CN107441076B - 一种治疗癌症的联合用药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种治疗癌症的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的绿原酸和激素类药物，以及药学上可接受的载体。本发明将绿原酸和激素类药物的联合使用，达到了协同增效的作用，克服了单一药物治疗毒副作用大或治疗效果不佳的缺陷，将绿原酸和激素类药物制成联合用药物的疗效优良，毒性小，并且能逆转激素类药物的耐药，临床应用前景良好。

Description

一种治疗癌症的联合用药物
技术领域
本发明涉及一种治疗癌症的联合用药物，属于生物治疗药物领域。
背景技术
癌症对于中国乃至世界各个地区都是一个主要的亟待解决的公共健康问题，平均每年被诊断为癌症的人数以百万计，包含超过200种的癌症类型，目前，癌症已是致人死亡的主要疾病之一。但是，由于抗恶性肿瘤药物的选择性差，单一药物治疗存在毒副作用大或者治疗效果不佳的缺陷，因此研究新一代的低毒、高效的药物已经成为恶性肿瘤治疗的当务之急。
绿原酸(Chlorogenic acid)是由咖啡酸(Caffeic acid)与奎尼酸(Quinic acid)组成的缩酚酸，异名咖啡单宁酸，化学名3-o-咖啡酰奎酸(3-o-caffeoylquinic acid)，分子式：C16H18O9，是一种具有强生物活性的天然物质，目前的临床试验已经证实绿原酸安全、无毒，具有抗癌和抑癌之功效。
激素类药物是指，能够与胞浆蛋白和核蛋白激素受体结合，形成具有高度亲和力和特异性的激素受体复合物，被活化并进入细胞核内与核内各种成分发生作用，经过一系列酶反应，引起DNA的复制与细胞***，从而影响了细胞的生理功能的药物。
本发明通过将绿原酸与激素类药物联合制备抗肿瘤药物，在对乳腺癌、***癌、卵巢癌、***的治疗中具有显著疗效，解决了单一药物疗效低、毒副作用大的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种绿原酸与激素类联合用药物，
绿原酸和激素类药物在制备治疗癌症的联合用药物中的用途。
本发明提供了一种治疗癌症的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的绿原酸和激素类药物，以及药学上可接受的载体。
其中，所述激素类药物包括但不限制于氟维司群、阿巴瑞克、地加瑞克。
优选地，所述绿原酸和激素类药物的重量比为10:1～1:10；更优选地，重量比为8:3～1:4；进一步优选地，重量比为2:3～1:3。
其中，所述的联合用药物的制剂为药物中含绿原酸10mg-240mg的注射剂或口服制剂。
本发明还提供了绿原酸和激素类药物在制备治疗癌症的联合用药物中的用途。
其中，所述激素类药物包括但不限制于氟维司群、阿巴瑞克、地加瑞克。
优选地，所述绿原酸和激素类药物的重量比为10:1～1:10；更优选地，重量比为8:3～1:4；进一步优选地，重量比为2:3～1:3。
其中，所述治疗癌症的药物是治疗乳腺癌、***癌、卵巢癌或***的药物。
其中，所述癌症为已产生耐药性的癌症；进一步地，所述癌症为***癌。
本发明达到的有益效果：本发明提供了绿原酸和激素类药物的联合使用治疗有关癌症，达到了协同增效的作用，克服了单一药物治疗毒副作用大或治疗效果不佳的缺陷，将绿原酸和激素类药物制成联合用药物的疗效优良，毒性小，并且能逆转激素类药物的耐药，临床应用前景良好。
下面通过具体实施方式对本发明做进一步详细说明，但是并不是对本发明的限制，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
实施例1绿原酸与氟维司群联合用药治疗小鼠乳腺癌的体内动物实验
1、材料
受试药品：绿原酸、氟维司群。
受试细胞株：EMT-6小鼠乳腺癌细胞株。
受试动物：BALB/C-nu小鼠，♀，体重16～21g。
2、实验方法
取对数生长期的细胞，经胰蛋白酶消化至脱壁后加入生理盐水制成细胞悬液，将制备好的细胞悬液按0.2ml·只-1(约含细胞数1×106个)，接种于小鼠左前腋窝下，并按体重随机分组，分别为氟维司群组、绿原酸组、氟维司群+绿原酸联合用药组、阴性组，每组6只。
氟维司群组于接种后的第二日腹腔注射给药一次；绿原酸组于接种后第二日起每日腹腔注射给药一次，连续给药15次；联合用药组，接种后的第二日腹腔注射氟维司群一次，绿原酸于接种后第二日起每日腹腔注射给药一次，连续给药15次；阴性组于接种后第二日起每日一次腹腔注射生理盐水，连续给药15次。待阴性组瘤体积约为0.5cm3时停止实验，脱颈椎处死小鼠并称重，剥取肿瘤并称重，计算抑瘤率。
3、数据处理
(1)抑瘤率％＝[1-(给药组平均瘤重/阴性组平均瘤重)]×100％。
(2)两药合并Q＝E(a+b)/(Ea+Eb-Ea×Eb)，其中E(a+b)为两药合用的抑制率，即实测合并效应，Ea和Eb为两药单用时的抑制率，分母(Ea+Eb-Ea×Eb)为期望合并效应，Q为两者比值。Q值在0.85～1.15时，两药合并效应为相加(+)，Q值在1.15～20时为协同(++)，Q值＞20为明显协同(+++)，Q值在0.05～0.85时为拮抗，Q值＜0.05为明显拮抗。
4、试验结果
绿原酸与氟维司群联合用药小鼠移植瘤抑瘤率的影响，结果如表1。
表1联合用药对EMT-6乳腺癌小鼠移植瘤抑瘤率的影响
Figure BDA0001384660570000031
与阴性组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
40mg/kg氟维司群与10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg给药剂量的绿原酸联合用药，对EMT-6乳腺癌小鼠移植瘤抑瘤率的Q值为1.231～1.308，在1.15～20间，两药具有协同作用。
实施例2绿原酸与阿巴瑞克或地加瑞克联合用药治疗小鼠***癌的体内动物实验
1、材料
受试药品：绿原酸、阿巴瑞克、地加瑞克。
受试细胞株：RM-1小鼠***癌细胞株。
受试动物：昆明小鼠，♂，体重17～24g。
2、实验方法
取对数生长期的细胞，经胰蛋白酶消化至脱壁后加入生理盐水制成细胞悬液，将制备好的细胞悬液按0.2ml·只-1(约含细胞数1×106个)，接种于小鼠左前腋窝下，并按体重随机分组，分别为阿巴瑞克组、地加瑞克组、绿原酸组、阿巴瑞克+绿原酸联合用药组、地加瑞克+绿原酸联合用药组、阴性组，每组6只。
阿巴瑞克组于接种后的第二日腹腔注射给药一次，地加瑞克组接种后的第二日皮下注射给药一次，绿原酸组于接种后第二日起每日腹腔注射给药一次，连续给药15次；阿巴瑞克+绿原酸联合用药组，接种后的第二日腹腔注射阿巴瑞克一次，绿原酸于接种后第二日起每日腹腔注射给药一次，连续给药15次；地加瑞克+绿原酸联合用药组，接种后的第二日皮下注射地加瑞克一次，绿原酸于接种后第二日起每日腹腔注射给药一次，连续给药15次；阴性组于接种后第二日起每日一次腹腔注射生理盐水，连续给药15次。待阴性组瘤体积约为0.5cm3时停止实验，脱颈椎处死小鼠并称重，剥取肿瘤并称重，计算抑瘤率。
3、数据处理
同实施例1中的数据处理部分。
4、实验结果
绿原酸与阿巴瑞克或地加瑞克联合用药小鼠移植瘤抑瘤率的影响，结果如表2。
表2联合用药对***癌癌小鼠移植瘤抑瘤率的影响
Figure BDA0001384660570000041
与阴性组比较*p＜0.05，**p＜0.01。
15mg/kg阿巴瑞克与10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg给药剂量的绿原酸联合用药，对RM-1***癌小鼠移植瘤抑瘤率的Q值为1.404～1.455，在1.15～20间，两药具有协同作用。
30mg/kg地加瑞克与10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg给药剂量的绿原酸联合用药，对RM-1***癌小鼠移植瘤抑瘤率的Q值为1.334～1.354，在1.15～20间，两药具有协同作用。
实施例3绿原酸与阿巴瑞克联合用药制备抗多药耐药性的动物实验
1材料
受试药品：绿原酸、阿巴瑞克。
受试细胞株：RM-1小鼠***癌细胞株，系采用阿巴瑞克浓度梯度递增法对RM-1细胞系诱导，并经克隆筛选建成，实验前脱药培养。
受试动物：昆明小鼠，♂，体重17～24g。
2实验方法
2.1、实验动物肿瘤模型的建立
将脱药后的耐药性细胞株，用培养液调整细胞浓度为1×107/m1，于小鼠右侧腋窝皮下注射1×107/ml的细胞，每只0.1ml。
2.2、给药方法
待肿瘤平均直径达100mm3后开始分组，分别为阿巴瑞克用药组、绿原酸+阿巴瑞克组、绿原酸组、阴性组。
阿巴瑞克用药组：腹腔注射给药，7天一次，15mg/kg，共给药2次。
绿原酸+阿巴瑞克组：先腹腔注射给绿原酸，一天一次，10mg/kg，连续给药5天；停止绿原酸给药后，次日开始腹腔注射阿巴瑞克，7天一次，15mg/kg，共给药2次。
绿原酸组：腹腔注射给药，一天一次，10mg/kg，连续给药5天，后腹腔注射生理盐水，一天一次，连续给药10天。
阴性组：腹腔注射给生理盐水，一天一次，连续给15天。
2.3、抗肿瘤作用评价
在给药结束后停止实验，脱颈椎处死小鼠并称重，剥取肿瘤并称重，计算抑瘤率。
3、数据处理
抑瘤率％＝[1-(给药组平均瘤重/阴性组平均瘤重)]×100％。
4、实验结果
各试验组对耐药性移植瘤抑瘤率的影响，结果如表3。
表3各试验组对耐药性RM-1***癌小鼠移植瘤瘤重及抑瘤率的影响
Figure BDA0001384660570000061
组别 剂量(mg·kg-1) 动物数(n) 瘤重(g) 抑瘤率(％)
绿原酸 10 8 2.251±0.581 8.41
阿巴瑞克 15 8 2.339±0.614 4.84
绿原酸+阿巴瑞克 绿原酸10+阿巴瑞克 8 0.624±0.632**△△ 74.54
阴性对照组 N.S 8 2.458±0.874 ---
与阴性组比较*p＜0.05，**p＜0.01；与尼洛替尼比较△p＜0.05，△△p＜0.01
结果显示，绿原酸组及阿巴瑞克组对耐药性RM-1***癌小鼠移植瘤的抑瘤率较小，无明显抑瘤效果，而在绿原酸+阿巴瑞克组对耐药性RM-1***癌小鼠移植瘤的抑瘤率显著，说明了绿原酸能够有效解决阿巴瑞克引起的耐药性RM-1***癌耐药性。
综上所述，绿原酸和激素类药物的联合使用是可用于治疗乳腺癌、***癌、卵巢癌或***的药物，联合用药物中绿原酸和激素类药物的重量比为8:3～1:4，优选2:3～1:3，相比于单一药物的治疗效果，将绿原酸和激素类药物制成联合用药物达到了协同增效的作用，疗效更优良，并且能逆转激素类药物的耐药，临床应用前景良好。

Claims (7)

1.一种治疗癌症的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的绿原酸和激素类药物，以及药学上可接受的载体；所述激素类药物为氟维司群、阿巴瑞克、地加瑞克；所述癌症是乳腺癌、***癌；
所述绿原酸和激素类药物的重量比为8:3-1:4。
2.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述绿原酸和激素类药物的重量比为2:3-1:3。
3.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于：所述单位制剂为药物中含绿原酸10mg-240mg的注射剂或口服制剂。
4.绿原酸和激素类药物在制备治疗癌症的联合用药物中的用途；所述激素类药物为氟维司群、阿巴瑞克、地加瑞克，所述癌症是乳腺癌、***癌；
所述绿原酸和激素类药物的重量比为8:3-1:4。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述绿原酸和激素类药物的重量比为2:3-1:3。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述癌症为已产生耐药性的癌症。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述癌症为***癌。
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