5 mL)을 상온에서 첨가하고, 2b (1.05 g, 3.273 mmol, MeCN 중 1M)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 50oC에서 4시간 동안 교반한 후, EA로 희석하였다. 용액을 10% AcOH/H2O, 염수, 5% NaHCO3 수용액으로 씻어내고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 RP HPLC(MeCN 및 물 중 0.5% HCOOH)로 정제하여 흰색 고체의 3z를 수득하였다(2개의 이성질체, 131 mg, 64 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.96, 8.00 (2s, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.14-7.20 (m, 1H), 5.96, 5.99 (2s, 1H), 4.92-4.98 (m, 1H), 4.37-4.57 (m, 2H), 4.04-4.23 (m, 3H), 2.91 (br, 1H), 1.36, 1.32 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.23 (m, 7H), 0.96, 0.99 (2s, 3H), 0.87-0.90 (m, 2H), 0.63-0.69 (m, 2H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.53, 68.38; ESI-LCMS: m/z 622.2 [M + H]+, 644.2 [M+Na]+.
실시예 17
1-(2,6- 디아미노푸린 -9-일)-2-C- 메틸 -β-D- 리보퓨라노스 5-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸)티오포스포아미데이트( 3aa)의 제조
Figure pct00159
1 단계 . 화합물 3aa-1 - 밀폐된 용기에서 암모니아 수용액(28%, 40 mL) 및 디옥세인(4 mL)에 화합물 3z-1(1.01 g, 1.56 mmol)을 현탁시켰다. 혼합액을 100oC로 하룻밤 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 2~10% MeOH)으로 정제하여 흰색 고체의 3aa-1를 수득하였다(418 mg, 88.9%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.17 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01-4.04 (m, 2H), 3.86 (dd, J1 = 12.8 Hz, J 2 = 3.2 Hz, 1H), 0.96 (s, 3H); ESI-LCMS: m/z 297.1 [M+H]+.
2 단계 . 화합물 3aa - 무수 아세토나이트릴(1.0 mL) 중 3aa-1(62 mg, 0.20 mmol)의 교반된 현탁액에 N-메틸이미다졸(0.5 mL)을 상온에서 첨가하고, 2b (652 mg, 2.02 mmol, MeCN 중 1M)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EA로 희석하고, 10% AcOH/H2O, 염수, 5% NaHCO3 수용액으로 씻어내고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 RP HPLC(MeCN 및 물 중 0.5% HCOOH)로 정제하여 흰색 고체의 3aa를 수득하였다(31 mg, 25.6%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 77.81, 7.83 (2s, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.58-6.78 (m, 3H), 5.81-5.83 (m, 3H), 5.32-5.43 (m, 1H), 5.19, 5.20 (2s, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.21-4.42 (m, 2H), 3.87-4.15 (m, 3H), 1.24-1.26 (m, 3H), 1.08-1.15 (m, 6H), 0.83, 0.84 (2s, 3H); 31P NMR (DMSO-d6, 162 MHz) d 68.19, 67.90; ESI-LCMS: m/z 589.1[M + H]+, 604.1 [M+Na]+.
실시예 18
1-(2-아미노-6- 알릴아미노푸린 -9-일)-2-C- 메틸 -β-D- 리보퓨라노스 5-(O-페닐-N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보 닐)에틸) 티오포스포아미데이트 (3 bb )의 제조
Figure pct00160
1 단계 . 화합물 3bb-1 - THF (30 mL) 중 3z-1(802 mg, 1.27 mmol) 및 알릴 아민(7.26 g, 127.3 mmol) 혼합액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 2~10% MeOH)상에서 정제하여 조 3bb-1(405 mg)를 수득하고, 20 mL 메탄올성 암모니아(0oC에서 포화)에 용해시켰다. 혼합액을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 2~10% MeOH)으로 정제하여 흰색 고체의 3bb-1로 수득하였다(153 mg, 35.9%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.10 (s, 1H), 5.92-6.03 (m, 2H), 5.27 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.18-4.24 (m, 3H), 4.03 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.95 (s, 3H); ESI-LCMS: m/z 337.1 [M+H]+.
2 단계 . 화합물 3bb - 무수 아세토나이트릴(1.0 mL) 중 3bb-1(200 mg, 0.59 mmol)의 교반된 현탁액에 N-메틸이미다졸 (0.5 mL)를 상온에서 첨가하고, 2b (573 mg, 1.79 mmol, MeCN 중 1M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 상온에서 24시간 동안 교반하고 난 후, EA로 희석하였다. 용액을 H2O 중 10% AcOH, 염수, 5% NaHCO3 수용액으로 씻어내었다. 유기층을 건조, 농축시켰다. 잔류물을 RP HPLC(MeCN 및 물 중 0.5% HCOOH)로 정제하여 흰색 고체의 3bb를 수득하였다(2개의 이성질체, 155 mg, 40.8%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.94, 7.98 (2s, 1H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.18-7.28 (m, 1H), 5.96-6.09 (m, 2H), 5.27, 5.31 (2s, 1H), 5.15, 5.17 (2d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.35-4.57 (m, 2H), 4.01-4.28 (m, 5H), 1.32, 1.36 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.25 (m, 6H), 0.97 (2s, 3H); 31P NMR (CD3OD, 160 MHz) d 68.51, 68.40; ESI-LCMS: m/z 622.1 [M + H]+, 644.1 [M+Na]+.
실시예19
1-(2-아미노-6- 클로로푸린 -9-일)-2-C- 메틸 -β-D- 리보퓨라노스 5-(O-페닐-N-(S)-1-( 이소프로폭시카르 보닐)에틸) 티오포스포아미데이트 (3 cc )의 제조
Figure pct00161
1 단계 . 화합물 3cc-1 - 100 mL 메탄올성 암모니아에 화합물 3z-1(506 mg, 0.79 mmol)를 용해시키고, 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM 중 2~10% MeOH)상에서 정제하여 흰색 고체의 3cc-1(204 mg, 수율: 79.9%)를 수득하였다.
2 단계 . 화합물 3cc - 무수 아세토나이트릴(1.0 mL) 중 3cc-1 (198 mg, 0.63 mmol)의 교반된 현탁액에 N-메틸이미다졸(0.5 mL)을 상온에서 첨가하고, 2b (611 mg, 1.904 mmol, MeCN 중 1M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30-40oC에서 12시간 동안 교반하고 난 후, EA로 희석하였다. 용액을 H2O 중 10% AcOH, 염수, 5% NaHCO3 수용액으로 씻어내었다. 유기층을 건조, 농축시켰다. 잔류물을 RP HPLC(MeCN 및 물 중 0.5% HCOOH)로 정제하여 흰색 고체의 3cc를 수득하였다(118 mg, 31.6%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.25, 8.28 (2s, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H), 7.15-7.18 (m, 1H), 6.02, 6.05 (2s, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.40-4.54 (m, 2H), 4.20-4.27 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 1.15-1.35 (m, 9H), 0.99, 1.01 (2s, 3H) ; 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.66, 68.53; ESI-LCMS: m/z 601.1 [M+H]+.
실시예 20
2'-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )이소부틸) 티오포스포아미데이트 (3n)의 제조
Figure pct00162
MeCN (1 mL) 및 N-메틸이미다졸 (0.7 mL) 중 2'-C-메틸우리딘 (150 mg, 0.581 mmol) 용액에 2h(651 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 혼합액을 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 RP HPLC (MeCN 및 물 상에서 0.1% HCOOH)로 정제하여 흰색 고체의 3n를 수득하였다(두 개의 이성질체, 22 mg, 6.6%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.76, 7.78 (2d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14-7.35 (m, 5H), 5.95, 5.97 (2s, 1H), 5.56, 5.63 (2d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95-5.03 (m, 1H), 4.44-4.56 (m, 1H), 4.30-4.41 (M, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.12-1.25 (m, 6H), 1.11, 1.15 (2s, 3H), 0.87-0.97 (m, 6H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 70.38, 69.13; ESI-LCMS: m/z 572 [M+H]+.
실시예 21
2'-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 ) 이소펜틸 ) 티오포스포아미데이트 (3o)의 제조
Figure pct00163
화합물 3o는 2h 대신 2i 를 이용하여 화합물 3n을 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 M Hz) d 7.77, 7.84 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.35 (m, 5H), 5.96 (2s, 1H), 5.57, 5.62 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84-4.98 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.28-4.42 (m, 1H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.80 (2s, 1H), 1.58-1.81 (m, 1H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 6H), 1.13 (2s, 3H), 0.81-0.92 (m, 6H); 31P NMR (CD3OD, 400 M Hz) d 68.56, 69.15; ESI-MS: m/z 586 [M + H]+ , m/z 608 [M + Na]+.
실시예 22
2'-C- 메틸구아노신 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 사이클로헥속시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3s)의 제조
Figure pct00164
상온에서 무수 아세토나이트릴(1.5 mL) 중 시판되는 2'-C-메틸구아노신(100 mg, 0.34 mmol)의 교반된 현탁액에 N-메틸이미다졸(0.56 mL, 6.8 mmol, 20 당량)을 첨가하고, 2c (303 mg, 0.84 mmol, MeCN 중 1M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40oC에서 3시간 동안 교반하고, EA로 희석하였다. 용액을 10% 물 중 AcOH 및 염수로 씻어내었다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축하여 실리카 겔 컬럼(DCM 중 3~7% MeOH) 상에서 정제하여 잔류물을 수득하였다. 수집한 분획을 농축하고, 실리카 겔 컬럼(DCM 중 2~5% MeOH)을 이용하여 흰색 고체의 3s 로 재정제하였다(127.8 mg, 61.2%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.6 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.22-7.01 (m, 4H), 6.56-6.48 (m, 3H), 5.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 & 5.35 (2d, 각각 J = 6.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.62-3.93 (m, 6H), 1.67-1.58 (m, 5H), 1.33-1.16 (m, 12H), 0.79 (s, 3H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.07, 67.71; ESI-LCMS: m/z = 623.1 [M + H]+.
실시예 23
2'-C- 메틸구아노신 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3r)의 제조
Figure pct00165
화합물 3r은 2c 대신 2b를 이용하여 화합물 3s 를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.6 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 6.62-6.48 (m, 3H), 5.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.42 & 5.33 (2d, 각각 J = 6.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.84-3.77 (m, 1H), 4.42-3.85 (m, 5H), 1.25-1.1 (m, 12H), 0.81 & 0.8 (2s, 3H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.23, 67.64; ESI-LCMS: m/z = 583.4 [M + H]+.
실시예 24
2'- 데옥시 -2'- 플루오로 -2'-C- 메틸 -6- 메톡시구아노신 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸)- 티 오포스포아미데이트( 3t)의 제조
Figure pct00166
화합물 3t는 화합물 3s를 제조하는 과정을 이용하여 2c 대신 2b 및 2'-C-메틸구아노신 대신 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸-6-메톡시구아노신를 이용하여 제조되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.96 & 9.95 (2s, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.57 (br s, 2H), 6.1 & 6.05 (2d, 각각 J = 8.8 Hz, 1H), 5.75 (br s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.45-4.04 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.24-1.13 (m, 3H), 1.12-1.03 (m, 9H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.21, 67.82; ESI-LCMS: m/z = 599.4 [M + H]+.
실시예 25
1-(2-아미노-6- 메톡시푸린 -9-일)-2-C- 메틸 -β-D- 리보퓨라노스 5-(O- 페닐 -N-(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸)- 티오포스포아미데이트(3u)의 제조
Figure pct00167
화합물 3u는 2c 대신 2b 및 2'-C-메틸구아노신 대신 1-(2-아미노-6-메톡시푸린-9-일)-2-C-메틸-β-D-리보퓨라노스를 이용하여 화합물 3s를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.93 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.48 (br s, 2H), 5.86 (d, 각각 J = 5.2 Hz, 1H), 5.43, 5.32 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.36-4.04 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H), 1.19-1.06 (m, 6H), 0.8-0.78 (m, 3H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.21, 67.65; ESI-LCMS: m/z = 597.5 [M + H]+.
실시예 26
2'- 데옥시 -2'-α- 플루오로 -2'-β-C- 메틸구아노신 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 네오펜톡시카르보닐에틸 ) 티오포스포 아미데이트( 3q)의 제조
Figure pct00168
화합물 3q는 2c 대신 2d 및 2'-C-메틸구아노신 대신 2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-메틸구아노신을 이용하여 화합물 3s를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.66 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.61-6.52 (m, 1H), 6.48 (br s, 2H), 6.72-6.56 (m, 3H), 6.00, 5.95 (2d, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 5.75-5.82 (m, 1H), 4.43-3.92 (m, 5H), 3.76-3.53 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 3H), 1.09-1.00 (m, 4H), 0.84, 0.81 (2s, 8H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.09, 68.03; ESI-LCMS: m/z = 613.7 [M + H]+.
실시예 27
2'-C- 메틸아데노신 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 네오펜톡시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3 dd )의 제조
Figure pct00169
화합물 3dd는 2c 대신 2d 및 2'-C-메틸구아노신 대신 2'-C-메틸아데노신을 이용하여 화합물 3s를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.22, 8.2 (2s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36-7.13 (m, 6H), 6.61-6.55 (m, 1H), 5.97, 5.94 (2s, 1H), 5.40, 5.34, 5.31(3d, J = 6.8, 6.8, 6.0 Hz, 2H), 4.39-3.99 (m, 5H), 3.76-3.61 (m, 2H), 3.42 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.27-1.23 (m, 3H), 0.83, 0.77 (2s, 4H), 0.77, 0.76 (2s, 8H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.15, 67.74; ESI-LCMS: m/z = 595.0 [M + H]+.
실시예 28
2'-C- 메틸아데노신 5'-(O-(1- 나프틸 )-N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3 ee )의 제조
Figure pct00170
화합물 3ee는 2c 대신 2e 및 2'-C-메틸구아노신 대신 2'-C-메틸아데노신을 이용하여 화합물 3s를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.28, 8.24 (2s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.29-7.68 (m, 1H), 7.54-7.37 (m, 4H), 7.26 (br s, 2H), 6.82-6.72 (m, 1H), 6.00, 5.98 (2s, 1H), 5.47, 5.39, 5.31 (3d, J = 6.4, 6.8, 10.0 Hz, 2H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 4.28-4.15 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 3H), 1.1-1.00 (m, 6H), 0.8 (s, 3H); ESI-LCMS: m/z = 617.1 [M + H]+.
실시예 29
2'-C- 메틸구아노신 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 네오펜톡시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (3p)의 제조
Figure pct00171
1 단계 . 화합물 3p-1 - 1,4-디옥세인(30 mL) 중 2'-C-메틸구아노신(1.0 g, 3.36 mmol), 트리메틸오르토포름산(20 mL) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(961 mg, 5.05 mmol)을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액이 되도록 첨가하여 교반한 Dowex MWA-1 염기성 수지를 중화시켰다. 수지를 여과시키고, MeOH를 이용하여 씻어낸 후, MeOH/DCM(1:1)로 씻어내었다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 DCM 중 5-10% MeOH로 용출시켜 흰색 고체의 3p-1를 수득하였다(0.94 g).
2 단계 . 화합물 3p-2 - 피리딘(10 mL) 중 3p-1(0.94 g, 2.77 mmol), 디메틸아미노피리딘(DMAP) (338 mg, 2.77 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(TBSCl) (543 mg, 3.60 mmol)를 25oC에서 하룻밤 동안 교반하였다. 4-메톡시트리틸 클로라이드(1.56g, 5.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합액을 50oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 3회 씻어내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM 중 3-5% MeOH의 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 이용하여 포말형 1.66g를 수득하였다. 10 mL의 THF 중 중간체(1.66 g, 2.66 mmol) 및 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)/THF(4 mL)를 상온에서 20시간 동안 방치하였다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 5-6% MeOH 의 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 이용하여 흰색 포말형 3p-2를 1.33g을 수득하였다. MS m/z 611.9(MH+).
3 단계 . 화합물 3p - 무수 아세토나이트릴(0.4 mL) 중 3p-2(61 mg, 0.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.3 mL)에 화합물 2d(1.0 M in MeCN, 0.5 mL)를 점적 첨가하였다. 생성된 용액을 82oC에서 20시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하였으며, 염수로 3회 씻어내고, 황산나트륨으로 건조, 농축시켰다. 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 이용하여 보호기가 있는 흰색 포말형의 중간체 82 mg를 수득하고, 이를 80% 포름산 및 20% 물(3 mL)의 혼합액에 용해시켰다. 상기 용액을 상온에서 하룻밤 동안 방치시키고, 농축시킨 후, MeOH/톨루엔과 함께 3회 증발시켰다. DCM 중 6-10% MeOH을 이용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 이용하여 흰색 고체의 3p를 27 mg 수득하였다; 1H NMR (아세톤-d6) d 7.83, 7.92 (2s, 1H), 7.10-7.34 (m, 5H), 5.88, 5.90 (2s, 1H), 4.33-3.53 (m, 2H), 4.11-4.24 (m, 3H), 3.61-3.79 (m, 2H), 1.39, 1.36 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94, 0.95 (2s, 3H), 0.84, 0.87 (2s, 9H); 31P NMR (아세톤-d6) d 68.27, 67.85; ESI-LCMS: m/z 611.3 [M+H]+.
실시예 30
2',5'(S)-C,C-디메틸아데노신 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 네오펜톡시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이 (3 hh )의 제조
Figure pct00172
화합물 3hh는 2'-C-메틸구아노신 대신 2',5'-C,C-디메틸아데노신을 이용하여 화합물 3p를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CD3OD) d 8.40, 8.36 (2s, 1H), 8.22, 8.20 (2s, 1H), 7.07-7.36 (m, 5H), 6.06, 6.05 (2d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.88, 5.90 (2s, 1H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 0.5 H), 4.50 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 3.6, 5.2 Hz, 0.5H), 4.04 -4.19 (m, 2H), 3.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.52, 1.40 (2d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29, 1.30 (2s, 3H), 0.93, 0.87 (2s, 9H); 31P NMR (아세톤-d6) d 68.40, 67.43; ESI-LCMS: m/z 595.1 [M+H]+.
실시예 31
1-(2-아미노-6- 메톡시푸린 -9-일)-2-C- 메틸 -β-D- 리보퓨라노스 5-(O- 페닐 -N-(S)-1-(네오펜톡시카르보닐)에틸)- 티오포스포아미데이트(3v)의 제조
Figure pct00173
화합물 3v는 2'-C-메틸구아노신 대신 1-(2-아미노-6-메톡시푸린-9-일)-2-C-메틸-β-D-리보퓨라노스를 이용하여 화합물 3p를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.97, 8.00 (2s, 1H), 7.10-7.33 (m, 5H), 5.99, 5.96 (2s, 1H), 4.33-4.55 (m, 2H), 4.031, 4.034 (2s, 3H), 3.56-3.72 (m, 2H), 1.31-1.36 (m, 3H), 0.94, 0.92 (2s, 3H), 0.89, 0.85 (2s, 9H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.52, 68.27. ESI-LCMS: m/z 625.3 [M+H]+.
실시예 32
1-(2-아미노-6- 메톡시푸린 -9-일)-2-C- 메틸 -β-D- 리보퓨라노스 5-(O- 페닐 -N-(S)-1-(사이클로헥속시카르보닐)에틸)- 티오포스포아미데이(3w)의 제조
Figure pct00174
화합물 3w는 2d 대신 2c 및 2'-C-메틸구아노신 대신1-(2-아미노-6-메톡시푸린-9-일)-2-C-메틸-β-D-리보퓨라노스를 이용하여 화합물 3p를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.98, 8.01 (2s, 1H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.10-7.17 (m, 1H), 6.00, 5.96 (2s, 1H), 4.36-4.73 (m, 3H), 4.036, 4.034 (2s, 3H), 4.01-4.22 (m, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.19-1.55 (m, 9H), 0.92, 0.94 (2s, 3H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.43, 68.32. ESI-LCMS: m/z 637.6 [M+H]+.
실시예 33
1-(2-아미노-6- 메톡시푸린 -9-일)-2-C- 메틸 -β-D- 리보퓨라노스 5-(O-(1-나프틸)-N-(S)-1-( 네오펜톡시카르보 닐)에틸)- 티오포스포아미데이트(3x)의 제조
Figure pct00175
화합물 3x는 2d 대신 2g 및 2'-C-메틸구아노신 대신 1-(2-아미노-6-메톡시푸린-9-일)-2-C-메틸-β-D-리보퓨라노스를 이용하여 화합물 3p를 제조하는 과정을 통해 제조되었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 8.15-8.19 (m, 1H), 8.03, 7.97 (2s, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 7.31-7.67 (m, 5H), 6.00, 5.98 (2s, 1H), 4.43-4.62 (m, 2H), 4.18-4.27 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.57-3.79 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 3H), 0.941, 0.946 (2s, 3H), 0.855, 0.848 (2s, 9H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.55, 68.57. ESI-LCMS: m/z 675.3 [M+H]+.
실시예 34
추가적인 2'-C- 메틸우리딘 5'- 티오포스포아미데이트들의 제조
표 8에 나타나있는 바와 같이, 3ii - 3vv의 화합물들은 화합물 3n을 제조하는 과정과 유사한 과정을 통해 제조되었다.
화합물 31P NMR
ppm		 화합물 31P NMR
ppm
Figure pct00176

3ii		 69.30
69.09
Figure pct00177

3jj		 68.92
68.58
Figure pct00178

3kk		 68.45
68.16
Figure pct00179

3ll		 69.69
69.28
Figure pct00180

3mm		 68.60
68.42
Figure pct00181

3nn		 68.25
67.79
Figure pct00182

3oo		 69.25
69.12
Figure pct00183

3pp		 69.52
68.53
Figure pct00184

3qq		 70.03
69.56
Figure pct00185

3rr		 68.87
68.76
Figure pct00186

3ss		 70.83
69.38
Figure pct00187

3tt		 69.12
68.45
Figure pct00188

3uu		 69.14
68.46
Figure pct00189

3vv		 68.74
66.82
실시예 35
2'-C- 메틸 -3'-O- 프로피오닐우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸)-티오포스포아미데이트( 4b)의 제조
Figure pct00190
10 mL 건조 피리딘에 화합물 3b(1g, 1.88 mmol)을 용해시켰고, 무수 프로피온산(385 mg, 2.81 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 방치하였다. TLC는 반응이 완료되지 않았음을 보여준다. 무수물(385 mg, 2.81 mmol)을 더 첨가하고, 혼합물을 40oC에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분산시켰다. 유기층을 물 및 염수로 씻어내고, Na2SO4로 건조, 농축시켰다. DCM 중 농도구배 2% 내지 7%의 메탄올에서 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 통하여 725 mg의 4b를 정제하였다(64%). 1H NMR (CDCl3): d 8.70 & 8.66 (2s, 1H), 7.59-7.48 (2d,1H), 7.30-7.08 (m, 5H), 5.93 & 5.90 (2s, 1H), 5.60 & 5.49 (2d, 1H), 5.01-4.94 (m, 2H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.32-4.02 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.20-1.11 (m, 12H); 31P NMR: d 67.72, 67.54 (부분입체이성질체 1:1 혼합물); ESI-LCMS: m/z 598.3 [M + H]+.
실시예 36
2',3'-O- 디이소부티릴 -2'-C- 메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸) 티오포스포아미데이트 (4c)의 제조
및
2'-C- 메틸 -3'-O- 이소부티릴우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-(이소프로폭시카르보닐)에틸) 티오포스포아미데이트 (4f)의 제조
Figure pct00191
1 단계 . 화합물 4c - 질소 하에서 무수 피리딘(2 mL) 중 3b(0.1 g, 0.18 mmol)의 용액에 DMAP (22 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였고, 무수 이소부티르산(0.1 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이소프로판올(0.5 mL)을 첨가하여, 반응물을 식혔다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 EA(100 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 씻어내었다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 상기 여과물을 진공에서 농축하여 실리카 겔 컬럼(DCM 중 1~5% MeOH) 상에서 빠르게 용출되는 생성물 4c를 흰색 고체로 정제하였다(36.5 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.46 (s, 1H), 7.59& 7.55 (2d, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.67-6.66 (m, 1H), 6.14 & 6.11 (각각 s, 1H), 5.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.2 (br s, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.28-4.27 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 2H), 1.38 & 1.36 (2s, 3H), 1.26-1.21 (m, 2H), 1.56-1.12 (m, 6H), 1.09-1.05 (m, 12H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.44, 68.42; ESI-LCMS: m/z = 682.4 [M-H]?.
2 단계 . 화합물 4f - DCM 중 5% MeOH을 이용한 실리카 겔 컬럼 상의 잔류물의 또한번의 용출을 통해 진공에서 용매 증발 후, 흰색 포말형의 느린 용출 생성물 4f(54.5 mg)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.42 (s, 1H), 7.65 & 7.63 (2d, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.68-6.61 (m, 1H), 5.84 & 5.81 ( 각각 s, 1H), 5.71 & 5.68 (각각 s, 1H), 5.56 & 5.47 (각각 d, 각각 J = 8.0 Hz, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.31-4.16 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 1.26 & 1.2 (각각 d, J = 7.2, 6.8 Hz, 3H), 1.16-1.08 (m, 12H), 1.01 (s, 3H); 31P NMR (DMSO-d6) d 68.93, 67.96; ESI-LCMS: m/z = 612.4 [M+H]+.
실시예 37
2'-C-2'-O- 디메틸우리딘 5'-(O- 페닐 -N-(S)-1-( 이소프로폭시카르보닐 )에틸) 티오포스포아미데이트 (4e)의 제조
Figure pct00192
1 단계 . 화합물 4e-1 - 피리딘(20 mL) 중 2'-C-메틸우리딘(2.0 g, 7.6 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산(TIPDSCl2) (2.40 g, 7.6 mmol)을 N2하에 소량 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EA(100 mL)에 흡수시켰다. 용액을 포화 NaHCO3 및 염수로 씻어내었다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과시켰다. 여과물을 진공에서 농축하여 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 100/1 내지 50/1) 상에서 정제하여 흰색 포말형의 4e-1(3.2 g, 85%)를 수득하였다.
2 단계 . 화합물 4e-2 - 무수 THF (30 mL) 중 4e-1(2.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 NaH(384 mg, 16 mmol)을 0 oC에서 첨가하였다. 상기 혼합액을 0 oC에서 30분간 교반한 후, CH3I(1.2 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 0 oC에서 4시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 EA(100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 씻어내었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 농축시켜 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 100/1 내지 50/1) 상에서 정제하여 흰색 포말형의 4e-2 (556 mg, 26.93%)를 수득하였다.
3 단계 . 화합물 4e-3 - MeOH(10 mL) 중 4e-2(556 mg, 1.08 mmol)의 교반된 용액에 NH4F(232 mg, 6.46 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80oC에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 100/1 내지 20/1) 상에서 정제하여 흰색 고체의 4e-3 (220 mg, 74%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.39 (brs, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 2H), 3.36 (3, 3H), 1.08 (s, 3H); ESI-LCMS: m/z = 273.1 [M + H]+.
4 단계 . 화합물 4e - 무수 THF (2mL) 중 4e-3 (170 mg, 0.63 mmol)의 교반된 현탁액에 N-메틸이미다졸(0.5 mL)를 첨가한 후, 2b(598 mg, 1.875 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70oC 에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 RP HPLC(MeCN 및 수중 0.1% HCOOH)로 정제하여 흰색 고체의 4e (2개의 이성질체, 108 mg, 30.2%)로 정제하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.77, 7.85 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 5H), 6.09, 6.12 (2s, 1H), 5.54, 5.63 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94-5.01 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 4.03-4.13 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.32, 1.36 (2d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.24 (m, 6H); 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) d 68.2, 67.7; ESI-MS: m/z 558.2 [M+H]+.
실시예 38
화합물 3a 내지 3vv 및 4a 내지 4f의 화학식은 표 9에 나타낸 바와 같다.
화합물 생성물 31P NMR
(용매)		 MS
Figure pct00193
 3a 67.12
67.86
(CDCl3)		 564.5
(M-H-)
Figure pct00194
 3b 67.16
67.71
(CDCl3)		 543.2
(M-H-)
Figure pct00195
 3c 67.05
68.08
(CDCl3)		 545.8 (MH+)
Figure pct00196
 3d 67.89
67.96
(DMSO)		 586.2 (MH+)
Figure pct00197
 3e 66.9
66.9
(CD3OD)		 574.2 (MH+)
Figure pct00198
 3f 67.85
67.16		 570.4
(MH+)
Figure pct00199
 3g 67.80
67.16		 582.5
(MH+)
Figure pct00200
 3h 67.92
67.28		 592.2
(MH+)
Figure pct00201
 3i 67.74
67.43		 632.5
(MH+)
Figure pct00202
 3j 68.01
67.35		 620.8
(MH+)
Figure pct00203
 3l 68.42
68.21		 546.1
(MH+)
Figure pct00204
 3m 69.17
68.68		 558.1
(MH+)
Figure pct00205
 3n 70.38
69.13		 572
(MH+)
Figure pct00206
 3o 69.15
68.56		 586
(MH+)
Figure pct00207
 3p 68.27
67.85		 611.3
(MH+)
Figure pct00208
 3q 68.09
68.03		 613.7
(MH+)
Figure pct00209
 3r 68.23
67.64		 583.4
(MH+)
Figure pct00210
 3s 68.07
67.71		 623.1
(MH+)
Figure pct00211
 3t 68.21
67.82		 599.4
(MH+)
Figure pct00212
 3u 68.21
67.65		 597.5
(MH+)
Figure pct00213
 3v 68.52
68.27		 625.3
(MH+)
Figure pct00214
 3w 68.43
68.32		 637.6
(MH+)
Figure pct00215
 3x 68.55
68.57		 675.3
(MH+)
Figure pct00216
 3y 68.66
68.36		 687.4
(MH+)
Figure pct00217
 3z 68.53
68.38		 622.2
(MH+)
Figure pct00218
 3aa 68.19
67.90		 589.1
(MH+)
Figure pct00219
 3bb 68.51
68.40		 622.1
(MH+)
Figure pct00220
 3cc 68.66
68.53		 601.1
(MH+)
Figure pct00221
 3dd 68.15
67.74		 595.0
(MH+)
Figure pct00222
 3ee 68.49
67.46		 617.1
(MH+)
Figure pct00223
 3ff 67.78
66.86		 569.4
(M-1)-
Figure pct00224
 3gg 68.11
67.06		 597.5
(M-1)-
Figure pct00225
 3hh 68.40
67.43		 595.1
(MH+)
Figure pct00226
 3ii 69.30
69.09		 562.2
(MH+)
Figure pct00227
 3jj 68.92
68.58		 578.0
(MH+)
Figure pct00228
 3kk 68.45
68.16		 578.1
(MH+)
Figure pct00229
 3ll 69.69
69.28		 618.0
(M+Na)+
Figure pct00230
 3mm 68.60
68.42		 558.0
(MH+)
Figure pct00231
 3nn 68.25
67.79		 558.2
(MH+)
Figure pct00232
 3oo 69.25
69.12		 574.0
(MH+)
Figure pct00233
 3pp 69.52
68.53		 595.0
(MH+)
Figure pct00234
 3qq 70.03
69.56		 545.1
(MH+)
Figure pct00235
 3rr 68.87
68.76		 626.2
(M+Na)+
Figure pct00236
 3ss 70.83
69.38		 530.0
(MH+)
Figure pct00237
 3tt 69.12
68.45		 558.0
(MH+)
Figure pct00238
 3uu 69.14
68.46		 572.0
(MH+)
Figure pct00239
 3vv 68.74
66.82		 620.0
(MH+)
Figure pct00240
 4a 67.71
67.74
(CDCl3)		 654.5
(M-H-)
Figure pct00241
 4b 67.72
67.54		 598.3
(MH+)
Figure pct00242
 4c 68.44
68.42		 682.4
(MH+)
Figure pct00243
 4d 68.90
68.23		 585.9
(MH+)
Figure pct00244
 4e 68.2
67.7		 558.2
(MH+)
Figure pct00245
 4f 68.93
67.96		 612.4
(MH+)
실시예 39
뉴클레오시드 5'-O-(1- 티오트리포스페이트 )의 일반적 합성
Figure pct00246
1 mL의 건조 CH3CN에 1,2,4-트리아졸(42 mg, 0.6 mmol)을 현탁시켰다. 트리에틸아민을 첨가하고(0.088 mL, 0.63 mmol), 투명한 용액을 얻기 위해 혼합액을 볼텍싱하였다. PSCl3(0.01 mL, 0.1 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합액을 볼텍싱하고, 20분간 방치하였다. 그 후, 혼합액을 원심분리하였다. 상청액을 뉴클레오시드(0.05 mmol)에 첨가하고, 혼합액을 주위온도에서 1시간 동안 방치하였다. 트리스(테트라부틸암모늄) 하이드로젠 피로인산염(180 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합액을 상온에서 2시간 동안 방치하였다. 상기 반응물을 얼음-물 바스에 넣고 냉각시킨 후, 물에 담가두었다. 부분입체이성질체 혼합물로써 5'-트리포스페이트는 Q Sepharose High Performance와 함께 컬럼 HiLoad 16/10을 사용하는 AKTA Explorer 상에서 IE 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 상기 분리는 50mM 트리스-완충액(pH7.5) 중 0 내지 1 N의 NaCl의 선형 농도 구배를 이용하여 이루어졌다. 뉴클레오티드 α-티오트리포스페이트를 함유하는 분획을 조합하고, 농축하고, 실시예 3과 동일한 컬럼 상에서 RP HPLC로 탈염시켰다. 50 mM 트리에틸암모늄 버퍼 중 0 내지 30%의 메탄올의 선형 농도 구배를 사용하여 20분간, 10 mL/분으로 용출시켰다. 인 키랄 중심에서 각각의 부분입체이성질체와 일치하는 2 가지 분리된 화합물들이 수집되었다. 아세토나이트릴의 선형 농도 구배 0% 내지 25%를 포함하는 50 mM 트리에틸암모늄 아세테이트 버퍼 pH 7.5 중에서 시너지 4 미크론 하이드로-RP 컬럼(페노미넥스 사)상에서 분석적 RP HPLS를 7분간 수행하였다. 각각의 부분입체이성질체에 대한 체류시간(R.T.)이 하기의 표 10에서 제공된다.
α-티오트리포스페이트
구조 31P NMR
Pα 		31P
NMR
Pβ 		31P NMR Pγ MS R.T.
분
Figure pct00247
 5b 43.17 d -21.69 m -5.32 d 513.0 4.17
Figure pct00248
 5a 42.89 d -21.75 q -5.28 d 513.0 4.50
Figure pct00249
 5c 43.14 d -23.80 m -10.20 bs 515.0 4.90
Figure pct00250
 5d 42.12 d -23.48 q -6.49 d 515.0 5.52
Figure pct00251
 5e 43.42 d -21.93 q -5.47 d 554.3 5.39
Figure pct00252
 5f 43.07 d -21.90 q -5.40 d 554.2 5.79
Figure pct00253
 5g 43.41 d -23.26 m -10.10 bs 552.2 5.23
Figure pct00254
 5h 43.12 d -24.20 m -11.05 d 552.2 5.82
R.T. = 체류시간
상기 표 10을 참조하면, 5a 및 5b 는 부분입체이성질체이고, 알파-티오포스페이트의 키랄성에 의해 구별된다. 마찬가지로, 각각 5b 와 5c; 5d 와 5e; 및 5f 와 5h도 부분입체이성질체이고, 알파-티오포스페이트의 키랄성에 의해 구별된다.
실시예 40
HCV 레플리콘 분석
세포들
안정한 루시퍼라아제(LUC) 리포터와 함께 자가 복제하는 서브게놈 HCV 레플리콘을 함유하는 Huh-7 세포들을 2mM L-글루타민, 10% 열-비활성화된 소태아혈청(FBS), 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1% 비필수 아미노산 및 0.5mg/mL G418과 같은 보충물을 함유하는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 배양하였다.
항- HCV 활성의 측정
HCV 레플리콘 세포에서 화합물의 50% 억제 농도(EC50)의 측정은 하기의 과정으로 수행되었다. 첫날에 5,000 HCV 레플리콘 세포들을 96-웰플레이트의 각 웰에 분주하였다. 다음 날, 테스트 화합물들을 목적하는 최종 테스트 농도의 100x 로 100% DMSO중에 가용화시켰다. 이후, 각 화합물을 9개의 서로 다른 농도가 되도록 연속적으로 희석(1:3)하였다. 100% DMSO중 화합물들을 세포 배양 배지에서 1:10로 희석하여 10 % DMSO로 감소시켰다. 상기 화합물들을 세포 배양 배지에서 10 % DMSO로 희석시키고, 이를 96-웰 포맷에 HCV 레플리콘 세포들을 분주하는 데 사용하였다. 최종 DMSO 농도는 1%이었다. 상기 HCV 레플리콘 세포들을 37°C 에서 72시간 동안 인큐베이팅시켰다. 세포들은 반응을 진행하였고, 72시간 후, 세포들은 여전히 하위융합을 하고 있었다. LUC 신호를 감소시키는 화합물들을 Bright-Glo 루시퍼라아제 분석 (Promega, Madison, WI)으로 측정하였다. EC50을 계산하기 위해 대조구 세포(HCV 레플리콘을 처리하지 않음)에 대한 각 화합물의 억제 농도의 억제율을 측정하였다.
화학식 I의 화합물은 레플리콘 분석에서 활성이었다. 예시적인 화합물들의 항 바이러스 활성이 표 11에 나타나 있고, 여기서 'A'는 EC50 < 1 μM, 'B'는 EC50 < 10 μM 및 'C'는 EC50 < 100 μM를 나타낸다.
화합물 EC50 화합물 EC50
Figure pct00255
 A
Figure pct00256
 B
Figure pct00257
 A
Figure pct00258
 A
Figure pct00259
 A
Figure pct00260
 A
Figure pct00261
 A
Figure pct00262
 A
Figure pct00263
 A
Figure pct00264
 A
Figure pct00265
 A
Figure pct00266
 A
Figure pct00267
 A
Figure pct00268
 C
Figure pct00269
 B
Figure pct00270
 A
Figure pct00271
 A
Figure pct00272
 A
Figure pct00273
 A
Figure pct00274
 A
Figure pct00275
 A
Figure pct00276
 A
Figure pct00277
 A
Figure pct00278
 A
Figure pct00279
 A
Figure pct00280
 A
Figure pct00281
 A
Figure pct00282
 A
Figure pct00283
 A
Figure pct00284
 A
Figure pct00285
 A
Figure pct00286
 C
Figure pct00287
 C
Figure pct00288
 A
Figure pct00289
 A
Figure pct00290
 A
Figure pct00291
 A
Figure pct00292
 A
Figure pct00293
 A
Figure pct00294
 A
Figure pct00295
 A
Figure pct00296
 A
Figure pct00297
 B
Figure pct00298
 B
Figure pct00299
 A
Figure pct00300
 A
Figure pct00301
 B
Figure pct00302
 A
Figure pct00303
 A
Figure pct00304
 A
Figure pct00305
 C
Figure pct00306
 A
Figure pct00307
 A
Figure pct00308
 A
Figure pct00309
 A
Figure pct00310
 A
실시예 41
NS5B 억제 분석
산-불용성 RNA 생성물에 삼중수소 NMP를 혼입함으로써, NS5B570-Con1(델타-21)의 효소 활성을 측정하였다. 21% Ade, 23% Ura, 28% Cyt, 및 28% Gua의 염기 함량을 가지는 Con-1 가닥의 HCV (-) 가닥 RNA의 3'-말단으로부터 377개의 뉴클레오티드와 일치하는 상보적 IRES(cIRES) RNA 서열이 주형으로 사용되었다. 상기 cIRES RNA를 인 비트로에서 T7 전사 키트(Ambion, Inc.)를 사용하여 전사시키고, Qiagen RNeasy maxi 키트를 사용하여 정제하였다. HCV 폴리머라제 반응에는 50 nM NS5B570-Con1, 50 nM cIRES RNA, 약 0.5 μCi 삼중 수소 NTP, 경쟁하는 차가운 NTP 1 μm, 20 mM NaCl, 40 mm Tris-HCl(pH 8.0), 4 mm 디티오트레이톨 및 4 mm MgCl2가 포함되었다. 억제제의 농도가 증가하는 조건에서 표준 반응을 37°C에서 2시간 동안 인큐베이팅 시켰다. 반응이 종결된 때, RNA를 10% TCA로 침전시키고, 산-불용성 RNA 생성물을 크기 배제 96-월 플레이트 상에서 여과시켰다. 상기 플레이트를 씻어낸 후, 신틸레이션 액체를 첨가하고, 동위원소 표지 RNA 생성물을 표준 과정에 따라 Trilux Topcount 신틸레이션 계수기로 검출하였다. 50% (IC50)로 감소된 효소-촉매 속도에서 상기 화합물 농도를 비-선형 회귀분석(S자)으로 데이터를 맞추어 계산하였다. 몇몇 독립적인 실험 수단으로 상기 IC50 값을 유도하고, 이는 표 12에 나타나있다. 화학식 I의 화합물은 본 분석에서 활성을 나타내었다. 하기의 표에서 'A'는 IC50 < 1 μM, 'B'는 IC50 < 10 μM 및 'C'는 IC50 < 100 μM를 나타낸다.
구조 IC50값
5a
Figure pct00311
 C
5b
Figure pct00312
 A
5c
Figure pct00313
 B
5d
Figure pct00314
 C
5e
Figure pct00315
 A
5f
Figure pct00316
 A
5g
Figure pct00317
 A
5h
Figure pct00318
 B
실시예 42
간세포 활성 분석
플레이트 된 인체 간세포를 CellzDirect에서 구입하였다. DMSO 5mM 중 시험 물질(화합물 3a) 30 μL를 최종 농도가 50 uM이 되도록 ~1.5 백만 인간 간세포를 함유하는 각 웰의 인큐베이션 배지(3 mL)에 투여하였다. 37°C 에서 6시간 인큐베이션 한 후, 배지를 제거하고, H2O 중 차가운 0.9% NaCl 500 μL로 세포들을 2회 씻어내었다. 500 μL의 차가운 메탄올/H2O (70/30) 분취액을 상기 웰에 첨가하여 간세포를 용해시켰다. 상기 세포들을 웰로부터 벗겨내고, 전체 내용물을 에펜도르프 튜브로 제거하였다. -20°C에서 3시간 이상 저장한 후에, 상기 용해물을 상온으로 가온하고, 볼텍싱하고, 원심분리하였다. 상청액을 Speed-Vac에서 증발시키고, 상기 샘플을 물 중 500 μL 1mM 암모늄 포스페이트로 재구성하였다. 시험 물질(도1, 패널 D 참조)의 α-티오트리포스페이트의 특이적 감지를 위한 LC/MS/MS 시스템에 20 μL을 주입하였다. 목적하는 HPLC 분리를 위해 Thermo HyPurity C18 컬럼(50x2.1 mm, 3u 입자 사이즈)을 이용하였다. 이동상 A는 물 중 3 mM 암모늄 포름산 및 10 mM 디메틸-헥실아민으로 이루어졌고, 이동상 B는 아세토나이트릴/H2O (50/50) 중 3 mM 암모늄 포름산 및 10 mM 디메틸-헥실아민으로 이루어졌다. 유속 0.22 mL/분으로 증가하는 이동상 B 의 선형 농도구배를 통해 HPLC 용출이 이루어졌다. 음이온 MRM 모드에서 Sciex API 3200를 통해 화합물 5a 및 5b를 검출하였다.
도 1에서, 패널 A, B, C 및 D를 하기와 같이 나타내었다. 패널 A. 물 중 1 mM 암모늄 포스페이트 중 300 nM의 α-티오트리포스페이트, 5a의 합성 샘플의 HPLC 크로마토그램. 패널 B. 물 중 1 mM 암모늄 포스페이트 중 300 nM의 α-티오트리포스페이트, 5b의 합성 샘플의 HPLC 크로마토그램. 패널 C. 목적하여 제조된, 물 중 1 mM 암모늄 포스페이트 중 각각 150 nM 의 α-티오트리포스페이트 부분입체이성질체, 5a 및 5b의 합성 샘플 1:1 혼합물의 HPLC 크로마토그램. 패널 D. 인간 간세포 중 화합물 3a의 인큐베이션 후 형성된 α-티오트리포스페이트 부분입체이성질체의 HPLC 크로마토그램. 판넬 D에 의해 상술되었듯이 화합물 5b만이 형성되었다.
실시예 43
화합물들의 조합
조합물 테스트
2개 이상 테스트 화합물들을 안정한 루시퍼라아제(LUC) 리포터와 함께 Huh7 세포에 내재된 HCV 유전자형 1b HCV 레플리콘을 이용하여 서로 조합하여 테스트하였다. 10% 열-비활성화 소태아혈청(FBS; Mediatech Inc, Herndon, VA), 2mM L-글루타민 및 비필수 아미노산 (JRH Biosciences)을 함유하는 DMEM 배지(Dulbecco's modified Eagle's Medium; Mediatech Inc, Herndon, VA)에서 세포들을 표준 조건 하에 배양하였다. HCV 레플리콘 세포들을 10% FBS의 DMEM에서 세포 밀도 웰당 104로 96-웰 플레이트에 분주하였다. 다음 날, 배양 배지를 대조구로서 어떠한 화합물도 포함하지 않는 DMEM으로 교체하고, 테스트 화합물들을 2% FBS 및 0.5% DMSO의 존재 하에 연속적으로 희석시키거나 화합물 3b와 하나 이상의 테스트 화합물의 조합을 2% FBS 및 0.5% DMSO의 존재하에 연속적으로 희석시켰다. 상기 세포들을, 대조구로서 화합물 비함유, 테스트 화합물 함유, 또는 화합물들의 조합과 72시간 동안 인큐베이팅 시켰다. 테스트 화합물들 조합의 직접적 효과는 루시퍼라아제(LUC) 기반 리포터를 이용하여 Bright-Glo 루시퍼라아제 분석(Promega, Madison, WI)으로 관찰하였다. 각 화합물들의 용량-반응 곡선을 결정하고, 2 또는 그 이상의 테스트 화합물들의 조합의 고정 비율을 결정하였다.
테스트 화합물 조합들의 효과는 2 가지 별개의 방법으로 평가되었다. 뢰베 상가도 모델에서는, Chou와 Talalay 방법에 기반을 둔 컴퓨터 프로그램인 CalcuSyn(Biosoft, Ferguson, MO)을 이용하여 실험적 레플리콘 자료를 분석하였다. 상기 프로그램은 실험적 자료를 이용하여 각 테스트된 실험 조합 인덱스(CI) 값을 계산하였다. CI 값 < 1 은 상승 효과를 나타내는 것이고, CI 값이 1이면, 상가 효과를 나타내는 것이며, CI 값 > 1 은 길항 효과를 나타내는 것이다.
조합 효과를 평가하기 위한 두 번째 방법은 MacSynergy II이라 불리는 프로그램을 사용하는 것이다. MacSynergy　II 소프트웨어는 M. 프리처드 박사(미시간 대학교)에 의해 친절하게 제공된다. 프리처드 모델은 약물 상호작용의 3차원 분석 및 2 또는 그 이상의 억제제의 바둑판 형식의 조합을 이용하는 진행 중인 레플리콘 분석으로부터 산출해낸 상승 부피 계산(단위: μM2%) 을 제공한다. 상승 부피(양의 부피) 또는 길항 부피(음의 부피)는 2가지 약물의 농도의 변화에 따른 상승 또는 길항의 상대적인 양을 나타낸다. 상승 또는 길항 부피는 블리스 독립 모델을 기반으로 정의된다. 상기 모델에서는 상승 부피가 -25 미만이면 길항 상호작용을 나타내는 것이고, 부피가 -25 내지 25의 범위에 있는 것은 상가 행동을 나타내며, 25 내지 100의 부피 범위에 있는 것은 상승 행동을 나타내는 것이고, 부피 > 100이면 매우 강한 상승 행동을 나타낸다. 인 비트로에서의 화합물 조합의 상가, 상승 및 매우 강한 상승 행동의 측정은 감염된 환자의 인 비보에서의 화합물들의 조합 검사에 대해 치료적 효과를 예측하는 데 유용할 수 있다.
상기 조합들에 대한 CI 및 상승 부피를 표 13에 나타내었다.
조합 화합물 EC50에서의 CI 상승 부피(μM2 %)
INX-189 0.42 65
PSI-938 0.73 27
PSI-6130 0.78 15
PSI-7851 1.1 0
GS-9190 0.92 79
필리부비르 0.85 23
ANA-598 0.02 161
7008 0.01 127
VX-222 0.67 38
VX-950 0.06 76
ITMN-191 0.28 126
TMC-435 0.5 126
BMS-790052 0.64 26
리바비린 1 22
페길화된 인터페론 0.33 117
컨센수스 인터페론 1 31
시클로스포린 A 0.07 60
BILN-2061 0.7 31
HCV-796 0.42 31
IFN-람다 1 0.35 116
IFN-람다 2 0.49 34
IFN-람다 3 0.63 35
나아가, 상기 내용들은 명확화 및 이해의 목적으로 예시 및 실시예들을 통해 상세히 기술되었으나, 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자에 의해, 수많은 다양한 변형들이 본 발명의 개시된 취지를 벗어나지 않으면서 행해질 수 있음이 이해될 것이다. 그러므로, 이는 본원에서 개시된 형태들은 예시의 목적으로만 제시된 것이고 본 발명의 범위를 이에 제한하려는 의도가 있는 것은 아니며, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 취지와 부합하는 모든 변형 및 대체를 포함하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.

Claims (78)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00319

    상기 식에서:
    B1은 임의 치환된 헤테로시클릭 염기 또는 보호된 아미노기를 갖는 임의 치환된 헤테로시클릭 염기이고;
    R1은 O-, OH, 임의 치환된 N-링크된 아미노산 및 임의 치환된 N-링크된 아미노산 에스테르 유도체로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R2은 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로사이클릴 및
    Figure pct00320
    로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서, 상기 R19, R20 및 R21은 각각 독립적으로 존재하지 않거나 수소이며, n은 0 또는 1이고;
    단, R1이 O- 또는 OH일 때, R2 는
    Figure pct00321
    이고;
    R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C2 -6 알케닐, 임의 치환된 C2 -6 알키닐, 임의 치환된 C1 -6 할로알킬 및 아릴(C1 -6 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되고; 또는 R3a 및 R3b는 임의 치환된 C3 -6 사이클로알킬을 함께 형성하며;
    R4는 수소, 아지도, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C2 -6 알케닐 및 임의 치환된 C2 -6 알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R5는 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의 치환된 C1 -6 알킬, -OR10 및 -OC(=O)R11로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R6은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의 치환된 C1 -6 알킬, -OR12 및 -OC(=O)R13로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R7은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의 치환된 C1 -6 알킬, -OR14 및 -OC(=O)R15로 이루어지는 군에서 선택되며;
    또는 R6 및 R7은 둘 다 산소 원자이며 카르보닐기에 의하여 함께 연결되어 있으며;
    R8은 수소, 할로겐, 아지도, 시아노, 임의 치환된 C1 -6 알킬, -OR16 및 -OC(=O)R17로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R9은 수소, 아지도, 시아노, 임의 치환된 C1 -6 알킬 및 -OR18 로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R10, R12, R14, R16 및 R18은 각각 독립적으로 수소 및 임의 치환된 C1 -6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고; 및
    R11, R13, R15 및 R17 은 각각 독립적으로 임의 치환된 C1 -6 알킬 및 임의 치환된 C3 -6 사이클로알킬이며;
    단, R3a, R3b, R4, R5, R7, R8 및 R9가 모두 수소이면, R6은 아지도가 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 R8은 임의 치환된 C1 -6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 R8은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 R8은 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 R8은 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2은 임의 치환된 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 임의 치환된 아릴은 임의 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 임의 치환된 아릴은 임의 치환된 나프틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2은 임의 치환된 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2은
    Figure pct00322
    이고; n은 1이며; R1, R19, R20 및 R21 은 각각 독립적으로 O- 또는 OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2은
    Figure pct00323
    이고; n은 0이며; R1, R20 및 R21 은 각각 독립적으로 O- 또는 OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 임의 치환된 N-링크된 α-아미노산인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 임의 치환된 N-링크된 α-아미노산 에스테르 유도체인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 알라닌, 아스파라긴, 아스파테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 발린 및 이의 에스테르 유도체로부터 이루어지는 군에서 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 R1은 알라닌 이소프로필 에스테르, 알라닌 사이클로헥실 에스테르, 알라닌 네오펜틸 에스테르, 발린 이소프로필 에스테르 및 류신 이소프로필 에스테르로 이루어지는 군에서 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 R1은 알라닌 이소프로필 에스테르인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 청구항 1 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은
    Figure pct00324
    의 구조를 가지며, 상기 R22는 수소, 임의 치환된 C1 -6-알킬, 임의 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴(C1 -6 알킬) 및 임의 치환된 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; R23은 수소, 임의 치환된 C1 -6 알킬, 임의 치환된 C1 -6 할로알킬, 임의 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의 치환된 C6 아릴, 임의 치환된 C10 아릴 및 임의 치환된 아릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군에서 선택되며; 및 R24 는 수소 또는 임의 치환된 C1 -4-알킬이고; 또는 R23 및 R24는 함께 임의 치환된 C3 -6 사이클로알킬을 형성하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 R23는 임의 치환된 C1 -6-알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 임의 치환된 C1 -6-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 임의 치환된 C1 -6-알킬은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 청구항 18 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임의 치환된 C1 -6-알킬은 N-아미도, 머캅토, 알킬티오, 임의 치환된 아릴, 하이드록시, 임의 치환된 헤테로아릴, C-카르복시 및 아미노로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 청구항 17 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R24는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 청구항 17 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R24는 임의 치환된 C1-6-알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 청구항 17 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R22는 임의 치환된 C1 -6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  25. 청구항 17 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R22는 임의 치환된 C3-6 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  26. 청구항 17 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기
    Figure pct00325
    은
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    , 또는
    Figure pct00332
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기
    Figure pct00333
    은
    Figure pct00334
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3a 및 R3b 중 적어도 어느 하나는 임의 치환된 C1 -6-알킬이고; R3a 및 R3b 중 다른 하나는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 임의 치환된 C1 -6-알킬은 메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 아지도인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4는 임의 치환된 C1 -6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 -OR12인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 R12는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 청구항 35에 있어서, 상기 R12는 임의 치환된 C1 -6 알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6는 -OC(=O)R13인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7은 -OR14인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 R14는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 청구항 39에 있어서 상기 R14는 임의 치환된 C1 - 6알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7은 -OC(=O)R15인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7은 할로겐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 청구항 1 내지 33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6 및 R7은 둘 다 산소 원자이고, 카르보닐기에 의해 함께 연결된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 청구항 1 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R9는 수소인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 상기 B1은
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    및
    Figure pct00340
    로 이루어지는 군에서 선택되며,
    상기 식에서,
    RA2는 수소, 할로겐 및 NHRJ2로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 상기 RJ2는 수소, -C(=O)RK2 및 C(=O)ORL2로 이루어지는 군에서 선택되며;
    RB2는 할로겐 또는 NHRW2이며, 여기서 상기 RW2는 수소, 임의 치환된 C1 - 6알킬, 임의 치환된 C2 - 6알케닐, 임의 치환된 C3 - 8사이클로알킬, -C(=O)RM2 및 C(=O)ORN2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    RC2는 수소 또는 NHRO2이며, 상기 RO2는 수소, -C(=O)RP2및 C(=O)ORQ2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    RD2는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 - 6알킬, 임의 치환된 C2 - 6알케닐 및 임의 치환된 C2 - 6알키닐로 이루어지는 군에서 선택되며;
    RE2는 수소, 임의 치환된 C1 - 6알킬, 임의 치환된 C3 - 8사이클로알킬, -C(=O)RR2및 C(=O)ORS2로 이루어지는 군에서 선택되고;
    RF2는 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 - 6알킬, 임의 치환된 C2 - 6알케닐 및 임의 치환된 C2 - 6알키닐로 이루어지는 군에서 선택되며;
    Y2는 N 또는 CRI2이며, 상기 RI2은 수소, 할로겐, 임의 치환된 C1 -6-알킬, 임의 치환된 C2 -6-알케닐 및 임의 치환된 C2 -6-알키닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
    RG2은 임의 치환된 C1 - 6알킬이며;
    RH2는 수소 또는 NHRT2이며, 여기서 상기 RT2은 독립적으로 수소, -C(=O)RU2 및 C(=O)ORV2로 이루어지는 군에서 선택되고,
    RK2, RL2, RM2, RN2, RP2, RQ2, RR2, RS2, RU2 및 RV2은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알케닐, C3 - 6사이클로알키닐, C6-10아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클릴, 아릴(C1 - 6알킬), 헤테로아릴(C1 - 6알킬) 및 헤테로알리사이클릴(C1-6알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 B1은
    Figure pct00341
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 청구항 46에 있어서, 상기 B1은
    Figure pct00342
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 청구항 46에 있어서, 상기 B1은
    Figure pct00343
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 청구항 46에 있어서, 상기 B1은
    Figure pct00344
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 청구항 46에 있어서, 상기 B1은
    Figure pct00345
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    , ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    ,
    Figure pct00386
    ,
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    ,
    Figure pct00389
    ,
    Figure pct00390
    ,
    Figure pct00391
    ,
    Figure pct00392
    ,
    Figure pct00393
    ,
    Figure pct00394
    ,
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398
    ,
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    , 및
    Figure pct00410
    로 이루어지는 군에서 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00411
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00412
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  55. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00413
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00414
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    , 및
    Figure pct00419
    로 이루어지는 군에서 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  58. 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  59. 바이러스 감염을 개선 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어, 청구항 1 내지 57 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 58의 약제학적 조성물의 용도.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 바이러스 감염은 아데노 바이러스, 알파 바이러스과, 아르보 바이러스, 아스트로 바이러스, 부니아 바이러스과, 코로나 바이러스과, 필로 바이러스과, 플라비 바이러스과, 헤파드나 바이러스과, 헤르페스 바이러스과, 알파 헤르페스 바이러스아과, 베타 헤르페스 바이러스아과, 감마 헤르페스 바이러스아과, 노웍 바이러스, 아스트로 바이러스과, 칼리시 바이러스과, 오르토믹소 바이러스과, 파라믹소 바이러스과, 파라믹소 바이러스, 루불라 바이러스, 모르빌리 바이러스, 파포바 바이러스과, 파보 바이러스과, 피코르나 바이러스과, 아프토 바이러스과, 카르디오 바이러스과, 엔테로 바이러스과, 콕사키 바이러스, 폴리오 바이러스, 리노 바이러스과, 파이코드나 바이러스과, 폭스 바이러스과, 레오 바이러스과, 로타 바이러스, 레트로 바이러스과, A-형 레트로 바이러스, 면역결핍증 바이러스, 백혈병 바이러스, 조류 육종 바이러스, 랩도 바이러스, 루비 바이러스과 및 토가 바이러스과로 이루어지는 군으로부터 선택된 바이러스가 원인인, 용도.
  61. HCV 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 58의 약제학적 조성물의 용도.
  62. NS5B 폴리머라제 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  63. 바이러스 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  64. 바이러스에 감염된 세포와 접촉시켜 바이러스 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  65. 바이러스 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물 또는 청구항 58의 약제학적 조성물의 용도로, 상기 약제가 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스성 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이들의 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트, 화학식 (BB)의 화합물 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 성분 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용되도록 제조되는 용도.
  66. 바이러스로 감염된 세포와 접촉시키기 위한 약제의 제조에 있어서 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물의 용도로, 상기 약제는 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스성 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이들의 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트, 화학식 (BB)의 화합물 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 성분 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용되도록 제조되는 용도.
  67. 청구항 65 또는 66에 있어서, 상기 하나 이상의 성분은 화합물 1001-1014, 2001-2010, 3001-3008, 4001-4005, 5001-5002, 7000-7077, 8000-8012 및 9000으로 이루어지는 군에서 선택되거나, 상기 성분의 약제학적으로 허용가능한 염인, 용도.
  68. 청구항 62 내지 67 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 HCV 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는, 용도.
  69. 바이러스로 감염된 대상체에게 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 58의 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 개선 또는 치료 방법.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 바이러스 감염은 아데노 바이러스, 알파 바이러스과, 아르보 바이러스, 아스트로 바이러스, 부니아 바이러스과, 코로나 바이러스과, 필로 바이러스과, 플라비 바이러스과, 헤파드나 바이러스과, 헤르페스 바이러스과, 알파 헤르페스 바이러스아과, 베타 헤르페스 바이러스아과, 감마 헤르페스 바이러스아과, 노웍 바이러스, 아스트로 바이러스과, 칼리시 바이러스과, 오르토믹소 바이러스과, 파라믹소 바이러스과, 파라믹소 바이러스, 루불라 바이러스, 모르빌리 바이러스, 파포바 바이러스과, 파보 바이러스과, 피코르나 바이러스과, 아프토 바이러스과, 카르디오 바이러스과, 엔테로 바이러스과, 콕사키 바이러스, 폴리오 바이러스, 리노 바이러스과, 파이코드나 바이러스과, 폭스 바이러스과, 레오 바이러스과, 로타 바이러스, 레트로 바이러스과, A-형 레트로 바이러스, 면역결핍증 바이러스, 백혈병 바이러스, 조류 육종 바이러스, 랩도 바이러스, 루비 바이러스과 및 토가 바이러스과로 이루어지는 군으로부터 선택된 바이러스가 원인인, 방법.
  71. HCV로 감염된 대상체에게 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 58의 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 HCV 감염의 개선 또는 치료 방법.
  72. 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 58의 약제학적 조성물의 유효량을 세포와 접촉시키는 것을, NS5B 폴리머라제 활성의 억제 방법.
  73. 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 58의 약제학적 조성물의 유효량을 바이러스에 감염된 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 복제의 억제 방법.
  74. 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 58의 약제학적 조성물을 바이러스에 감염된 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 개선 또는 치료 방법.
  75. 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스성 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이들의 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트, 화학식 (BB)의 화합물 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 병용하여 바이러스에 감염된 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 바이러스 감염의 개선 또는 치료 방법.
  76. 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을, 인터페론, 리바비린, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, NS5A 억제제, 항바이러스성 화합물, 화학식 (AA)의 화합물, 이들의 모노-, 디- 또는 트리-포스페이트, 화학식 (BB)의 화합물 및 화학식 (DD)의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 병용하여 바이러스에 감염된 대상체에 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 개선 또는 치료 방법.
  77. 청구항 75 또는 76에 있어서, 상기 하나 이상의 성분은 화합물 1001-1014, 2001-2010, 3001-3008, 4001-4005, 5001-5002, 7000-7077, 8000-8012 및 9000으로 이루어지는 군에서 선택된 성분이거나 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  78. 청구항 72 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 HCV 바이러스 감염을 개선 또는 치료하는, 방법.
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Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010226466A1 (en) * 2009-03-20 2011-10-20 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
DK2480559T3 (da) 2009-09-21 2013-08-05 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstillingen af 1'-cyano-carbanukleosid-analoger
CR20170278A (es) 2010-07-22 2017-09-29 Gilead Sciences Inc Métodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae
CA2810928A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
WO2012117246A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Nucana Biomed Limited Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2 ' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer
KR20140033446A (ko) * 2011-05-19 2014-03-18 알에프에스 파마 엘엘씨 바이러스 감염 치료용 퓨린 모노포스페이트 프로드럭
WO2013009737A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755983B1 (en) 2011-09-12 2017-03-15 Idenix Pharmaceuticals LLC. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8507460B2 (en) 2011-10-14 2013-08-13 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3′,5′-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EA201490836A1 (ru) 2011-10-21 2014-11-28 Эббви Инк. Комбинационное лечение (например, с abt-072 или abt-333) с помощью daa для применения при лечении hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
GB2515941A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DK2794628T3 (en) 2011-12-20 2017-07-10 Riboscience Llc 4'-AZIDO-3'-FLUORO-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF HCV RNA REPLICATION
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
SG10201610936RA (en) 2011-12-22 2017-02-27 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN104203253A (zh) * 2012-03-21 2014-12-10 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US8846896B2 (en) 2012-03-21 2014-09-30 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
CN104321333A (zh) * 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EA027929B1 (ru) 2012-05-25 2017-09-29 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Нуклеозиды на основе урацила и спирооксетана
ES2671478T3 (es) 2012-08-31 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de 2'-etinil nucleósidos para el tratamiento de infecciones virales
WO2014047117A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing phosphoramidate derivatives of nucleoside compounds for treatment of viral infections
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
ES2674980T3 (es) 2012-10-08 2018-07-05 Idenix Pharmaceuticals Llc Análogos de 2'-cloro nucleósidos para infección por VHC
SI3235824T1 (sl) 2012-11-16 2019-08-30 University College Cardiff Consultants Limited Zmes rp / sp gemcitabin-(fenil-(benziloksi-l-alaninil))-fosfata
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3421482A1 (en) 2012-12-21 2019-01-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2013361193B2 (en) * 2012-12-21 2018-05-24 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US10034893B2 (en) * 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
BR112015020472B1 (pt) * 2013-03-08 2021-01-19 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. composto de fosforamidato de nucleosídeo, composição farmacêutica e uso do mesmo
US20140309413A1 (en) * 2013-03-11 2014-10-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of stereoselective synthesis of substituted nucleoside analogs
EP2970357A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
US9504705B2 (en) 2013-04-05 2016-11-29 Alios Biopharma, Inc. Hepatitis C viral infection treatment using a combination of compounds
BR112015025716A2 (pt) 2013-04-12 2017-07-18 Achillion Pharmaceuticals Inc pró-fármacos de nucleosídeo submetidos a deutério úteis para o tratamento de hcv
MA38678A1 (fr) 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
MY186547A (en) 2013-05-16 2021-07-26 Riboscience Llc 4?-fluoro-2?-methyl substituted nucleoside derivatives
US10005779B2 (en) * 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2014194826A1 (zh) * 2013-06-06 2014-12-11 南京圣和药业有限公司 三环稠杂环类核苷氨基磷酸酯化合物、其制备方法及应用
DK3013843T3 (en) 2013-06-26 2018-09-03 Alios Biopharma Inc SUBSTITUTED NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND ANALOGS THEREOF
TW201542578A (zh) 2013-06-26 2015-11-16 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
CN103288906A (zh) * 2013-06-26 2013-09-11 湖南欧亚生物有限公司 3,5-双-o-苯甲酰基-2-c-甲基c-甲基-4-(1,2,4-***基)尿苷及其合成方法
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
UA117375C2 (uk) * 2013-09-04 2018-07-25 Медівір Аб Інгібітори полімерази hcv
ES2927955T3 (es) 2013-09-11 2022-11-14 Univ Emory Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
EP3063165A1 (en) * 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US10030044B2 (en) 2013-11-27 2018-07-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of liver cancer
EP3074399A1 (en) * 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
DK3160476T3 (da) * 2014-06-24 2020-12-21 Janssen Biopharma Inc Substituerede nukleosider, nukleotider og analoger dertil til anvendelse til behandling af virusinfektioner
EP3160475B1 (en) * 2014-06-24 2024-01-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides and nucleotides to treat filoviridae infections
RS60968B1 (sr) 2014-06-25 2020-11-30 NuCana plc Prolekovi gemcitabina
CN104130302B (zh) * 2014-08-08 2017-02-15 乳源东阳光药业有限公司 一种核苷药物的晶型及其制备方法
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
WO2016044243A1 (en) * 2014-09-16 2016-03-24 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside phosphoramidate
WO2016069489A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleoside analogs
TWI740546B (zh) 2014-10-29 2021-09-21 美商基利科學股份有限公司 製備核糖苷的方法
TWI678373B (zh) * 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
US9718851B2 (en) 2014-11-06 2017-08-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
DK3224268T3 (da) * 2014-11-28 2019-09-02 NuCana plc Nye 2'- og/eller 5'-aminosyreesterphosphoramidat 3'-deoxyadenosinderivater som anti-cancerforbindelser
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
CA2969372C (en) 2014-12-15 2023-05-16 Emory University Phosphoramidates for the treatment of hepatitis b virus
MA41213A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
MA41441A (fr) 2014-12-19 2017-12-12 Alios Biopharma Inc Nucléosides substitués, nucléotides et analogues de ceux-ci
US20160237106A1 (en) * 2015-01-14 2016-08-18 Riboscience Llc 4'-azido substituted nucleoside derivatives as inhibitors of ebola virus rna replication
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
EA036776B1 (ru) 2015-03-11 2020-12-21 Янссен Байофарма, Инк. Соединения азапиридона и способы их применения
MX2017013956A (es) * 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
SG10202001878WA (en) * 2015-09-16 2020-04-29 Gilead Sciences Inc Methods for treating arenaviridae and coronaviridae virus infections
GB201522764D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Formulations of phosphate derivatives
CN109689063A (zh) 2016-04-28 2019-04-26 埃默里大学 含有炔烃的核苷酸和核苷治疗组合物及其相关用途
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
KR20190057277A (ko) 2016-06-24 2019-05-28 에모리 유니버시티 B형 간염 바이러스 치료용 포스포아미데이트
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
LU100724B1 (en) 2016-07-14 2018-07-31 Atea Pharmaceuticals Inc Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
TW201811339A (zh) 2016-08-12 2018-04-01 美商艾洛斯生物製藥公司 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
EP3865136A1 (en) 2016-09-07 2021-08-18 ATEA Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-n6-substituted purine nucleotides for corona virus treatment
KR20230151050A (ko) 2017-02-01 2023-10-31 아테아 파마슈티컬즈, 인크. C형 간염 바이러스를 치료하기 위한 뉴클레오티드 헤미-술페이트 염
KR102460968B1 (ko) 2017-03-14 2022-11-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법
WO2018204198A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of (s) 2 ethylbutyl 2 (((s) (((2r,3s,4r,5r) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
CA3077489A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections
CR20200126A (es) 2017-09-18 2020-07-11 Janssen Biopharma Inc Nucleósidos sustituidos, nucleótidos y análogos de estos
GB201715011D0 (en) 2017-09-18 2017-11-01 Nucana Biomed Ltd Floxuridine synthesis
TW201919649A (zh) 2017-09-21 2019-06-01 美商里伯賽恩斯有限責任公司 作為ｈｃｖ ｒｎａ複製抑制劑之經４′－氟－２′－甲基取代之核苷衍生物
CN109575022B (zh) * 2017-12-25 2021-09-21 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
CA3163424A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating sars cov-2 infections
TWI794742B (zh) 2020-02-18 2023-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
WO2021173713A1 (en) 2020-02-27 2021-09-02 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against covid-19
JP2023516087A (ja) 2020-03-12 2023-04-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド １’－シアノヌクレオシドを調製する方法
KR20220164784A (ko) 2020-04-06 2022-12-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형
TW202203941A (zh) 2020-05-29 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 瑞德西韋之治療方法
CR20220675A (es) 2020-06-24 2023-02-15 Gilead Sciences Inc Análogos de nucleósido de 1´- ciano y usos de los mismos
CN114057816A (zh) * 2020-07-30 2022-02-18 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 富含腺嘌呤硫代磷酸酯化寡核苷酸及其抗肝炎病毒的应用
KR20230057411A (ko) 2020-08-27 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 바이러스 감염 치료를 위한 화합물 및 방법
CN116367842A (zh) * 2020-10-30 2023-06-30 上海岸阔医药科技有限公司 胸苷衍生物在制备药物中的应用
WO2022174194A1 (en) * 2021-02-15 2022-08-18 Emory University 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
WO2022174779A1 (zh) * 2021-02-19 2022-08-25 南京赛弗斯医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的核苷酸衍生物及其药物组合物和用途
WO2022221514A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
TW202400185A (zh) 2022-03-02 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療病毒感染的化合物及方法
CN116411028A (zh) * 2023-01-06 2023-07-11 西南大学 桔小实蝇嗅觉受体OR43a-1和OR63a-2的应用及其突变体的构建方法

Family Cites Families (364)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2844579A (en) 1958-07-22 Process for thiamine monomtrate
US3180859A (en) 1962-12-05 1965-04-27 Upjohn Co Derivatives of decoyinine and process for preparing same
US3431252A (en) 1966-04-01 1969-03-04 Merck & Co Inc 5,5-dialkyl-d-ribofuranosyl purine compounds and intermediates
US3480613A (en) 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
US3816399A (en) 1970-07-14 1974-06-11 Univ Bradford 1-amine nucleosides
GB1319303A (en) 1970-07-14 1973-06-06 Univ Bradford Sugar derivatives
US3872098A (en) 1972-10-10 1975-03-18 Syntex Inc 1,n{hu 6{b ethenoadenosine cyclophosphate compounds
US3872084A (en) 1972-10-10 1975-03-18 Syntex Inc Purine nucleoside 3,5-cyclicphosphate compounds
US4093714A (en) 1974-03-15 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 9β-D-Arabinofuranosylpurine nucleotides and method of use
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0272446B1 (en) 1983-05-24 1992-11-11 Sri International Novel antiviral agents
PL144471B1 (en) 1985-04-22 1988-05-31 Polska Akad Nauk Centrum Method of obtaining novel 3',5'-cyclic adensine dithiophosphate
CA1314875C (en) 1985-05-15 1993-03-23 George Walter Koszalka Therapeutic nucleosides
JPH0446124Y2 (ko) 1986-02-25 1992-10-29
AU8276187A (en) 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
IL86007A0 (en) 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4885739A (en) 1987-11-13 1989-12-05 Dsc Communications Corporation Interprocessor switching network
DE3824110A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur herstellung und reinigung von an ihrem 5'-ende phosphorylierten oligo- und jpolynukleotidsequenzen und reagenz zur durchfuehrung des verfahrens
AU4479189A (en) 1988-11-21 1990-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Antiviral agents
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US6087482A (en) 1990-07-27 2000-07-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
WO1992012718A1 (en) 1991-01-23 1992-08-06 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
RU2126255C1 (ru) 1991-05-15 1999-02-20 Йель Юниверсити Способ получения противоопухолевого эффекта у млекопитающих
IT1249732B (it) 1991-11-26 1995-03-09 Angeletti P Ist Richerche Bio Oligonucleotidi antisenso.
US6469158B1 (en) 1992-05-14 2002-10-22 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes
US5977343A (en) 1992-05-14 1999-11-02 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes
US5686599A (en) 1992-05-14 1997-11-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, deprotection, analysis and purification of RNA and ribozymes
US5804683A (en) 1992-05-14 1998-09-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Deprotection of RNA with alkylamine
US5714383A (en) 1992-05-14 1998-02-03 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for treating chronic myelogenous leukemia
US5625056A (en) 1992-05-26 1997-04-29 Biolog Life Science Institute Derivatives of cyclic guanosine-3',5'-monophosphorothioate
EP0648220A1 (en) 1992-06-18 1995-04-19 CHATTOPADHYAYA, Jyoti Deuterated nucleosides
US5616488A (en) 1992-12-07 1997-04-01 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. IL-5 targeted ribozymes
US5811300A (en) 1992-12-07 1998-09-22 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. TNF-α ribozymes
US5658780A (en) 1992-12-07 1997-08-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Rel a targeted ribozymes
US5837542A (en) 1992-12-07 1998-11-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) ribozymes
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
HU9501994D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthrop Inc Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom
EP0701564A1 (en) 1993-03-31 1996-03-20 Sanofi Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same
GB9311682D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US6491905B1 (en) 1993-09-14 2002-12-10 The Uab Research Foundation Recombinant bacterial cells for delivery of PNP to tumor cells
US6017896A (en) 1993-09-14 2000-01-25 University Of Alabama Research Foundation And Southern Research Institute Purine nucleoside phosphorylase gene therapy for human malignancy
US5552311A (en) 1993-09-14 1996-09-03 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Purine nucleoside phosphorylase gene therapy for human malignancy
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
DK0725788T3 (da) 1993-10-27 1999-08-23 Ribozyme Pharm Inc 2'-amido- og 2'-peptidomodificerede oligonukleotider
DE4341161A1 (de) 1993-12-02 1995-06-08 Michael Prof Dr Zeppezauer Membrangängiger Wirkstoff zur Störung der DNA-Biosynthese
AU1436995A (en) 1993-12-30 1995-07-17 Chemgenes Corporation Synthesis of propargyl modified nucleosides and phosphoramidites and their incorporation into defined sequence oligonucleotides
US5693532A (en) 1994-11-04 1997-12-02 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Respiratory syncytial virus ribozymes
US5902880A (en) 1994-08-19 1999-05-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. RNA polymerase III-based expression of therapeutic RNAs
US5639647A (en) 1994-03-29 1997-06-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'-deoxy-2'alkylnucleotide containing nucleic acid
US5631359A (en) 1994-10-11 1997-05-20 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Hairpin ribozymes
US5620676A (en) * 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US6639061B1 (en) 1999-07-07 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. C3′-methylene hydrogen phosphonate oligomers and related compounds
US5871918A (en) 1996-06-20 1999-02-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Electrochemical detection of nucleic acid hybridization
US6063566A (en) 1994-05-13 2000-05-16 The Scripps Research Institute Catalytic RNA molecules
US5580967A (en) 1994-05-13 1996-12-03 The Scripps Research Institute Optimized catalytic DNA-cleaving ribozymes
GB9417746D0 (en) 1994-09-03 1994-10-19 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB9417938D0 (en) 1994-09-06 1994-10-26 Ciba Geigy Ag Compounds
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
US7141665B1 (en) 1998-04-29 2006-11-28 The Scripps Research Institute Enzymatic DNA molecules
US5807718A (en) 1994-12-02 1998-09-15 The Scripps Research Institute Enzymatic DNA molecules
DK0806956T3 (da) 1995-02-01 2003-01-06 Resprotect Gmbh Anvendelse af 5-substituerede nucleosider til hæmning af resistensdannelse ved cytostatikabehandling
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
WO1996030383A1 (de) 1995-03-24 1996-10-03 Christian Noe Nukleinsäure-polyester-polyamide
US5968745A (en) 1995-06-27 1999-10-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymer-electrodes for detecting nucleic acid hybridization and method of use thereof
US6132971A (en) 1995-06-27 2000-10-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Microelectronic device
US6361951B1 (en) 1995-06-27 2002-03-26 The University Of North Carolina At Chapel Hill Electrochemical detection of nucleic acid hybridization
US6004939A (en) * 1995-07-06 1999-12-21 Ctrc Research Foundation Board Of Regents Methods for modulation and inhibition of telomerase
US20010011075A1 (en) 1999-02-05 2001-08-02 Leroy B Townsend 5'-substituted-ribofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
CA2253382A1 (en) 1996-01-16 1997-07-24 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of methoxy nucleosides and enzymatic nucleic acid molecules
US5767097A (en) 1996-01-23 1998-06-16 Icn Pharmaceuticals, Inc. Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes
EP0799834A1 (en) 1996-04-04 1997-10-08 Novartis AG Modified nucleotides
US20050042647A1 (en) 1996-06-06 2005-02-24 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20050032067A1 (en) 2002-11-05 2005-02-10 Prakash Thazha P. Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040171032A1 (en) 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Non-phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040171028A1 (en) 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
AU3340797A (en) 1996-06-28 1998-01-21 Novartis Ag Modified oligonucleotides
NZ505531A (en) 1996-10-16 2001-08-31 Icn Pharmaceuticals 7-Propyl-8-oxo-alpha or beta-L-guanine alpha or beta-L-nucleoside
PL187107B1 (pl) 1996-10-16 2004-05-31 Icn Pharmaceuticals L-nukleozydy monocykliczne, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
US6887707B2 (en) 1996-10-28 2005-05-03 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
US6063628A (en) 1996-10-28 2000-05-16 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
US7078391B2 (en) * 1997-02-10 2006-07-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating edematous retinal disorders
WO2003004622A2 (en) 2001-03-21 2003-01-16 Human Genome Sciences, Inc. Human secreted proteins
US20030144489A1 (en) 1997-06-09 2003-07-31 Alex Burgin Method for screening nucleic acid catalysts
AU9210498A (en) 1997-08-29 1999-03-16 Gilead Sciences, Inc. 5',5'-linked oligomers having anti-thrombin activity
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6232463B1 (en) 1997-10-09 2001-05-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US6703374B1 (en) 1997-10-30 2004-03-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Nucleosides for imaging and treatment applications
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6482932B1 (en) 1997-11-05 2002-11-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Nucleoside triphosphates and their incorporation into oligonucleotides
US20030004122A1 (en) 1997-11-05 2003-01-02 Leonid Beigelman Nucleotide triphosphates and their incorporation into oligonucleotides
US6015703A (en) 1998-03-10 2000-01-18 Iogen Corporation Genetic constructs and genetically modified microbes for enhanced production of beta-glucosidase
AU751480B2 (en) 1998-04-29 2002-08-15 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside triphosphates and their incorporation into ribozymes
US6030957A (en) 1998-06-29 2000-02-29 Wayne Hughes Institute Aryl phosphate derivatives of d4T having anti-HIV activity
US7091315B1 (en) 1998-07-15 2006-08-15 Human Genome Sciences, Inc. Protein HDPBQ71
WO2000014263A2 (en) 1998-09-03 2000-03-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant hepatitis a virus (hav), hav variants, hav-based vaccines and methods of producing them
US6440705B1 (en) 1998-10-01 2002-08-27 Vincent P. Stanton, Jr. Method for analyzing polynucleotides
US6458945B1 (en) 1998-10-01 2002-10-01 Variagenics, Inc. Method for analyzing polynucleotides
US6566059B1 (en) 1998-10-01 2003-05-20 Variagenics, Inc. Method for analyzing polynucleotides
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
US7064114B2 (en) 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
EP1163009A1 (en) 1999-03-19 2001-12-19 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
US20040023265A1 (en) 1999-07-02 2004-02-05 Jeevalatha Vivekananda Methods and compositions for nucleic acid ligands against Shiga toxin and/or Shiga-like toxin
US6569630B1 (en) 1999-07-02 2003-05-27 Conceptual Mindworks, Inc. Methods and compositions for aptamers against anthrax
AU6181200A (en) 1999-07-29 2001-02-19 Helix Research Institute Stomach cancer-associated gene
IL147908A0 (en) 1999-08-27 2002-08-14 Icn Pharmaceuticals PYRROLO[2,3-d] PYRIMIDINE NUCLEOSIDE ANALOGS
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
US6649750B1 (en) 2000-01-05 2003-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotide compounds
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CN1427722A (zh) 2000-02-18 2003-07-02 希拉生物化学股份有限公司 用核苷类似物治疗或预防黄病毒感染的方法
AU2001247759A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Duke University Characterization of grp94-ligand interactions and purification, screening, and therapeutic methods relating thereto
US7235649B2 (en) 2000-03-24 2007-06-26 Duke University Isolated GRP94 ligand binding domain polypeptide and nucleic acid encoding same, and screening methods employing same
FR2808797A1 (fr) 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'uridine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO2001090304A2 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA200601591A1 (ru) 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
EA005890B1 (ru) 2000-05-26 2005-06-30 Айденикс (Кайман) Лимитед СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗЫВАЕМЫХ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА ДЕЛЬТА, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
US20020132237A1 (en) 2000-05-26 2002-09-19 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6974667B2 (en) 2000-06-14 2005-12-13 Gene Logic, Inc. Gene expression profiles in liver cancer
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
NZ522700A (en) 2000-06-16 2006-02-24 Human Genome Sciences Inc Antibodies that immunospecifically bind to blys
US20030207271A1 (en) 2000-06-30 2003-11-06 Holwitt Eric A. Methods and compositions for biological sensors
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US20030166064A1 (en) 2000-08-03 2003-09-04 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP1346040A2 (en) 2000-09-11 2003-09-24 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
WO2002026930A2 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
CN1133642C (zh) 2000-10-09 2004-01-07 清华大学 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物
NZ575481A (en) 2000-10-18 2010-10-29 Pharmasset Inc Simultaneous quantification of nucleic acids in diseased cells
AU2002246519A1 (en) 2000-11-20 2002-08-06 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
CA2430648A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Riken Method for maldi-tof-ms analysis and/or sequencing of oligonucleotides
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20030073144A1 (en) 2001-01-30 2003-04-17 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of pancreatic cancer
AU2002252183A1 (en) 2001-03-06 2002-09-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
WO2002079449A2 (en) 2001-03-28 2002-10-10 Incyte Genomics, Inc. Molecules for disease detection and treatment
US6995148B2 (en) 2001-04-05 2006-02-07 University Of Pittsburgh Adenosine cyclic ketals: novel adenosine analogues for pharmacotherapy
CN1186456C (zh) 2001-04-30 2005-01-26 曹卫 通用模板核酸检测方法和试剂盒
WO2002092006A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Micrologix Biotech, Inc. Nucleic acid-based compounds and methods of use thereof
US20030170891A1 (en) 2001-06-06 2003-09-11 Mcswiggen James A. RNA interference mediated inhibition of epidermal growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
JP2005500025A (ja) 2001-05-29 2005-01-06 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 女性生殖疾病及び状態の核酸に基づく調節
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
CA2457819A1 (en) 2001-08-14 2003-02-27 The General Hospital Corporation Nucleic acid and amino acid sequences involved in pain
WO2003016497A2 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Incyte Genomics, Inc. Molecules for disease detection and treatment
WO2003016572A1 (en) 2001-08-17 2003-02-27 Eli Lilly And Company Oligonucleotide therapeutics for treating hepatitis c virus infections
CN1159332C (zh) 2001-08-24 2004-07-28 清华大学 一种硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法
CN1133641C (zh) 2001-08-24 2004-01-07 清华大学 一种含有3'叠氮胸苷的硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法
CN1186457C (zh) 2001-08-29 2005-01-26 曹卫 均相基因矩阵
CA2461280A1 (en) 2001-09-24 2003-04-10 Nuvelo, Inc. Novel nucleic acids and polypeptides
AU2002347778A1 (en) 2001-09-28 2003-05-26 Incyte Genomics, Inc. Enzymes
MXPA04003451A (es) 2001-10-09 2005-02-17 Dimensional Pharm Inc Difeniloxazoles substituidos, la sintesis de los mismos y el uso de los mismo como detectores fluorescencia.
CA2462785A1 (en) 2001-10-19 2003-04-24 Incyte Genomics, Inc. Kinases and phosphatases
US7037718B2 (en) 2001-10-26 2006-05-02 Cornell Research Foundation, Inc. Mutant purine nucleoside phosphorylase proteins and cellular delivery thereof
US7488598B2 (en) 2001-10-26 2009-02-10 Cornell Center For Technology Enterprise And Commercialization Mutant purine nucleoside phosphorylase proteins and cellular delivery thereof
EP1497315A2 (en) 2001-10-29 2005-01-19 Incyte Genomics, Inc. Nucleic acid-associated proteins
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
EP1504101A2 (en) 2001-11-09 2005-02-09 Incyte Genomics, Inc. Intracellular signaling molecules
EP1504099A4 (en) 2001-12-10 2006-05-10 Nuvelo Inc NEW NUCLEIC ACIDS AND POLYPEPTIDES
AU2002340387A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Cytidine libraries and compounds synthesized by solid-phase combinatorial strategies
WO2003054219A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Incyte Corporation Nucleic acid-associated proteins
CA2471307A1 (en) 2001-12-20 2003-09-04 Cellzome Ag Protein complexes and methods for their use
WO2003062376A2 (en) 2002-01-16 2003-07-31 Incyte Genomics, Inc. Molecules for diagnostics and therapeutics
EP1572705A2 (en) 2002-01-17 2005-09-14 Ribapharm, Inc. Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
WO2003062379A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Incyte Genomics, Inc. Molecules for disease detection and treatment
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003062391A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Incyte Corporation Structural and cytoskeleton-associated proteins
AU2003205353A1 (en) 2002-01-25 2003-09-02 Incyte Genomics, Inc. Protein modification and maintenance molecules
US20050042632A1 (en) 2002-02-13 2005-02-24 Sirna Therapeutics, Inc. Antibodies having specificity for nucleic acids
US20080207542A1 (en) 2002-03-26 2008-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. RNA inteference mediated inhibition of hepatitis C virus (HVC) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
AU2003216376A1 (en) 2002-02-22 2003-09-09 Incyte Corporation Enzymes
WO2003073989A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 Biota, Inc. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
CA2477741A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
EP1481088B1 (en) 2002-03-01 2008-09-17 Integrated Dna Technologies, Inc. Polynomial amplification of nucleic acids
WO2003076586A2 (en) 2002-03-06 2003-09-18 Incyte Corporation Nucleic acid-associated proteins
AU2003218238A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Incyte Corporation Proteins associated with growth, differentiation, and death
AU2003224811A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Incyte Corporation Transporters and ion channels
WO2003083082A2 (en) 2002-03-29 2003-10-09 Incyte Corporation Enzymes
WO2003083084A2 (en) 2002-03-29 2003-10-09 Incyte Corporation Protein modification and maintenance molecules
WO2003087300A2 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Incyte Corporation Secreted proteins
US20030190626A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Vasulinga Ravikumar Phosphorothioate monoester modified oligomers
US20060074035A1 (en) * 2002-04-17 2006-04-06 Zhi Hong Dinucleotide inhibitors of de novo RNA polymerases for treatment or prevention of viral infections
US20050288258A1 (en) 2002-04-23 2005-12-29 Diana Guy D Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
AU2003225282A1 (en) 2002-04-29 2003-11-17 Incyte Corporation Enzymes
CA2484921A1 (en) 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2003094848A2 (en) 2002-05-10 2003-11-20 Incyte Corporation Nucleic acid-associated proteins
FR2840318B1 (fr) 2002-05-29 2004-12-03 Quoc Kiet Pham Nouveaux sulfolipides antiretroviraux extraits de spirulines, leur procede d'obtention, les compositions les contenant et leur utilisation comme inhibiteurs de la transcriptase inverse des virus vih
JP4902958B2 (ja) 2002-06-07 2012-03-21 ユニバーシテール・メディッシュ・セントラム・ユトレヒト ｃＡＭＰによって直接活性化される交換タンパク質（Ｅｐａｃ）の活性をモジュレートするための新規な化合物
AU2003245627A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Incyte Corporation Kinases and phosphatases
PL374792A1 (en) 2002-06-28 2005-10-31 Idenix (Cayman) Limited 2' and 3'-nucleoside prodrugs for treating flaviviridae infections
BR0312278A (pt) 2002-06-28 2007-06-19 Idenix Cayman Ltd éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae
WO2004003162A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Incyte Corporation Enzymes
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AU2003268023A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Incyte Corporation Protein modification and maintenance molecules
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
GB0221694D0 (en) 2002-09-18 2002-10-30 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070207973A1 (en) 2002-09-24 2007-09-06 Koronis Pharmaceuticals, Incorporated 1,3,5-Triazines for Treatment of Viral Diseases
CA2499036A1 (en) 2002-09-24 2004-04-08 Koronis Pharmaceuticals, Incorporated 1,3,5-triazines for treatment of viral diseases
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
WO2004050899A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Archemix Corporation Method for in vitro selection of 2’-substituted nucleic acids
US20050037394A1 (en) 2002-12-03 2005-02-17 Keefe Anthony D. Method for in vitro selection of 2'-substituted nucleic acids
AU2003300901A1 (en) 2002-12-12 2004-06-30 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
EP1992635B1 (en) 2002-12-23 2012-02-08 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory sequence oligonucleotides and methods of using the same
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
US20090247488A1 (en) 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
DK1628685T3 (da) 2003-04-25 2011-03-21 Gilead Sciences Inc Antivirale phosphonatanaloge
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
UA82695C2 (uk) 2003-06-06 2008-05-12 Нисан Кемикал Индастриз, Лтд. Гетероароматичні сполуки як активатори рецептора тромбопоетину
WO2005003766A2 (en) 2003-06-13 2005-01-13 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of regulating metabolism and mitochondrial function
EP1644516A4 (en) 2003-07-14 2007-03-21 Capitalbio Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR DETECTING SARS VIRUS AND OTHER INFECTIOUS AGENTS
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
JP2007504152A (ja) 2003-08-27 2007-03-01 ビオタ， インコーポレイテッド 治療剤としての新規三環ヌクレオシドまたはヌクレオチド
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2007509180A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための、非ヌクレオチド組成物および方法
US7749981B2 (en) 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7504497B2 (en) 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7368438B2 (en) 2003-10-21 2008-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7335648B2 (en) 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
BRPI0415883A (pt) * 2003-10-27 2007-01-09 Genelabs Tech Inc compostos e composições de nucleosìdeo para o tratamento de infecções virais
US20050239733A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides
JP2005162732A (ja) 2003-11-13 2005-06-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ニコチノイルカーバメート類
WO2005053603A2 (en) 2003-12-08 2005-06-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Antigen receptor variable region typing
WO2005077966A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pixyl protecting groups for oligonucleotide synthesis
US20050256073A1 (en) 2004-02-19 2005-11-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides
US8759317B2 (en) 2004-03-18 2014-06-24 University Of South Florida Method of treatment of cancer using guanosine 3′, 5′ cyclic monophosphate (cyclic GMP)
EP2399924B1 (en) 2004-05-27 2015-01-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant double-stranded ribonucleic acid
GB0413726D0 (en) 2004-06-18 2004-07-21 Lauras As Compounds
US20070265222A1 (en) * 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
US7615618B2 (en) 2004-06-30 2009-11-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a non-phosphate backbone linkage
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
ES2327252T3 (es) 2004-08-23 2009-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4'-azido nucleosidos antivirales.
NZ553581A (en) 2004-09-01 2011-04-29 Dynavax Tech Corp Methods and compositions for inhibition of innate immune responses and autoimmunity using immunoregulatory polynucleotides with a TGC sequence
PT3109244T (pt) 2004-09-14 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc ¿preparação de ribofuranosil pirimidinas e purinas 2¿-fluoro-2¿-alquil substituídas ou outras opcionalmente substituídas e os seus derivados
US7553653B2 (en) 2004-09-17 2009-06-30 Biomarin Pharmaceutical Inc. Variants and chemically-modified variants of phenylalanine ammonia-lyase
AU2005289588B2 (en) 2004-09-24 2011-12-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of ApoB and uses thereof
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
EP1819692A1 (en) 2004-12-08 2007-08-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
WO2006063252A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inducing an immune response in a mammal and methods of avoiding an immune response to oligonucleotide agents such as short interfering rnas
PL2561872T3 (pl) 2004-12-17 2015-03-31 Anadys Pharmaceuticals Inc 3,5-Dipodstawione oraz 3,5,7-tripodstawione związki 3H-oksazolo[4,5-d]pirymidyn-2-onowe i ich proleki
EP1836218A2 (en) 2004-12-17 2007-09-26 Dynavax Technologies Corporation Methods and compositions for induction or promotion of immune tolerance
WO2006079014A2 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Introgen Therapeutics, Inc. Topical administration permitting prolonged exposure of target cells to therapeutic and prophylactic nucleic acids
WO2006096769A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Intermune, Inc. Use of alpha-glucosidase inhibitors to treat alphavirus infections
EP1858889A1 (en) 2005-03-08 2007-11-28 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
JP2006248949A (ja) 2005-03-09 2006-09-21 Univ Nagoya ヌクレオシド誘導体、ヌクレオチド誘導体及びそれらの製造方法
JP2006248975A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Tokyo Institute Of Technology ヌクレオシドホスホロアミダイト化合物
US20060229265A1 (en) 2005-03-30 2006-10-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamide riboside and analogues thereof
ES2261072B1 (es) 2005-04-06 2007-12-16 Consejo Superior Investig. Cientificas Fosforotioatos derivados de analogos a nucleosido para terapia antirretroviral.
US20060240462A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Johnson & Johnson Research Pty Limited Methods for amplification and detection of nucleic acids
US7405204B2 (en) * 2005-04-25 2008-07-29 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP1876894A1 (en) 2005-04-26 2008-01-16 The Board of Trustees of the University of Illinois Nucleoside compounds and methods of use thereof
WO2006121820A1 (en) * 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
WO2007027248A2 (en) 2005-05-16 2007-03-08 Valeant Research & Development 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv
US7953557B2 (en) 2005-06-01 2011-05-31 The Scripps Research Institute Crystal of a cytochrome-ligand complex and methods of use
WO2007006544A2 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Vrije Universiteit Brussel Cyclic adenosine monophosphate compounds for the treatment of immune-related disorders
WO2007015757A2 (en) 2005-07-21 2007-02-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
US20070213292A1 (en) 2005-08-10 2007-09-13 The Rockefeller University Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
WO2007020018A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Universite Libre De Bruxelles Use of purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for dendritic cells based immunotherapies
CA2618335C (en) 2005-08-15 2015-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral phosphoramidates of 4'-substituted pronucleotides
TW200800213A (en) 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
WO2007041774A1 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Johnson & Johnson Research Pty Limited Multicomponent nucleic acid enzymes and methods for their use
US8101741B2 (en) 2005-11-02 2012-01-24 Protiva Biotherapeutics, Inc. Modified siRNA molecules and uses thereof
US20090048440A1 (en) 2005-11-03 2009-02-19 Neose Technologies, Inc. Nucleotide Sugar Purification Using Membranes
CA2626584A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of nav1.8 gene
EP2407167A3 (en) 2005-11-24 2012-06-27 National University Corporation Hokkaido University Therapeutic agent for neurodegenerative disease
KR101238461B1 (ko) 2005-12-09 2013-03-05 길리어드 파마셋 엘엘씨 항바이러스성 뉴클레오시드
US20090221684A1 (en) 2005-12-22 2009-09-03 Trustees Of Boston University Molecules for Gene Delivery and Gene Therapy, and Methods of Use Thereof
US20070224644A1 (en) 2006-01-27 2007-09-27 Liotta Lance A Ocular fluid markers
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7846908B2 (en) 2006-03-16 2010-12-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of TGF-beta and therapeutic uses thereof
SG170780A1 (en) 2006-03-31 2011-05-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene
CA2647276A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment
FR2900334B1 (fr) 2006-04-28 2008-06-27 Oreal Procede de depigmentation de la peau
EP2012799B1 (en) 2006-05-03 2016-08-24 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
WO2007149554A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 The Johns Hopkins University Methods for restoring neural function
US8470522B2 (en) 2006-07-20 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Three-dimensional culture containing human articular chondrocytes with induced terminal differentiation changes and preparation process and uses of the same
CA2658559A1 (en) 2006-07-21 2008-04-03 Pharmexa Inc. Inducing cellular immune responses to influenza virus using peptide and nucleic acid compositions
WO2008024977A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
CA2661873A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Cytochrome p450 oxidase inhibitors and uses thereof
WO2008033432A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immune modulation by chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides
US20080161324A1 (en) 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
GB0618235D0 (en) 2006-09-15 2006-10-25 Lauras As Process
WO2008043704A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab Hcv nucleoside inhibitor
PL216525B1 (pl) 2006-10-17 2014-04-30 Ct Badań Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano] nukleozydy oraz sposób wytwarzania 5'-O-[(N-acylo)amidofosforano]-,5'-O-[(N-acylo)amidotiofosforano]-, 5'-O-[(N-acylo)amidoditiofosforano]nukleozydów
DE102006051516A1 (de) 2006-10-31 2008-05-08 Curevac Gmbh (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins
EP2094849B1 (en) 2006-11-09 2014-01-08 Dynavax Technologies Corporation Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides
WO2008064304A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Trana Discovery, Inc. Compositions and methods for the identification of inhibitors of protein synthesis
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
JP2010518015A (ja) 2007-01-31 2010-05-27 アリオス バイオファーマ インク． ２−５ａアナログ類およびそれらの使用方法
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
CA2689042A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for potentiated activity of biologicaly active molecules
EP2144921A2 (en) 2007-02-27 2010-01-20 K.U. Leuven Research and Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
US20120108533A1 (en) 2007-02-27 2012-05-03 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Novel phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
US8242087B2 (en) 2007-02-27 2012-08-14 K.U.Leuven Research & Development Phosphate modified nucleosides useful as substrates for polymerases and as antiviral agents
KR20100051041A (ko) 2007-03-07 2010-05-14 엔벤타 바이오파마슈티칼스 코퍼레이션 이중-가닥 봉쇄형 핵산 조성물
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
GB0709791D0 (en) 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
PL211703B1 (pl) 2007-07-03 2012-06-29 Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk Tiohypofosforanowe i ditiohypofosforanowe analogi 5'-O-hypofosforanów nukleozydów i ich estry alkilowe oraz sposób ich wytwarzania
CN101108870A (zh) 2007-08-03 2008-01-23 冷一欣 核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
BRPI0821106A2 (pt) 2007-11-29 2015-06-16 Ligand Pharm Inc Pró-fármacos de nucleosídeo e usos dos mesmos
WO2009086201A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their use as anti-cancer, anti-viral and anti- paras iti c agents
US20090176732A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Alios Biopharma Inc. Protected nucleotide analogs
WO2009146123A2 (en) 2008-04-03 2009-12-03 Spring Bank Compositions and methods for treating viral infections
EP3042660A3 (en) 2008-04-15 2016-10-26 RFS Pharma, LLC. Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
WO2009127230A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Curevac Gmbh MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010019954A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 The Uab Research Foundation Purine nucleoside phosphorylase as enzymatic activator of nucleoside prodrugs
GB0815315D0 (en) 2008-08-21 2008-09-24 Univ Leiden Organ protection
WO2010030858A1 (en) 2008-09-15 2010-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4'-allene-substituted nucleoside derivatives
EP2166016A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Centocor Ortho Biotech Products L.P. Phosphoramidate Derivatives of Nucleosides
AU2009308217B2 (en) 2008-10-24 2016-01-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
MX2011007364A (es) * 2009-01-09 2012-02-28 Univ Cardiff Derivados de fosforamidato de compuestos de nuecleosido de guanosina para tratamiento de infecciones virales.
BRPI1005401A2 (pt) 2009-02-06 2019-04-02 Rfs Pharma, Llc pro-farmácos de purina nucleosídeo monofosfato para o tratamento de câncer e infecções virais
AU2010226466A1 (en) 2009-03-20 2011-10-20 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleoside and nucleotide analogs
WO2010135520A1 (en) 2009-05-20 2010-11-25 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating viral infection
WO2011005595A2 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Alios Biopharma, Inc. 2-5a analogs and their methods of use
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
KR20120139699A (ko) 2010-01-29 2012-12-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 요법
WO2011156757A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv
WO2012040126A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2810928A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleotide analogs
CA2812962C (en) 2010-09-22 2020-03-31 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
CA2819041A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
EP2696681B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
SG10201610936RA (en) 2011-12-22 2017-02-27 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CA2860234A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
CN104203253A (zh) 2012-03-21 2014-12-10 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷、核苷酸及其类似物
US8846896B2 (en) 2012-03-21 2014-09-30 Alios Biopharma, Inc. Methods of preparing substituted nucleotide analogs
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
WO2013142159A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
US9504705B2 (en) 2013-04-05 2016-11-29 Alios Biopharma, Inc. Hepatitis C viral infection treatment using a combination of compounds
TW201542578A (zh) 2013-06-26 2015-11-16 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物

Also Published As

Publication number Publication date
EA201390230A1 (ru) 2013-09-30
CN105061534A (zh) 2015-11-18
EA025341B1 (ru) 2016-12-30
CN103209987B (zh) 2017-06-06
UY33621A (es) 2012-04-30
JP6163193B2 (ja) 2017-07-12
TW201217392A (en) 2012-05-01
PE20171640A1 (es) 2017-11-09
HK1216254A1 (zh) 2016-10-28
CA2810928A1 (en) 2012-03-29
US20120071434A1 (en) 2012-03-22
AP2013006824A0 (en) 2013-04-30
US20150038451A1 (en) 2015-02-05
NZ607996A (en) 2014-07-25
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