CN105017009A - 一种洛索洛芬钠的合成方法 - Google Patents

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杨会来
毛杰
孙学喜
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Abstract

本发明公开了一种洛索洛芬钠的合成方法，首先2-(4-溴甲基苯基)丙酸和浓硫酸、甲醇反应制得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯，2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯与己二酸二甲酯、甲醇钠甲醇继续反应制得中间化合物（Ⅰ），中间化合物（Ⅰ）与乙酸、水、浓硫酸反应制得中间化合物（Ⅱ），最后中间化合物（Ⅱ）与丙酮、氢氧化钠反应制得洛索洛芬钠。本发明整体反应步骤设计合理，合成的洛索洛芬钠质量好，纯度高，合成方法简单，收率高，能耗少，成本低。

Description

一种洛索洛芬钠的合成方法
技术领域
本发明涉及药品制造领域，具体是一种洛索洛芬钠的合成方法。
背景技术
洛索洛芬钠属于苯丙酸类非甾体消炎药，是日本三共株式会社首先研制，现在日本为非甾体抗炎药中销量第一的品种，已被日本药局方收载，我国已进口。本品已列入国家九五和2010年新品开发推荐试制品种之一。洛索洛芬钠与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强(临床效果好)、更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)、更安全(副作用小)。另一类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种洛索洛芬钠的合成方法，其合成方法简单，收率高。
本发明的技术方案为：
一种洛索洛芬钠的合成方法，包括有以下步骤：
(1)、首先将甲苯加入甲醇中，然后搅拌下继续加入浓硫酸铵、2-(4-溴甲基苯基)丙酸，在20-30℃下反应5～6h，反应结束后，冷却反应液，分出有机层，有机层洗涤、调节pH值至12-13，继续分有机层、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯；
(2)、首先向甲苯中加入己二酸二甲酯和二甲基亚砜，搅拌冷却至5-10℃，继续加入甲醇钠甲醇溶液，控温反应1小时后，加热升温，常压浓缩到体系温度120℃时止，然后冷却反应液70-80℃时，加入二甲基甲酰胺，继续冷却至5-10℃后，加入2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯，然后再20-25℃反应，反应完成后，反应液经分有机层、洗涤、浓缩后，得化合物(Ⅰ)的透明液体；
(3)、将化合物(Ⅰ)、乙酸、水和浓硫酸加热、常压浓缩，升温到120-130℃反应2小时，然后反应液降温至60℃，减压反应，反应温度50-60℃，反应2-3小时，反应完成后反应液搅拌萃取、分层、洗涤、析晶，过滤得化合物(Ⅱ)的粗湿品，粗湿品加入到甲苯中加热溶解，溶解完成后冷却至5-10℃，过滤抽干得化合物(Ⅱ)的精制湿品；
(4)、将化合物(Ⅱ)的精制湿品加入到丙酮中搅拌溶解，溶解完后在30-40℃加入氢氧化钠溶液，直至体系显中性，然后升温保证反应液中无固体，继续进行脱色、过滤、洗涤干燥得洛索洛芬钠晶体；
所述的步骤(1)中的调节pH值选用碳酸钾。
所述的步骤(2)中甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为35％；所述的步骤(2)中反应得到的反应液加入水和甲苯后搅拌、静置分层，并依次用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、盐水、水洗涤。
所述的步骤(3)中反应得到的反应液加入甲苯和水搅拌萃取，静置后分出有机层，有机层洗涤后调节pH值为5.5-6.5，有机层再次洗涤，冷却到5-10℃，保持8h以上析晶，过滤得到粗湿品。
所述的步骤(4)中反应得到的反应液采用活性炭脱色，采用丙酮洗涤。
本发明的优点：
本发明合成的洛索洛芬钠质量好，纯度高，合成方法简单，收率高，能耗少，成本低。
具体实施方式
一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：包括有以下步骤：
(1)、首先将甲苯加入甲醇中，然后搅拌下继续加入浓硫酸铵、2-(4-溴甲基苯基)丙酸，在20-30℃下反应5～6h，反应结束后，冷却反应液，分出有机层，有机层洗涤、碳酸钾调节pH值至12-13，继续分有机层、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯；
(2)、首先向甲苯中加入己二酸二甲酯和二甲基亚砜，搅拌冷却至5-10℃，继续加入质量浓度为35％的甲醇钠甲醇溶液，控温反应1小时后，加热升温，常压浓缩到体系温度120℃时止，然后冷却反应液70-80℃时，加入二甲基甲酰胺，继续冷却至5-10℃后，加入2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯，然后再20-25℃反应，反应完成后，反应液加入水和甲苯后搅拌、静置分层，并依次用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、盐水、水洗涤，浓缩甲苯后，得化合物(Ⅰ)的浅黄色透明液体；
(3)、将化合物(Ⅰ)、乙酸、水和浓硫酸加热、常压浓缩，升温到120-130℃反应2小时，然后反应液降温至60℃，减压反应，反应温度50-60℃，反应2-3小时，反应完成后反应液加入甲苯和水搅拌萃取，静置后分出有机层，有机层洗涤后调节pH值为5.5-6.5，有机层再次洗涤，冷却到5-10℃，保持8h以上析晶，过滤得到化合物(Ⅱ)的粗湿品，粗湿品加入到甲苯中加热溶解，溶解完成后冷却至5-10℃，过滤抽干得化合物(Ⅱ)的精制湿品；
(4)、将化合物(Ⅱ)的精制湿品加入到丙酮中搅拌溶解，溶解完后在30-40℃加入氢氧化钠溶液，直至体系显中性，然后升温保证反应液中无固体，继续进行活性炭脱色脱色、过滤、丙酮洗涤、干燥得洛索洛芬钠晶体；

Claims (5)

1.一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：包括有以下步骤：
(1)、首先将甲苯加入甲醇中，然后搅拌下继续加入浓硫酸铵、2-(4-溴甲基苯基)丙酸，在20-30℃下反应5～6h，反应结束后，冷却反应液，分出有机层，有机层洗涤、调节pH值至12-13，继续分有机层、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯；
(2)、首先向甲苯中加入己二酸二甲酯和二甲基亚砜，搅拌冷却至5-10℃，继续加入甲醇钠甲醇溶液，控温反应1小时后，加热升温，常压浓缩到体系温度120℃时止，然后冷却反应液70-80℃时，加入二甲基甲酰胺，继续冷却至5-10℃后，加入2-(4-溴甲基苯基)丙酸甲酯，然后再20-25℃反应，反应完成后，反应液经分有机层、洗涤、浓缩后，得化合物(Ⅰ)的透明液体；
(3)、将化合物(Ⅰ)、乙酸、水和浓硫酸加热、常压浓缩，升温到120-130℃反应2小时，然后反应液降温至60℃，减压反应，反应温度50-60℃，反应2-3小时，反应完成后反应液搅拌萃取、分层、洗涤、析晶，过滤得化合物(Ⅱ)的粗湿品，粗湿品加入到甲苯中加热溶解，溶解完成后冷却至5-10℃，过滤抽干得化合物(Ⅱ)的精制湿品；
(4)、将化合物(Ⅱ)的精制湿品加入到丙酮中搅拌溶解，溶解完后在30-40℃加入氢氧化钠溶液，直至体系显中性，然后升温保证反应液中无固体，继续进行脱色、过滤、洗涤干燥得洛索洛芬钠晶体；
2.根据权利要求1所述的一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的调节pH值选用碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为35％；所述的步骤(2)中反应得到的反应液加入水和甲苯后搅拌、静置分层，并依次用水、盐酸溶液、氢氧化钠溶液、盐水、水洗涤。
4.根据权利要求1所述的一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)中反应得到的反应液加入甲苯和水搅拌萃取，静置后分出有机层，有机层洗涤后调节pH值为5.5-6.5，有机层再次洗涤，冷却到5-10℃，保持8h以上析晶，过滤得到粗湿品。
5.根据权利要求1所述的一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于：所述的步骤(4)中反应得到的反应液采用活性炭脱色，采用丙酮洗涤。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105601500A (zh) * 2016-03-07 2016-05-25 山东罗欣药业集团股份有限公司 洛索洛芬钠倍半水合物晶型及其制备方法
CN108440274A (zh) * 2018-03-06 2018-08-24 大桐制药（中国）有限责任公司 一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法
CN108586233A (zh) * 2017-12-12 2018-09-28 湖北迅达药业股份有限公司 合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法
WO2019047654A1 (zh) * 2017-09-07 2019-03-14 江苏瑞科医药科技有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN110746290A (zh) * 2019-11-11 2020-02-04 威海厚普生物科技有限公司 一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法
CN111440059A (zh) * 2020-05-14 2020-07-24 上海柏狮生物科技有限公司 一种洛索洛芬的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101412670A (zh) * 2007-10-19 2009-04-22 浙江普洛医药科技有限公司 洛索洛芬钠的合成方法
CN104326903A (zh) * 2014-10-14 2015-02-04 合肥远志医药科技开发有限公司 一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101412670A (zh) * 2007-10-19 2009-04-22 浙江普洛医药科技有限公司 洛索洛芬钠的合成方法
CN104326903A (zh) * 2014-10-14 2015-02-04 合肥远志医药科技开发有限公司 一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105601500A (zh) * 2016-03-07 2016-05-25 山东罗欣药业集团股份有限公司 洛索洛芬钠倍半水合物晶型及其制备方法
WO2019047654A1 (zh) * 2017-09-07 2019-03-14 江苏瑞科医药科技有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
EP3680227A4 (en) * 2017-09-07 2021-06-02 Jiangsu Ruike Medical Science And Technology Co., Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF A SUBSTITUTED PHENYLACETIC ACID DERIVATIVE
CN108586233A (zh) * 2017-12-12 2018-09-28 湖北迅达药业股份有限公司 合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法
CN108586233B (zh) * 2017-12-12 2021-05-18 湖北迅达药业股份有限公司 合成2-(4′-溴甲基苯基)丙酸酯的方法
CN108440274A (zh) * 2018-03-06 2018-08-24 大桐制药（中国）有限责任公司 一种高纯度非甾体消炎药洛索洛芬钠的合成方法
CN110746290A (zh) * 2019-11-11 2020-02-04 威海厚普生物科技有限公司 一种高纯度洛索洛芬钠的新成盐方法
CN111440059A (zh) * 2020-05-14 2020-07-24 上海柏狮生物科技有限公司 一种洛索洛芬的合成方法
CN111440059B (zh) * 2020-05-14 2022-11-15 上海柏狮生物科技有限公司 一种洛索洛芬的合成方法

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