CN104983699A - 防治乳腺癌的片剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种防治乳腺癌的片剂，活性成分为盐酸二甲双胍和gdc0941，含有乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁。与现有技术相比，本发明提供的防治乳腺癌的片剂抑瘤活性显著，并且毒副作用小，丰富了现有技术，为临床上增加了一种抗乳腺癌新药，具有非常显著的社会意义和经济意义。

Description

防治乳腺癌的片剂及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以盐酸二甲双胍和gdc0941为活性成分的防治乳腺癌的片剂。

背景技术

已知药物的新用途的发现是新药研发的一个重要方向，作为2型糖尿病患者初始治疗首选药物的二甲双胍(Metformin)，具有价格便宜，过专利保护期，安全并被广泛使用的优点。而它在肿瘤治疗上的潜力，最近也成为一个热点。很多观察性研究报道揭示，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，肿瘤发生率及死亡率均有降低。在Evans的报道中，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者相比未接受二甲双胍治疗的患者，前者比后者患癌症的风险降低4.3%（两组共计8170名观察对象）。在ZODIAC（兹沃勒糖尿病门诊患者整合现有护理计划）研究中，作者报道所有患者的癌症标准化病死率为1.47而二甲双胍组的危险比下降至0.43。并得出每增加1克二甲双胍的用量便可以降低42%的癌症病死率的危险比的结论。同时，大量的临床前模型也证实了二甲双胍对多种癌细胞和小鼠肿瘤模型具有明显的生长抑制作用。最近的研究证实，二甲双胍对乳腺癌干细胞也有作用，并克服因乳腺癌干细胞引起的对赫赛汀的耐药性。

乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤。2012年美国CA: A Cancer Journal for Clinicians杂志公布的最新统计数据显示，美国2012年预计将有226870例女性罹患乳腺癌，占女性新发恶性肿瘤的29%，排名女性恶性肿瘤发病率第一位。在我国北京、上海、天津等大城市的统计显示乳腺癌同样是我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势。因此研究二甲双胍抗乳腺癌作用具有一定的现实意义。然而在将二甲双胍开发为一种抗癌药物的过程中发现，二甲双胍在生理剂量下，很难作为一种单独的抗癌药物。因此有必要选择一种能够与二甲双胍有协同作用的药物来联合给药以降低二甲双胍的剂量。

已揭示的二甲双胍的抗癌机制主要可以分为直接作用(非胰岛素依赖)和间接作用（胰岛素依赖）两种。在间接作用中，二甲双胍通过AMPK介导抑制肝脏关键糖异生基因的转录，刺激肌肉对葡萄糖的摄取，从而降低空腹血糖和胰岛素。因为胰岛素具有促有丝***作用，肿瘤细胞常高水平表达胰岛素受体，因此二甲双胍降低胰岛素水平的效应在其抗癌活性中起了关键作用。在直接作用中，二甲双胍通过激活AMPK来降低mTOR信号水平从而抑制了细胞蛋白质的合成。mTOR是生长因子和营养素信号的主要“合成者”，是PI3K/Akt/mTOR信号通路的关键介质，该信号通路是人类肿瘤最常见失控的分子网络之一。二甲双胍介导的AMPK活化导致了mTOR信号通路的抑制，其下游关键效应分子磷酸化减少，真核起始因子4E结合蛋白（4E-BPs）、核糖体蛋白S6激酶（S6Ks）和对总蛋白合成以及大量不同癌细胞系增殖的抑制。

PI3K/Akt/mTOR信号通路是极具吸引力的药物开发靶点，有一系列的该通路靶向药物正在开发中，包括PI3K/mTOR双抑制剂，PI3K单抑制剂，mTOR单抑制剂以及Akt抑制剂等，并已有药物进入I/II期临床。本项目拟采用的药品GDC0941是由美国基因工程技术(Genetech)公司开发的非常有应用前景的PI3K抑制剂。二甲双胍的主要抗癌机理之一就是通过激活AMPK来抑制mTOR，与PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂的作用有相通之处，因此有必要检验二者联合是否有协同增加抗癌的效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中的不足，提供一种防治乳腺癌的片剂及制备方法，该口服制剂具有成分简单，给药方便、作用持久、疗效稳定的特点。

实现本发明的主要技术方案是：

防治乳腺癌的片剂，其特征在于，活性成分为盐酸二甲双胍和gdc0941，含有乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁。

防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:0.5-3（优选的，盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:1）。

防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和乳糖重量比为1:1-3（优选的，盐酸二甲双胍和乳糖重量比为1:2）。

防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和淀粉重量比为1:1-2.5（优选的，盐酸二甲双胍和淀粉重量比为1:1.5）。

防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和低取代羟丙基纤维素重量比为1:0.5-1（优选的，盐酸二甲双胍和低取代羟丙基纤维素重量比为1:0.6）。

防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和高取代羟丙基纤维素重量比为1:0.1-0.3（优选的，盐酸二甲双胍和高取代羟丙基纤维素重量比为1:0.16）。

防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和硬脂酸镁重量比为1:0.05-0.1（优选的，盐酸二甲双胍和硬脂酸镁素重量比为1:0.08）。

防治乳腺癌的片剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：

A：将盐酸二甲双胍和gdc0941分别过100目筛，备用。

B：称取一定量的乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素崩，混合均匀。

C：称取一定量的盐酸二甲双胍和gdc0941，加入到上述制得的混合物料中，混合均匀。

D：称取一定量的高取代羟丙基纤维素，溶于纯化水中，制得8％粘合剂水溶液，再加入到上述制得的混合物料中制软材，20目筛制粒，湿颗粒于55℃～65℃烘干，干颗粒过18目不锈钢筛整粒。

E：称取一定量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混。

F：压片，包装，检验，合格入库。防治乳腺癌的片剂，其活性成分为盐酸二甲双胍和gdc0941。

与现有技术相比，本发明提供的防治乳腺癌的片剂抑瘤活性显著，并且毒副作用小，丰富了现有技术，为临床上增加了一种抗乳腺癌新药，具有非常显著的社会意义和经济意义。具体而言，体现在：

1、通过体内体外研究证明，盐酸二甲双胍和gdc0941可以形成协同抗乳腺癌的效果。

2、二甲双胍价格便宜，盐酸二甲双胍和gdc0941可以发挥协同作用，减少gdc0941的量，降低药物的成本，减轻患者负担。

3、本发明的片剂采用湿法制粒工艺制备， 工艺简单易行，生产成本低，适合大规模的工业化生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的实施过程和效果试验，实施例仅用于例证 的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的 改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

防治乳腺癌的片剂：

盐酸二甲双胍 25g

gdc0941     25g

乳糖        50g

淀粉        37.5g

低取代羟丙基纤维素   15g

高取代羟 丙基纤维素  4g

硬脂酸镁             2g

制备方法：

第一步，将盐酸二甲双胍和gdc0941分别过100目筛，备用；

第二步，称取乳糖50g、淀粉37.5g和低取代羟丙基纤维素15g，混合均匀；

第三步，分别称取盐酸二甲双胍和gdc0941各25g，加入到上述制得的混合物料中，混合均匀；  

第四步，称取高取代羟丙基纤维素4g，溶于46g纯化水中，制得8％高取 代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，20目筛制粒，湿颗粒于55℃～ 65℃烘干，干颗粒过18目不锈钢筛整粒；

第五步，称取硬脂酸镁2g，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；  

第六步，压片，包装，检验，合格入库。

实施例2

防治乳腺癌的片剂：

盐酸二甲双胍 25g

gdc0941     25g

乳糖        60g

淀粉        54g

低取代羟丙基纤维素   18g

高取代羟 丙基纤维素  6g

硬脂酸镁             2g

制备方法：

第一步，将盐酸二甲双胍和gdc0941分别过100目筛，备用；

第二步，称取乳糖60g、淀粉54g和低取代羟丙基纤维素18g，混合均匀；

第三步，分别称取盐酸二甲双胍和gdc0941各25g，加入到上述制 得的混合物料中，混合均匀；  

第四步，称取高取代羟丙基纤维素6g，溶于69g纯化水中，制得8％高取 代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，20目筛制粒，湿颗粒于55℃～ 65℃烘干，干颗粒过18目不锈钢筛整粒；

第五步，称取硬脂酸镁2g，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；  

第六步，压片，包装，检验，合格入库。

实施例3

防治乳腺癌的片剂：

盐酸二甲双胍 20g

gdc0941     20g

乳糖        40g

淀粉        30g

低取代羟丙基纤维素   12g

高取代羟 丙基纤维素  3.2g

硬脂酸镁             1.6g

制备方法：

第一步，将盐酸二甲双胍和gdc0941分别过100目筛，备用；

第二步，称取乳糖40g、淀粉30g和低取代羟丙基纤维素12g，混合均匀；

第三步，分别称取盐酸二甲双胍和gdc0941各 20g，加入到上述制得的混合物料中，混合均匀；  

第四步，称取高取代羟丙基纤维素3.2g，溶于36.8g纯化水中，制得8％高取代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，20目筛制粒，湿颗粒于55℃～ 65℃烘干，干颗粒过18目不锈钢筛整粒；

第五步，称取硬脂酸镁1.6g，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；  

第六步，压片，包装，检验，合格入库。

实施例4

防治乳腺癌的片剂：

盐酸二甲双胍 30g

gdc0941      30g

乳糖        60g

淀粉        45g

低取代羟丙基纤维素   18g

高取代羟 丙基纤维素  4.8g

硬脂酸镁             2.4g

制备方法：

第一步，将盐酸二甲双胍和gdc0941分别过100目筛，备用；

第二步，称取乳糖60g、淀粉45g和低取代羟丙基纤维素18g，混合均匀；

第三步，分别称取盐酸二甲双胍和gdc0941各30g，加入到上述制得的混合物料中，混合均匀；  

第四步，称取高取代羟丙基纤维素4.8g，溶于55.2g纯化水中，制得8％高取 代羟丙基纤维素水溶液，加入到上述制得的混合物料中制软材，20目筛制粒，湿颗粒于55℃～ 65℃烘干，干颗粒过18目不锈钢筛整粒；

第五步，称取硬脂酸镁2.4g，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；  

第六步，压片，包装，检验，合格入库。

 实验例：体外抗肿瘤实验

采用乳腺癌MCF-7人肿瘤细胞，测试本发明的防治乳腺癌的片剂对MCF-7乳腺癌细胞的抑制活性。

乳腺癌MCF-7细胞（中国科学院上海细胞生物学研究所）接种于含10%小牛血清的RPMI1640培养液，于37℃，5%CO2，饱和湿度细胞培养箱中培养，每3天更换培养液，进行传代培养。

取对数生长期的MCF-7细胞水平离心10min(1000r/min)后弃去上清液，调整细胞浓度为3×10⁶个/mL，96孔培养板中接种，100μL/孔。实验分为 4 组 ：（1）空白对照组（不加任何药物干预）；（2）二甲双胍单药组（浓度分别为 25、50和100 μmol/L）；（3）gdc0941单药组（浓度分别为 20、40 和80μmol/L）；（4）联合用药组 [二甲双胍（25μmol/L）＋gdc0941（20μmol/L）、二甲双胍（50 μmol/L）＋gdc0941（40μmol/L）和二甲双胍（100μmol/L）＋gdc0941（80μmol/L）] 。每组设 5 个复孔，37℃，5%CO2，饱和湿度培养箱中培养12 和 24 h 后，每孔各加入 20 μL MTT，继续培养 4 h 后，弃去培养液，每孔加入 200 μL DMSO，微振荡处理 10 min 使结晶紫完全溶解后，在酶联免疫检测仪波长 490 nm 处测量各孔的吸光值（OD 值），并计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率（%）＝（1 －实验组OD 值 / 空白对照组OD值）×100%。

经体外MTT法活性试验证明，本发明的防治乳腺癌的片剂可显著抑制乳腺癌MCF-7细胞的生长，同时该片剂所包含的活性成分抑瘤效果与单独给药相比，具有协同增效作用。

应当指出的是，具体实施方式只是本发明比较有代表性的例子，显然本发明的技术方案不限于上述实施例，还可以有很多变形。本领域的普通技术人员，以本发明所明确公开的或根据文件的书面描述毫无异议的得到的，均应认为是本专利所要保护的范围。

Claims (8)

1.防治乳腺癌的片剂，其特征在于，活性成分为盐酸二甲双胍和gdc0941，含有乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、高取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁。

2.根据权利要求1所述的防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:0.5-3（优选的，盐酸二甲双胍和gdc0941重量比为1:1）。

3.根据权利要求1或2所述的防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和乳糖重量比为1:1-3（优选的，盐酸二甲双胍和乳糖重量比为1:2）。

4.根据权利要求1或2所述的防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和淀粉重量比为1:1-2（优选的，盐酸二甲双胍和淀粉重量比为1:1.5）。

5.根据权利要求1或2所述的防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和低取代羟丙基纤维素重量比为1:0.5-1（优选的，盐酸二甲双胍和低取代羟丙基纤维素重量比为1:0.6）。

6.根据权利要求1或2所述的防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和高取代羟丙基纤维素重量比为1:0.1-0.3（优选的，盐酸二甲双胍和高取代羟丙基纤维素重量比为1:0.16）。

7.根据权利要求1或2所述的防治乳腺癌的片剂，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和硬脂酸镁重量比为1:0.05-0.1（优选的，盐酸二甲双胍和硬脂酸镁素重量比为1:0.08）。

8.根据权利要求1或2所述的防治乳腺癌的片剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：

A：将盐酸二甲双胍和gdc0941分别过100目筛，备用；

B：称取一定量的乳糖、淀粉和低取代羟丙基纤维素崩，混合均匀；

C：称取一定量的盐酸二甲双胍和gdc0941，加入到上述制得的混合物料中，混合均匀；

D：称取一定量的高取代羟丙基纤维素，溶于纯化水中，制得8％粘合剂水溶液，再加入到上述制得的混合物料中制软材，20目筛制粒，湿颗粒于55℃～65℃烘干，干颗粒过18目不锈钢筛整粒；  

E：称取一定量的硬脂酸镁，加入到上述整粒后的物料中，进行总混；

F：压片，包装，检验，合格入库。