CN105030715A - 抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，活性成分为盐酸二甲双胍和gdc0941，还包括药学上可接受的辅料。本发明工艺简单，操作易行，可扩大生产，本发明经体外抗肿瘤试验验证，盐酸二甲双胍和gdc0941的抗癌活性具有相加作用，两者联用具有较高的抗癌活性，两药联用所制缓释/控释片剂成分稳定，药效持久，值得临床推广。

Description

抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以盐酸二甲双胍和gdc0941为活性成分的固体口服制剂。

背景技术

已知药物的新用途的发现是新药研发的一个重要方向，作为2型糖尿病患者初始治疗首选药物的二甲双胍(Metformin)，具有价格便宜，过专利保护期，安全并被广泛使用的优点。而它在肿瘤治疗上的潜力，最近也成为一个热点。很多观察性研究报道揭示，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，肿瘤发生率及死亡率均有降低。在Evans的报道中，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者相比未接受二甲双胍治疗的患者，前者比后者患癌症的风险降低4.3%（两组共计8170名观察对象）。在ZODIAC（兹沃勒糖尿病门诊患者整合现有护理计划）研究中，作者报道所有患者的癌症标准化病死率为1.47而二甲双胍组的危险比下降至0.43。并得出每增加1克二甲双胍的用量便可以降低42%的癌症病死率的危险比的结论。同时，大量的临床前模型也证实了二甲双胍对多种癌细胞和小鼠肿瘤模型具有明显的生长抑制作用。最近的研究证实，二甲双胍对乳腺癌干细胞也有作用，并克服因乳腺癌干细胞引起的对赫赛汀的耐药性。

乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤。2012年美国CA:ACancerJournalforClinicians杂志公布的最新统计数据显示，美国2012年预计将有226870例女性罹患乳腺癌，占女性新发恶性肿瘤的29%，排名女性恶性肿瘤发病率第一位。在我国北京、上海、天津等大城市的统计显示乳腺癌同样是我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势。因此研究二甲双胍抗乳腺癌作用具有一定的现实意义。然而在将二甲双胍开发为一种抗癌药物的过程中发现，二甲双胍在生理剂量下，很难作为一种单独的抗癌药物。因此有必要选择一种能够与二甲双胍有协同作用的药物来联合给药以降低二甲双胍的剂量。

已揭示的二甲双胍的抗癌机制主要可以分为直接作用(非胰岛素依赖)和间接作用（胰岛素依赖）两种。在间接作用中，二甲双胍通过AMPK介导抑制肝脏关键糖异生基因的转录，刺激肌肉对葡萄糖的摄取，从而降低空腹血糖和胰岛素。因为胰岛素具有促有丝***作用，肿瘤细胞常高水平表达胰岛素受体，因此二甲双胍降低胰岛素水平的效应在其抗癌活性中起了关键作用。在直接作用中，二甲双胍通过激活AMPK来降低mTOR信号水平从而抑制了细胞蛋白质的合成。mTOR是生长因子和营养素信号的主要“合成者”，是PI3K/Akt/mTOR信号通路的关键介质，该信号通路是人类肿瘤最常见失控的分子网络之一。二甲双胍介导的AMPK活化导致了mTOR信号通路的抑制，其下游关键效应分子磷酸化减少，真核起始因子4E结合蛋白（4E-BPs）、核糖体蛋白S6激酶（S6Ks）和对总蛋白合成以及大量不同癌细胞系增殖的抑制。

PI3K/Akt/mTOR信号通路是极具吸引力的药物开发靶点，有一系列的该通路靶向药物正在开发中，包括PI3K/mTOR双抑制剂，PI3K单抑制剂，mTOR单抑制剂以及Akt抑制剂等，并已有药物进入I/II期临床。本项目拟采用的药品GDC0941是由美国基因工程技术(Genetech)公司开发的非常有应用前景的PI3K抑制剂。二甲双胍的主要抗癌机理之一就是通过激活AMPK来抑制mTOR，与PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂的作用有相通之处，因此有必要检验二者联合是否有协同增加抗癌的效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂及制备方法，该口服制剂具有成分简单，给药方便、作用持久、疗效稳定的特点。

实现本发明的主要技术方案是：

抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其活性成分为盐酸二甲双胍和gdc0941。

所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，优选的方案是，所述盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:0.5-3（优选的，盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:1）。

所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，优选的方案是，还包括药学上可接受的辅料。

所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，优选的方案是，所述辅料为赋形剂（优选羟丙基甲基纤维素，用量比例是盐酸二甲双胍：羟丙基甲基纤维素=1:0.2-0.4）。

所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，优选的方案是，所述盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素的重量比为1:0.3。

所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，优选的方案是，所述辅料为黏合剂（优选乙基纤维素，用量比例是盐酸二甲双胍：乙基纤维素=1：0.08-0.16）。

所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，优选的方案是，盐酸二甲双胍和乙基纤维素的重量比为1：0.14。

所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，优选的方案是，所述辅料为润滑剂（优选硬脂酸镁，用量比例是盐酸二甲双胍：硬脂酸镁=1：0.05-0.1）。

所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，优选的方案是，盐酸二甲双胍和硬脂酸镁的重量比为1:0.07。

本发明还提供了抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）将盐酸二甲双胍、gdc0941和赋形剂分别粉碎过80-120目筛（优选的，粉碎过100目筛），将所制药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀；

（2）将黏合剂溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1）所制混合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50℃下鼓风干燥，16目筛整粒；

（3）将润滑剂与步骤（2）所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。

与现有技术相比，本发明提供的防治乳腺癌的固体口服制剂抑瘤活性显著，并且毒副作用小，丰富了现有技术，为临床上增加了一种潜在的抗乳腺癌新药，具有非常显著的社会意义和经济意义。具体而言，体现在：

1、本发明工艺简单，操作易行，可扩大生产；

2、本发明经体外抗肿瘤试验验证，盐酸二甲双胍和gdc0941的抗癌活性具有相加作用，两者联用具有较高的抗癌活性，值得临床推广；

3、本发明所制缓释/控释片剂成分稳定，药效持久。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的实施过程和效果试验，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，主要由下列原料药制备而成：盐酸二甲双胍40g，gdc094120g，羟丙基甲基纤维素12g，乙基纤维素5.6g，硬脂酸镁2.8g。

（1）将盐酸二甲双胍、gdc0941和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过80目筛，将所制药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀；

（2）将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1）所制混合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50℃下鼓风干燥，16目筛整粒；

（3）将硬脂酸镁与步骤（2）所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。

实施例2抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，主要由下列原料药制备而成：盐酸二甲双胍40g，gdc0941120g，羟丙基甲基纤维素12g，乙基纤维素5.6g，硬脂酸镁2.8g。

（1）将盐酸二甲双胍、gdc0941和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过120目筛，将所制药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀；

（2）将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1）所制混合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50℃下鼓风干燥，16目筛整粒；

（3）将硬脂酸镁与步骤（2）所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。

实施例3抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，主要由下列原料药制备而成：盐酸二甲双胍40g，gdc094180g，羟丙基甲基纤维素12g，乙基纤维素5.6g，硬脂酸镁2.8g。

（1）将盐酸二甲双胍、gdc0941和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过100目筛，将所制药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀；

（2）将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1）所制混合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50℃下鼓风干燥，16目筛整粒；

（3）将硬脂酸镁与步骤（2）所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。

实施例4抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，主要由下列原料药制备而成：盐酸二甲双胍40g，gdc094140g，羟丙基甲基纤维素12g，乙基纤维素5.6g，硬脂酸镁2.8g。

（1）将盐酸二甲双胍、gdc0941和羟丙基甲基纤维素分别粉碎过100目筛，将所制药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀；

（2）将乙基纤维素溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1）所制混合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50℃下鼓风干燥，16目筛整粒；

（3）将硬脂酸镁与步骤（2）所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。

实验例：对乳腺癌MCF-7细胞生长抑制活性的测定

试验材料：人乳腺癌MCF-7细胞系由中国科学院上海细胞生物学研究所提供。将人乳腺癌MCF-7细胞用含10%胎牛血清，于37℃，5%CO₂的培养箱内培养，每2天换液一次，当细胞稳定生长并处于对数生长期时用于试验。

采用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法（MTT法）测定不同浓度的盐酸二甲双胍、gdc0941和联合用药[盐酸二甲双胍的浓度＋gdc0941的浓度（1:1）]对细胞生长的影响。

表1各单药及联合用药在不同时间的IC₅₀值

结果如表1所示，经MTT法检测显示，盐酸二甲双胍和gdc0941对人乳腺癌细胞均有抑制作用，通过拟合曲线计算得出的单药盐酸二甲双胍、gdc0941和联合用药[盐酸二甲双胍＋gdc0941（1:1）]的48h的IC₅₀值分别为94.65μmol/L、70.54μmol/L和8.28μmol/L。说明本发明所制缓释/控释片剂组合物实现了盐酸二甲双胍和gdc0941相加增效作用。

应当指出的是，具体实施方式只是本发明比较有代表性的例子，显然本发明的技术方案不限于上述实施例，还可以有很多变形。本领域的普通技术人员，以本发明所明确公开的或根据文件的书面描述毫无异议的得到的，均应认为是本专利所要保护的范围。

Claims (10)

1.抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，活性成分为盐酸二甲双胍和gdc0941。

2.根据权利要求1所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:0.5-3（优选的，盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:1）。

3.根据权利要求1或2所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。

4.根据权利要求3所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，所述辅料为赋形剂（优选羟丙基甲基纤维素，用量比例是盐酸二甲双胍：羟丙基甲基纤维素=1:0.2-0.4）。

5.根据权利要求4所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，盐酸二甲双胍和羟丙基甲基纤维素的重量比为1:0.3。

6.根据权利要求3所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，所述辅料为黏合剂（优选乙基纤维素，用量比例是盐酸二甲双胍：乙基纤维素=1：0.08-0.16）。

7.根据权利要求6所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，盐酸二甲双胍和乙基纤维素的重量比为1：0.14。

8.根据权利要求3所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，所述辅料为润滑剂（优选硬脂酸镁，用量比例是盐酸二甲双胍：硬脂酸镁=1：0.05-0.1）。

9.根据权利要求8述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂，其特征在于，盐酸二甲双胍和硬脂酸镁的重量比为1:0.07。

10.根据权利要求1或2所述的抑制乳腺癌肿瘤活性的缓释/控释片剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：

（1）将盐酸二甲双胍、gdc0941和赋形剂分别粉碎过80-120目筛（优选的，粉碎过100目筛），将所制药粉置于搅拌机内，过60目筛3次，混合均匀；

（2）将黏合剂溶于无水乙醇中，制成含量为35%的黏合液，加入到步骤（1）所制混合药粉，制成软材，用18目尼龙筛制粒，在40-50℃下鼓风干燥，16目筛整粒；

（3）将润滑剂与步骤（2）所制颗粒混匀，12mm冲压片，即得。