CN102844031A - 用于治疗肝癌的有机化合物 - Google Patents
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Abstract
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其药学上可接受的盐或互变异构体、或其水合物或溶剂化物在制备用于治疗肝细胞癌或肝癌的药物组合物中的用途。
Description
本发明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物在制备用于治疗肝细胞癌或肝癌（HCC）或肝癌的药物组合物中的用途，以及涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮在治疗肝细胞癌或肝癌上的应用。
肝细胞癌（HCC）或肝癌的控制是主要问题。HCC的发生与发展极大依赖于新血管生成。VEGF（血管内皮生长因子）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）以及它们的受体与HCC新血管形成有关。已有HCC中FGFR3（成纤维细胞生长因子受体3）过表达的报道。
目前晚期HCC患者的治疗选择很有限。至今只有一种叫索拉非尼（sorafenib）的药物获批用于HCC治疗。病人和医生明显缺乏替代疗法，特别是对于患有不可切除的HCC、或不适合外科手术、或不适合局部手术切除、或术后病情加重的病人。这样的病人处于没有其他替代疗法的境地。尽管索拉非尼有其长处，患者的中位总生存期延长不超过1年。接受索拉非尼作为一线治疗的患有不可切除HCC的患者，其中位总生存期是10.7个月(Llovet等,NEngl J Med;2008,359:378-390)，对于亚太地区的HCC患者甚至低至6.5个月(Cheng等,2009,Lancet Oncol 10:25-34)。对于在索拉非尼治疗中病情仍加重的晚期HCC患者，则没有有效的获批准的治疗方法。根据报道的数据，推测在接受索拉非尼作为二线疗法（如手术切除后）进行治疗期间或在此之后病情加重的HCC患者中，其中位总生存期是5个月左右。此外，如果可能，需要监测和控制与该治疗相关的副作用，如高血压和手足综合征（HFS）、或手足皮肤反应（HFSR）。
因此，呈现高死亡率和发病率的该患者群体对更好的***治疗存在尚未得到满足的医疗需求。
现在已发现4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物可以解决这些问题，因为它在肝细胞癌（HCC）或肝癌的动物模型中有效地缩小肿瘤体积，故提供了HCC或肝癌的治疗新选择。所述治疗方法的优势在于其为原先缺乏治疗手段或者缺乏此类治疗选择的一类患者带来进一步的治疗选择。例如，一些患者可能由于其基础疾病导致当前批准的疗法(例如索拉菲尼)对其不合适而无法接受该疗法的治疗，例如患有获批药物难治的HCC、或对所述药物无应答的患者，和/或对另一药物(如索拉菲尼)不耐受的或面临某些副作用的患者，如高血压患者，或发生手足综合征（HFS）或手足皮肤反应（HFSR）的患者。
4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物具有如式I所示的结构：
式I化合物抑制各种蛋白激酶，如受体酪氨酸激酶（RTK）。因而，式I化合物及其盐可用于抑制新血管生成和治疗增生性疾病，如肝细胞癌或肝癌。该化合物及其盐包括单乳酸盐的制备方法在美国专利号6,605,617、6,774,237、7,335,774和7,470,709，美国专利申请序列号10/982,757、10/982,543和10/706,328，PCT申请公布WO2006/127926和WO2009/115562中有描述，所述各专利文献通过参考完整并入本文。
式I的化合物的单乳酸盐以各种多晶型存在，包括如单水合物形式和无水形式。当相同的物质成分（包括其水合物和溶剂化物）在不同晶格排列状态下结晶造成特定晶型所特有的不同的热动力学和物理性质，多晶型发生。
受体酪氨酸激酶（RTK）是调节发育细胞生长与分化、成体组织再造与再生的跨膜多肽。已知作为生长因子或细胞因子的多肽配体可激活RTK。RTK信号传递涉及配体结合以及受体的外部结构域的构象改变从而形成二聚体。配体结合到RTK引起受体在特定酪氨酸残基位点的转磷酸化，继而激活催化结构域对胞质内底物的磷酸化。
式I化合物抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是但不仅限于：Cdc2激酶（细胞***周期2激酶）、Fyn（与SRC、FGR、YES相关的FYN肿瘤基因激酶）、Lck（淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶）、c-Kit（干细胞因子受体或肥大细胞生长因子受体）、p60src（最初被鉴定为rous肉瘤病毒v-src肿瘤基因的酪氨酸激酶）、c-ABL（作为最初分离自Adelson白血病病毒的一种肿瘤基因产物的酪氨酸激酶）、VEGFR3、PDGFRα（血小板衍生生长因子受体α）、PDGFRβ（血小板衍生生长因子受体β）、FGFR3（成纤维细胞生长因子受体3）、FLT-3(fms样酪氨酸激酶-3)，或者Tie-2（具有lg和EGF同源结构域的酪氨酸激酶）。在一些实施方案中，酪氨酸激酶是Cdc2激酶、Fyn、Lck、或Tie-2；在另一些实施方案中，酪氨酸激酶是c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、或FLT-3。
RTK的两个亚家族对血管内皮呈特异性。这些亚家族包括血管内皮生长因子（VEGF）亚家族和Tie受体亚家族。第III类RTK包括血管内皮生长因子受体1（VEGFR-1）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），以及血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）。
本发明提供4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物在制备用于治疗肝细胞癌或肝癌(例如晚期肝细胞癌、C期巴塞罗那HCC)的药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗例如患有高血压的HCC患者、已发生或正发生手足综合征或手足皮肤反应的HCC患者(例如在接受另一治疗，如接受索拉非尼治疗时)、患有不可切除HCC的患者、不适合外科手术的患者、不适合局部手术切除的患者、或者在例如接受前述任何治疗后病情加重的HCC患者、或对另一种HCC或肝癌疗法不耐受或有耐药性的患者(如对索拉非尼具有耐药性的HCC的患者、或对索拉非尼无应答的HCC患者、或对索拉非尼不耐受的患者)。
事实上，与治疗相关的副作用增加了患者的不适感，一些患者甚至不愿意接受治疗。例如当发生了手足综合征，化疗可能需要中断或者调整(如减少)剂量以防止手足综合征的恶化，这导致了患者的HCC不能继续得到充分的控制。最重要的是，这些副作用要求额外的成本以对其进行监测和控制。
根据本发明，4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或它们的混合物被作为针对HCC的唯一活性成分。
本发明还提供了用于治疗肝细胞癌或肝癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物。根据本发明，化合物I是指4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐或互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物，如4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体，例如其乳酸盐形式。
在一些实施方案中，本发明涉及对患有肝细胞癌或肝癌的人进行治疗的方法，所述方法包括向需要此类治疗的人施用一定剂量的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物。
另一方面，本发明还提供了一种治疗肝细胞癌或肝癌的药物制剂，该制剂包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物。
根据人种、年龄、个体条件、给药方式以及临床状况的不同，向人体施用有效剂量(如约200-3000mg的周剂量)的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物，例如以每周2500mg的剂量。所述施用可以按照如下方式进行，例如每星期向患者给药5天，随后两天患者不接受治疗。根据本发明，化合物I或其互变异构体可按每周2500mg的剂量向患者施用，例如，以每天500mg的剂量向患者连续5天施用式I化合物，随后两天不进行治疗。每天的剂量可例如分作两次250mg的单剂量进行施用。
本发明还提供一种向患有肝细胞癌或肝癌的人个体大约每周一次或更频繁地施用4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物的方法。
本发明提供了用于改善HCC患者群体的中位总生存期的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐或其互变异构体、或其混合物、或其水合物或溶剂化物，其中所述患者群体的中位总生存期至少超过或等于11个月、超过或等于12个月、超过或等于13个月，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐或互变异构体、或其混合物、或其水合物或溶剂化物按如下的每周计划向所述患者施用：以每天500mg的剂量口服给药5天，随后两天不给药，所述患者为，例如：不适合外科手术或局部疗法或在外科手术或局部疗法后病情加重的患者、C期巴塞罗那HCC患者、患有不可切除的HCC的患者、患有高血压和/或HFS或HFSR的HCC患者。
附图简要说明
图1/4显示TKI258对HUH7人HCC异种移植物的体内抑制。
为运载体，10mL/kg口服，每日一次；
为TKI258，10mg/kg口服，每日一次；
为30mg/kg口服，每日一次；
为50mg/kg口服，每日一次。
图2/4显示接受TKI258治疗的具有HUH7人HCC异种移植物的动物的体重。
为运载体，10mL/kg口服，每日一次；为TKI258，10mg/kg口服，每日一次；
为30mg/kg口服，每日一次；
为50mg/kg口服，每日一次。
图3/4显示PLC/PFR/5人HCC异种移植物的体内抑制。
为运载体，10mL/kg口服，每日一次；
为TKI258，10mg/kg口服，每日一次；
为30mg/kg口服，每日一次；
为50mg/kg口服，每日一次。
图4/4显示接受TKI258治疗的具有PLC/PFR/5人HCC异种移植物的动物的体重。
为运载体，10mL/kg口服，每日一次；
为TKI258，10mg/kg口服，每日一次；
为30mg/kg口服，每日一次；
为50mg/kg口服，每日一次。
图4/4显示接受TKI258治疗的具有PLC/PFR/5人HCC
下面以实施例的方式加以描述。
实施例1：通过向裸鼠右肋皮下注射处于100μl包含50%基底膜基质胶(BDMatrigel)的Hank’s平衡盐溶液（HBSS，来自Sigma）中的5×106个细胞来建立HUH-7肿瘤。亲代HUH-7肝癌细胞系最初源自男性人类的肝癌。在补充了10%胎牛血清、5%马血清、1%L-谷氨酰胺和1%青霉素/链霉亲和素的RPMI 1640培养基中培养HUH-7细胞。细胞培养试剂购自BioConcept(Allschwil,瑞士)。
在注射肿瘤细胞12天后，肿瘤体积为138±24mm3。此时（研究的第1天）开始化合物I的治疗。在21天连续每日治疗后，在最后一次施用化合物的24小时后将动物安乐死。每周记录三次体重和肿瘤体积。用卡尺测量并按照公式长×宽×高×π/6来确定肿瘤体积。除了呈现肿瘤体积随着治疗进程发生的变化，抗肿瘤活性表示为ΔT/ΔC%(治疗组动物肿瘤体积变化的平均值/对照组动物肿瘤体积变化的平均值)×100。
通过将化合物I分散在水里并涡流振荡直至得到澄清溶液来配制化合物I。化合物以10、30和50mg/kg（游离碱当量）的浓度每天口服强饲给药。每组包含8只动物。接受运载体治疗的动物每天口服水。所有实验采用的体积都是10ml/kg。
凡适用处，数据均按平均值±SEM表示。所有试验的显著性水平设定为p<0.05。对于肿瘤体积的平均增值，治疗组与运载体对照组之间的比较采用单因素方差分析加Dunnett’s检验。从实验开始到实验结束的同组内体重变化的显著性水平采用配对t-检验来确定。治疗组与运载体对照组之间体重变化的显著性采用单因素方差分析加Dunnett’s检验来确定。采用GraphPad Prism 5.0软件(GraphPad Software Inc.)进行计算。
图1/4显示呈剂量依赖的肿瘤生长抑制，其在30和50mg/kg下是统计学上显著的，%T/C分别是75、40和20。在治疗期间运载体治疗组与化合物治疗组的动物相似的体重增加表明，对这些剂量的化合物的治疗耐受良好（图2/4）。
实施例2：通过向雌性裸鼠右肋皮下注射处于100μl包含50%基底膜基质胶(BD Matrigel)的Hank’s平衡盐溶液（HBSS，来自Sigma）中的5×106个细胞来建立PLC/PFR/5肿瘤模型。亲代PLC/PFR/5细胞癌细胞系最初源自一位患有肝癌的男性患者。在补充了10%胎牛血清、5%马血清、1%L-谷氨酰胺和1%青霉素/链酶亲和素的RPM 1640培养基中培养PLC/PFR/5细胞。细胞培养试剂购自BioConcept(Allschwil,瑞士)。
注射肿瘤细胞14天后，肿瘤体积为145±20mm3。此时（研究的第1天）开始化合物I的治疗。在24天连续每日治疗后，在最后一次施用化合物24小时后将动物安乐死。每周记录三次体重和肿瘤体积。用卡尺测量并按照公式长×宽×高×π/6来确定肿瘤体积。除了呈现肿瘤体积随着治疗进程发生的变化，抗肿瘤活性表示为ΔT/ΔC%(治疗组动物肿瘤体积变化的平均值/对照组动物肿瘤体积变化的平均值)×100。
通过将化合物I分散在水里并涡流振荡直至得到澄清溶液来配制化合物I。化合物以10、30和50mg/kg（游离碱当量）的浓度每天口服强饲给药。每组包含8只动物。接受运载体治疗的动物每天口服水。所有实验采用的体积都是10ml/kg。
凡适用处，数据均按平均值±SEM表示。所有试验的显著性水平设定为p<0.05。对于肿瘤体积的平均增值，治疗组与运载体对照组之间的比较采用单因素方差分析加Dunnett’s检验。从实验开始到实验结束的同组内体重变化的显著性水平采用配对t-检验来确定。治疗组与运载体对照组之间体重变化的显著性采用单因素方差分析加Dunnett’s检验来确定。采用GraphPad Prism 5.0软件(GraphPad Software Inc.)进行计算。
图3/4显示呈剂量依赖的肿瘤生长抑制，其在50mg/kg下是统计学上显著的，%T/C分别是67、47和19。与运载体治疗组相比，这些剂量的化合物治疗对体重没有显著影响（图4/4）。
实施例3：多维替尼和索拉非尼作为肝细胞癌（HCC）成人患者一线治疗的比较研究
研究设计II期随机开放标签、亚太地区多中心研究以比较化合物I与索拉非尼作为晚期HCC病人一线治疗的安全性和有效性。对约150名病人随机分组（1:1比例）。病人接受化合物I或索拉非尼治疗直到病情加重或出现不可接受的毒性。肿瘤评价和安全性监测按照预定方案进行。
病人群体：晚期HCC成年患者，不适合外科手术治疗或局部疗法，或在外科手术或局部疗法后病情加重。
首要目标：以总生存期衡量的化合物I与索拉非尼的疗效比较。
次要目标：该两种治疗在肿瘤进展时间上的比较。
研究性治疗：化合物I 500mg剂量，给药5天，停药2天；索拉非尼口服剂量为400mg。
实施例4:随机、双盲安慰剂研究以评价在索拉非尼治疗失败后，化合物I+最佳支持护理相比于安慰剂+最佳支持护理在晚期HCC成年患者中的疗效和安全性。
研究设计II期随机、双盲、安慰剂对照的国际性研究以比较化合物I/BSC与安慰剂/BSC对于晚期HCC病人的安全性和有效性，这些病人此前接受过索拉非尼治疗且在治疗期间或治疗之后病情加重。根据ECOG(0相对于1或2)对约150名病人进行随机分组（2:1比例）。病人接受化合物I/BSC或安慰剂/BSC治疗直到疾病加重或出现不可接受的毒性。肿瘤评价、安全性监测以及其他研究程序按照预定方案进行。不作期中分析。
病人群体：组织学或细胞学诊断认定的成年HCC患者，这些病人在索拉非尼治疗期间或治疗之后病情加重。
首要目标：以总生存期作为衡量，对化合物I/BSC与安慰剂/BSC用于晚期HCC病人的疗效进行比较，这些病人在索拉非尼治疗期间或治疗之后病情加重，或者对索拉非尼不耐受。
关键次要目标：评价该两种治疗在肿瘤进展时间(TTP)上的差别（放射学评价）。
重要的排除条件：已经接受了任何针对HCC的研究药物的***治疗或靶向治疗的患者(索拉非尼除外)。
研究性治疗：化合物I(500mg剂量，给药5天，停药2天)/BSC；对照指匹配的安慰剂/BSC。
Claims (16)
1.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物在制备用于治疗肝细胞癌或肝癌的药物组合物中的用途，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物被用作唯一活性成分。
2.用于治疗肝细胞癌或肝癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物被用作唯一活性成分。
3.一种治疗肝细胞癌或肝癌的人类患者的方法，包括向需要此类疗法的患者施用4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物被用作唯一活性成分。
4.一种用于治疗肝细胞癌或肝癌的药物制剂，其包含4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物被用作唯一活性成分。
5.根据权利要求1的用途、根据权利要求2的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或根据权利要求3的方法，其中4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物以200到3000mg的周剂量向患者施用。
6.根据权利要求5的用途、方法、4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述周剂量由以500mg日剂量给药5天和停药2天组成。
7.根据权利要求1、5或6的用途，根据权利要求3、5或6的方法，或根据权利要求2、5或6的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述HCC选自：C期巴塞罗那HCC、不可切除的HCC、局部手术治疗后加重的HCC、不适合外科手术或局部疗法或局部手术的HCC患者、或患有高血压和/或手足综合征或手足皮肤反应的HCC患者。
8.根据权利要求7的用途、方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述手足综合征或手足皮肤反应在所述患者接受另一疗法时发生。
9.根据权利要求8的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述另一疗法为索拉非尼。
10.根据权利要求5或6的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述患者对另一HCC疗法不耐受、或对索拉非尼不耐受、或对另一HCC疗法或索拉非尼无应答、或是另一HCC疗法或索拉非尼疗法难以治疗的。
11.根据权利要求7的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位总生存期超过或等于11个月。
12.根据权利要求11的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述中位生存期超过12个月。
13.根据权利要求12的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述中位生存期超过13个月。
14.根据权利要求8、9或10的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位总生存期超过或等于6个月。
15.根据权利要求14的用途或方法或4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，其中所述患者的中位总生存期超过或等于7个月。
16.根据权利要求1和5-15中任一项权利要求的用途，根据权利要求3和5-15中任一项权利要求的方法，根据权利要求2和5-15中任一项权利要求的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮，根据权利要求4的药物组合物，其中作为唯一成分的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮是乳酸盐形式。
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