CN102264708A - 生产喹唑啉衍生物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种制备方法，其中用于从甲氧羰基化合物经由甲氧基酰胺化合物制备目标化合物（III）的两个反应步骤连续进行，从而基本上以一步方式进行这些反应。根据这一方法，可以以高收率方便地制得化合物（III），其可作为中间体用于制备酪氨酸激酶双重抑制剂。

Description

生产喹唑啉衍生物的方法

技术领域

本发明涉及制备在6位具有1-氧代-2-丁炔-1-基取代基的化合物的方法，该化合物可作为EGF受体酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶二者的双重抑制剂的合成中间体使用，本发明还涉及所述合成中间体的晶体形式。

背景技术

酪氨酸激酶是将底物蛋白中的酪氨酸残基磷酸化的一种酶，已知在涉及细胞分化和增殖的胞内信号转导***中起重要作用。特别是，已知一种生长因子受体酪氨酸激酶（以后称作受体酪氨酸激酶），例如HER2（也称作ErbB2或Neu）和EGF受体等，与癌症的发展很有关系，并且其活性在许多种人类癌症中增高（非专利文献1，非专利文献2和非专利文献3）。

还已知道，EGF受体和HER2的共表达进一步促进了只由EGF受体引起的癌变（非专利文献4）；同时抑制EGF受体和HER2两种酪氨酸激酶的双重抑制剂，与EGF受体或HER2选择性抑制剂相比，其优点是由于双重抑制的协同作用而对更多种类的疾病具有优越的治疗效果。

一种在6-位具有含烷氧亚氨基结构的取代基的喹唑啉衍生物（VI）是这些双重抑制剂之一，被预期是新癌症药物（专利文献1）：

其中R²是氢原子，卤素，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烯氧基，取代或未取代的炔氧基，或式-Y-R^y基团，其中Y是-O-、-S-、-SO₂-或可以***-O-、-S-或-N(R^z)-的亚烷基；R^y是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R^z是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的烯氧羰基，或是取代或未取代的芳烷氧基羰基；R³和R⁴各自独立地是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烯氧基，取代或未取代的炔氧基，卤素，羟基，巯基，氰基或者取代或未取代的氨基；R⁵是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，或者取代或未取代的氨基；R⁶是取代或未取代的C_1-3亚烷基。

在6位具有1-氧代-2-丁炔-1-基取代基的化合物（III）：

其中R²、R³和R⁴的定义如上，是用于制备喹唑啉衍生物（VI）的重要的合成中间体，因为以上的喹唑啉衍生物（VI）是通过化合物（III）与烷氧基胺衍生物反应制备的。

先有技术

专利文献

[专利文献1] WO 2006/090717

非专利文献

[非专利文献1] Cancer Res., 1991, 51, p 4430-4435

[非专利文献2] Cancer Res., 1992, 52, p 3636-3641

[非专利文献3] Cancer Chemother. Pharmacol., 1993, 32, p1-19

[非专利文献4] Cell, 1987, 58, p, 287-292

发明的内容

要解决的问题

作为合成中间体的以上化合物（III）是通过反应A制备的，其中相应的甲氧羰基化合物（I’）被转化成甲氧基甲基酰胺（VII），随后进行反应B，其中R²、R³和R⁴定义如上。

例如，以上专利文献1公开了一种制备化合物（VII-4）的方法：

其中甲氧基甲基酰胺（XI-1）由甲氧羰基化合物（X-1）制备（步骤2），然后与格氏试剂反应（步骤3）。

但是，产物收率不高，而且反应的可操作性需要改进。

具体地说，在专利文献1的参考实施例1中公开了从式（X-1）表示的化合物制备式（XI-1）表示的化合物的方法。在该步骤中，使用了3当量的N,O-二甲基羟胺盐酸盐和6当量的异丙基氯化镁，反应显示出定量进行。

其次，公开了从式（XI-1）表示的化合物制备式（VII-4）表示的化合物的方法。在该反应体系中产生了3当量的格氏试剂，反应以约79%的收率进行。

因此，专利文献1说明，式（VII-4）表示的化合物由式（X-1）表示的化合物分两步以约79%的总收率制得。

解决问题的方法

发明人深入研究并发现，通过基本上像一步反应一样，不分离化合物（VII）而连续地进行两个反应，以高收率从甲氧羰基化合物（I-1）制得化合物（IV）。

他们进一步证实，化合物（III）的这种连续制备法可以用于很多种底物（I），从而完成本发明。

本发明涉及：

（1）一种制备式（III）代表的化合物，其盐或溶剂化物的方法：

其中R²是氢原子，卤素，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烯氧基，取代或未取代的炔氧基，或式-Y-R^y基团，其中Y是-O-、-S-、-SO₂-或可以***-O-、-S-或-N(R^z)-的亚烷基；R^y是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R^z是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的烯氧羰基，或是取代或未取代的芳烷氧基羰基；R³和R⁴各自独立地是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烯氧基，取代或未取代的炔氧基，卤素，羟基，巯基，氰基或者取代或未取代的氨基；

该方法的特征在于：反应A和反应B以连续进行的方式基本上一步进行，在反应A中，式（I）代表的化合物：

其中R¹是式-O-R^x或-S-R^x代表的基团，其中R^x是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基，或是式（II）基团：

其中L¹是取代或未取代的C₂-C₃亚烷基；R²、R³和R⁴的定义如上，

与式(R^bO-)N(-R^a)H代表的化合物或其盐，其中R^a和R^b各自独立地是取代或未取代的C1-C3烷基；

以及选自格氏试剂、氢化钠、烷基锂、烯基锂、炔基锂、苯基锂和氨基化锂的一种或多种金属试剂反应；

在反应B中，反应A的产物与1-丙炔基金属炔化物反应；

（1’）一种制备式（III）代表的化合物的方法：

其中R²是氢原子，卤素，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烯氧基，取代或未取代的炔氧基，或式-Y-R^y基团，其中Y是-O-、-S-、-SO₂-或可以***-O-、-S-或-N(R^z)-的亚烷基；R^y是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R^z是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的烯氧羰基，或是取代或未取代的芳烷氧基羰基；R³和R⁴各自独立地是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烯氧基，取代或未取代的炔氧基，卤素，羟基，巯基，氰基或者取代或未取代的氨基；

该方法的特征在于，反应A和反应B以连续进行的方式基本上作为一步进行，在反应A中，式（I）代表的化合物：

其中R¹是式-O-R^x或-S-R^x代表的基团，R^x是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基，或是式（II）基团：

其中L¹是取代或未取代的C₂-C₃亚烷基；R²、R³和R⁴的定义如上，

与式(R^bO-)N(-R^a)H代表的化合物或其盐，其中R^a和R^b各自独立地是取代或未取代的C1-C3烷基，以及

选自格氏试剂、氢化钠、烷基锂、烯基锂、炔基锂、苯基锂和氨基化锂的一种或多种金属试剂反应；

在反应B中，反应A的产物与1-丙炔基金属炔化物反应；

（2）以上（1）中所述的方法，其中

R²是式-Y-R^y代表的基团，其中-Y-是可以***-O-的亚烷基；R^y是未取代的或被选自取代基p（包括卤素、羧基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基及取代或未取代的氨基）的取代基取代的苯基，未取代的或被选自取代基p的取代基取代的吡啶基，未取代的或被选自取代基p的取代基取代的呋喃基，未取代的或被选自取代基p的取代基取代的噻吩基，未取代的或被选自取代基p的取代基取代的噻唑基，或是未取代的或被选自取代基p的取代基取代的

唑基；

R³是取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基或卤素；和

R⁴是氢原子；

（3）以上（1）或（2）或（1’）中所述的方法，其中式（III）代表的化合物是晶体形式；

（3’）以上（1）或（2）中所述的方法，其中式（III）代表的化合物、其盐或溶剂化物是晶体形式；

（4）以上（1）至（3）、（1’）或（3’）中任一个中所述的方法，其中式（III）表示的化合物是用式（IV）表示的化合物：

（4’）以上（1）至（3）中任一个所述的方法，其中式（III）代表的化合物是用式（IV）代表的化合物：

（5）以上（4）中所述的方法，包括式（IV）代表的化合物从有机溶剂中重结晶的步骤；

（6）制备式（VI）代表的化合物的方法：

其中R²、R³和R⁴与以上（1）中的定义相同，R⁵是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、或是取代或未取代的氨基，R⁶是取代或未取代的C1-3亚烷基；

该方法的特征在于，将用以上（1）至（3），（1’）或（3’）中任一个所述的方法制备的式（III）代表的化合物与式（V）：R⁵-R⁶-O-NH₂代表的化合物反应，其中R⁵和R⁶的定义同上；

（6’）制备式（VI）代表的化合物、其盐或溶剂化物的方法：

其中R²、R³和R⁴同以上（1）中的定义，R⁵是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的氨基，R⁶是取代或未取代的C1-3亚烷基；

该方法的特征在于，将用以上（1）至（3）中任一个所述的方法制备的式（III）代表的化合物、其盐或溶剂化物，与式（V）：R⁵-R⁶-O-NH₂代表的化合物反应，其中R⁵和R⁶的定义同上；

（7）制备式（VI’）代表的化合物、其盐或溶剂化物的方法：

其中R⁵和R⁶与以上（5）中的定义相同，该方法的特征在于，将用以上（4）中所述方法制备的式（IV）代表的化合物与式（V）：R⁵-R⁶-O-NH₂代表的化合物反应，其中R⁵和R⁶的定义同上；

（7’）制备式（VI’）代表的化合物的方法：

其中R⁵和R⁶与以上（5）中的定义相同，该方法的特征在于，将用以上（4）或（5）中所述的方法制备的式（IV）化合物、其盐或溶剂化物，与式（V）：R⁵-R⁶-O-NH₂代表的化合物反应，其中R⁵和R⁶的定义同上；

（8）式（IV）代表的化合物的一水合物的晶体形式：

（9）以上（8）中所述的晶体形式，其中粉末X-射线衍射分析的主峰的衍射角2θ是5.6°±0.2°，7.6°±0.2°，11.6°±0.2°，19.1°±0.2°，25.0°±0.2°和25.7°±0.2°；

（10）以上（8）中所述的式（IV）代表的晶体形式，其中粉末X射线衍射分析的主峰的衍射角2θ是5.6°±0.1°，7.6°±0.1°，11.6°±0.1°，19.1°±0.1°，25.0°±0.1°和25.7°±0.1°；

（11）以上（8）中所述的晶体形式，其中该晶体形式的特征在于，其粉末X-射线衍射分析谱图基本上与图1对应；

（12）式（IV）代表的化合物的晶体形式：

（13）式（IV）代表的化合物的晶体形式，其中粉末X射线衍射分析的主峰的衍射角2θ是12.2°±0.2°，13.5°±0.2°，13.8°±0.2°，18.4°±0.2°，18.7°±0.2°和20.2°±0.2°；21.8°±0.2°，22.0°±0.2°，29.3°±0.2°和29.7°±0.2°；和

（14）式（IV）代表的化合物的晶体形式，其中粉末X-射线衍射分析的主峰的衍射角2θ是12.2°±0.1°，13.5°±0.1°，13.8°±0.1°，18.4°±0.1°，18.7°±0.1°，20.2°±0.1°，21.8°±0.1°，22.0°±0.1°，29.3°±0.1°和29.7°±0.1°。

发明的效果

从相应的甲氧基羰基化合物以高收率制备了可作为合成中间体使用的化合物（III）。另外，与常规方法相比，此方法能减少碱和试剂的数量，所以是适合工业应用的优良方法。

附图简述

图1表示了化合物（IV）一水合物（实施例1-1）的晶体形式的粉末X射线衍射测定的数据。

实施本发明的最佳模式

连续制备法包括反应A作为第一步骤，其中以下式（I）代表的化合物：

其中R¹是式-O-R^x或-S-R^x基团，R^x是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基，或是式（II）基团：

其中L¹是取代或未取代的C2-C3亚烷基；

R²是氢原子、卤原子、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基以及式-Y-R^y基团，其中-Y-是-O-，-S-，-SO₂-或可以***-O-，-S-或-N(R^z)-的亚烷基；R^y是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R^z是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的烯氧羰基、和取代或未取代的芳烷氧基羰基；

R³和R⁴各自独立地是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烯氧基，取代或未取代的炔氧基，卤素，羟基，巯基，氰基，以及取代或未取代的氨基；

与式(R^bO-)N(-R^a)H代表的化合物或其盐，其中R^a和R^b各自独立地是取代或未取代的C1-C3烷基；

以及选自格式试剂、氢化钠、烷基锂、烯基锂、炔基锂、苯基锂和氨基化锂的一种或多种金属试剂反应。

在第一步中使用的溶剂的实例不受限制，只要它不抑制反应进行，这包括醚类，例如四氢呋喃（THF）、环戊基甲基醚（CPME）、***、甲基叔丁基醚等；烃类，例如甲苯、庚烷、环己烷等，或卤化溶剂，例如二氯甲烷等。例如，使用THF作为溶剂。也可以使用它们的混合物。

反应温度通常是从-70℃至80℃，例如从-20℃至20℃。

反应的进行方式通常是，将化合物（I）和式(R^bO-)N(-R^a)H代表的化合物（其中R^a和R^b定义如上）或其盐溶解或悬浮在上述溶剂中并向其中逐滴加入金属试剂。式(R^bO-)N(-R^a)H代表的化合物（其中R^a和R^b的定义如上）或其盐的用量通常是1-4当量，例如1.0至1.5当量。

金属试剂的实例包括格氏试剂、氢化钠、烷基锂、烯基锂、炔基锂、苯基锂和氨基化锂。

格氏试剂的实例包括环己基氯化镁、环己基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁等。

烷基锂的实例包括甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。

烯基锂的实例包括乙烯基锂等。

炔基锂的实例包括乙炔基锂等。

虽然以上的金属试剂是市场上能买到的，但也可以使用利用常规方法从已知化合物衍生形成的化合物。在反应B中使用的1-丙炔基金属炔化物也可以作为金属试剂使用。在本文中使用时，金属炔化物是通过用金属置换乙炔或烷基取代的乙炔中的氢原子制备的金属试剂。1-丙炔基金属炔化物是用金属置换1-丙炔的一个氢原子制得的金属试剂。金属试剂的用量通常是3-9当量，例如3-4当量。

另外，当式(R^bO-)N(-R^a)H代表的化合物（其中^a和R^b的定义如上）不含盐时，金属试剂的用量是例如2-3当量。

在本发明的连续制备法中，反应A后紧随着反应B。具体地说，在逐滴加入以上的金属试剂后，将反应温度设定在-50℃至80℃，例如30-70℃，并向其中加入1-丙炔基金属炔化物。

在逐滴加入以上的金属试剂之后，反应混合物可以搅拌0.5至1小时，调节温度，然后向其中加入1-丙炔基金属炔化物。或者是，在加入以上的金属试剂后立即调节混合物的温度，然后可以向其中加入1-丙炔基金属炔化物。

在加完1-丙炔基金属炔化物之后，将混合物搅拌直至反应完全，例如搅拌约0.5至48小时。

所述金属炔化物的金属的实例包括Li、MgX、Cu、Zn、Na、K等，可以使用例如MgX。所述试剂容易作为丙烯的格氏试剂得到。或者是，可以如专利文献1中所述使用在反应体系中产生的1-丙炔基金属炔化物。至于X，可以包括Br、Cl和I。例如，可以使用Cl、Br。

所述金属炔化物的用量通常为1-4当量，例如1-2当量。

根据本发明的连续制备法，式（III）代表的化合物、其盐或溶剂化物基本上由式（I）代表的化合物一步制得。

这里的“连续进行”是指进行下一步骤（步骤B）而不分离以上反应A的产物。

式（VI）化合物：

其中R²、R³和R⁴的定义如上，R⁵是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、或是取代或未取代的氨基，R⁶是取代或未取代的C1-3亚烷基，

及其盐或溶剂化物，可作为酪氨酸激酶的双重抑制剂使用，它是由用本发明的连续制备法制备的式（III）化合物、其盐或溶剂化物

其中R²、R³和R⁴的定义如上，与式（V）：R⁵-R⁶-O-NH₂化合物（其中R⁵和R⁶定义如上）或其盐反应制得。

另外，在式（III）化合物中，式（IV）化合物

可以从水-四氢呋喃（THF）-甲醇混合物中结晶。用于结晶的溶剂不受限制，但可以使用乙酸乙酯、四氢呋喃（THF）、醇、水或其混合物。

所述的晶体形式在进行以上步骤或制备含有式（VI）或（VI’）化合物作为活性成分的药物组合物时，操作性能优异，并且因为高纯度而适合用于制备药物组合物。

还可以从晶体形式的粉末X射线衍射分析得到X射线衍射图。对于式（IV）代表的化合物的晶体形式，其X射线衍射图示于下面实施例1中[测定X射线衍射的条件：RINT X射线衍射仪（TTR III），CuKα X-射线管，管压：50Kv，管流：300mA，d sin θ=nλ，其中n是一个整数，d：点阵间距（?），θ：衍射角（°，度），λ：1.5418?]。此晶体形式用各个衍射角或点阵间距的数值表征。

在本文中使用时，“卤素”指氟、氯、溴和碘。实例包括氟、氯和溴。

在本文中使用时，单独使用或与其它名词联合使用的“烷基”包括有1至10个碳原子的直链或支链一价烃基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。实例包括C1-C10烷基。实例包括C1-C6烷基。实例包括C1-C4烷基。

在本文中使用时，“烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、正壬氧基、正癸氧基等。实例包括C1-C6烷氧基。实例包括C1-C3烷氧基。

在本文中使用时，“烷氧羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基等。实例包括C1-C6烷氧羰基。实例包括C1-C3烷氧羰基。

在本文中使用时，“烯基”包括有2至8个碳原子和1或2个或更多双键的直链或支链一价烃基。烯基可以在链中有一个三键。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、各种丁烯基异构体等。实例包括C2-C6烯基。实例包括C2-C4烯基。

在本文中使用时，“烯氧基”的实例包括乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、各种丁烯氧基等。实例包括C2-C6烯氧基。实例包括C2-C4烯氧基。

在本文中使用时，“烯氧羰基”的实例包括乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、各种丁烯氧基羰基等。实例包括C2-C6烯氧羰基。实例包括C2-C4烯氧羰基。

在本文中使用时，“炔基”包括有2至8个碳原子和有1或2个或更多三键的直链或支链的一价烃基。实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、各种戊炔基异构体等。实例包括C2-C6炔基。实例包括C2-C4炔基。

在本文中使用时，“炔氧基”的实例包括乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基等。实例包括C2-C6炔氧基。实例包括C2-C4炔氧基。

在本文中使用时，单独使用或与其它名词联合使用的“亚烷基”包括有1-4个碳原子的直链或支链二价烃基。实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。实例包括C1-C3亚烷基。实例包括C1-C2亚烷基。

在本文中使用时，单独使用或与其它名词联合使用的“芳基”包括单环或稠环的芳族烃。实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。实例包括苯基、1-萘基和2-萘基。实例包括苯基。

在本文中使用时，“芳烷基”包括被一个或多个以上的“芳基”取代的以上的“烷基”，并且它们可以在所有可能的位置被取代。实例包括苄基、苯乙基（例如2-苯乙基等）、苯丙基（例如3-苯丙基等）、萘甲基（例如1-萘甲基、2-萘甲基等）、蒽甲基（例如9-蒽甲基等）等。实例包括苄基和苯乙基。

在本文中使用时，“芳烷氧基”的实例包括苄氧基、苯基乙氧基（例如2-苯基乙氧基等）、苯基丙氧基（例如3-苯基丙氧基等）、萘基甲氧基（例如1-萘基甲氧基（naphthylmethyl）、2-萘基甲氧基等）、蒽基甲氧基（例如9-蒽基甲氧基等）等。实例包括苄氧基和苯基乙氧基。

在本文中使用时，“芳烷氧基羰基”的实例包括苄氧羰基、苯基乙氧羰基（例如2-苯基乙氧羰基等）、苯基丙氧羰基（例如3-苯基丙氧羰基等）、萘基甲氧羰基（例如1-萘基甲氧羰基（naphthylmethyl）、2-萘基甲氧羰基等）、蒽基甲氧羰基（例如9-蒽基甲氧羰基等）等。实例包括苄氧羰基和苯基乙氧羰基。

在本文中使用时，单独使用或与其它名词联合使用的“杂芳基”包括5至6元的芳环基团，其环中含有任意选自氧、硫或氮原子的一个或多个杂原子。其可以与“芳基”或其它杂芳基在所有可能的位置上稠合。当杂芳基是单环或稠环中的任何一种时，它可以在所有可能的位置上成键。实例包括吡咯基（例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、呋喃基（例如2-呋喃基、3-呋喃基）、噻吩基（例如2-噻吩基、3-噻吩基）、咪唑基（例如2-咪唑基、4-咪唑基）、吡唑基（例如1-吡唑基、3-吡唑基）、异噻唑基（例如3-异噻唑基）、异唑基（例如3-异

唑基）、

唑基（例如2-

唑基）、噻唑基（例如2-噻唑基、5-噻唑基）、吡啶基（例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、吡嗪基（例如2-吡嗪基）、嘧啶基（例如2-嘧啶基、4-嘧啶基）、哒嗪基（例如3-哒嗪基）、***基、四唑基（例如1H-四唑基）、

二唑基（例如1,3,4-二唑基）、噻二唑基（例如1,3,4-噻二唑基）、六氢吲哚基（indolydinyl）（例如2-六氢吲哚基、6-六氢吲哚基）、异吲哚基（例如2-异吲哚基）、吲哚基（例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基）、吲唑基（例如3-吲唑基）、嘌呤基（例如8-嘌呤基）、喹嗪基（例如2-喹嗪基）、异喹啉基（例如3-异喹啉基）、喹啉基（例如2-喹啉基、5-喹啉基）、酞嗪基（例如1-酞嗪基）、萘啶基（例如2-萘啶基）、喹唑啉基（例如2-喹唑啉基）、噌啉基（例如3-噌啉基）、蝶啶基（例如2-蝶啶基）、咔唑基（例如2-咔唑基、4-咔唑基）、菲啶基（例如2-菲啶基、3-菲啶基）、吖啶基（例如1-吖啶基、2-吖啶基）、二苯并呋喃基（例如1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基）、苯并咪唑基（例如2-苯并咪唑基）、苯并异

唑基（例如3-苯并异

唑基）、苯并

唑基（例如2-苯并

唑基）、苯并二唑基（例如4-苯并

二唑基）、苯并异噻唑基（例如3-苯并异噻唑基）、苯并噻唑基（例如2-苯并噻唑基）、苯并呋喃基（例如3-苯并呋喃基）、苯并噻吩基（例如2-苯并噻吩基）、4,5-二氢萘并[1,2-d]噻唑基、4H-苯并吡喃并[4,3-d]噻唑基、4H-苯并噻喃并[4,3-d]噻唑基、4,5-二氢噻唑并[5,4-c]喹啉基、8H-茚并[1,2-d]噻唑基、5,6-二氢-4H-3-硫杂-1-氮杂苯并[e]

基等。

在本文中使用时，单独使用或与其它名词联合使用的“杂环基”包括环中含有任意选自氧、硫和氮的一个或多个杂原子的5-6元非芳族环，和由一个或多个其它的“杂环基”或“杂芳基”与该环稠合衍生的基团。实例包括吡咯烷基（例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基）、吡咯啉基（例如3-吡咯啉基）、咪唑烷基（例如2-咪唑烷基）、咪唑啉基（例如咪唑啉基）、吡唑烷基（例如1-吡唑烷基、2-吡唑烷基）、吡唑啉基（例如吡唑啉基）、哌啶基（例如哌啶子基、2-哌啶基）、哌嗪基（例如1-哌嗪基、2-哌嗪基）、二氢吲哚基（例如1-二氢吲哚基）、异吲哚啉基（例如二氢异吲哚基）、吗啉基（例如吗啉代、2-吗啉基、3-吗啉基）、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、四氢噻吩基、二氢噻喃基、四氢噻吩基、十氢异喹啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氢氧杂环庚三烯基、四氢氧杂环庚三烯基、氧杂环庚基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2]吡啶基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、六氢吡唑基[2.1-b][1,3]

嗪-8-（oxadin-8-yl）等。

在本文中使用时，R⁵的杂环基的实例是吗啉基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌嗪基。

在本文中使用时，“卤烷基”包括在1至8位，或例如1至5位被以上“卤素”取代的以上“烷基”。实例包括三氟甲基、三氯甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氯乙基、三氯乙基等。实例包括在1至5位被以上“卤素”取代的C1-C6烷基。

在本文中使用时，单独使用或与其它名词联合使用的“环烷基”一词包括C3-C8环烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。实例包括C5-C6环烷基。

在本文中使用时，“酰基”一词包括甲酰基，其中烷基部分是上述“烷基”的烷基羰基，其中卤烷基部分是上述“卤烷基”的卤烷基羰基，其中烯基部分是上述“烯基”的烯基羰基，其中芳烷基部分是上述“芳烷基”的芳烷基羰基，其中芳基部分是上述“芳基”的芳基羰基，其中杂芳基部分是上述“杂芳基”的杂芳基羰基，其中杂环基部分是上述“杂环基”的杂环基羰基，以及其中环烷基部分是上述“环烷基”的环烷基羰基。实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟甲基羰基、乙烯基羰基、苯乙酰基、苯甲酰基等。所述的“烷基”、“烯基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”和“环烷基”可以被下面所述的各取代基取代。

在“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的烷氧基”、“取代的烷氧羰基”、“取代的烯氧基”、“取代的烯氧羰基”、“取代的炔氧基”、“取代的亚烷基”、“取代的芳烷氧基羰基”、“取代的芳基”、“取代的杂芳基”、“取代的杂环基”、“取代的酰基”、“取代的环烷基”和“取代的氨基”中的取代基，是选自下述基团：羟基、羧基、卤素、卤烷基（例如CF₃，CH₂CF₃，CH₂CCl₃）、烷基（例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基）、烯基（例如乙烯基）、炔基（例如乙炔基）、环烷基（例如环丙基）、环烯基（例如环丙烯基）、烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基）、卤代烷氧基（例如OCF₃）、烯氧基（例如乙烯氧基、烯丙氧基）、芳氧基（例如苯氧基）、烷氧羰基（例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基）、硝基、亚硝基、任选取代的氨基（例如烷氨基（如，甲氨基、乙氨基、二甲基氨基）、酰氨基（如，乙酰氨基、苯甲酰氨基）、芳烷基氨基（如，苄氨基、三苯甲基氨基）、羟氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨甲酰氨基、杂环羰基氨基、芳基磺酰氨基）、叠氮基、芳基（例如苯基）、芳烷基（例如苄基）、氰基、异氰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、巯基、烷硫基（例如甲硫基）、烷磺酰基（例如甲磺酰基、乙磺酰基）、烷基磺酰氧基（例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基）、任选取代的氨甲酰基（例如烷基氨甲酰基（如，甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基）、烷磺酰基氨甲酰基）、氨磺酰基、酰基（例如甲酰基、乙酰基）、甲酰氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫醛基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、磺酰基、亚磺酰基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、苯二甲酰亚氨基、氧基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、亚烷基、任选取代的亚烷二氧基（-O-CH₂-O-，-O-CH₂-CH₂-O-，-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-等）。杂芳氧基、杂环氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、杂芳氧羰基、杂环氧羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、杂芳基羰氧基、杂环基羰氧基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫代基、烷磺酰基、芳磺酰基、杂芳磺酰基、杂环磺酰基、硫代氨甲酰基、磺酰氨基等。这些取代的化合物可以被1至4个取代基取代。

R⁵中“取代的氨基”的取代基包括烷基（包括羟烷基和烷氧基烷基）、环烷基等。

R⁵中“取代的杂环基”的取代基包括羟基等。

在本文中使用时，“羟烷基”、“芳氧羰基”、“芳基羰氧基”、“烷基羰基”、“烷硫基”和“烷磺酰基”中的烷基是以上定义的烷基。

在本文中使用时，“杂芳氧基羰基”、“杂芳基羰氧基”、“杂芳基羰基”、“杂芳硫基”和“杂芳磺酰基”中的杂芳基是以上定义的杂芳基。

在本文中使用时，“杂环氧基羰基”、“杂环基羰氧基”、“杂环基羰基”、“杂环硫代基”和“杂环磺酰基”中的杂环基是以上定义的杂环基。

在本文中使用时，“有机溶剂”包括醇类、醚类、烃类、卤化溶剂、极性溶剂等。醇类的实例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-丁醇等。醚类的实例包括四氢呋喃（THF）、环戊基甲基醚（CPME）、***、甲基叔丁基醚等。烃类的实例包括甲苯、庚烷、环己烷等。卤化溶剂包括二氯甲烷、氯仿等。极性溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、NMP等。其它溶剂的实例包括乙酸乙酯、丙酮、乙腈等。溶剂的混合物也可以使用。以上溶剂不一定需要脱水，如果需要，则可通过将有机溶剂蒸馏或使用脱水剂来完成。脱水剂的实例包括分子筛，优选的是分子筛3A、4A、5A、13A等。

在本发明中，通式（I）、（III）、（IV）和（V）化合物可以转化成其盐的形式。实例包括碱金属（锂、钠、钾等）、碱土金属（镁、钙等）、铵、有机碱和氨基酸的盐，或是无机酸（盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等）和有机酸（乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等）的盐。可以用常规方法将化合物转化成其盐形式。

所述化合物还可以形成溶剂化物。本发明中的溶剂化物包括，例如，含有机溶剂的溶剂化物、水合物等。当溶剂化物形成时，化合物可以与任意数目的有机溶剂分子配位。当形成水合物时，化合物可以与任意数目的水分子配位。

本发明的连续制备法优选在以下条件下进行：R²是式-Y-R^y基团，其中-Y-是可以***-O-的亚烷基；R^y是未取代的或被选自以下基团p[卤素、羧基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基及取代或未取代的氨基]的取代基取代的苯基，未取代的或被选自p的取代基取代的吡啶基，未取代的或被选自P的取代基取代的呋喃基，未取代的或被选自p的取代基取代的噻吩基，未取代的或被选自p的取代基取代的噻唑基，未取代的或被选自p的取代基取代的

唑基；R³是取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，或卤素；并且R⁴是氢。

例如，该制备方法示于以下的示意图中：

实施例

实施例1-1

4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-氧代-2-丁炔-1-基）喹唑啉（IV）的制备

将甲氧羰基衍生物（I-1）（20.0kg）和N,O-二甲基羟胺盐酸盐（4.9kg，1.1当量）在四氢呋喃（100L）中的溶液搅拌并冷却至0℃。逐滴加入环己基氯化镁（20.9kg，3.2当量）在四氢呋喃中的溶液后，在55℃加入1-丙炔基溴化镁（9.8kg，1.5当量）在四氢呋喃中的溶液，搅拌约3小时，然后冷却至室温。将反应混合物逐滴加到预冷至0℃的浓盐酸（22.4kg，4.7当量）在甲醇-水混合物中的溶液中，然后加200L水，在5℃搅拌30分钟。将悬浮液调节至pH3.5后过滤。晶体用冷的四氢呋喃水溶液和甲醇洗，得到化合物（IV）（19.0kg，收率93%）。

元素分析：

计算值：C，64.73；H，4.13；N，9.06；Cl，7.64；F，4.10

实验值：C，64.45；H，4.10；N，8.90；Cl，7.65；F，3.54（1.0H₂O）

实施例1-2

将甲氧羰基衍生物（I-1）（10.0g）和N,O-二甲基羟胺盐酸盐（2.45g，1.1当量）在四氢呋喃（50mL）中的溶液搅拌并冷却至0℃。逐滴加入环己基溴化镁（14.1g，3.3当量）在四氢呋喃中的溶液后，在55℃加入1-丙炔基溴化镁（4.9g，1.5当量）在四氢呋喃中的溶液，搅拌约3小时后冷却至室温。将该反应混合物逐滴加到浓盐酸（11.9g，4.7当量）在甲醇-水混合物中的预冷至0℃的溶液中，然后加100ml水，在5℃搅拌30分钟。将该悬浮液调节至pH3.5，过滤。滤出的晶体溶在四氢呋喃-甲醇混合物（330ml）中。将溶液减压浓缩，加入甲醇，冷却至0℃并过滤得到化合物（IV）（8.6g，收率85%）。

元素分析：

计算值：C，66.80；H，3.90；N，9.35；Cl，7.89；F，4.23。

实验值：C，66.80；H，4.02；N，9.34；Cl，7.82；F，4.02（0.2H₂O）

粉末X射线衍射测定

根据日本药典中一般试验里的粉末X射线衍射分析法，在以下条件下对各实施例中得到的晶体形式获得X射线衍射测定的数据：

装置：RINT X射线衍射仪（TTR III）

方法：样品在以下条件下测定：

测定方法：反射法

光源：Cu管

使用的波长：CuKα射线

管流：300mA

管压：50Kv

样品板：铝

X射线衍射测定的数据列在表1、2和图1。表1和图1表示了实施例1-1中的式（IV）化合物的测定数据，表2表示了实施例1-2中的式（IV）化合物的测定数据。

[表1]

主峰的衍射角：2θ=5.6±0.2°，7.6±0.2°，11.6±0.2°，19.1±0.2°，25.0±0.2°和25.7±0.2°。

[表2]

主峰的衍射角：2θ=12.2±0.2°，13.5±0.2°，13.8±0.2°，18.4±0.2°，18.7±0.2°，20.2±0.2°，21.8±0.2°，22.0±0.2°，29.3±0.2°和29.7±0.2°。

实施例2

4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（（S）-吗啉-2-基-甲氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉·2HCl（VI-1）的制备

（1）化合物（IV）按照以上实施例1制备。

（2）4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（（S）-吗啉-2-基甲氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉·2HCl的制备

向4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-氧代-2-丁炔-1-基）喹唑啉（IV）（786mg）和（S）-2-氨氧基甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯（614mg）在1,4-二

烷（31ml）中的悬浮液加入2mol/L的甲磺酸水溶液（2.21ml），在80℃搅拌22小时。加入2mol/L的甲磺酸水溶液（1.32ml），再搅拌5.5小时。反应完全后，将混合物倒入冰-碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。再次用乙酸乙酯萃取水层后，将所有的有机层合并，用水洗，用无水硫酸镁干燥。将滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱法纯化（用氯仿：甲醇=9：1洗脱），得到黄色油状物。将此油在乙酸乙酯（50ml）中的溶液过滤，在搅拌下加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯（0.95ml），室温下搅拌1小时。滤出沉淀，依次用乙酸乙酯和己烷洗。将沉淀从甲醇-乙酸乙酯中重结晶，得到4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（（S）-吗啉-2-基甲氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉·2HCl（VI-1）（839mg），为黄色晶体。

实施例3

4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（2-乙氨基乙氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉（VI-4）的制备

（1）化合物（IV）按照以上实施例1制备。

（2）4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（2-羟基乙氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉（VIII）的制备

向4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-氧代-2-丁炔-1-基）喹唑啉（IV）（10g）在1,4-二烷（300ml）中的溶液依次加入2-（乙酰氧基）乙氧基胺（1.5当量）和2mol/L的甲磺酸水溶液（28mL），在60℃搅拌17小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，用硫酸钠干燥。将滤液浓缩，残留物自含水乙醇-水中重结晶，过滤和干燥，得到4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（2-羟基乙氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉（VIII）（7.6g），为无色固体。

（3）4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（2-磺酰氧基乙氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉（IX）的制备

向4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（2-羟基乙氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉（VIII）（7.6g）在四氢呋喃（150ml）中的溶液加入三乙胺（4.19ml）和甲磺酰氯（2.33ml），搅拌3.5小时。反应完全后，将反应混合物倒入水中，加入碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸钠干燥，将滤液浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯，在室温下静置以产生晶体，然后用己烷稀释。滤出形成的晶体，得到4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（2-磺酰氧基乙氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉（IX）（7.66g），为浅黄色晶体。

（4）4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（2-乙氨基乙氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉（VI-4）的制备

向4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（2-磺酰氧基乙氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉（IX）（100mg）在N,N-二甲基甲酰胺（3ml）中的溶液加入70%的乙胺水溶液（160μl），在60℃搅拌14小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，将滤液浓缩，残留物用氨基柱纯化（用乙酸乙酯洗脱），得到4-（3-氯-4-（3-氟苄氧基）苯氨基）-6-（1-（2-乙氨基乙氧亚氨基）-2-丁炔-1-基）喹唑啉（VI-4）（53mg），为无色固体。

对于以上的胺化反应，可以使用市售的胺或者按照J. Syn. Org. Chem., Jpn., 2001, 59:779-789,. Tetra-hedron Lett., 1995, 36:6373-6374., Synlett, 1999: 1301-1303., 或Tetrahedron, 2002, 58:6267-6276中所述方法制备的胺或其盐。

实施例4

化合物（VI-5）至（VI-20）按照与以上实施例相同的方式制备。

[表3]

[表4]

[表5]

试验例1

晶体形式的稳定性试验

将化合物（IV）一水合物的晶体形式密封在玻璃小瓶内放置20天以测定试验前后的性质变化。还在50℃（21小时）或80℃（9小时）加热下进行了试验。

对于晶体形式的化合物（IV）一水合物在20天后以及在50℃或80℃均未看到性质退化。表6表示在室温（约22℃）下化合物（IV）一水合物的晶体形式剩余的比例，表7表示在约50℃下化合物（IV）一水合物的晶体形式剩余的比例，表8表示在约80℃下化合物（IV）一水合物的晶体形式剩余的比例。

HPLC条件：柱Unison UK-C18 3μm；

流动相：0.1%三氟乙酸水溶液在乙腈中；

柱温：30℃

检测器：UV分光光度计（254nm）

[表6]

[表7]

[表8]

试验例2

晶体形式的稳定性试验

将晶体形式的式（IV）非水合物或一水合物置于双重塑料袋中用凸边密封，进行长期稳定性试验（温度：25℃±2℃，湿度：65%±5%RH，光照：屏蔽）或加速试验（温度：40℃±2℃，湿度：75%±5%RH，光照：屏蔽），以试验其稳定性。稳定性的试验方法是，从试验开始每2周用HPLC法利用绝对校正曲线测定化合物（IV）的剩余比例共3个月。例如，使用以下的HPLC条件：

HPLC条件：柱Unison UK-C18 3μm；

流动相：0.1%三氟乙酸水溶液/0.1%三氟乙酸在乙腈中的溶液

柱温：15℃

检测器：UV分光光度计（355nm）

工业适用性

根据本发明的连续制备法，基本上一步制得了可作为双重酪氨酸激酶抑制剂的合成中间体使用的化合物（III）。

Claims (10)

1.制备式（III）代表的化合物、其盐或溶剂化物的方法：

其中R²是氢原子，卤素，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烯氧基，取代或未取代的炔氧基，或式-Y-R^y代表的基团，其中-Y-是-O-、-S-、-SO₂-或可以***-O-、-S-或-N(R^z)-的亚烷基；R^y是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R^z是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的烯氧羰基，或是取代或未取代的芳烷氧基羰基；

R³和R⁴各自独立地是氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的烯氧基，取代或未取代的炔氧基，卤素，羟基，巯基，氰基或者取代或未取代的氨基；

所述方法的特征在于，反应A和反应B以连续进行的方式基本上作为一步进行，在反应A中，式（I）代表的化合物

其中R¹是式-O-R^x或-S-R^x代表的基团，R^x是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基，或式（II）代表的基团：

其中L¹是取代或未取代的C2-C3亚烷基；

R²、R³和R⁴的定义如上；

与式(R^bO-)N(-R^a)H代表的化合物或其盐，其中R^a和R^b彼此独立地是取代或未取代的C1-C3烷基；

以及选自格氏试剂、氢化钠、烷基锂、烯基锂、炔基锂、苯基锂和氨基化锂的一种或多种金属试剂反应；

在反应B中，反应A的产物与1-丙炔基金属炔化物反应。

2.根据权利要求1的方法，其中R²是由式-Y-R^y代表的基团，其中-Y-是可以被-O-***的亚烷基；R^y是未取代的或被选自取代基p[包括卤素、羧基、烷基、卤烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基及取代或未取代的氨基]的取代基取代的苯基、未取代的或被选自取代基p的取代基取代的吡啶基、未取代的或被选自取代基p的取代基取代的呋喃基、未取代的或被选自取代基p的取代基取代的噻吩基、未取代的或被选自取代基p的取代基取代的噻唑基、或是未取代的或被选自取代基p的取代基取代的

唑基；

R³是取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷氧基或卤素；和

R⁴是氢原子。

3.根据权利要求1或2的方法，其中式（III）代表的化合物、其盐或溶剂化物是晶体形式。

4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中式（III）代表的化合物是式（IV）代表的化合物：

。

5.根据权利要求4的方法，包括式（IV）代表的化合物从有机溶剂中重结晶的步骤。

6.制备式（VI）代表的化合物、其盐或溶剂化物的方法：

其中R²、R³和R⁴同权利要求1中的定义，R⁵是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基或是取代或未取代的氨基，R⁶是取代或未取代的C1-3亚烷基；

所述方法的特征在于，将用权利要求1至3中任一项的方法制备的式（III）代表的化合物、其盐或溶剂化物，与式（V）：R⁵-R⁶-O-NH₂代表的化合物反应，其中R⁵和R⁶的定义如上。

7.制备式（VI’）代表的化合物、其盐或溶剂化物的方法：

其中R⁵和R⁶与权利要求1中的定义相同，该方法的特征在于，将用权利要求4或5的方法制备的式（IV）代表的化合物、其盐或溶剂化物，与式（V）：R⁵-R⁶-O-NH₂代表的化合物反应，其中R⁵和R⁶的定义如上。

8.式（IV）代表的化合物的一水合物的晶体形式：

。

9.根据权利要求8的晶体形式，其中粉末X射线衍射分析的衍射角2θ是5.6°±0.2°，7.6°±0.2°，11.6°±0.2°，19.1°±0.2°，25.0°±0.2°和25.7°±0.2°。

10.根据权利要求8的晶体形式，其中该晶体形式用基本上与图1对应的粉末X射线衍射分析图谱表征。

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