CN101812049A - 一种扎托布洛芬的新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种扎托布洛芬的新的制备方法，本路线操作简单，绿色环保，适合于工业化大生产的有机合成方法，能够实现产业化。扎托布洛芬是一种具有消炎、阵痛、解热作用的非甾体抗炎药。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及本发明涉及一条操作简单，绿色环保，适合于工业化大生产的有机合成方法，具体的说是涉及一种扎托布洛芬的新的制备方法。
背景技术
扎托布洛芬的化学名10，11-二氢-α-甲基-10-氧二苯并[b，f]噻蒎-2-乙酸，主要作用机制为在花生四烯酸代谢中通过阻碍环氧合酶而抑制***素合成，其他为抑制白细胞游走及抑制溶酶体酶的游离而起到膜稳定作用。***素合成抑制作用，选择性地强烈抑制细胞的***素生成(活体外)，抑制胃组织的***素合成作用较消炎痛弱，轻度抑制尿中***素的***。(1)镇痛作用：对多种疼痛模型有镇痛作用。特别是对于缓激肽所致的疼痛反应，显示了较强的镇痛效果，约为消炎痛、普拉洛芬、二氯苯胺苯乙酸钠、酮洛芬、甲灭酸、氯索洛芬钠的3～28倍。(2)抗炎作用：对急性、亚急性及慢性的各种炎症模型具有抗炎作用。另外对慢性风湿性关节炎病理模型-佐剂关节炎模型(大鼠)也有治疗效果。
用于下列疾病及症状的消炎镇痛
1.慢性风湿性关节炎，变形性关节炎，腰痛，肩关节周围炎，颈肩腕综合症
2.手术后，外伤及拔牙后的消炎、镇痛。
用法用量：通常，成人1次80mg(扎托布洛芬)，1日3次口服。临时使用时，1次80～160mg(扎托布洛芬)。
结构式为：
分子式：C17H14O3S
分子量：298.36
据国内外文献报导扎托布洛芬的合成主要有以下8条路线：
1、以邻氯苯乙酮为起始原料经缩合、重排、水解、环合、酰化、酯化、水解等8部反应制备扎托布洛芬。
2、以路线1中合成的10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂卓-10-酮和2-溴丙酰氯为原料，在Lweis酸催化下经付克反应制得2-(2-溴丙酮)-10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂卓-10-酮，再经缩酮化、羟化、磺酰化、重排、水解而得扎托布洛芬。
3、以路线1中合成的10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂卓-10-酮和2-溴丙酰氯为原料，在Lweis酸催化下经付克反应制得2-(2-溴丙酮)-10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂卓-10-酮，在经缩酮、重排、水解而得扎托布洛芬。
4、以邻氯苯乙酸甲酯与乙酰氯为起始原料经酰化、缩合、酯化、还原、溴代、氰化、环合、水解等反应制得扎托布洛芬。
5、以邻氯苯乙酸甲酯与乙酰氯为起始原料经酰化、缩酮化、酯化、还原、溴代、氰化、水解、环合等反应制得扎托布洛芬。
6、以邻氯苯乙酸甲酯与丙酰氯为起始原料经酰化、碘代、缩酮化、重排、水解、环合等反应制得扎托布洛芬。
7、以邻氯苯乙酸甲酯与丙酰氯为起始原料经酰化、酯化、溴代、缩酮化、重排、水解、环合等反应制得扎托布洛芬。
8、以邻氯苯乙酸甲酯与丙酰氯为起始原料经酰化、酯化、溴代、缩酮化、羟化、磺酰化、重排、水解、环合等反应制得扎托布洛芬。
第1，2，3条路线均是以邻氯苯乙酮为起始原料经缩合、重排、水解环合成母环10，11-二氢二苯并[b，f]硫杂卓-10-酮，再引入异丙酸；4，5，6，7，8条路线则是以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料先引入侧链后再环合，上述8条路线多反应时间长，后处理操作繁杂。
发明内容
本发明的目的是为了寻找可替代现有路线的一条操作简单、成本较低、绿色环保、适合于工业花生产的合成路线。
本发明通过如下路线实施：
选择了以5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸为起始原料，经重排、水解、环合制备扎托布洛芬。
(a)、以5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亚铜加入到三口反应瓶中于55℃搅拌反应2小时。降至室温，加入25％硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入溶剂，碱溶液，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压浓缩，得到白色固体，即中间体II。
(b)、将中间体II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反应瓶中于33～53℃反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷，析出结晶，过滤得淡黄色结晶性固体，得到扎托布洛芬粗品。
(d)、将扎托布洛芬粗品加入有机溶剂，加热回流溶解后，加入适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到扎托布洛芬，即化合物I。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
(a)、以5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸1100g、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亚铜41.5g加入到三口反应瓶中于55℃搅拌反应2小时。降至室温，加入25％硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入甲醇3000ml，5N氢氧化钠溶液2000ml，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压浓缩，得到白色固体921g(收率77.8％)，即中间体II。
(b)、将中间体II921g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反应瓶中于33～53℃反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用1％NaHCO3水溶液9000ml、盐水2000ml洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷2380ml，析出结晶，过滤得淡黄色结晶性固体742.8g，得到扎托布洛芬粗品。
(d)、将742.8g扎托布洛芬粗品加入甲醇15000ml，加热回流溶解后，加入适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到扎托布洛芬628g，即化合物I。
实施例2
(a)、以5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸1100g、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亚铜41.5g加入到三口反应瓶中于55℃搅拌反应2小时。降至室温，加入25％硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入乙醇3000ml，5N氢氧化钾溶液2000ml，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压浓缩，得到白色固体926g(收率78.2％)，即中间体II。
(b)、将中间体II926g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反应瓶中于33～53℃反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用1％NaHCO3水溶液9000ml、盐水2000ml洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷2380ml，析出结晶，过滤得淡黄色结晶性固体744.7g，得到扎托布洛芬粗品。
(d)、将744.7g扎托布洛芬粗品加入乙醇15000ml，加热回流溶解后，加入适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到扎托布洛芬631g，即化合物I。
Claims (6)
1.一种结构式如下的扎托布洛芬的新的制备方法，包括以下步骤：
(a)、以5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亚铜加入到三口反应瓶中于55℃搅拌反应2小时。降至室温，加入25％硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入溶剂，碱溶液，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压浓缩，得到白色固体，即中间体II。
(b)、将中间体II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反应瓶中于33～53℃反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷，析出结晶，过滤得淡黄色结晶性固体，得到扎托布洛芬粗品。
(d)、将扎托布洛芬粗品加入有机溶剂，加热回流溶解后，加入适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到扎托布洛芬，即化合物I。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中所用的溶剂为甲醇、乙醇，异丙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)所用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中反应温度为35～65℃，反应时间为4～24小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中氯化钠的浓度为5～50％。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中所用溶剂为无水甲醇，或乙醇。
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