CN109096270A - 一种卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种卡格列净4‑位异构体杂质及其制备方法,其结构式如式I所示,其制备方法以2‑(4‑溴‑2‑甲基苄基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩为起始原料,与式II化合物2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯进行缩合反应、脱保护反应、再进行乙酰基保护反应、还原反应、最后在碱的作用下脱保护得到式I所示的卡格列净4‑位异构体杂质;
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及(1R)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-D-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)及其制备方法。
发明背景
卡格列净(Canagliflozin),化学名为(1R)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇,其结构式如下:
卡格列净是强生制药公司开发的口服糖尿病药物,用于治疗成年患者的II型糖尿病,是首个SGLT2抑制剂,能够使使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出,从而降低血糖浓度。
原研公司专利WO2005012326A1报道了一种卡格列净的合成路线,目前该方法为卡格列净合成的主要方法,具体如下:
在合成卡格列净的过程中,本发明人发现卡格列净4-位异构体杂质为主要工艺杂质结构式如下所示:
该4-位异构体杂质在后续处理过程不易除去,且该杂质的含量对卡格列净的质量控制具有重要的影响。目前没有文献报道该杂质的结构以及制备方法,
本发明提供了一种定向合成卡格列净4-位异构体杂质的方法,快速、便捷、高效得到杂质对照品,对卡格列净原料药的质量控制有重要意义。
发明内容
本发明的一方面提供了一种卡格列净4-位异构体杂质,其结构如式1所示:
另一方面提供了一种操作简便,成本低廉的合成(1R)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的方法。
该方法包括以下步骤:
a)以2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩为起始原料,在丁基锂的作用下,与式II化合物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯在有机溶剂中进行缩合反应,再在得到的反应混合物中加入酸进行脱保护反应得到式III化合物;
b)然后在碱的作用下,与乙酸酐进行乙酰基保护反应得到式IV化合物;
c)然后在路易斯酸的存在下,与还原剂在有机溶剂中进行还原反应得到式V化合物;
d)最后在碱的作用下将式V化合物在有机溶剂中脱保护得到式I所示的卡格列净4-位异构体杂质。
其中,步骤a)中的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、***中的一种或其混合溶剂;所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
步骤a)中的有机溶剂用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的质量比为5.0:1~20:1,优选为6:1~15:1;所述的酸用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的摩尔比为1:1~6:1,优选为1.2:1~4:1;所述丁基锂的用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的摩尔比为1:1~2.5:1,优选为1.1:1~1.5:1;式II反应物的用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的摩尔比为1:1~2.5:1,优选为1.1:1~1.5:1。
步骤b)中的碱为三乙胺、N-甲基吗啉或三丁胺;所述碱的用量与式III化合物的摩尔比为4:1~15:1,优选为6:1~10:1。
步骤c)中的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳中的一种或其混合溶剂;所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟乙酸或三氟化硼***溶液;所述的还原剂为三乙基硅烷、苯基二甲基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷;其中所述还原剂的用量与式III化合物的摩尔比为1:1~5:1,优选为2.5:1~3.5:1;所述路易斯酸的用量与式III化合物的摩尔比为1:1~5:1,优选为2.5:1~3.5:1。
步骤d)中的反应有机溶剂为四氢呋喃、水、乙醇、甲醇的一种或其混合溶剂;所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾;其中的反应有机溶剂用量与式V化合物的质量比为10:1~30:1,优选为15:1~20:1;所述碱的用量与式V化合物的摩尔比为4:1~15:1,优选为7:1~10:1。
本发明合成路线具有反应条件温和,工艺简单,反应时间短,副产物少,收率良好,能得到高纯度产物等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述,但是这些实例不对本发明构成任何限制。
实施例1:
(3R,4S,5S,6R)-2-(4-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(式III化合物)的合成:
氮气保护下,向500mL的三口瓶中,依次加入2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(36.1g,0.10mol),120g甲苯,120g四氢呋喃,搅拌,降温至-90~-70℃,滴加丁基锂(27.5mL,0.11mol),滴加完毕后继续搅拌0.5h,滴加式II反应物(56.0g,0.12mol),滴加完毕后继续搅拌1h,滴加甲磺酸(26.4g,0.12mol)与300g甲醇混合液,滴完升温至15~30℃搅拌15h,滴加饱和碳酸氢钠溶液600g,分液,水相用800g乙酸乙酯萃取,合并有机相,蒸干。使用真空干燥箱烘干残留物,即可得淡黄色固体40.1g,HPLC纯度:90%,收率85%。
实施例2:
(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰甲酯基)-6-(4-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-3-甲基苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-乙酸三酯(式V化合物)的合成:
氮气保护下,向500mL的三口瓶中,依次加入根据实施例1制备的式III化合物(46.0g,0.10mol),1150g的二氯甲烷,搅拌,冷却至0~10℃,加入N-甲基吗啉(98.0g,0.97mol),加入乙酸酐(98.9g,0.97mol),升温至20~30℃,反应12h,加入700g水,搅拌1h,分液,水相用200g二氯甲烷萃取,合并有机相,加500g饱和食盐水洗涤,加入三甲基硅烷(34.8g,0.30mol),降温至0~10℃,滴加三氟化硼***(42.6g,0.30mol),升至15~25℃,反应8h,加入700g水,搅拌1h,分液。蒸干有机相,残留物加100g异丙醇搅拌2h,过滤掉滤液,保留滤饼,使用真空干燥箱烘干,即可得白色固体46.5g,HPLC纯度:99%,收率76%。
实施例3:
(1R)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-D-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)的合成:
向500mL的三口瓶中,依次加入式V化合物(61.3g,0.10mol),600g四氢呋喃,600g的甲醇,搅拌20min后,加入氢氧化钾(56g,1.0mol),20~30℃,反应5h。蒸干溶剂,加入300g水,搅拌1h,过滤,使用真空干燥箱烘干滤饼,即可得白色固体35.6g,HPLC纯度:99%,收率80%。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.28(s,3H),3.21-3.23(m,3H),3.29(m,1H),3.47(m,1H),3.72(m,1H),3.97(d,1H),4.11(s,2H),4.49(t,1H),4.81(d,1H),5.00(d,1H),5.04(d,1H),6.82(d,1H),7.16-7.19(m,5H),7.28(d,1H),7.59(d,2H);13C NMR(DMSO-d6)δ19.2,33.1,61.5,70.5,74.6,78.6,81.3,81.4,115.9,123.5,125.9,126.5,127.0,128.7,129.8,130.6,135.1,137.4,138.9,140.3,143.7,161.4.MS-ESI(m/z):[M+H]+445.1.
实施例4:
(1R)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-D-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)的合成:
向500mL的三口瓶中,依次加入式V化合物(61.3g,0.10mol),1000g的甲醇,搅拌20min后,加入甲醇钠(54g,1.0mol),15~30℃反应4h。蒸干溶剂,加入500g水,搅拌1h,过滤,使用真空干燥箱烘干滤饼,即可得白色固体34.7g,HPLC纯度:99%,收率78%。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.28(s,3H),3.21-3.23(m,3H),3.29(m,1H),3.47(m,1H),3.72(m,1H),3.97(d,1H),4.11(s,2H),4.49(t,1H),4.81(d,1H),5.00(d,1H),5.04(d,1H),6.82(d,1H),7.16-7.19(m,5H),7.28(d,1H),7.59(d,2H);13C NMR(DMSO-d6)δ19.2,33.1,61.5,70.5,74.6,78.6,81.3,81.4,115.9,123.5,125.9,126.5,127.0,128.7,129.8,130.6,135.1,137.4,138.9,140.3,143.7,161.4.MS-ESI(m/z):[M+H]+445.1.
实施例5:
(1R)-1,5-脱氢-1-[4-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-3-甲基苯基]-D-葡萄糖醇(卡格列净4-位异构体杂质)的合成:
向500mL的三口瓶中,依次加入式V化合物(61.3g,0.10mol),1200g的甲醇,搅拌20min后,加入氢氧化钾(56g,1.0mol)和200g水配制的溶液,20~30℃,反应5h。蒸去甲醇,加入300g水,搅拌1h,过滤,使用真空干燥箱烘干滤饼,即可得白色固体32.0g,HPLC纯度:99%,收率72%。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.28(s,3H),3.21-3.23(m,3H),3.29(m,1H),3.47(m,1H),3.72(m,1H),3.97(d,1H),4.11(s,2H),4.49(t,1H),4.81(d,1H),5.00(d,1H),5.04(d,1H),6.82(d,1H),7.16-7.19(m,5H),7.28(d,1H),7.59(d,2H);13C NMR(DMSO-d6)δ19.2,33.1,61.5,70.5,74.6,78.6,81.3,81.4,115.9,123.5,125.9,126.5,127.0,128.7,129.8,130.6,135.1,137.4,138.9,140.3,143.7,161.4.MS-ESI(m/z):[M+H]+445.1.
本发明提出的一种卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法已通过实施例进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法进行改动或适当变更与组合,来实现本发明技术。特别需要指出的是,所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种卡格列净4-位异构体杂质,其结构如式1所示:
2.一种制备如权利要求1所述的卡格列净4-位异构体杂质的方法,该方法包括以下步骤:
a)以2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩为起始原料,在丁基锂的作用下,与式II化合物2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯在有机溶剂中进行缩合反应,再在得到的反应混合物中加入酸进行脱保护反应得到式III化合物;
b)然后在碱的作用下,与乙酸酐进行乙酰基保护反应得到式IV化合物;
c)然后在路易斯酸的存在下,与还原剂在有机溶剂中进行还原反应得到式V化合物;
d)最后在碱的作用下将式V化合物在有机溶剂中脱保护得到式I所示的卡格列净4-位异构体杂质;
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤a)中的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、***中的一种或其混合溶剂;所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤b)中的碱为三乙胺、N-甲基吗啉或三丁胺。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤c)中的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、四氯化碳中的一种或其混合溶剂;所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟乙酸或三氟化硼***溶液;所述的还原剂为三乙基硅烷、苯基二甲基硅烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤d)中的反应有机溶剂为四氢呋喃、水、乙醇、甲醇的一种或其混合溶剂;所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠或叔丁醇钾。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤a)中的有机溶剂用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的质量比为5.0:1~20:1,优选为6:1~15:1;所述的酸用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的摩尔比为1:1~6:1,优选为2:1~4:1;所述丁基锂的用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的摩尔比为1:1~2.5:1,优选为1.1:1~1.5:1;式II反应物的用量与2-(4-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的摩尔比为1:1~2.5:1,优选为1.1:1~1.5:1。
8.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤b)中的所述碱的用量与式III化合物的摩尔比为4:1~15:1,优选为6:1~10:1。
9.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤c)中的所述还原剂的用量与式III化合物的摩尔比为1:1~5:1,优选为2.5:1~3.5:1;所述路易斯酸的用量与式III化合物的摩尔比为1:1~5:1,优选为2.5:1~3.5:1。
10.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤d)中的反应有机溶剂用量与式V化合物的质量比为10:1~30:1,优选为15:1~20:1;所述碱的用量与式V化合物的摩尔比为4:1~15:1,优选为7:1~10:1。
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CN115028616A (zh) * | 2022-05-24 | 2022-09-09 | 上海予君生物科技发展有限公司 | 一种卡格列净杂质及其制备工艺和应用以及式ii、式iii化合物的制备工艺 |
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