CN105037380B - 吲哚类鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

吲哚类鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吲哚类鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明公开的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物的制备方法，包含下列步骤：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行缩合反应。本发明还公开了包含通式I所示吲哚类鬼臼毒素衍生物的药物组合物及通式I所示吲哚类鬼臼毒素衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本发明的吲哚类鬼臼毒素衍生物具有良好的肿瘤细胞抑制活性，其制备方法和后处理简单易行，具有良好的市场开发前景。

Description

吲哚类鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种吲哚类鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
鬼臼毒素类化合物有多种用途如抗真菌、抗病毒、抗肿瘤等。依托泊苷(VP-16)作为第一个上市的半合成鬼臼毒素衍生物，主要用于治疗小细胞肺癌，对急性白血病、恶性淋巴瘤、膀胱癌、***癌、胃癌、卵巢癌等也有效。鬼臼毒素类衍生物其抗肿瘤作用机理主要有：(1)抑制细胞微管聚合，阻止细胞有丝***，使其停滞在中期。(2)抑制拓扑异构酶II(Topo-II)活性，形成稳定的DNA-Topo II-药物分子复合物，造成DNA断裂，引起细胞死亡。(3)抑制细胞对胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤等各类核苷的摄取，进而抑制细胞DNA、RNA以及蛋白质的合成。VP-16作为Topo II抑制剂，存在抗瘤谱窄、严重胃肠道反应、骨髓抑制等毒副作用和容易产生耐药性等缺点。所以对VP-16等鬼臼毒素类化合物进行结构改造，获得新的抗瘤谱较广、毒副作用较小的化合物是新型抗肿瘤药物研发的一大重点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了解决现有的鬼臼毒素衍生物的抑瘤谱比较窄，有严重的骨髓抑制及胃肠道副反应等，而提供了一种与现有技术完全不同的吲哚类鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的吲哚类鬼臼毒素衍生物具有良好的肿瘤细胞抑制活性，其制备方法和后处理简单易行，具有良好的市场开发前景。
本发明提供了一种通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物：
其中，X为氧或氮；R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基，所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基为取代或未取代的吲哚基；n为0、1、2、3或4；当n＝1时，X为O；所述的取代的吲哚基中所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：卤素(优选氟、氯、溴或碘)、C1～C4的烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C1～C4的烷氧基(优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基)、硝基、氨基或羟基，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
较佳地，n为0、1、2或3；所述的取代基位于吲哚基的6位(例如
所述的吲哚基较佳地为所述的取代的吲哚基较佳地为
本发明一方面，通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物中，较佳地，当n为1、2、3或4时，X为O；当所述的吲哚基为n为0时，X为N；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被卤素所取代，n为0时，X为O；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被C1～C4的烷氧基所取代，n为0时，X为N。
本发明另一方面，通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物中，较佳地，当R为吲哚基时，X为N；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被卤素所取代，n为0时，X为O。
本发明又一方面，通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物中，较佳地，n为0；当R为吲哚基(例如)时，X为N；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被卤素所取代(例如)时，X为O；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被C1～C4的烷氧基所取代(例如)时，X为N。
所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物，最佳地，其为如下任一化合物：
本发明还提供了一种所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的缩合反应；
其中，R1为羟基(-OH)或氨基(-NH2)；X、R和n的定义均同前所述。
所述的缩合反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明特别优选下列方法和条件：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂和催化剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行缩合反应。其中，所述的如式II所示的化合物也可以盐酸盐的形式参与到反应中。所述的有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂和/或酰胺类溶剂。所述的卤代烃类溶剂较佳地为氯代烃类溶剂。所述的氯代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的缩合剂较佳地为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸酯(HATU)、N,N’-二环己基碳二酰亚胺(DCC)和氰基磷酸二乙酯(DEPC)中的一种或多种，更佳地为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDCI)和/或1-羟基苯并三氮唑(HOBt)。所述的碱较佳地为有机碱。所述的有机碱较佳地为三乙胺。所述的催化剂较佳地为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。所述的催化剂的用量可为本领域此类反应催化剂的常规用量，较佳地，所述的催化剂与如式II所示的化合物的摩尔比为0.05:1～0.1:1。所述的有机碱与如式II所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～3:1，更佳地为2:1。所述的缩合剂与如式II所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～3:1。所述的如式II所示的化合物与如式III所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～1:3。所述的有机溶剂与如式II所示的化合物的体积质量比较佳地为1mL/g～10mL/g。所述的缩合反应的温度较佳地为0℃～30℃。所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC或HPLC)进行监控，反应时间较佳地为1～24小时。
所述的缩合反应结束后，较佳地，还可包括后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件，较佳地为将缩合反应结束后的反应液，加水淬灭，采用酯类溶剂(例如乙酸乙酯)或卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)萃取(3次)，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗、水和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤，用合适的干燥剂(例如无水硫酸钠)干燥有机层，过滤，除去溶剂，经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯体系梯度洗脱)分离纯化即得目标化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述通式I所示吲哚类鬼臼毒素衍生物以及药学上可接受的赋形剂。
根据治疗目的，可将上述药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，例如：水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂、或立即释放剂。
本发明还提供了所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。所述的癌症较佳的为肺癌、口腔癌、肝癌或白血病。所述的肺癌较佳地为人非小细胞肺癌。所述的口腔癌较佳地为人口腔上皮癌。所述的癌症的肿瘤细胞较佳地为人非小细胞肺癌细胞、人口腔癌上皮细胞、人肝癌细胞或小鼠淋巴白血病细胞。所述的人非小细胞肺癌细胞较佳地为人非小细胞肺癌细胞株A549。所述的人口腔癌细胞较佳地为人口腔癌上皮细胞株KB。所述的人肝癌细胞较佳地为人肝癌细胞株HepG2。所述的小鼠淋巴白血病细胞较佳地为小鼠淋巴细胞白血病细胞株L1210。
本发明中，室温是指0～30℃。冰浴是指-5～0℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的吲哚类鬼臼毒素衍生物具有良好的肿瘤细胞抑制活性，其制备方法和后处理简单易行，具有良好的市场开发前景。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，如未作特别说明，其投料比一般是指摩尔比。室温是指0～30℃。冰浴是指-5～0℃。
①关键中间体的合成：
实施例1
4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素的合成4β-氯代乙酰胺基-4’-去甲基表鬼臼毒素的合成
室温下，将4’-去甲基表鬼臼毒素(10g,25mmol)加入至氯乙腈(15mL,250mmol)中，滴加0.15mL98％浓硫酸，搅拌，可看到不溶物溶解并迅速有白色固体生成，加入50mL异丙醇稀释固体，抽滤，滤饼继续用100mL异丙醇分洗2次，后用水洗至中性。放置真空干燥箱干燥40℃干燥4h，得白色固体粉末10g，收率：84％。
ESI-MS：476(M+H+)/493(M+H3O+).
1HNMR(DMSO-d6)：8.60(1H,dd,NH),8.20(1H,d,OH重水交换),6.89(1H,d,5H),6.52(1H,d,8H),6.23(2H,s,H-2′,6′),6.00(2H,d,-OCH2O),5.19(1H,dd,H-4),4.5(1H,d,H-1),4.34(1H,t,H-11α),3.79(1H,t,H-11β),4.19(2H,s CH2),3.89(6H,s,2’,6’-O-CH3),3.21(1H,dd,s,H-1),3.15(1H,m,3H).
实施例2
4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素的制备
将4β-氯代乙酰基-4’-去甲基表鬼臼毒素(10g,21mmol)加入至50mL冰醋酸中，升温至80℃，加入硫脲(2.4g,31mmol)，约10min内可看到反应液有浑浊变为澄清，维持在80℃搅拌2.5h，有白色固体生成，至沉淀不再生成，停止反应，继续加入50mL冰醋酸，稀释固体，抽滤，滤饼用无水***150mL洗涤三次，转移至真空干燥箱中干燥，4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐6.85g收率：84％。
ESI-MS：400(M+H+).
1HNMR(DMSO-d6)：8.60(2H,s,-NH2重水交换消失),8.20(1H,s,OH重水交换消失),7.20(1H,d,5H),6.80(1H,d,8H),6.19(2H,s,H-2′,6′),6.00(2H,d,-OCH2O),4.78(1H,d,H-4),4.57(1H,d,H-1),4.34(2H,m,H-11α,β),3.60(6H,s,2’,6’-O-CH3),3.08(1H,m,H-3).
②目标化合物的合成
方式一：
室温下，将化合物III：EDCI：DMAP(1.5eq：1.5eq：0.1eq)加入至适量的干燥的二氯甲烷中，搅拌0.5h后，向反应液中加入4’-去甲基表鬼臼毒素(DMEP，1eq)和三乙胺(2eq)，TLC检测反应不再进行时，加水淬灭反应。用适量的二氯甲烷抽提3次，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压蒸干，所得固体经柱层析，以二氯甲烷/乙酸乙酯(DCM/EA)为洗脱剂梯度洗脱得到目标化合物。
方式二：
室温下，将化合物III：EDCI：HOBt(1.5eq：1.5eq：1.5eq)加入至干燥的二氯甲烷中，搅拌0.5h后，向反应液中加入4’-去甲基表鬼臼毒素(DMEP，1eq)和三乙胺(2eq)，TLC检测反应不再进行时，加水淬灭反应。用适量的二氯甲烷抽提3次，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压蒸干，所得固体经柱层析，以二氯甲烷/乙酸乙酯(DCM/EA)为洗脱剂梯度洗脱得到目标化合物。
方式三：
室温下，将化合物III：EDCI：HOBt(1.5eq：1.5eq：1.5eq)加入至适量的干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌0.5h后，向反应液中加入4β-氨基4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐(1eq)和三乙胺(2eq)，TLC检测反应不再进行时，加水淬灭反应。用适量乙酸乙酯抽提3次，合并乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压蒸干，所得固体经柱层析，以二氯甲烷/乙酸乙酯(DCM/EA)为洗脱剂梯度洗脱得到目标化合物。
实施例3
4β-(吲哚-2-乙酰氧基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-1)的制备
DCM 3mL，吲哚-2-甲酸(364mg,2.25mmol)按照方法二所示投料和后处理，得到白色固体120mg，收率为21.4％。
ESI-MS：566(M+Na+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.2Hz,2H),7.11(t,J＝8Hz,1H),6.97(s,1H),6.58(s,1H),6.41(s,2H),6.01(d,J＝2.8Hz,2H),5.72(s,1H),5.44(d,J＝5.6Hz,1H),4.78(t,J＝3.6Hz,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,1H),4.39(t,J＝8Hz,1H),4,23(t,J＝10.8Hz,1H),3.64(s,6H),3.36(dd,J＝5.6Hz,5.6Hz,1H).
实施例4
4β-(吲哚-2-乙酰胺基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-2)的制备
DMF 3mL，吲哚-2-甲酸(242mg,1.5mmol)按照方法三所示投料和后处理，得到白色固体175mg，收率为32.3％。
ESI-MS：565(M+Na+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz),8.17-7.88(m,1H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.45(d,8.4Hz,1H),7.22(t,J＝5.6Hz,1H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.03(t,J＝8Hz,1H),6.86(s,1H),6.58(s,1H),6.30(s,1H),6.00(d,J＝12Hz,1H),5.72(d,J＝0.4Hz,1H),5.50(dd,J＝4.8Hz,4.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(t,J＝8Hz,1H),4.04(dd,J＝6.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.47(dd,J＝5.2Hz,5.2Hz,1H),3.07(m,1H),2.89(s,2H),2.73(s,1H),1.98(d,J＝9.2Hz,1H),1.17(m,1H).
实施例5
4β-(5-氟吲哚-2-乙酰氧基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-3)制备
DCM 4mL，5-氟吲哚-2-甲酸(215mg,1.2mmol)按照方法二所示投料和后处理，得到白色固体220mg，收率为27％。
ESI-MS：584(M+Na+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),7.48(m,2H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.17(m,1H),6.97(s,1H),6.57(s,1H),6.40(s,2H),6.01(d,J＝2.4Hz,2H),4.78(d,J＝3.2Hz,1H),4.64(d,J＝5.6Hz,1H),4.39(t,J＝8Hz,1H),4.23(t,J＝6.4Hz,1H),4.04(dd,J＝7.2Hz,7.2Hz,1H),3.64(m,6H),2.86-2.83(m,1H).
实施例6
4β-(5-氟吲哚-2-乙酰胺基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-4)制备
DMF 4mL，5-氟吲哚-2-甲酸(269mg,1.5mmol)按照方法三所示投料和后处理，得到白色固体170mg，收率为30.4％。
ESI-MS：583(M+Na+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),8.70(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.44(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(m,1H),6.86(s,1H),6.58(s,1H),6.30(s,2H),6.00(s,1H),5.97(s,1H),5.72(s,1H),5.50(m,1H),4.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,1H),3.81(m,1H),3.66(s,6H),3.47-3.42(m,1H).
实施例7
4β-(5-氯吲哚-2-乙酰氧基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-5)制备
DCM 5mL，5-氯吲哚-2-甲酸(235mg,1.2mmol)按照方法二所示投料和后处理，得到白色固体116mg,收率为20％。
ESI-MS：600(M+Na+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(m,2H),6.97(s,1H),6.57(s,1H),6.40(s,2H),6.01(d,J＝2.4Hz,2H),5.72(s,1H),5.43(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(s,1H),4.64(d,J＝5.2Hz,1H),4.39(t,J＝7.6Hz,1H),4.23(t,J＝8.4Hz,1H),3.64(s,6H),2.87-2.83(m,1H).
实施例8
4β-(5-氯吲哚-2-乙酰胺基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-6)制备
DMF 5mL，5-氯吲哚-2-甲酸(293mg,1.5mmol)按照方法三所示投料和后处理，得到白色固体214mg，收率为37.1％。
ESI-MS：599(M+Na+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8,74(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.67(s,1H),7,45(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(m,2H),6.86(s,1H),6.58(s,1H),6.30(s,2H),6.00(d,J＝11.6Hz,2H),5.51-5.48(m,1H),4.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.37(t,J＝8Hz,1H),3.80(t,J＝11.2Hz,1H),3.66(s,6H),3.47-3.42(m,1H).
实施例9
4β-(5-甲氧基吲哚-2-乙酰氧基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-7)制备
DCM 3mL，5-甲氧基吲哚-2-甲酸(288g,1.5mmol)按照方法二所示投料和后处理，得到淡黄色固体240mg，收率为41.9％。
ESI-MS：596(M+Na+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.14(d,J＝2Hz,1H),6.91(m,2H),6.57(s,1H),6.39(s,2H),6.01(d,J＝3.2Hz,2H),5.43(d,J＝6.4Hz,1H),4.77(t,J＝5.2Hz,1H),4.64(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(t,J＝8Hz,1H),4.22(t,J＝10.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.63(s,6H),2.86-2.83(m,1H).
实施例10
4β-(5-甲氧基吲哚-2-乙酰胺基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-8)制备
DMF 3mL，5-甲氧基吲哚-2-甲酸(288g,1.5mmol)按照方法三所示投料和后处理，得到淡黄色固体232mg，收率为40.6％。
ESI-MS：595(M+Na+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.60(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.34(d,J＝8.8.Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(s,1H),6.87-6.84(m,2H),6.58(s,1H),6.31(s,2H),6.00(d,J＝11.6Hz,2H),5.72(s,1H),5.52-5.48(m,1H),4.56(d,J＝4.8Hz,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,1H),3.80(t,J＝10.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.66(s,6H),3.45(dd,J＝5.2Hz,5.2Hz,1H),3.07-3.05(m,1H).
实施例11
4β-(吲哚-3-甲酰氧基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-9)的制备
DCM 4mL，吲哚-3-甲酸(242mg,1.5mmol)按照方法二所示投料和后处理，得到白色固体150mg，收率为27.6％。
ESI-MS：566(M+Na+)，582(M+K+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.27(s,1H),8.20–8.14(m,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.19–7.09(m,2H),6.88(s,1H),6.59(s,1H),6.31(s,2H),6.00(d,J＝11.7Hz,2H),5.52(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.1Hz,1H),4.40(t,J＝8.1Hz,1H),3.89–3.79(m,1H),3.67(s,6H),3.45(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.04(dd,J＝25.2,7.3Hz,1H).
实施例12
4β-(吲哚-3-甲酰胺基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(II-10)的制备
DMF 3mL，吲哚-3-甲酸(242mg,1.5mmol)按照酰胺类合成方法三所示投料和后处理，得到白色固体95mg，收率为17.5％。
ESI-MS：565(M+Na+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.31(s,1H),8.23–8.10(m,3H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t,J＝14.9Hz,2H),6.88(s,1H),6.58(s,1H),6.31(s,2H),5.99(d,J＝11.7Hz,2H),5.53(s,1H),4.56(s,1H),4.42(s,1H),4.05(dd,J＝18.9,11.9Hz,1H),3.83(t,J＝9.5Hz,1H),3.66(s,6H),3.03(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例13
4β-(吲哚-3-乙酰氧基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-11)的制备
DCM 5mL，吲哚-3-甲酸(242mg,1.5mmol)按照方法二所示投料和后处理，得到白色固体150mg，收率为27.6％。
ESI-MS：566(M+Na+)，582(M+K+).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝7.1Hz,1H),6.95(s,1H),6.53(s,1H),6.32(s,2H),5.99(s,2H),5.49(d,J＝5.9Hz,1H),4.77–4.73(m,1H),4.59(d,J＝5.4Hz,1H),4.41–4.32(m,1H),4.20(dd,J＝10.6,8.4Hz,1H),3.98(s,2H),3.62(s,6H),3.32(dd,J＝14.3,5.4Hz,1H),2.88–2.74(m,1H).
实施例14
4β-(吲哚-3-丁酰氧基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-12)的制备
DCM 3mL，吲哚-3-丁酸(302mg,1.49mmol)按照方法一所示投料和后处理，得到白色固体466mg，收率为63.8％，纯度：92.26％。
ESI-MS：608(M+Na+)，624(M+K+).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(dd,J＝14.6,4.7Hz,2H),6.95(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(s,1H),6.56(s,1H),6.23(s,2H),6.09(d,J＝3.5Hz,1H),6.01(d,J＝17.2Hz,2H),4.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.31(t,J＝7.9Hz,1H),3.84(t,J＝12.0Hz,1H),3.64(s,6H),3.21(d,J＝5.2Hz,1H),3.08-2.97(m,1H),2.70(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.96-1.87(m,2H).
实施例15
4β-(吲哚-3-丁酰胺基)-4-脱氧-4′-去甲基表鬼臼毒素(I-13)的制备
DMF 3mL，吲哚-3-丁酸(302mg,1.49mmol)按照方法三所示投料和后处理，得到白色固体88mg，收率为15.0％，纯度：90.50％。
ESI-MS：607(M+Na+).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8Hz,1H),7.19(t,J＝3.2Hz,1H),7.10(t,J＝4Hz,1H),6.98(s,1H),6.72(s,1H),6.50(s,1H),6.29(s,2H),5.97(d,J＝4.8Hz,2H),5.61(d,J＝6.8Hz,1H),5.21(t,J＝6.4Hz,1H),4.51(d,J＝4.4Hz,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,1H),3.75(m,6H),2.91(m,3H),2.69(m,1H),2.31(t,J＝7.2Hz,2H),2.11(m,2H),1.36(m,2H).
效果实施例1化合物抑制肿瘤细胞的活性实验
1、实验目的
在体外用MTT法实验测定本发明的吲哚类鬼臼毒素衍生物对人体肿瘤细胞株的细胞毒作用
2、仪器设备
(1)CO2细胞培养箱，PHARMA SCIENTIFIC。
(2)酶联免疫检测仪，Labsystems,wellscan,MK.2。
(3)垂直单面双人超净工作台，苏州净化设备厂。
(4)倒置生物显微镜，37XB/37×BTV，上海光学仪器六厂。
3、实验材料及配制
(1)细胞株：人肺癌(A549)、人肝癌(HepG2)、人口腔癌(KB)、小鼠白血病细胞(L1210)，细胞株均购自中科院细胞所。
(2)DMEM细胞培养基(GIBCO)：含10％灭活新生小牛血清(上海赛达生物药业有限公司)；L-谷氨酰氨(进口分装，SANGON)；丙酮酸钠；1×105U.L-1青霉素，100mg.L-1链霉素；无菌过滤，4℃保存。
(3)0.25％胰蛋白酶溶液(Trypsin)：购自Invitrogen公司，-20℃保存。
(4)磷酸缓冲液(PBS)：NaCl 8g，KCl 0.2g，Na2HPO4 1.15g，KH2PO4 0.2g，溶于1L双蒸水，121℃高压消毒20min，4℃保存。
(5)MTT(AMRESCO)溶液：用PBS配成5mg/mL溶液。
(6)溶解液：每100mL去离子双蒸水含SDS10g，异丁醇5mL，浓硫酸0.12mL。
(7)样品：本发明吲哚类鬼臼毒素衍生物。
(8)对照品：依托泊苷注射液，购自江苏恒瑞医药股份有限公司。
4、实验方法
吲哚类鬼臼毒素衍生物对上述肿瘤细胞株的细胞毒性通过MTT法测得。具体步骤如下：
(1)细胞培养：①将细胞从液氮中取出，在37℃水浴中迅速解冻，细胞在无菌操作台中移入10mL无菌离心管中，加6mL DMEM细胞培养基，1000转/分离心5分钟。弃去上清液，沉淀中加入5-6mL DMEM细胞培养基，滴管吹打使其悬浮后移入细胞培养瓶中，置37℃细胞培养箱内。②次日，自培养箱中取出细胞，弃去细胞瓶中DMEM细胞培养基〔除K562(人慢性髓原白血病细胞株和L1210(小鼠淋巴白血病细胞株)等悬浮细胞〕，加入5-6mL DMEM细胞培养基，置37℃细胞培养箱内。③隔日，自培养箱中取出细胞，弃去细胞瓶中DMEM细胞培养基〔除K562(人慢性髓原白血病细胞株)和L1210(小鼠淋巴白血病细胞株)等悬浮细胞〕，加入PBS(PH7.4)2-3mL晃动清洗，倒掉PBS溶液后再重复一次清洗。在培养瓶中加入3-5滴0.25％胰蛋白酶溶液晃动均匀，加盖置于37℃细胞培养箱内3分钟左右，于显微镜下观察发现细胞自培养瓶壁上脱离，加DMEM细胞培养基2mL，滴管吹打使细胞完全脱离瓶壁后，分别移入2个干净培养瓶中，加入DMEM细胞培养基5-6mL吹打均匀，置于37℃细胞培养箱内。K562(人慢性髓原白血病细胞株)和L1210(小鼠淋巴白血病细胞株)等悬浮细胞取出1-2mL悬浮液，分别移入2个干净培养瓶中，加入DMEM细胞培养基5-6mL，置于37℃细胞培养箱内。④隔日，重复步骤③的操作。在整个培养过程中，贴壁细胞不允许生长过密，悬浮细胞始终保持对数生长期。
(2)样品制备：将样品溶解于二甲亚砜中，得到浓度为10mg/mL的溶液。再用PBS作梯度稀释，得到浓度分别为1000μg/mL、100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL的稀释样品。
对照品制备：将依托泊苷注射液用PBS作梯度稀释，得到浓度分别为1000μg/mL、100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL的稀释对照品。
(3)将稀释好的样品和对照品加入平底96孔板中，每孔10μL，每点作两个平行测试。将DMSO相应作梯度稀释后加入板中，作为对照。
(4)取处于对数生长期的细胞，细胞经胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养基中，经苔盼蓝染色排除法计活细胞数，并调节细胞悬浮液密度至2×105细胞/mL。
(5)在平底96孔板中，每孔加入90μL细胞，于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。
(6)将加入细胞的平底96孔板在37℃、5％CO2细胞培养箱中培养48小时。
(7)每孔中加入20μL 5mg/mLMTT溶液，继续在培养箱中保温3～4小时。
(8)每孔加入100μL溶解液，继续在培养箱中保温过夜，使生成的甲臢晶体充分溶解。测定492nm光吸收值。
(9)根据光吸收值计算化合物处理后细胞相对存活率。计算公式如下：
(10)通过软件计算化合物对各肿瘤细胞的IC50。
其中，表1.1中编号I-1和VP16是在中国专利申请CN201410172493.7的申请日之前由发明人孙亚飞所测活性结果，而表1.2中编号I-2～I-14和VP16在中国专利申请CN201410172493.7的申请日之后由发明人姚利霞所测活性结果。
表1.1MTT法所测活性结果
表1.2MTT法所测活性结果
根据本发明的效果实施例，对于本发明的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物的构效关系进行分析：
在通式I-a所示的鬼臼毒素衍生物中：
1、R基团α和β位连接4-羟基-4′-去甲基表鬼臼毒素时，对肿瘤细胞的抑制活性有影响。I-1和I-9相比，对所测四种肿瘤细胞系的抑制作用I-1优于I-9，即α位取代优于β位。2、R基团上引入供电子取代基对活性有影响。I-1和I-3、I-5、I-7相比，吲哚环上5位甲氧基、卤素取代时对四种肿瘤细胞系的抑制作用并未有很大改善，5位为甲氧基取代时增强了对L1210细胞系的抑制作用，引入氯增强了对HepG2、KB和L1210的抑制活性。3、连接链长度影响抗肿瘤活性。I-9和I-11、I-12相比，碳链增长对HepG2、A549和KB细胞的抑制作用增强，但对L1210细胞系的抑制作用降低。
所得到的所有化合物除对HepG2、KB和L1210等细胞株均有抑制作用，并且对VP-16无效的A549细胞株也有抑制作用。
在通式I-b所示的鬼臼毒素衍生物中：
1、取代或未取代的吲哚基(R基团)以α和β位连接4-氨基-4′-去甲基表鬼臼毒素时，对肿瘤细胞的抑制活性有影响。I-2和I-10相比，对所测肿瘤细胞系KB和A549细胞系抑制作用相当，对HepG2和L1210细胞的抑制作用I-10优于I-2，即β位取代优于α位。2、取代或未取代的吲哚基(R基团)上引入供电子取代基对活性有影响。I-2和I-4、I-6、I-8相比，吲哚环上5位甲氧基、卤素取代时对四种肿瘤细胞系的抑制作用略有降低，5位为甲氧基取代时增强了对HepG2和L1210细胞系的抑制作用，引入卤素降低了四种细胞系的抑制活性。3、连接链长度影响抗肿瘤活性。I-10和I-13相比，碳链增长对四种细胞系的抑制作用都有所降低。
所得到的所有化合物除对HepG2、KB和L1210等细胞株均有抑制作用，并且对VP-16无效的A549细胞株也有抑制作用。

Claims (16)

1.一种通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物：
其中，X为氧或氮；R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基，所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基为取代或未取代的吲哚基；n为0、1、2、3或4；当n＝1时，X为O；所述的取代的吲哚基中所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、硝基、氨基或羟基，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
2.如权利要求1所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物，其特征在于，当所述的取代的吲哚基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；当所述的取代的吲哚基中所述的取代为被C1～C4的烷基所取代时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；当所述的取代的吲哚基中所述的取代为被C1～C4的烷氧基所取代时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
3.如权利要求1所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述的吲哚基为和/或，所述的取代的吲哚基为
4.如权利要求1所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物，其特征在于，通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物中，当n为1、2、3或4时，X为O；当所述的吲哚基为n为0时，X为N；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被卤素所取代，n为0时，X为O；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被C1～C4的烷氧基所取代，n为0时，X为N。
5.如权利要求1所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物，其特征在于，通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物中，当R为吲哚基时，X为N；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被卤素所取代，n为0时，X为O。
6.如权利要求1所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物，其特征在于，通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物中，n为0；当R为吲哚基时，X为N；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被卤素所取代时，X为O；当R为取代的吲哚基，所述的取代为被C1～C4的烷氧基所取代时，X为N。
7.如权利要求1所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物，其特征在于，其为如下任一化合物：
8.一种如权利要求1～7任一项所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物的制备方法，其特征在于，其包含下列步骤：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的缩合反应；
R1为羟基或氨基；X、R和n的定义均如权利要求1～7任一项所述。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应的方法为：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂和催化剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行所述的缩合反应。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的如式II所示的化合物以盐酸盐的形式参与到反应中；所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂和/或酰胺类溶剂；所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸、1-羟基苯并三氮唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸酯、N,N’-二环己基碳二酰亚胺和氰基磷酸二乙酯中的一种或多种；所述的碱为有机碱；所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述的催化剂与如式II所示的化合物的摩尔比为0.05:1～0.1:1；所述的有机碱与如式II所示的化合物的摩尔比为1:1～3:1；所述的缩合剂与如式II所示的化合物的摩尔比为1:1～3:1；所述的如式II所示的化合物与如式III所示的化合物的摩尔比为1:1～1:3；所述的有机溶剂与如式II所示的化合物的体积质量比为1mL/g～10mL/g；所述的缩合反应的温度为0℃～30℃；和/或，所述的缩合反应的时间为1～24小时。
11.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1～7任一项所述的通式I所示吲哚类鬼臼毒素衍生物以及药学上可接受的赋形剂。
12.一种如权利要求1～7任一项所述的通式I所示的吲哚类鬼臼毒素衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的癌症为肺癌、口腔癌、肝癌或白血病。
14.如权利要求13所述的应用，所述的肺癌为人非小细胞肺癌；
和/或，所述的口腔癌为人口腔上皮癌。
15.如权利要求13所述的应用，所述的癌症的肿瘤细胞为人非小细胞肺癌细胞、人口腔癌上皮细胞、人肝癌细胞或小鼠淋巴白血病细胞。
16.如权利要求15所述的应用，所述的人非小细胞肺癌细胞为人非小细胞肺癌细胞株A549；
和/或，所述的人口腔癌细胞为人口腔癌上皮细胞株KB；
和/或，所述的人肝癌细胞为人肝癌细胞株HepG2；
和/或，所述的小鼠淋巴白血病细胞为小鼠淋巴细胞白血病细胞株L1210。
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