CN107903248B - N-取代靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

N-取代靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明公开了一类N‑取代靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及在制备抗肿瘤药物中的应用，该衍生物的结构式为

Description

N-取代靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物及在制备 抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物的合成技术领域，具体涉及一类新型的N-取代靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物，以及它们在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
癌症又称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的疾病之一。恶性肿瘤的传统的治疗方法有：放射治疗、手术治疗、化学治疗，但其本身均存在一定的局限性。抗癌药物大部分是细胞毒类药物，这类药物在杀伤癌细胞的同时，对正常的人体组织细胞也有极大的毒副作用。因此，研发合成选择性高的抗癌药物已成为研究领域的热点。近年来，人们已开始关注针对关键基因、调控分子和特定细胞受体为治疗靶点的药物的研究。
研究表明，酪氨酸激酶在细胞生长、增殖、分化过程中起着重要作用，当其过度活化时，细胞生长调控失去控制，死亡受阻，始终处于增殖状态，最后导致恶性肿瘤的发生。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路径成为***的新途径之一。
表皮生长因子受体(EGFR)信号通路有多重的生物学作用，在人类肿瘤细胞中经常表达并失去控制，与肿瘤的形成密切相关。因此，EGFR酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗领域越来越受到人们的关注。EGFR酪氨酸激酶抑制剂可以干扰或阻断受体蛋白的表达途径，有效的控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞增殖、***的过程，进而加速肿瘤细胞凋亡，达到***的目的。
截止目前为止，已经发现的EGFR酪氨酸激酶抑制剂有：吲哚类、黄酮、异黄酮类、喹唑啉类、芳香脲类和嘧啶类等化合物。其中，活性较高、选择性较好的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂是4-芳氨基喹唑啉类化合物，已上市的抗肿瘤药物如：拉帕替尼(Lapatinib)、吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和凡德他尼(Vandetanib)等。这些药物在肿瘤的治疗中发挥了良好的作用，但长期使用后会产生一定的副作用及耐药性，降低了***的效果，并为后期治疗带来影响。因此，发现并合成毒副作用小和耐药性低的抗肿瘤药物成为当前的重中之重。拉帕替尼是4-芳氨基喹唑啉类化合物，其作为一种新型的可逆双靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在治疗多种恶性肿瘤尤其是晚期的乳腺癌方面具有较好的疗效。靛红是一个很重要的医药中间体与原料，靛红及其衍生物具有多种生理活性。C-3取代靛红衍生物的生理活性包括抗癌、抗病毒、抗惊厥等。当C-3为腙或亚胺取代时，可以抑制酪氨酸激酶活性。药效基团的杂合是一种有效的、常用的发现新药物的方法，两个或两个以上的生物活性片段的杂合，有互补的药效功能或不同的作用机制，通常表现出协同的作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一类新的具有抗肿瘤活性的N-取代靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
解决上述技术问题所采用的靛红衍生物的结构式如下所示：
式中X代表氢、氟、氯、溴、碘中的任意一种，Ar代表3-乙炔基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基、4-(E)-丙烯基苯基中的任意一种。
上述靛红衍生物优选下列化合物A～I中的任意一种：
A：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
B：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
C：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
D：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
E：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
F：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
G：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
H：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
I：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
上述靛红衍生物的合成路线和合成方法如下：
将式2所示的N-取代靛红腙与式1所示的4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉在醋酸存在下缩合即可得到式3所示的靛红衍生物。
本发明N-取代靛红腙杂合4-芳氨基-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉合成的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，其按常规药用制剂，与药学上可接受的载体按照各种制剂的常规制备工艺制成，可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂等。
上述的肿瘤为人皮肤鳞状癌细胞A431、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549、人肺癌细胞NCI-H1975中的任意一种。
本发明靛红衍生物的合成方法简单，对肿瘤细胞的增殖具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，既可以独自用药，也可与其它药物联合使用；其中化合物A、B、E、G对人皮肤鳞状癌细胞A431、人肺癌细胞NCI-H1975、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549的增殖均具有明显的抑制作用，其效果明显优于临床使用的抗肿瘤药物拉帕替尼。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
下面实施例中所用的4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉、4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉参考文献[化学通报，2016,79(4):360～365]中的方法合成；4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉参考文献[中国药科大学学报,2010,41(4):317～320]中的方法合成；1-(二乙氨基乙基)-1-氢吲哚-2,3-二酮参考文献[Pharmaceutical Chemistry Journal,2006,40(11):595～602]中的方法合成；(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙吲哚啉-2-酮参考专利[US 20120252860]中的方法合成。其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振数据由BrukerAvance 600超导核磁共振仪测定，以TMS作为内标；红外光谱数据采用Nicolet 170SX FT-IR红外光谱仪测定；熔点采用X-6显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)测定(温度未进行校正)；质谱数据用Bruker Esquire 3000plus质谱仪测定。
实施例1
合成化合物A
将0.1018g(0.3mmol)4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉、0.0780g(0.3mmol)(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙吲哚啉-2-酮、0.3mL醋酸、7mL乙醇和0.1mLN,N-二甲基甲酰胺加入到反应瓶中，在79℃下回流反应6小时，反应完后冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，所得残留物用MeOH/THF重结晶，得到红色固体即化合物A 0.1361g，其收率为77.9％，m.p.242.0-244.4℃，结构表征数据为：HRMS(C35H31N7O2)m/z[M+H]+:582.2614(计算值582.2617)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.16(s,1H),9.05(s,1H),8.74(s,1H),8.69(s,1H),8.48(d,J＝6.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.66-7.65(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),4.26(s,1H),4.12(brs,2H),3.24(brs,4H),1.19(brs,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.1,157.7,157.0,155.0,152.3,151.0,150.0,149.2,146.0,144.4,139.4,133.5,129.6,129.3，129.0,126.9,126.7,124.9,123.3,123.1,122.6,121.9,119.2,116.7,115.5,110.6,109.5,83.4,80.7,48.6,46.4,34.8,8.7；IRνmax(KBr)cm-1:3448,2929,1714,1608,1533,1384,1161,842,746,590。
实施例2
合成化合物B
本实施例中，用等摩尔(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙-5-氟吲哚啉-2-酮替换实施例1中的(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙吲哚啉-2-酮，其他步骤与实施例1相同，得到红色固体即化合物B 0.1340g，其收率为74.6％，m.p.253.5-256.2℃，结构表征数据为：HRMS(C35H30FN7O2)m/z[M+H]+:600.2521(计算值600.2523)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.11(s,1H),9.08(s,1H),8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝3.5Hz,1H),7.50(d,J＝3.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(td,J＝8.7Hz,2.7Hz,1H),7.29-7.28(m,2H),4.21(s,1H),4.14(brs,2H),3.41(brs,2H),3.29-3.22(m,4H),1.22(t,J＝6.7Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.0,159.0,157.8,157.4,157.3,154.1(d,1JC-F＝270Hz),150.8,149.9,149.1,140.6,139.2,129.1,128.9,128.7,127.1,126.7,125.2,123.7,123.0,121.8,119.6(d,2JC-F＝23.4Hz),119.4,117.3(d,3JC-F＝8.9Hz),116.4(d,2JC-F＝26.1Hz),115.5,110.8,110.7(d,3J C-F＝8.2Hz),83.4,80.6,47.8,46.4,34.7,8.3；IR νmax(KBr)cm-1:3490,2974,1716,1573,1533,1384,1164,1028,847,574。
实施例3
合成化合物C
本实施例中，用等摩尔(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙-5-氯吲哚啉-2-酮替换实施例1中的(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙吲哚啉-2-酮，其他步骤与实施例1相同，得到红色固体即化合物C 0.1409g，其收率为76.2％，m.p.278.7-281.0℃，结构表征数据为：HRMS(C35H30ClN7O2)m/z[M+H]+:616.2218(计算值:616.2228)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.13(s,1H),9.09(s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.55(brs,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝3.1Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),4.23(s,1H),4.14(brs,2H),3.40(brs,2H),3.26(brs,4H),1.21-1.20(m,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.7,157.8,157.2,155.0,153.2,150.8,148.9,142.9,139.1,132.6,129.0,128.9,128.6,127.1,126.6,125.4,124.3,123.1,121.8,119.6,118.0,115.4,111.2,111.1,110.7,83.3,80.7,47.8,46.4,34.6,8.4；IR νmax(KBr)cm-1:3490,2974,1716,1573,1533,1384,1164,1028,847,574。
实施例4
合成化合物D
本实施例中，用等摩尔的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉替换实施例1中的4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉，其他步骤与实施例1相同，得到红色固体即化合物D 0.1526g，其收率为83.4％，m.p.231.5-234.1℃，结构表征数据为：HRMS(C33H29ClFN7O2)m/z[M+H]+:610.2130(计算值:610.2134)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.21(s,1H),9.01(s,1H),8.74(s,1H),8.68(s,1H),8.47(d,J＝7.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H),7.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.55-7.47(m,3H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),4.15(brs,2H),3.42(brs,2H),3.29(brs,4H),1.22(t,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.1,157.7,156.9,154.9,154.3,152.7,152.2,150.0(d,1JC-F＝263Hz),149.8,144.3,136.3(d,4JC-F＝1.8Hz),133.5,129.6,129.4,128.9,126.8(d,3JC-F＝8.8Hz),123.7,123.3,123.0,122.5(d,3JC-F＝6.8Hz),119.1,118.9(d,2JC-F＝18.4Hz),116.7,116.6(d,2JC-F＝21.4Hz),115.4,110.7,109.6,47.9,46.4,34.5,8.3；IR νmax(KBr)cm-1:3456,2925,1716,1608,1496,1191,1031,810,752,549。
实施例5
合成化合物E
本实施例中，用等摩尔(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙-5-氟吲哚啉-2-酮替换实施例4中的(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙吲哚啉-2-酮，其他步骤与实施例4相同，得到红色固体即化合物E 0.1524g，其收率为81.0％，m.p.249.6-252.1℃，结构表征数据为：HRMS(C33H28ClFN7O2)m/z[M+H]+:628.2036(计算值:628.2039)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.12(s,1H),8.98(s,1H),8.74(s,1H),8.64(s,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),8.23(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),8.19(d,J＝4.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.47-7.44(m,2H),7.40(td,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),4.13(t,J＝5.3Hz,2H),3.30(brs,4H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):164.0,158.3(d,1JC-F＝215.4Hz),157.4,157.2,154.8,153.5(d,1JC-F＝242.2Hz),153.3,150.9(d,4JC-F＝2.2Hz),149.8,149.0,140.5,136.2(d,4JC-F＝2.0Hz),129.0,128.7,126.7,123.8(d,3JC-F＝7.3Hz),123.7,122.5(d,3JC-F＝6.8Hz),119.6(d,2JC-F＝23.4Hz),119.2,118.8(d,2JC-F＝18.1Hz),117.3(d,3JC-F＝9.2Hz),116.5(d,2JC-F＝21.5Hz),116.4,115.3,110.8,110.6(d,3JC-F＝7.4Hz),48.6,46.4,34.6,8.4；IR νmax(KBr)cm-1:3431,2979,1720,1614,1498,1166,1029,891,810,547。
实施例6
合成化合物F
本实施例中，用等摩尔(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙-5-氯吲哚啉-2-酮替换实施例4中的(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙吲哚啉-2-酮，其他步骤与实施例4相同，得到红色固体即化合物F 0.1518g，其收率为78.6％，m.p.251.6-252.7℃，结构表征数据为：HRMS(C33H28Cl2FN7O2)m/z[M+H]+:644.1731(计算值:644.1744)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.05(s,1H),8.95(s,1H),8.73(s,1H),8.61(s,1H),8.47(m,1H),8.27(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(d,J＝4.5Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.59(d,J＝3.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝3.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(brs,2H),3.27(brs,4H),1.21(t,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.8,157.6,157.1,154.9,154.3,153.3,152.7,149.8(d,1JC-F＝278.3Hz),148.9,142.8,136.1 132.5,129.0,128.9,128.6,127.1,126.6,124.2,124.0,122.8(d,3JC-F＝6.7Hz),119.4,118.8(d,2JC-F＝18.1Hz),117.9,116.5(d,2JC-F＝21.6Hz),115.3,111.1,110.6,47.8,46.4,34.7,8.8；IRνmax(KBr)cm-1:3525,2935,1722,1608,1496,1365,1031,804,630,547。
实施例7
合成化合物G
本实施例中，用等摩尔4-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基]-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉替换实施例1中的4-(3-乙炔基苯氨基)-6-(5-甲酰基呋喃-2-基)喹唑啉，其他步骤与实施例1相同，得到红色固体即化合物G 0.1389g，其收率为64.7％，m.p.174.5-176.9℃，结构表征数据为：HRMS(C40H35ClFN7O3)m/z[M+H]+:716.2556(计算值:716.2552)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.23(s,1H),9.26(s,1H),9.06(s,1H),8.74(s,1H),8.65(s,1H),8.47(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝2.8Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.31-7.35(m,3H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.0Hz,2H),5.29(s,2H),4.16(brs,2H),3.41(d,J＝4.3Hz,2H),3.26-3.27(m,4H),1.22(t,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.8,162.2(d,1JC-F＝243,1Hz),157.6,157.0,155.0,152.0,151.0,149.9,149.7,149.1,144.7,139.6(d,3JC-F＝7.6Hz),133.4,133.1,130.5(d,3JC-F＝9.1Hz),129.6,129.0,128.7,126.6,124.4,123.9,123.3(d,4JC-F＝1.5Hz),123.1,122.7,122.1,121.1,119.1,116.5,115.4,114.6(d,2JC-F＝21.1Hz),114.3,114.0(d,2JC-F＝22.6Hz),110.5,109.8,109.5,69.4,48.4,46.5,35.9,9.9；IR νmax(KBr)cm-1:3654,2968,1714,1604,1382,1267,1024,794,750,513。
实施例8
合成化合物H
本实施例中，用等摩尔(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙-5-氟吲哚啉-2-酮替换实施例7中的(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙吲哚啉-2-酮，其他步骤与实施例7相同，得到红色固体即化合物H 0.1405g，其收率为63.8％，m.p.196.7-197.3℃，结构表征数据为：HRMS(C40H34ClF2N7O3)m/z[M+H]+:734.2464(计算值:734.2458)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(s,1H),8.98(s,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),7.37-7.32(m,3H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),5.27(s,2H),3.95(brs,2H),2.99(brs,4H),1.06(brs,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.7,162.2.(d,1JC-F＝244.6Hz),158.8(d,1JC-F＝238.6Hz),157.6,157.2(d,3JC-F＝6.0Hz),155.1,153.0,150.9(d,4JC-F＝3.0Hz),149.9,149.8,149.0,145.8,141.0,139.6(d,3JC-F＝7.5Hz),132.9,130.5(d,3JC-F＝7.5Hz),128.8,128.7,126.5,124.4,124.1,123.5,123.3(d,4JC-F＝3.0Hz),122.6,122.3,121.0,119.5(d,2JC-F＝24.2Hz),119.2,116.4(d,2JC-F＝25.7Hz),115.3,114.7(d,2JC-F＝21.1Hz),114.2,114.0(d,2JC-F＝21.1Hz),110.6(d,3JC-F＝9.1Hz),110.6,69.4,48.4,46.5,36.0,10.0；IRνmax(KBr)cm-1:3332,2636,1710,1617,1498,1417,1269,1028,810,518。
实施例9
合成化合物I
本实施例中，用等摩尔(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙-5-氯吲哚啉-2-酮替换实施例7中的(Z)-1-(二乙氨基乙基)-3-腙吲哚啉-2-酮，其他步骤与实施例7相同，得到红色固体即化合物I 0.1379g，其收率为61.3％，m.p.199.3-200.9℃，结构表征数据为：HRMS(C34H21Cl2FN6O3)m/z[M+H]+:750.2166(计算值:750.2162)；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.16(s,1H),9.03(s,1H),8.77(d,J＝4.6Hz,1H),8.62(s,1H),8.52(d,J＝5.4Hz,1H),8.33(t,J＝7.7Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(t,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.52-7.42(m,2H),7.33(dd,J＝27.2,8.6Hz,4H),7.20(t,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.13(brs,2H),3.40(brs,2H),3.28(brs,4H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):163.8,162.2(d,1JC-F＝244.6Hz),157.9,157.1,154.8,153.2,150.7,150.1,148.9,142.9,139.6(d,3JC-F＝7.5Hz),132.6,130.5(d,3JC-F＝7.5Hz),129.0,127.9,127.1,126.7,125.9,124.6,124.3,123.3(d,4JC-F＝3Hz),122.8,122.6,121.1,119.5,118.0,115.2,114.7(d,2JC-F＝21.1Hz),114.3,114.0(d,2JC-F＝21.1Hz),111.5,111.2,110.7,69.4,47.8,46.4,34.6,8.3；IR νmax(KBr)cm-1:3422,2640,1714,1598,1382,1261,1026,981,798,513。
实施例10
本发明吲哚啉-2-酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
发明人分别将上述实施例合成的化合物A～I作为受试化合物，测试其对肿瘤细胞的生长抑制的作用，具体试验情况如下：
1、细胞株
人皮肤鳞状癌细胞A431、人肺癌细胞NCI-H1975、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549，均购自中国科学院上海细胞库。
2、试剂和材料
MTT(MPBIO)、96孔细胞培养板(CorningCostar)、胎牛血清(Gibco)、DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium powder,high glucose,Gibco BRL,Gibco)、青霉素、链霉素(碧云天)、胰蛋白酶消化液(碧云天)、酶标仪(PE Enspire)。
3、实验步骤
(1)细胞培养
A431、NCI-H1975、SW480和A549细胞在完全培养基(含有10％(v/v)胎牛血清、100units/mL青霉素、100μg/mL链霉素和2mmol/L L-谷氨酰胺的DMEM培养基)中，置于饱和湿度、37℃、5％CO2温箱中培养。每隔2～3天传代一次。
(2)抗肿瘤活性检测
化合物A～I对肿瘤细胞的生长抑制活性利用MTT法进行测定。分别取对数生长期的人肿瘤细胞，用0.25％的胰蛋白酶消化液消化、离心、重悬后计数，制备细胞悬液，调整细胞悬液浓度为2.0×104～5×104个/mL。取细胞悬液接种于96孔培养板中(100μL/孔)，置饱和湿度、37℃和5％CO2培养箱中培养24h。用完全培养基稀释受试化合物至所需浓度，加入已接种人肿瘤细胞的96孔培养板中(100μL/孔)，DMSO终浓度为0.5％，置于培养箱中培养72h。将MTT加入96孔板中(20μL/孔)，培养箱中反应4h。吸弃孔内液体，加入DMSO(150μL/孔)，摇床上震荡10min，使甲臜完全溶解。然后用酶标仪测定570nm波长处的吸光度(OD值)，630nm波长处的吸光度作为参比，以相应溶剂作为对照，计算细胞生长抑制率。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制率的计算方式如下：
肿瘤细胞生长抑制率％＝[1-(ODs-ODNC)/(ODPC-ODNC)]×100％
其中：
ODS表示样品孔的吸光度值(细胞+待测化合物+MTT)；
ODPC表示对照孔的吸光度值(细胞+DMSO+MTT)；
ODNC表示调零孔的吸光度值(完全培养基+DMSO+MTT)；
ODs＝OD570s-OD630s；ODPC＝OD570PC-OD630PC；ODNC＝OD570NC-OD630NC。
受试化合物对肿瘤细胞生长抑制曲线的拟合及IC50的计算：
采用Graphpad Prism5拟合受试化合物对肿瘤细胞生长的抑制曲线，并得出IC50值。每组设置3个复孔，至少重复3次。
4、实验结果
以临床使用的抗肿瘤药物拉帕替尼为阳性对照，实验结果如表1所示。
表1受试化合物抑制肿瘤细胞增殖的IC50(μmol/L)
由表1中的数据可以得到，受试化合物A、B、E、G对人皮肤鳞状癌细胞A431、人肺癌细胞NCI-H1975、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549的增殖均具有明显的抑制作用，其效果明显优于拉帕替尼；受试化合物C、D对人结肠癌细胞SW480、人肺癌细胞NCI-H1975和人非小细胞肺癌细胞A549的增殖均具有明显的抑制作用，其效果优于拉帕替尼；受试化合物F对人结肠癌细胞SW480有明显的抑制作用；受试化合物H和I对人皮肤鳞状癌细胞A431的增殖具有明显的抑制作用。药理活性数据表明，受试化合物A、B、C、D、E、G均表现出较强的抑制肿瘤细胞增殖的作用。

Claims (3)

1.一类N-取代靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物，其特征在于该衍生物为下列化合物A～I中的任意一种：
A：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
B：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
C：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-乙炔苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
D：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
E：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
F：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
G：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)吲哚啉-2-酮
H：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氟吲哚啉-2-酮
I：(E)-1-(2-(二乙氨基乙基)-3-(((E)-(5-(4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)亚甲基)亚肼基)-5-氯吲哚啉-2-酮
2.权利要求1所述的N-取代靛红杂合喹唑啉类化合物合成的靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的N-取代靛红衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，其特征在于：所述的肿瘤为人皮肤鳞状癌细胞A431、人结肠癌细胞SW480、人非小细胞肺癌细胞A549、人肺癌细胞NCI-H1975中的任意一种。
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