CN104994850A - 包含b-raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合以及其在治疗增生性疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含(a)B-Raf抑制剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合；所述组合在治疗增生性疾病中的用途；以及包括施用治疗有效量的所述组合的治疗罹患增生性疾病的受试者的方法。

Description

包含B-RAF抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合以及其在治疗增生性疾病中的用途
发明领域
本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的B-Raf激酶抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合。本发明也涉及所述组合在治疗增生性疾病中的用途；所述药剂组合的药物组合物以及包括向罹患增生性疾病的受试者施用治疗有效量的所述组合的治疗所述受试者的方法。
发明背景
蛋白质激酶代表一大家族的在调控广泛多种细胞过程以及维持对细胞功能的控制方面起主要作用的蛋白质。已在许多疾病病况中观察到异常激酶活性，所述疾病病况包括良性和恶性增生性病症以及由免疫和神经***的不当活化所致的疾病。
Ras-Raf-MEK-ERK信号传导路径自细胞表面受体向核传输信号，并且为细胞增殖和存活所必需。因为10-20％的人癌症具有致癌性Ras突变，并且许多人癌症具有活化的生长因子受体，所以这个路径是理想干预靶标。
丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族包括三个成员：C-Raf(或Raf-1)、B-Raf和A-Raf。已在约70％的黑素瘤、40％的***状甲状腺癌、30％的卵巢低级癌、以及10％的结肠直肠癌中鉴定出B-Raf的活化性等位基因。大多数B-Raf突变见于激酶结构域内，其中单一取代(V600E)占80％。突变的B-Raf蛋白通过使朝向MEK的激酶活性升高或通过使C-Raf活化来活化Raf-MEK-ERK路径。本组合疗法中的B-Raf抑制剂通过阻断这些癌细胞中的信号级联，并且最终诱导细胞停滞和/或死亡来抑制涉及B-Raf激酶的细胞过程。
组蛋白的可逆乙酰化是通过改变转录因子到达DNA的可及性来起作用的主要基因表达调控作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰基酶(HDA)和组蛋白乙酰基转移酶一起控制组蛋白的乙酰化程度以维持平衡。抑制HDA会导致过乙酰化组蛋白累积，这会引起多种细胞响应。已研究组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对癌细胞的治疗作用。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂研究领域的新近发展已提供适于治疗增生性疾病的高度有效且稳定的活性化合物。
本发明是基于发现如果将用B-Raf抑制剂进行的治疗与用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂进行的治疗组合，那么由抑制B-Raf所致的细胞周期抑制和细胞凋亡得以增强。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂使黑素瘤细胞对B-Raf诱导的死亡敏感，甚至在先前获得对B-Raf抑制剂的抗性的细胞中也是如此。
发明概述
本发明涉及一种治疗组合，其包含适用于分开、同时或依序向有需要的受试者施用以治疗或预防增生性疾病的：(a)B-Raf抑制剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
B-Raf抑制剂和它们用于治疗增生性疾病的用途在本领域中是已知的。威罗菲尼(Vemurafenib)(PLX4032)是一种由FDA核准用于治疗患有黑素瘤的，其肿瘤表达称为BRAF V600E的基因突变的患者的BRAF抑制剂。苯并咪唑基吡啶基醚公开于以引用的方式整体并入本文的美国专利7,482,367中，所述专利也公开适用于本发明组合中的B-Raf抑制剂。公开于以引用的方式整体并入本文的WO 2011/025927中的吡唑嘧啶是另一类别的适用于本发明组合的B-Raf抑制剂。
用于本发明组合的优选B-Raf抑制剂是式(I)化合物
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂在本领域中也是已知的。所述化合物包括贝利司他(Belinostat)、帕比司他(Panobinostat)、曲古菌素A(Trichostatin A)、BL-1521、PX-118490、CUDC-101、普西司他(Pracinostat)、伏立诺他(Vorinostat)、ONO-4817、托舍多特(Tosedostat)、N-羟基-N′-3-吡啶基辛二酰胺(Pyroxamide)、巴马司他(Batimastat)、特诺司他(Tefinostat)和丁苯羟酸(Bufexamac)。
帕比司他是一种用于本发明组合中的格外适用的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。帕比司他具有化学名称N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，并且公开于公开的PCT专利申请WO02/22577中，所述专利申请据此以引用的方式整体并入本文。帕比司他具有化学式
发明详述
本发明涉及一种治疗组合，其包含用于分开、同时或依序施用的：(a)B-Raf抑制剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
本发明尤其涉及一种治疗组合，其包含：
(a)式(I)的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
由本发明的这个方面涵盖的适用组合包括其中组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是贝利司他、帕比司他、曲古菌素A、BL-1521、PX-118490、CUDC-101、普西司他、伏立诺他、ONO-4817、托舍多特、N-羟基-N′-3-吡啶基辛二酰胺、巴马司他、特诺司他或丁苯羟酸的那些。
本发明进一步涉及一种药物组合，其包含：
(a)B-Raf抑制剂，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他或其药学上可接受的盐。
由本发明的这个方面涵盖的适用组合包括其中B-Raf抑制剂是威罗菲尼、RAF265或式(I)的化合物的那些。
本发明具体涉及一种药物组合，其包含：
(a)式(I)的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他或其药学上可接受的盐。
在下文中，B-Raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合、式(I)的B-Raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合、B-Raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他的组合、以及式(I)的B-Raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他的组合将个别地以及共同地称为本发明的组合。
本发明特别涉及一种适用于分开、同时或依序向有需要的受试者施用以治疗或预防增生性疾病的本发明的组合。
本发明也涉及一种用于制备用以治疗或预防有需要的受试者的增生性疾病的药物组合物或药剂的本发明的组合。
本发明进一步涉及本发明的组合用于制备用以治疗或预防增生性疾病的药物组合物或药剂的用途。
本发明涉及一种治疗患有增生性疾病的受试者的方法，其包括以共同在治疗上有效针对增生性疾病的量向所述受试者施用本发明的组合。
本发明进一步提供一种商业包装，其包括作为治疗剂的本发明的组合以及有关同时、分开或依序施用其以用于延迟增生性疾病的进展或治疗增生性疾病的说明书。
除非另外明确陈述，否则本文使用的一般性术语是用以下含义加以定义：
除非另外指示，否则术语“包含”和“包括”在本文中是以它们的开端以及非限制性意义加以使用。
除非在本文中另外指示或在上下文中明显矛盾，否则在描述本发明的情形下(尤其在以下权利要求的情形下)的术语“一个/一种”和“所述”以及类似指示物应解释为涵盖单数与复数两者。当复数形式用于化合物、盐等时，这被视为也指单一化合物、盐等。
如本文所用的术语“组合”、“治疗组合”或“药物组合”定义呈一个剂量单位形式的固定组合或供组合施用的各部分的成套物品，其中个别组合伴侣(a)和(b)可同时独立施用，或在允许组合伴侣显示协作(例如协同)作用的时间间隔内分开施用。
术语“药物组合物”在本文中定义来指含有至少一种待向例如哺乳动物或人的受试者施用以预防或治疗影响所述哺乳动物的特定疾病或病状的治疗剂的混合物或溶液。
术语“药学上可接受”在本文中定义来指在合理医学判断的范围内适于与例如哺乳动物或人的受试者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏响应和其它问题并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
术语“组合制剂”在本文中定义来在如上定义的组合伴侣(a)和(b)可独立给药或通过使用具有区别量的组合伴侣(a)和(b)的不同固定组合加以给药，即同时或在不同时间点给药的意义上，尤其指“各部分的成套物品”。各部分的成套物品的各部分可接着例如同时施用或按时间顺序交错，也就是说对于各部分的成套物品的任何部分，在不同时间点，并且以相等或不同时间间隔施用。组合制剂中待施用的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量比可变化，例如以应付待治疗的患者子群体的需要或单一患者的需要。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”被定义来涵盖向单一患者施用所选治疗剂，并且意图包括其中药剂未必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。
如本文所用的术语“治疗”包括解除、减轻或缓和受试者的至少一种症状或实现疾病进展的延迟的治疗。举例来说，治疗可为减轻病症的一种或若干症状或完全根除病症，如癌症。在本发明的含义内，术语“治疗”也表示遏止疾病、延迟疾病发作(即在临床显现疾病之前的时期)和/或降低使疾病进展或恶化的风险。术语“保护”在本文中用于指预防、延迟或治疗(或在适当时，全部)受试者的疾病的进展或持续或恶化。
术语“共同在治疗上具有活性”或“共同治疗作用”是指治疗剂可以使得它们优选在待治疗的温血动物(尤其人)中仍然显示(优选协同)相互作用(共同治疗作用)的时间间隔，分开给予(以按时间顺序交错的方式，尤其顺序特定方式)。情况是否如此可尤其通过追踪显示两种化合物至少在某些时间间隔期间均存在于待治疗的人的血液中的血液水平来确定。
治疗剂的组合的术语“药学上有效量”或“临床有效量”或“治疗有效量”是足以提供超过用所述组合治疗的病症的基线临床可观察征象和症状的可观察改进的量。
如本文所用的术语“受试者”或“患者”包括能够罹患癌症或直接或间接涉及癌症的任何病症或受癌症或直接或间接涉及癌症的任何病症折磨的动物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、狗、母牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔大鼠和转基因非人动物。在优选实施方案中，受试者是人，例如罹患癌症、处于罹患癌症的风险下、或潜在能够罹患癌症的人。
术语“约”或“大约”将具有在给定值或范围的10％内、更优选5％内的含义。
组合伴侣(a)和(b)可以游离形式或以药学上可接受的盐形式施用。
除非另外指示，否则如本文所用的“药学上可接受的盐”包括可存在于本发明化合物中的酸性和碱性基团的盐。在性质上是碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成广泛多种盐。可用于制备本发明的所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，所述无毒酸加成盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，如乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、硝酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐和酒石酸盐。帕比司他是尤其以它的乳酸盐形式施用。式(I)的B-Raf抑制剂是尤其以含游离碱的固体分散体或微乳液制剂形式施用。
除非另外规定或由正文明确指示，否则提及适用于本发明的组合中的治疗剂包括化合物的游离碱与化合物的所有药学上可接受的盐两者。
本发明也涉及一种组合，如包含本发明的组合的组合制剂或药物组合物，尤其是包含以下的组合制剂或药物组合物：(a)式(I)的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他或其药学上可接受的盐。
本发明特别涉及一种适用于治疗或预防有需要的受试者的增生性疾病的本发明的组合。在本发明的这个实施方案中，本发明的组合用于治疗或预防增生性疾病，包括向受试者施用例如包含有效量的式I的B-Raf抑制剂和帕比司他的组合疗法。优选地，这些抑制剂是在当组合时，提供有益作用的治疗有效剂量下施用。施用可为分开的、同时的或依序的。
在一个实施方案中，增生性疾病是癌症。术语“癌症”在本文中用于指广谱肿瘤，包括所有实体肿瘤和血液学恶性肿瘤。所述肿瘤的实例包括但不限于脑、肺(具体来说小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、***、头颈部、肾、肾脏、输尿管、卵巢、***、结肠直肠、食道、睾丸、妇科学(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌或外阴癌)、甲状腺、胰腺、骨、皮肤、黑素瘤、子宫、卵巢、直肠、***、结肠、睾丸、霍奇金氏病(Hodgkin′sdisease)、食道、小肠、内分泌***(例如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺)、软组织肉瘤、尿道、***、白血病、淋巴瘤、中枢神经***赘瘤、肉瘤、骨髓瘤、胆、肝、神经纤维瘤病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)和卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)的良性或恶性肿瘤。
在本发明的另一实施方案中，增生性疾病是黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结肠直肠癌(CRC)、乳癌、肾癌(例如像肾细胞癌(RCC))、肝癌、子宫内膜癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌(特别是***状甲状腺癌)、胰腺癌、神经纤维瘤病或肝细胞癌。
在本发明的另一实施方案中，增生性疾病是实体肿瘤。术语“实体肿瘤”尤其是指黑素瘤、乳癌、卵巢癌、结肠直肠癌以及大体上胃肠道癌、子***、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头颈部癌、膀胱癌、***癌或卡波西氏肉瘤。本发明组合抑制实体肿瘤以及液体肿瘤的生长。此外，视肿瘤类型和所用特定组合而定，可获得肿瘤体积的降低。本文公开的本发明的组合也适合于预防肿瘤的转移性散布以及微转移的增长或进展。本文公开的本发明的组合适于治疗不良预后患者，尤其是患有转移性黑素瘤、结肠直肠癌或胰腺癌的所述不良预后患者。本发明的组合特别适用于治疗先前获得对B-Raf抑制剂治疗的抗性的患者。
在另一实施方案中，增生性疾病是黑素瘤或结肠直肠癌，特别是对B-Raf抑制剂治疗具有抗性的黑素瘤或结肠直肠癌。
本发明的组合特别适用于治疗在RAS/RAF/MEK信号转导路径中具有遗传改变，例如像B-Raf突变或基因扩增的癌症。
在重要的实施方案中，待治疗的癌症的特征在于具有B-Raf突变，例如B-Raf突变的结肠直肠癌和黑素瘤，特别是对B-Raf抑制剂治疗具有抗性的所述黑素瘤或结肠直肠癌。具体来说，B-Raf突变是V600突变，例如V600E、V600K或V600G突变。
增生性疾病的性质是多因性的。在某些情况下，可组合具有不同作用机理的药物。然而，仅考虑具有不同作用模式的治疗剂的任何组合未必产生具有有利作用的组合。
施用本发明的药物组合可不仅产生例如关于缓和症状、延迟症状进展或抑制症状的有益作用，例如协同治疗作用，而且也产生其它惊人有益作用，例如相较于仅施加本发明的组合中使用的一种药物治疗剂的单药疗法，副作用较少、响应更持久、生活质量改进或罹病率降低。
另一益处是可使用本发明的组合的治疗剂的较低剂量，例如不仅所需剂量常常较小，而且施加频率也较小，或可被使用来减少在单独一种组合伴侣下观察到的副作用的发生。这符合待治疗的患者的愿望和要求。
通过建立的测试模型可显示本发明的组合会产生本文之前所述的有益作用。本领域技术人员完全能够选择相关测试模型来证明所述有益作用。本发明的组合的药理学活性可例如在如下文所述的细胞系研究中加以证明。
根据另一方面，本发明提供一种用于向人施用的包含式I的B-Raf抑制剂和帕比司他的协同组合，其中各组分的剂量范围对应于适合体外肿瘤模型或临床研究中建议的协同范围。一般来说，式I的B-Raf抑制剂是以在每天10mg至450mg、更具体来说每天50至350mg的范围内，例如每天100、200或300mg的剂量施用，并且帕比司他是以在每日100-1,500mg，例如每天200-1,000mg的范围内，如每天200、400、500、600、800、900或1,000mg的剂量施用，每日施用一剂或两剂。
本发明的一个目标在于提供一种包含共同在治疗上有效针对增生性疾病的本发明的组合的药物组合物。在这个组合物中，组合伴侣(a)和(b)可以单一制剂形式或单位剂型施用，通过任何适合途径同时但分开施用，或依序施用。单位剂型也可为固定组合。
用于分开施用两种组合伴侣或用于以固定组合形式(即包含本发明的组合的单一盖仑组合物)施用的药物组合物可以本身已知的方式制备，并且是适于经肠(如经口或经直肠)和胃肠外向包括人的哺乳动物(温血动物)施用的那些，其包含单独的治疗有效量的至少一种在药理学上具有活性的例如如上指示的组合伴侣，或所述组合伴侣与一种或多种药学上可接受的尤其适于经肠或胃肠外施加的载体组合。
新型药物组合物可含有约0.1％至约99.9％、优选约1％至约60％的治疗剂。
适于供经肠或胃肠外施用的组合疗法的药物组合物是例如呈单位剂型的那些，如糖包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂或安瓿。如果不另外指示，那么这些剂型是以本身已知的方式制备，例如借助于各种常规混合、粉碎、直接压制、粒化、糖包覆、溶解、冻干过程、熔融粒化或易于为本领域技术人员显而易知的制造技术。应了解各剂型的个别剂量中含有的组合伴侣的单位含量本身无需构成有效量，因为必需的有效量可通过施用多个剂量单位来达到。
在一个实施方案中，本发明也涉及一种用于制备用以治疗或预防有需要的受试者的增生性疾病的药物组合物或药剂的本发明的组合。
根据本发明，本发明的组合的各组合伴侣的治疗有效量可同时或依序并且以任何顺序施用，并且各组分可分开或以固定组合形式施用。举例来说，根据本发明治疗增生性疾病的方法可包括同时或依序以任何顺序，以共同在治疗上有效量，优选以协同有效量，例如以对应于本文所述的量的每日或间断剂量(i)施用呈游离或药学上可接受的盐形式的药剂(a)，以及(ii)施用呈游离或药学上可接受的盐形式的药剂(b)。本发明的组合的个别组合伴侣可以分开组合形式或单一组合形式在疗程期间在不同时间分开施用或同时施用。因此，应将本发明理解为包括所有所述同时或交替治疗方案，并且术语“施用”应相应地加以解释。
用于本发明的组合中的各组合伴侣的有效剂量可视所用特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗的病状和所治疗的病状的严重性而变化。因此，本发明的组合的剂量方案是根据多种因素，包括施用途径以及患者的肾功能和肝功能加以选择。具有普通技能的临床医师或医师可易于确定并指定单一治疗剂的为缓和、对抗或遏止病状进展所需的有效量。
本发明的组合的组合伴侣(a)和(b)的在无毒性下产生功效的最优比率、个别剂量和组合剂量、以及浓度是基于治疗剂为靶标部位的可用度的动力学，并且是使用为本领域技术人员所知的方法确定。
相较于组合中的其它化合物，各组合伴侣的有效剂量可能要求更频繁施用一种化合物。因此，为允许进行适当给药，包装的药物产品可含有一种或多种含有化合物的组合的剂型，以及一种或多种含有一种组合化合物，但不含有组合的其它化合物的剂型。
当用于本发明的组合中的组合伴侣是以如作为单一药物销售的形式施加时，如果未在本文中另外提及，那么它们的剂量和施用模式可根据相应销售药物的包装插页上提供的信息。
各组合伴侣针对各个体的用于治疗增生性疾病的最优剂量可使用已知方法凭经验确定，并且将取决于多种因素，包括但不限于疾病推进程度；个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；和个体正在服用的其它药物。最优剂量可使用本领域中熟知的常规测试和程序来确立。
可与载体物质组合以产生单一剂型的各组合伴侣的量将视治疗的个体和特定施用模式而变化。在一些实施方案中，含有如本文所述的药剂的组合的单位剂型将含有组合的各药剂的通常在单独施用药剂时施用的量。
给药频率可视所用化合物和待治疗或预防的特定病状而变化。一般来说，使用足以提供有效疗法的最小剂量是优选的。可通常使用将为本领域普通技术人员所熟悉的适于所治疗或预防的病状的测定来监测患者的治疗有效性。
本发明涉及一种治疗患有增生性疾病的受试者的方法，其包括以共同在治疗上有效针对增生性疾病的量向所述受试者施用本发明的组合。具体来说，待用本发明的组合治疗的增生性疾病是黑素瘤或结肠直肠癌，特别是B-Raf突变的黑素瘤或结肠直肠癌，例如V600B-Raf突变的黑素瘤或结肠直肠癌，特别是对用B-Raf抑制剂如威罗菲尼或式I的化合物进行的治疗具有抗性的所述B-Raf突变的黑素瘤或结肠直肠癌。此外，治疗可包括手术或放射疗法。
本发明进一步涉及用于治疗增生性疾病，特别是癌症的本发明的组合。
本发明进一步提供一种商业包装，其包括作为治疗剂的本发明的组合以及有关同时、分开或依序施用其以用于延迟有需要的受试者的增生性疾病的进展或治疗有需要的受试者的增生性疾病的说明书。
以下实施例说明上述本发明；然而，它们不意图以任何方式限制本发明的范围。本发明的药物组合的有益作用也可通过本身为相关领域技术人员所知的其它测试模型来确定。
实施例1
方法：
结果：
细胞系：Mel-PX-前和Mel-PX-后代表在用威罗菲尼治疗前和治疗后源于患者-X的细胞系。
治疗剂：B-Raf是式I的B-Raf抑制剂，并且HDAI是帕比司他
SD是标准偏差
死细胞的细胞周期染色和亚G1分析
*左下是“健康”细胞
对在治疗之前和在进行威罗菲尼治疗之后自患者产生的匹配前细胞系和后细胞系测试式(I)的B-Raf抑制剂。式(I)的B-Raf抑制剂导致Baf突变黑素瘤中强力G1遏止和细胞系依赖性细胞凋亡。在Mel-P3黑素瘤细胞系中，式(I)的B-Raf抑制剂导致“前”细胞系中强力G1遏止和低度细胞凋亡，以及“后”细胞系中较弱G1遏止和无细胞凋亡。组合帕比司他与式(I)的B-Raf抑制剂导致黑素瘤株系中细胞凋亡协同增加。细胞凋亡增加也在先前已获得对B-Raf抑制剂威罗菲尼的抗性的“后”细胞系中被观察到。这表明组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可逆转黑素瘤中获得的对B-Raf抑制的抗性，并且可允许B-Raf抑制在抗性株系中诱导细胞凋亡。测试许多不同匹配细胞系，并且尽管敏感性可变，但帕比司他和式(I)的B-Raf抑制剂起协同增加细胞凋亡的作用(Chou and Talalay method)。黑素细胞不响应于组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他、式(I)的B-Raf抑制剂或两者组合的治疗而死亡。
也探究与由用式(I)的B-Raf抑制剂和帕比司他的组合治疗威罗菲尼抗性黑素瘤细胞所致的细胞死亡相关的细胞事件。不响应于单独B-Raf抑制而经受细胞凋亡的Mel-P3-后细胞是原发性病灶。式(I)的B-Raf抑制剂和帕比司他的组合使具有活化的胱天蛋白酶的细胞的数目增加，并且导致细胞损失线粒体外膜电位。另外，观察到用药物的组合处理的细胞的PARP裂解。也在Mel-P3-前细胞中观察到PARP裂解，所述细胞也经受B-Raf抑制剂诱导的细胞凋亡，所述细胞凋亡由帕比司他协同增加。这些观察结果表明经典细胞凋亡级联的活化涉及线粒体去极化。
实施例2
为探究组蛋白脱乙酰基酶抑制可如何使黑素瘤细胞对B-Raf抑制敏感，对用单独B-Raf抑制剂处理的治疗前细胞与治疗后细胞两者进行基因表达分析，并且将所述分析与用B-Raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合处理的细胞进行比较。因为许多基因以细胞系特异性方式响应于组蛋白脱乙酰基酶抑制剂而变化，所以我们设法鉴定可为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂治疗的重要靶标的细胞路径。对各细胞系进行基因集合富集分析(GSEA)，从而将单独B-Raf抑制与组合进行比较。利用GenePattern软件和C5细胞过程基因集合，使用metaGSEA组合所有株系的结果。
通过组蛋白脱乙酰基酶治疗而上调：
膜融合
mapk级联的调控
脂肪酸代谢过程
氨基酸衍生物代谢过程
碳水化合物转运
类固醇代谢过程
对细胞外刺激物的响应
离子体内平衡
跨膜受体蛋白质酪氨酸激酶信号传导路径
一元羧酸代谢过程
通过组蛋白脱乙酰基酶治疗而下调：
细胞因子分泌
jnk活性的活化
jnk活性的正向调控
病毒基因组复制
jnk活性的调控
核苷碱基核苷和核苷酸代谢过程
体液免疫响应
核苷酸代谢过程
核苷酸生物合成过程
tRNA代谢过程
结论：
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂显示有希望作为与B-Raf抑制剂的组合治疗剂。组合可有效作为一线治疗剂，并且有效用于初始单一药剂B-Raf抑制剂治疗失败的患者。
式(I)的B-Raf抑制剂显示通过添加组蛋白脱乙酰基酶抑制剂而增强的强力细胞周期抑制和细胞系依赖性细胞凋亡。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂能够使黑素瘤细胞对由B-Raf抑制剂诱导的死亡敏感，甚至在先前获得对BRAF抑制剂的抗性的细胞系中也是如此。

Claims (20)

1.一种药物组合产品，其包含用于同时、分开或依序施用的：
(a)B-Raf抑制剂，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合产品，其包含：
(a)式(I)的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合产品，其包含：
(a)B-Raf抑制剂，和
(b)所述组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合产品，其包含：
(a)式(I)的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)所述组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合产品，其用于治疗有需要的对象的增生性疾病。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合产品，其用于制备用以治疗增生性疾病的药剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合产品，其中所述增生性疾病是癌症。
8.根据权利要求7所述的药物组合产品，其中所述增生性疾病是黑素瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC))、结肠直肠癌(CRC)、乳癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、甲状腺癌、胰腺癌、神经纤维瘤病或肝细胞癌。
9.一种如权利要求1至4中任一项所述的组合产品的用途，其用于制造用以治疗增生性疾病的药剂。
10.一种治疗人患者的增生性疾病的方法，其包括向患有增生性疾病的患者同时、分开或依序施用治疗有效量的
(a)B-Raf抑制剂，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述B-Raf抑制剂是式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是帕比司他。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是帕比司他。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述增生性疾病是黑素瘤、肺癌、结肠直肠癌(CRC)、乳癌、肾癌、肾细胞癌(RCC)、肝癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、胰腺癌、神经纤维瘤病或肝细胞癌。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述增生性疾病的特征在于具有B-Raf突变。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述增生性疾病的特征在于具有B-RafV600突变。
17.根据权利要求10所述的方法，其中所述增生性疾病是黑素瘤。
18.一种组合制剂，其包含用于同时、分开或依序施用的：
(a)式(I)的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他或其药学上可接受的盐。
19.一种药物组合物，其包含：
(a)式(I)的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他或其药学上可接受的盐。
20.一种商业包装，其包括
(a)式(I)的B-Raf抑制剂
或其药学上可接受的盐，和
(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂帕比司他或其药学上可接受的盐，以及有关同时、分开或依序施用其以用于延迟增生性疾病的进展或治疗增生性疾病的说明书。
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