CN105037379A - 鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明公开的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行缩合反应。本发明公开的药物组合物，其包含通式I所示鬼臼毒素衍生物以及药学上可接受的赋形剂。本发明还公开了通式I所示的鬼臼毒素衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本发明的鬼臼毒素衍生物具有良好的肿瘤细胞抑制活性，其制备方法和后处理简单易行，具有良好的市场开发前景。

Description

鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
依托波苷(Etoposide，VP-16)和替尼泊苷(VM-26)是临床上***的鬼臼毒素类衍生物，依托泊苷在临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸癌，疗效较好，也用于淋巴瘤的治疗。替尼泊苷主要治疗何杰金和非何杰金淋巴瘤且具有明显效应，对脑瘤，儿童淋巴细胞性白血病也有治疗作用。但是，上述抗肿瘤药物的抑瘤谱比较窄，同时伴有严重的骨髓抑制及胃肠道副反应等。因此，本领域亟需一种抗瘤谱广、无明显骨髓抑制及胃肠道副反应的鬼臼毒素类衍生物，作为抗肿瘤药物应用于临床。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了解决现有的鬼臼毒素衍生物的抑瘤谱比较窄，有严重的骨髓抑制及胃肠道副反应等，而提供了一种与现有技术完全不同的鬼臼毒素衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的鬼臼毒素衍生物及其药物组合物具有良好的肿瘤细胞抑制活性，其制备方法和后处理简单易行，具有良好的市场开发前景。
本发明提供了一种通式I所示的鬼臼毒素衍生物：
其中，X为氧或氮；R为取代或未取代的C5～C10的芳基、取代或未取代的C2～C10的杂芳基，或取代或未取代的C2～C10的杂环烷基；n为0、1、2、3或4；当n为0时，R不为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基，当n＝1，X为N时，R不为取代或未取代的吲哚基或取代或未取代的噻吩基；所述的取代的C5～C10的芳基、所述的取代的C2～C10的杂芳基或所述的取代的C2～C10的杂环烷基中所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：卤素(优选氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基、羟基、C1～C4的烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)或其中，Ra为C1～C4的为烷基(优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
所述的取代或未取代的C5～C10的芳基较佳地为取代或未取代的萘基。所述的萘基较佳地为
所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基较佳地是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1～4个的取代或未取代的C2～C10的杂芳基。所述的杂原子为N、O或S，杂原子数为1～4个的取代或未取代的C2～C10的杂芳基较佳地是指杂原子为N或S，杂原子数为1或2个的取代或未取代的C4～C10的杂芳基。所述的取代或未取代的C4～C10的杂芳基较佳地为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的苯并吡唑基。其中，所述的吡咯基较佳地为所述的噻吩基较佳地为或所述的取代的噻吩基较佳地为或所述的喹啉基较佳地为所述的咪唑基较佳地为所述的吡唑基较佳地为所述的苯并吡唑基较佳地为
所述的取代或未取代的C2～C10的杂环烷基较佳地是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1～4个的取代或未取代的C2～C10的杂环烷基。所述的杂原子为N、O或S，杂原子数为1～4个的取代或未取代的C2～C10的杂环烷基较佳地是指杂原子为N，杂原子数为1个的取代或未取代的C4～C8的杂环烷基。所述的取代或未取代的C4～C8的杂环烷基较佳地为取代或未取代的四氢吡咯基(例如)。其中，所述的取代的四氢吡咯基较佳地为或
本发明一方面，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，较佳地，R为取代或未取代的C5～C10的芳基、取代或未取代的C2～C10的杂芳基或取代的C2～C10的杂环烷基，n为0或1。当R为取代或未取代的C5～C10的芳基时，X为氧；当R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基时，所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基较佳地为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的苯并吡唑基；当R为取代的噻吩基，且所述的取代为被C1～C4的烷基所取代时，X为氮；当R为取代的C2～C10的杂环烷基时，所述的取代是指被羟基和所取代。
本发明另一方面，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，较佳地，R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基，或取代或未取代的C2～C10的杂环烷基；n为0或1。
本发明另一方面，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，较佳地，R为取代或未取代的C5～C10的芳基，或取代或未取代的C2～C10的杂芳基，n为0或1。当R为取代或未取代的C5～C10的芳基时，n为1，X为氧；当R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基时，所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基较佳地为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基或取代或未取代的咪唑基；当R为取代的噻吩基，且所述的取代为被C1～C4的烷基所取代时，X为氧。
本发明另一方面，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，较佳地，R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基，n为0；当所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基为取代或未取代的吡咯基或取代或未取代的噻吩基时，X为N。
本发明另一方面，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，较佳地，R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基，n为0；所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基较佳地为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基或取代或未取代的咪唑基；当所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基为取代或未取代的吡咯基或者取代或未取代的噻吩基时，X为N。
所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，最佳地，其为如下任一化合物：
本发明还提供了一种所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，R1为羟基(-OH)或氨基(-NH2)；X、R和n的定义均同前所述。
所述的缩合反应的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。本发明特别优选下列方法和条件：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂和催化剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行所述的缩合反应。其中，所述的如式II所示的化合物也可以盐酸盐的形式参与到反应中。所述的有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂和/或酰胺类溶剂。所述的卤代烃类溶剂较佳地为氯代烃类溶剂。所述的氯代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的酰胺类溶剂较佳地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述的缩合剂较佳地为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDCI)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸酯(HATU)、N,N’-二环己基碳二酰亚胺(DCC)和氰基磷酸二乙酯(DEPC)中的一种或多种，更佳地为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDCI)和/或1-羟基苯并三氮唑(HOBt)。当所述的缩合剂为EDCI和HOBt时，所述的EDCI和HOBt的摩尔比较佳地为1:1。所述的碱较佳地为有机碱。所述的有机碱较佳地为三乙胺。所述的催化剂较佳地为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。所述的催化剂的用量可为本领域此类反应催化剂的常规用量，较佳地，所述的催化剂与如式II所示的化合物的摩尔比为0.05:1～0.5:1。所述的有机碱与如式II所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～3:1。所述的缩合剂与如式II所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～4:1。所述的如式II所示的化合物与如式III所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～1:3。所述的有机溶剂与如式II所示的化合物的质量体积比较佳地为1mL/g～10mL/g。所述的缩合反应的温度较佳地为0℃～30℃。所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC或NMR)进行监控，反应时间较佳地为1～24小时。
所述的缩合反应结束后，较佳地，还可包括后处理步骤。所述的后处理步骤的方法和条件可为本领域后处理常规的方法和条件，较佳地包含下列方法：
方法一：上述反应结束后，加水淬灭，采用酯类溶剂(例如乙酸乙酯)或卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)萃取(3次)，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗，有机层干燥(例如用无水硫酸钠干燥)，过滤，除去溶剂(例如减压蒸馏)，所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯体系、二氯甲烷/乙酸乙酯体系或者二氯甲烷/甲醇体系(3:1～1:3，v/v))，即得目标化合物，或者所得粗品经重结晶后，即得目标化合物。
方法二：上述反应结束后，当反应液中有固体生成时，过滤，洗涤(例如DCM)滤饼，干燥，即得。
方法三：当采用DEPC作为缩合剂时，上述反应结束后，将反应液与水混合，采用酯类溶剂(例如乙酸乙酯)或卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)萃取，有机层依次用5％的盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，水洗，有机层用1％氢氧化钠溶液调pH至7-8，水洗3次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，除去乙酸乙酯后，即得目标化合物；或所得粗品经柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯体系、二氯甲烷/乙酸乙酯体系或者二氯甲烷/甲醇体系(3:1～1:3，v/v))即得目标化合物。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述通式I所示鬼臼毒素衍生物以及药学上可接受的赋形剂。
根据治疗目的，可将上述药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，例如：水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂、或立即释放剂。
本发明还提供了所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。所述的癌症较佳的为肺癌、口腔癌、肝癌或白血病。所述的肺癌较佳地为人非小细胞肺癌。所述的口腔癌较佳地为人口腔上皮癌。所述的癌症的肿瘤细胞较佳地为人非小细胞肺癌细胞、人口腔癌上皮细胞、人肝癌细胞或小鼠淋巴白血病细胞。所述的人非小细胞肺癌细胞较佳地为人非小细胞肺癌细胞株A549。所述的人口腔癌细胞较佳地为人口腔癌上皮细胞株KB。所述的人肝癌细胞较佳地为人肝癌细胞株HepG2。所述的小鼠淋巴白血病细胞较佳地为小鼠淋巴细胞白血病细胞株L1210。
本发明中，室温是指0～30℃。冰浴是指-5～0℃。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的鬼臼毒素衍生物具有良好的肿瘤细胞抑制活性，其制备方法和后处理简单易行，具有良好的市场开发前景。
附图说明
图1为效果实施例2中的化合物I-4静脉给药对ICR小鼠S180移植瘤生长抑制的照片图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，如未作特别说明，其投料比一般是指摩尔比。室温是指0～30℃。冰浴是指-5～0℃。
①关键中间体的合成：
实施例1
4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素的合成4β-氯代乙酰胺基-4’-去甲基表鬼臼毒素的合成
室温下，将4’-去甲基表鬼臼毒素(10g,25mmol)加入至氯乙腈(15mL,250mmol)中，滴加0.15mL98％浓硫酸，搅拌，可看到不溶物溶解并迅速有白色固体生成，加入50mL异丙醇稀释固体，抽滤，滤饼继续用100mL异丙醇分洗2次，后用水洗至中性。放置真空干燥箱干燥40℃干燥4h，得白色固体粉末10g，收率：84％。
ESI-MS：476(M+H+)/493(M+H3O+).
1HNMR(DMSO-d6)：8.60(1H,dd,NH),8.20(1H,d,OH重水交换),6.89(1H,d,5H),6.52(1H,d,8H),6.23(2H,s,H-2′,6′),6.00(2H,d,-OCH2O),5.19(1H,dd,H-4),4.5(1H,d,H-1),4.34(1H,t,H-11α),3.79(1H,t,H-11β),4.19(2H,sCH2),3.89(6H,s,2’,6’-O-CH3),3.21(1H,dd,s,H-1),3.15(1H,m,3H).
实施例2
4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素的制备
将4β-氯代乙酰基-4’-去甲基表鬼臼毒素(10g,21mmol)加入至50mL冰醋酸中，升温至80℃，加入硫脲(2.4g,31mmol)，约10min内可看到反应液有浑浊变为澄清，维持在80℃搅拌2.5h，有白色固体生成，至沉淀不再生成，停止反应，继续加入50mL冰醋酸，稀释固体，抽滤，滤饼用无水***150mL洗涤三次，转移至真空干燥箱中干燥，4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐6.85g收率：84％。
ESI-MS：400(M+H+).
1HNMR(DMSO-d6)：8.60(2H,s,-NH2重水交换消失),8.20(1H,s,OH重水交换消失),7.20(1H,d,5H),6.80(1H,d,8H),6.19(2H,s,H-2′,6′),6.00(2H,d,-OCH2O),4.78(1H,d,H-4),4.57(1H,d,H-1),4.34(2H,m,H-11α,β),3.60(6H,s,2’,6’-O-CH3),3.08(1H,m,H-3).
②目标化合物的合成
方法一：
室温下，将化合物III：化合物II：DMAP(1.5eq：1eq：0.05eq)投入适量二氯甲烷中，并滴入三乙胺(1eq)搅拌15min，加入DCC(1.5eq)至反应液中，继续反应3-5h，反应过程中有固体生成，TLC检测反应不再进行，停止反应。后处理：抽滤(或者过滤)，滤饼用适量溶剂洗涤(例如二氯甲烷)，干燥，即得目标化合物。
方法二：
室温下，化合物III：化合物II：DMAP(2eq：1eq：0.1eq)投入适量二氯甲烷中，并滴入三乙胺(2eq)，搅拌0.5h，将EDCI(2eq)加入反应液中，4.5h后，TLC检测反应完全，停止反应。后处理：加水淬灭反应。二氯甲烷(DCM)抽提3次，合并二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯)纯化后即得目标化合物，或者所得粗品经重结晶(甲醇)后即得目标化合物。
方法三：
室温下，将化合物III：EDCI：HOBt(1.5:1.5:1.5)加入至适量二氯甲烷中，搅拌0.5h后，向反应液中加入4’-去甲基表鬼臼毒素(DMEP，1eq)和三乙胺(2eq)，TLC检测反应不再进行时，加水淬灭反应。二氯甲烷(DCM)抽提3次，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压蒸干，所得固体经柱层析，以DCM/EA为洗脱剂梯度洗脱得到目标化合物。
方法四：
室温下，将化合物III：EDCI：DMAP(1.5:1.5:0.1)加入至适量的二氯甲烷中，搅拌0.5h后，向反应液中加入4’-去甲基表鬼臼毒素(DMEP，1eq)和三乙胺(2eq)，TLC检测反应不再进行时，加水淬灭反应。二氯甲烷(DCM)抽提3次，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压蒸干，所得固体经柱层析，以DCM/EA为洗脱剂梯度洗脱得到目标化合物。
方法五：
室温下，将化合物III：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸酯(HATU)(1.5:1.4)加入至适量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌5～15min后，加入三乙胺(Et3N,3eq)，反应液变黄。继续搅拌30min加入4β-氨基4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐(leq)。0.5～3h后TLC检测原料点消失，停止反应。加水淬灭反应。乙酸乙酯(EA)抽提3次，合并乙酸乙酯层，用饱和NaHCO3溶液、5％的盐酸水溶液、水、盐水洗涤有机层。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压蒸干，所得固体经柱层析，以DCM/EA为洗脱剂梯度洗脱得到目标化合物。
方法A：
室温下，化合物III，HOBt和EDCI按照1.5:1.5:1.5的投料比加入适量的二氯甲烷中，搅拌2h，将1eq的4β-氨基-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐加入反应液，滴加2eq的三乙胺，继续反应2h，TLC检测反应完全，停止反应。后处理：加水淬灭反应。乙酸乙酯(EA)抽提3次，合并乙酸乙酯层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经柱层析纯化，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱(3:1～1:3，v/v)，纯化，得目标化合物。
方法B：
冰浴下，将化合物II和化合物III(1:1)，适量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴下搅拌2h后，依次加入氰基磷酸二乙酯(DEPC,1eq)和三乙胺(Et3N,2eq)，在冰浴下继续反应3h，TLC检测反应完全后，向反应液中加入5倍体积水，并用乙酸乙酯萃取，依次用5％的盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤乙酸乙酯层，有机层用1％氢氧化钠溶液调pH至7-8，水洗3次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，除去乙酸乙酯后，即得目标化合物；或所得粗品经柱层析分离纯化即得目标化合物。
实施例3
4β-(2-吡咯甲酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-1)的制备
DCM5mL，2-吡咯甲酸(206mg,1.875mmol)，DMEP(500mg,1.25mmol)，其余操作和投料比参照方法四，制备I-1，得到白色固体128mg，收率：20.8％。
ESI-MS：516(M+Na+)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),7.08(d,J＝0.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),6.36(s,2H),6.23(s,1H),5.98(d,J＝2.4Hz,2H),5.49(d,J＝6Hz,1H),4.78(dd,3.6Hz,4Hz,1H),4.61(d,J＝5.6Hz,1H),4.37(t,J＝15.6Hz,1H),4.21(m,1H),3.60(s,6H),3.39–3.30(m,2H),2.87–2.81(m,1H).
实施例4
4β-(1-萘甲酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-2)的制备
以1-萘甲酸(258mg,1.5mmol)为原料，2mL的DCM，30℃条件下，其余操作和投料比参照方法二，制备化合物4β-(1-萘甲酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素，反应结束后，所得粗品经柱层析分离(石油醚与乙酸乙酯梯度洗脱)得目标化合物277mg，收率50％。
EI-MS：577(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98-7.98(6H,萘环氢),6.69(s,1H),6.49(s,2H),6.27(s,2H),6.96(d,J＝17.2Hz,2H),5.18(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),4.52(d,J＝5.2Hz,1H),4.38(t,J＝7.9Hz,1H),3.74(s,6H).
实施例5
4β-(1-萘乙酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-3)的制备
1-萘乙酸(1.16g,6mmol)，4’-去甲基表鬼臼毒素(800mg,2mmol)和EDCI(1.12g,6mmol)，1.2mL的DCM，15℃条件下，其余操作和投料比参照方法二，制备化合物4β-(1-萘乙酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素，反应结束后，所得粗品经柱层析分离，石油醚与乙酸乙酯梯度洗脱，得目标化合物158mg，收率14％。
ESI-MS：591(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.465-8.297(7H,萘环氢),6.94(s,1H),6.51(s,1H),6.31(s,2H),5.42(s,J＝6Hz,1H),4.75(d,J＝4.4Hz,1H),4.33(t,J＝7.9Hz,1H),4.19(t,J＝12.0Hz,1H),3.57(s,6H),2.74-2.83(m,1H).
实施例6
4β-(2-吡咯酰胺)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-4)的制备
以2-吡咯羧酸(166mg,1.5mmol)和4β-氨基4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(65mg,1.5mmol)为原料，0.5mL的DCM，0℃条件下，其余操作和投料比参照方法B，得白色固体563mg，收率76.3％。
ESI-MS：493(M+H+)/515(M+Na+).
1H-NMR:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.47(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(s,1H),6.57(s,1H),6.27(s,2H),6.08(s,1H),5.99(d,J＝11.4Hz,2H),5.44(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),4.54(d,J＝5.2Hz,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,1H),3.81-3.72(m,1H),3.66(s,6H),3.40(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.10-2.95(m,1H).
实施例7
4β-(1-萘酰胺)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-5)的制备
DCM3mL，以245mg的2-萘酸，DECI作为缩合剂，其余操作和投料比参照方法一，得白色固体380mg，收率：69％。
ESI-MS：554(M+H+)/576(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.5-9.0(8H,H-萘环和NH)，7.01(IH,s,H-5),6.91(s,1H),6.51(s,1H),6.32(s,2H),6.00(d,J＝11.8Hz,2H),5.53(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),4.51(d,J＝5.2Hz,1H),3.97(t,J＝8.1Hz,1H),3.89-3.80(m,1H),3.60(s,6H),3.36(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.14-3.03(m,1H).
实施例8
4β-(2-萘乙酰胺)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-6)的制备
DCM3mL，以279mg2-萘乙酸为原料，采用DECP作为缩合剂，其余操作和投料比参照方法一，得白色固体400mg，收率：70.5％。
ESI-MS：567(M+H+)/590(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.5-9.0(8H,H-萘环和NH),6.73(s,IH),6.55(s,1H),6.25(s,2H),6.00(d,J＝11.8Hz,2H),5.20(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),4.54(d,J＝5.2Hz,1H),4.18(t,J＝8.1Hz,1H),3.97(s,2H),3.66-3.71(m,7H),2.93(m,1H).
实施例9
4β-(5-喹啉酰胺)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-7)的制备
DCM2mL，以173mg的6-喹啉羧酸，以DEPC为缩合剂，其余操作和投料比参照方法二，所得粗品用20mL无水甲醇重结晶，得白色固体150mg，收率：27％。
ESI-MS：555(M+H+)/577(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),9.02-8.88(m,2H),8.93(d,J＝8.2Hz,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.25-8.17(m,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.60(s,1H),6.32(s,2H),6.00(d,J＝11.8Hz,2H),5.53(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.41(t,J＝8.1Hz,1H),3.89-3.80(m,1H),3.67(s,5H),3.49(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.14-3.03(m,1H).
实施例10
4β-(2-噻吩甲酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-8)的制备
DCM5mL，2-噻吩甲酸(240mg,1.875mmol)，DMEP(500mg,1.25mmol)，其余操作和投料比参照方法四，制备I-8，得到白色固体128mg，收率：20％。
ESI-MS：533(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),8.01–7.68(m,1H),7.38–7.15(m,1H),6.97(s,1H),6.57(s,1H),6.38(s,2H),6.01(d,J＝3.5Hz,2H),5.48(d,J＝5.9Hz,1H),4.77(dd,J＝5.7,3.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,1H),4.55–4.29(m,1H),4.21(dt,J＝23.1,11.6Hz,1H),3.62(s,6H),3.38–3.31(m,1H),3.05–2.64(m,1H).
实施例11
4β-(2-噻吩甲酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-9)的制备
DMF3mL，2-噻吩甲酸(147mg,1.15mmol)，4β-氨基4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐(500mg,1.15mmol)，其余操作和投料比参照方法B，制备I-9，所得粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到黄色固体160mg，收率：27.4％。
ESI-MS：532(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(m,1H),7.14(m,1H),6.83(d,J＝2Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.28(s,2H),5.98(d,J＝10.4Hz,2H),5.41(s,1H),4.53(d,J＝2.8Hz,1H),4.36(t,J＝8Hz,1H),3.76(t,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,6H),3.40-3.37(m,1H),3.04-3.01(m,1H).
实施例12
4β-(3-噻吩甲酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-10)的制备
DCM3mL，3-噻吩甲酸(240mg,1.875mmol)，DMEP(500mg,1.25mmol)，其余操作和投料比参照方法四，制备I-10，得到白色固体400mg，收率：62.74％。
ESI-MS：533(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.54(d,J＝4.9Hz,1H),6.97(s,1H),6.57(s,1H),6.37(s,2H),6.01(d,J＝3.7Hz,2H),5.48(d,J＝5.9Hz,1H),4.77(dd,J＝5.4,3.7Hz,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,1H),4.38(t,J＝7.9Hz,1H),4.22(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),3.61(s,6H),3.32(d,J＝5.6Hz,1H),2.90–2.78(m,1H).
实施例13
4β-(3-噻吩甲酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(化合物I-11)的制备
DMF4mL，3-噻吩甲酸(147mg,1.15mmol)，4β-氨基4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐(500mg,1.15mmol)其余操作和投料比参照方法B，制备I-11，所得粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到黄色固体220mg，收率：37.58％。
ESI-MS：532(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.24(s,1H),7.60-7.54(m,2H),6.83(s,1H),6.57(s,1H),6.28(s,2H),5.99(d,J＝11.9Hz,2H),5.42(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),4.54(d,J＝5.2Hz,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,1H),3.74(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),3.65(s,6H),3.41(dd,J＝14.4,5.2Hz,1H),3.08-2.97(m,1H).
实施例14
4β-(5-甲基-2-噻吩甲酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-12)的制备
DCM4mL，5-甲基-2-噻吩甲酸(267mg,1.875mmol)，DMEP(500mg,1.25mmol)，其余操作和投料比参照方法四，制备I-12，得到白色固体460mg，收率：70.23％。
ESI-MS：547(M+Na+)/563(M+K+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝3.7Hz,1H),6.99(dd,J＝3.7,0.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.56(s,1H),6.36(s,2H),6.01(d,J＝3.4Hz,2H),5.48(d,J＝5.9Hz,1H),4.76(dd,J＝5.7,3.6Hz,1H),4.62(d,J＝5.4Hz,1H),4.37(t,J＝7.9Hz,1H),4.21(dd,J＝10.6,8.4Hz,1H),3.61(s,6H),3.36-3.31(m,1H),2.89-2.77(m,1H),2.54(s,3H).
实施例15
4β-(5-甲基-2-噻吩甲酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-13)的制备
DMF3mL，5-甲基-2-噻吩甲酸(164mg,1.15mmol)，4β-氨基4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐(500mg,1.15mmol)，其余操作和投料比参照方法B，制备I-13，所得粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到白色固体255mg，收率：42.43％。
ESI-MS：524(M+H+)/546(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.66(d,J＝3.7Hz,1H),6.83(d,J＝3.1Hz,2H),6.57(s,1H),6.28(s,2H),5.99(d,J＝11.2Hz,2H),5.38(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),4.53(d,J＝5.2Hz,1H),4.34(t,J＝8.0Hz,1H),3.73(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),3.65(s,6H),3.40(dd,J＝14.4,5.3Hz,1H),3.08-2.96(m,1H),2.46(s,3H).
实施例16
4β-(5-氯-2-噻吩甲酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-14)的制备
DCM5mL，5-氯-2-噻吩甲酸(305mg,1.875mmol)，DMEP(500mg,1.25mmol)，其余操作和投料比参照方法四，制备I-14，得到白色固体553mg，收率81.32％。
ESI-MS：567(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝4.1Hz,1H),7.34(d,J＝4.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.56(s,1H),6.37(s,2H),6.01(d,J＝2.9Hz,2H),5.48(d,J＝5.9Hz,1H),4.76(dd,J＝5.7,3.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,1H),4.37(t,J＝7.9Hz,1H),4.21(dd,J＝10.6,8.4Hz,1H),3.62(s,6H),3.36-3.32(m,1H),2.89-2.78(m,1H).
实施例17
4β-(5-氯-2-噻吩甲酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-15)的制备
DMF2mL，5-氯-2-噻吩甲酸(187mg,1.15mmol)，4β-氨基4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐(500mg,1.15mmol)，其余操作和投料比参照方法B，制备I-15，所得粗品(白色固体)经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到白色固体275mg，收率：44.07％。
ESI-MS：566(M+Na+)/582(M+K+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.75(d,J＝4.1Hz,1H),7.17(d,J＝4.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.57(s,1H),6.28(s,2H),6.00(d,J＝11.1Hz,2H),5.37(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),4.54(d,J＝5.1Hz,1H),4.34(t,J＝8.0Hz,1H),3.74(dd,J＝10.4,9.1Hz,1H),3.65(s,6H),3.38(s,1H),3.03(ddd,J＝18.8,13.1,7.6Hz,1H).
实施例18
4β-(咪唑-2-甲酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-16)的制备
将咪唑-2-甲酸(504mg,4.5mmol)，EDCI(573mg,3mmol)，HOBt(405mg,3mmol)加入3mL二氯甲烷中，室温下搅拌0.5h后加入DMEP(600mg,1.5mmol)和DMAP(55mg,0.3mmol)，TLC检测反应完全后，后处理方法与方法三相同，得到白色固体114mg，收率：15.4％。
ESI-MS：517(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),13.21(s,1H),8.18(s,1H),7.43(d,J＝16.4Hz,1H),7.23(d,J＝21.2Hz,2H),7.03(d,J＝28Hz,2H),6.60(d,J＝14.8Hz,1H),6.38(s,2H),6.35(d,J＝3.6Hz,1H),6.00(dd,J＝11.2Hz,9.2Hz,1H),5.43(d,J＝6Hz,1H),4.77(t,J＝3.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.2Hz,2H),4.39(m,2H),4.21(t,J＝2Hz,1H),4.00(t,J＝2Hz,1H),3.36-3.23(m,1H).
实施例19
4β-(咪唑-2-甲酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-17)的制备
DMF3mL，咪唑-2-甲酸(168mg,1.5mmol)，其余操作和投料比参照方法五，制备I-17，得到白色固体130mg，收率：26.34％。
ESI-MS：516(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.31(s,1H),7.04(s,1H),6.82(s,1H),6.55(s,1H),6.27(s,2H),5.99(d,J＝11.9Hz,2H),5.42(dd,J＝8.7,4.9Hz,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,1H),3.79(dd,J＝10.7,8.7Hz,1H),3.71-3.59(m,7H),3.10-2.96(m,1H).
实施例20
4β-(吡唑-3-甲酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-18)的制备
DMF4mL，吡唑-3-甲酸(168mg,1.5mmol)，其余操作和投料比参照方法五，制备I-18，得到白色固体80mg，收率：16.23％。
ESI-MS：516(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),8.38(d,J＝8.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.83(s,1H),6.81(s,1H),6.72(s,1H),6.55(s,1H),6.27(s,2H),5.99(d,J＝12.3Hz,2H),5.43(dd,J＝8.5,4.9Hz,1H),4.48(d,J＝3.9Hz,1H),4.35(t,J＝8.0Hz,1H),3.75(dd,J＝10.7,8.8Hz,1H),3.68-3.54(m,7H),3.02(s,1H).
实施例21
4β-(吲唑-3-甲酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-19)的制备
DMF5mL，吡唑-3-甲酸(186mg,1.15mmol)，其余操作和投料比参照方法B，制备I-19，所得粗品经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到白色固体100mg，收率：16.02％。
ESI-MS：566(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),8.65(d,J＝8.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.57(s,1H),6.29(s,2H),5.99(d,J＝13.1Hz,2H),5.53(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),4.50(d,J＝5.1Hz,1H),4.41(t,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.80(m,1H),3.69(d,J＝5.2Hz,1H),3.66(s,6H),3.11-3.00(m,1H).
实施例22
4β-(N-Boc-DL-脯氨甲酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-20)制备
将N-Boc-DL-脯氨酸(560mg,2.6mmol)，HATU(532mg,1.4mmol)加入至5mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌0.5h后加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol)，反应液变黄，加入4β-氨基4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素盐酸盐(435mg,1.0mmol)。后处理方法与方法五相同。经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到白色固体160mg，收率：26.85％。
ESI-MS：619(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.29-8.18(m,1H),6.73(dd,J＝14.7,5.8Hz,1H),6.58-6.49(m,1H),6.25(s,2H),5.98(dd,J＝18.1,4.6Hz,2H),5.25-5.17(m,1H),5.11(dd,J＝12.1,7.5Hz,1H),4.49(t,J＝7.5Hz,1H),4.27(dt,J＝33.2,7.8Hz,1H),4.02(ddt,J＝29.6,19.8,10.1Hz,1H),3.81-3.69(m,1H),3.63(s,5H),3.31-3.14(m,2H),2.95(s,1H),2.15(d,J＝8.1Hz,1H),1.79(dd,J＝15.2,9.3Hz,3H),1.41-1.29(m,8H).
实施例23
4β-(N-Boc-L-羟脯氨酸-2-甲酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-21)制备
将N-Boc-L-羟脯氨酸(300mg,1.3mmol)，EDCI(597mg,3.125mmol)，DMAP(61mg,0.5mmol)加入3mL二氯甲烷中，室温下搅拌0.5h后加入DMEP(400mg,1.0mmol)，TLC检测反应完全后，后处理方法与方法三相同。得到白色固体255mg，收率：41.6％。
ESI-MS：636(M+Na+).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(s,1H),6.49(s,1H),6.29(s,2H),5.95(d,J＝11.6Hz,2H),5.63(s,1H),5.19(d,J＝8Hz,1Hz),4.54(t,10.4Hz,3H),4.35(m,2H),3.76(s,6H),3.48(s,2H),2.93(s,2H),1.99(m,4H),1.43(s,9H).
实施例24
4β-(N-Boc-L-羟脯氨甲酰胺基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-22)制备
将N-Boc-L-羟脯氨酸(395mg,1.725mmol)投入至3mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，其余操作和投料比参照方法三，制备I-22，得到白色固体333mg，收率：47.39％。
ESI-MS：635(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.74(s,1H),6.49(s,1H),6.29(s,2H),5.95(d,J＝11.6Hz,2H),5.63(s,1H),5.19(d,J＝8Hz,1H),4.54(t,J＝13.2Hz,2H),4.37(m,2H),3.80(d,J＝19.2Hz,8H),3.49(s,2H),2.93(s,2H),2.70(s,1H),2.42(s,1H),1.43(s,10H).
实施例25
4β-(2-噻吩乙酰氧基)-4-脱氧-4’-去甲基表鬼臼毒素(I-23)的制备
DCM3mL，2-噻吩乙酸(266mg,1.875mmol)，DMEP(500mg,1.25mmol)，其余操作和投料比参照方法四，制备I-23，得到白色固体360mg，收率54.96％。
ESI-MS：547(M+Na+).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.05(dd,J＝3.3,0.7Hz,1H),6.99(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.95(s,1H),6.54(s,1H),6.32(s,2H),6.00(d,J＝1.4Hz,2H),5.47(d,J＝5.9Hz,1H),4.75(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.4Hz,1H),4.36(t,J＝7.9Hz,1H),4.23-4.15(m,3H),3.60(s,6H),3.34-3.29(m,1H),2.87-2.75(m,1H).
效果实施例1化合物抑制肿瘤细胞的活性实验
1、实验目的
在体外用MTT法实验测定本发明的鬼臼类衍生物对人体肿瘤细胞株的细胞毒作用
2、仪器设备
(1)CO2细胞培养箱，PHARMASCIENTIFIC。
(2)酶联免疫检测仪，Labsystems,wellscan,MK.2。
(3)垂直单面双人超净工作台，苏州净化设备厂。
(4)倒置生物显微镜，37XB/37×BTV，上海光学仪器六厂。
3、实验材料及配制
(1)细胞株：人肺癌(A549)、人肝癌(HepG2)、人口腔癌(KB)、小鼠白血病细胞(L1210)，细胞株均购自中科院细胞所。
(2)DMEM细胞培养基(GIBCO)：含10％灭活新生小牛血清(上海赛达生物药业有限公司)；L-谷氨酰氨(进口分装，SANGON)；丙酮酸钠；1×105U.L-1青霉素，100mg.L-1链霉素；无菌过滤，4℃保存。
(3)0.25％胰蛋白酶溶液(Trypsin)：购自Invitrogen公司，-20℃保存。
(4)磷酸缓冲液(PBS)：NaCl8g，KCl0.2g，Na2HPO41.15g，KH2PO40.2g，溶于1L双蒸水，121℃高压消毒20min，4℃保存。
(5)MTT(AMRESCO)溶液：用PBS配成5mg/mL溶液。
(6)溶解液：每100mL去离子双蒸水含SDS10g，异丁醇5mL，浓硫酸0.12mL。
(7)样品：本发明鬼臼毒素衍生物。
(8)对照品：依托泊苷注射液，购自江苏恒瑞医药股份有限公司。
4、实验方法
鬼臼类化合物对上述肿瘤细胞株的细胞毒性通过MTT法测得。具体步骤如下：
(1)细胞培养：①将细胞从液氮中取出，在37℃水浴中迅速解冻，细胞在无菌操作台中移入10mL无菌离心管中，加6mLDMEM细胞培养基，1000转/分离心5分钟。弃去上清液，沉淀中加入5-6mLDMEM细胞培养基，滴管吹打使其悬浮后移入细胞培养瓶中，置37℃细胞培养箱内。②次日，自培养箱中取出细胞，弃去细胞瓶中DMEM细胞培养基〔除K562(人慢性髓原白血病细胞株和L1210(小鼠淋巴白血病细胞株)等悬浮细胞〕，加入5-6mLDMEM细胞培养基，置37℃细胞培养箱内。③隔日，自培养箱中取出细胞，弃去细胞瓶中DMEM细胞培养基〔除K562(人慢性髓原白血病细胞株)和L1210(小鼠淋巴白血病细胞株)等悬浮细胞〕，加入PBS(PH7.4)2-3mL晃动清洗，倒掉PBS溶液后再重复一次清洗。在培养瓶中加入3-5滴0.25％胰蛋白酶溶液晃动均匀，加盖置于37℃细胞培养箱内3分钟左右，于显微镜下观察发现细胞自培养瓶壁上脱离，加DMEM细胞培养基2mL，滴管吹打使细胞完全脱离瓶壁后，分别移入2个干净培养瓶中，加入DMEM细胞培养基5-6mL吹打均匀，置于37℃细胞培养箱内。K562(人慢性髓原白血病细胞株)和L1210(小鼠淋巴白血病细胞株)等悬浮细胞取出1-2mL悬浮液，分别移入2个干净培养瓶中，加入DMEM细胞培养基5-6mL，置于37℃细胞培养箱内。④隔日，重复步骤③的操作。在整个培养过程中，贴壁细胞不允许生长过密，悬浮细胞始终保持对数生长期。
(2)样品制备：将样品溶解于二甲亚砜中，得到浓度为10mg/mL的溶液。再用PBS作梯度稀释，得到浓度分别为1000μg/mL、100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL的稀释样品。
对照品制备：将依托泊苷注射液用PBS作梯度稀释，得到浓度分别为1000μg/mL、100μg/mL、10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL、0.01μg/mL的稀释对照品。
(3)将稀释好的样品和对照品加入平底96孔板中，每孔10μL，每点作两个平行测试。将DMSO相应作梯度稀释后加入板中，作为对照。
(4)取处于对数生长期的细胞，细胞经胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养基中，经苔盼蓝染色排除法计活细胞数，并调节细胞悬浮液密度至2×105细胞/mL。
(5)在平底96孔板中，每孔加入90μL细胞，于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养过夜。
(6)将加入细胞的平底96孔板在37℃、5％CO2细胞培养箱中培养48小时。
(7)每孔中加入20μL5mg/mLMTT溶液，继续在培养箱中保温3～4小时。
(8)每孔加入100μL溶解液，继续在培养箱中保温过夜，使生成的甲臢晶体充分溶解。测定492nm光吸收值。
(9)根据光吸收值计算化合物处理后细胞相对存活率。计算公式如下：
(10)通过软件计算化合物对各肿瘤细胞的IC50。
其中，表1.1中编号1-2～I-7和VP16是在中国专利申请CN201410172493.7的申请日之前由发明人孙亚飞所测活性结果，而表1.2中编号I-1、I-8～I-23和VP16在中国专利申请CN201410172493.7的申请日之后由发明人姚利霞所测活性结果。
表1.1MTT法所测活性结果
表1.2MTT法所测活性结果
效果实施例2化合物I-4对ICR小鼠S180移植瘤的药效学研究
1、试验目的
以ICR小鼠S180移植瘤为模型(S180细胞购自中科院细胞所)对I-4的抗肿瘤作用进行研究。
2、试验内容
试验样品
样品：化合物I-4，白色粉末状。
阳性对照：注射用依托泊苷，江苏恒瑞医药股份有限公司，产品批号：10110731，5mL/0.1g/瓶。
3、配制方法
样品：化合物I-4，配制时先加0.5％DMSO溶解样品，再用4％的吐温-80助溶，再用生理盐水稀释至所需浓度。
阳性对照：依托泊苷，配制时用生理盐水稀释。
4、动物和瘤株
ICR小鼠60只，雌性，体重18～20g，由西必凯实验动物有限责任公司提供，合格证：SCXK(沪)2008-0016。
瘤株：S180腹水瘤，取自S180腹水瘤的ICR小鼠。
5、试验方法
取生长旺盛期的ICR小鼠S180腹水瘤2只，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水1:6稀释，按0.2mL/只给小鼠腋皮下接种(共接种60只)。次日将小鼠随机均分为6组，每组10只。
分别为空白溶媒组、I-410mg/kgiv组(连续给药4天，iv表示静脉注射法)、I-45mg/kgiv组(连续给药4天)、I-42.5mg/kgiv组(连续给药4天)、I-41.25mg/kgiv组(连续给药4天)、依托泊苷5mg/kgiv(连续给药7天)。
ICR小鼠接种后第二天开始给药，给药剂量及给药方案见表2。治疗结束后存活下来的动物被执行安乐死，取瘤块称重，计算抑瘤率。
表2ICR小鼠给药剂量及给药方式
6、结果
化合物I-4静脉给药对ICR小鼠S180移植瘤的抑瘤率见表3。
表3化合物I-4静脉给药对ICR小鼠S180移植瘤的抑瘤率
I-410mg/kgiv组及I-45mg/kgiv组的ICR小鼠给药4天后与空白对照组相比体重减轻>20％，因此从第5天起I-4的各组ICR小鼠均停止给药，阳性对照组依托泊苷5mg/kg继续给药至第7天。I-410mg/kgiv组ICR小鼠于给药后第6天开始死亡，至治疗结束全部死亡，而I-45mg/kgiv组ICR小鼠体重开始恢复，其余各组ICR小鼠均无死亡。对上述各组ICR小鼠进行解剖，化合物I-4静脉给药对各组ICR小鼠S180移植瘤瘤生长抑制的照片图见图1，其中，A排表示I-45mg/kgiv组10只ICR小鼠中S180移植瘤、B排表示I-42.5mg/kgiv组10只ICR小鼠中S180移植瘤、C排表示I-41.25mg/kgiv组10只ICR小鼠中S180移植瘤、D排表示依托泊苷5mg/kgiv组10只ICR小鼠中S180移植瘤、E排表示空白溶媒组。从图1中可以看出：化合物I-45mg/kgiv组ICR小鼠给药后，S180移植瘤均未继续生长，相对于空白溶媒组对抑制S180移植瘤生长的有明显的抑制作用，并且比依托泊苷5mg/kgiv抑制效果好。
根据本发明的效果实施例，对于本发明的通式I所示的鬼臼毒素衍生物的构效关系进行分析：
在通式I-a所示的鬼臼毒素衍生物中，当R为较大基团时：如萘基、喹啉基等，抗肿瘤活性比R为吡咯基、噻吩基等小分子基团时的活性低。当R基团的碳原子数相当的情况下，例如R为萘基和喹啉基时，当R为喹啉基时，化合物抗肿瘤活性较R为萘基好，说明R为杂芳基时，抗肿瘤活性较芳基好。当R为小分子基团时，例如吡咯或噻吩，所得到的化合物除对HepG2、KB和L1210等细胞株均有抑制作用，并且对VP-16抑制作用较弱的A549细胞株也有抑制作用。
在通式I-b所示的鬼臼毒素衍生物中，当R为较大基团时：如萘基，其对HepG2和KB细胞株的活性较好，并且增加碳链的长度(即n的取值较大时)，抗肿瘤活性有所升高。
综上所述，当R为较大基团时，通式I-b所示的鬼臼毒素衍生物对部分细胞株的杀伤力较好，如HepG2、KB细胞株，但其抗肿瘤谱较通式I-a所示的鬼臼毒素衍生物窄。本发明得到的通式I-a所示的鬼臼毒素衍生物抗肿瘤谱宽，当R中含有杂原子时，有利于提高化合物的抗肿瘤活性。

Claims (16)

1.一种通式I所示的鬼臼毒素衍生物：
其中，X为氧或氮；R为取代或未取代的C5～C10的芳基、取代或未取代的C2～C10的杂芳基，或取代或未取代的C2～C10的杂环烷基；n为0、1、2、3或4；当n为0时，R不为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基，当n＝1，X为N时，R不为取代或未取代的吲哚基或取代或未取代的噻吩基；所述的取代的C5～C10的芳基、所述的取代的C2～C10的杂芳基或所述的取代的C2～C10的杂环烷基中所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：卤素、硝基、氨基、羟基、C1～C4的烷基或其中，Ra为C1～C4的烷基，当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同。
2.如权利要求1所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，
当所述的取代的C5～C10的芳基、所述的取代的C2～C10的杂芳基或所述的取代的C2～C10的杂环烷基中所述的取代为被卤素所取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
当所述的取代的C5～C10的芳基、所述的取代的C2～C10的杂芳基或所述的取代的C2～C10的杂环烷基中所述的取代为被C1～C4的烷基所取代时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
当所述的取代的C5～C10的芳基、所述的取代的C2～C10的杂芳基或所述的取代的C2～C10的杂环烷基中所述的取代为被所取代时，Ra中，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
3.如权利要求1所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，
所述的取代或未取代的C5～C10的芳基为取代或未取代的萘基；
和/或，所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1～4个的取代或未取代的C2～C10的杂芳基；
和/或，所述的取代或未取代的C2～C10的杂环烷基是指杂原子为N、O或S，杂原子数为1～4个的取代或未取代的C2～C10的杂环烷基。
4.如权利要求3所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，
所述的萘基为
和/或，所述的杂原子为N、O或S，杂原子数为1～4个的取代或未取代的C2～C10的杂芳基是指杂原子为N或S，杂原子数为1或2个的取代或未取代的C4～C10的杂芳基；
和/或，所述的杂原子为N、O或S，杂原子数为1～4个的取代或未取代的C2～C10的杂环烷基是指杂原子为N，杂原子数为1个的取代或未取代的C4～C8的杂环烷基。
5.如权利要求4所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，
所述的取代或未取代的C4～C10的杂芳基为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的苯并吡唑基；
和/或，所述的取代或未取代的C4～C8的杂环烷基为取代或未取代的四氢吡咯基。
6.如权利要求5所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，
所述的吡咯基为和/或，所述的噻吩基为和/或，所述的取代的噻吩基为和/或，所述的喹啉基为和/或，所述的咪唑基为和/或，所述的吡唑基为和/或，所述的苯并吡唑基为和/或，所述的取代的四氢吡咯基为
7.如权利要求1所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，R为取代或未取代的C5～C10的芳基、取代或未取代的C2～C10的杂芳基或取代的C2～C10的杂环烷基，n为0或1；当R为取代或未取代的C5～C10的芳基时，X为氧；当R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基时，所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡唑基或取代或未取代的苯并吡唑基；当R为取代的噻吩基，且所述的取代为被C1～C4的烷基所取代时，X为氮；当R为取代的C2～C10的杂环烷基时，所述的取代是指被羟基和所取代。
8.如权利要求1所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基，或取代或未取代的C2～C10的杂环烷基；n为0或1。
9.如权利要求1所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，R为取代或未取代的C5～C10的芳基，或取代或未取代的C2～C10的杂芳基，n为0或1；当R为取代或未取代的C5～C10的芳基时，n为1，X为氧；当R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基时，所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基或取代或未取代的咪唑基；当R为取代的噻吩基，且所述的取代为被C1～C4的烷基所取代时，X为氧。
10.如权利要求1所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基，n为0；当所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基为取代或未取代的吡咯基或取代或未取代的噻吩基时，X为N。
11.如权利要求1所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物中，R为取代或未取代的C2～C10的杂芳基，n为0；所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基为取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基或取代或未取代的咪唑基；当所述的取代或未取代的C2～C10的杂芳基为取代或未取代的吡咯基或者取代或未取代的噻吩基时，X为N。
12.如权利要求1～11任一项所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物，其特征在于，其为如下任一化合物：
13.一种如权利要求1～12任一项所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行如下所示的缩合反应，即可；
R1为羟基或氨基；X、R和n的定义均如权利要求1～12任一项所述。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应的方法为：有机溶剂中，碱的存在下，在缩合剂和催化剂的作用下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物进行所述的缩合反应；其中，所述的如式II所示的化合物也可以盐酸盐的形式参与到反应中；所述的有机溶剂较佳地为卤代烃类溶剂和/或酰胺类溶剂；所述的缩合剂较佳地为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸、1-羟基苯并三氮唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸酯、N,N’-二环己基碳二酰亚胺和氰基磷酸二乙酯中的一种或多种；所述的碱较佳地为有机碱；所述的催化剂较佳地为4-二甲氨基吡啶；所述的催化剂与如式II所示的化合物的摩尔比较佳地为0.05:1～0.5:1；所述的有机碱与如式II所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～3:1；所述的缩合剂与如式II所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～4:1；所述的如式II所示的化合物与如式III所示的化合物的摩尔比较佳地为1:1～1:3；所述的有机溶剂与如式II所示的化合物的质量体积比较佳地为1mL/g～10mL/g；所述的缩合反应的温度较佳地为0℃～30℃；所述的缩合反应的时间较佳地为1～24小时。
15.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含如权利要求1～12任一项所述的通式I所示鬼臼毒素衍生物以及药学上可接受的赋形剂。
16.一种如权利要求1～12任一项所述的通式I所示的鬼臼毒素衍生物在制备用于治疗癌症的药物中的应用；所述的癌症较佳地为肺癌、口腔癌、肝癌或白血病；所述的肺癌较佳地为人非小细胞肺癌；所述的口腔癌较佳地为人口腔上皮癌；所述的癌症的肿瘤细胞较佳地为人非小细胞肺癌细胞、人口腔癌上皮细胞、人肝癌细胞或小鼠淋巴白血病细胞；所述的人非小细胞肺癌细胞较佳地为人非小细胞肺癌细胞株A549；所述的人口腔癌细胞较佳地为人口腔癌上皮细胞株KB；所述的人肝癌细胞较佳地为人肝癌细胞株HepG2；所述的小鼠淋巴白血病细胞较佳地为小鼠淋巴细胞白血病细胞株L1210。
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