CN105535003A - 金盏花苷e在制备治疗抗肿瘤药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了金盏花苷E在制备治疗抗肿瘤药物中的用途，通过金盏花苷E对B16F10黑色素瘤细胞的活性影响实验，证明金盏花苷E可抑制肿瘤细胞活性；通过金盏花苷E对人脐静脉内皮细胞HUVECs活性影响实验及管腔形成实验，证明金盏花苷E可抑制血管内皮细胞活性且抑制其形成官腔的能力；通过金盏花苷E给药对小鼠体内B16F10黑色素瘤生长的影响实验，证明金盏花苷E可抑制体内肿瘤细胞生长，具有抗肿瘤活性。

Description

金盏花苷E在制备治疗抗肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明公开一种金盏花苷E在制备治疗抗肿瘤药物中的用途，为金盏花苷E新的医用用途，属于医药技术领域。
背景技术
随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前癌症已成了导致人类死亡的第二大原因，寻找有效的抗癌药物与方法，彻底攻克癌症，是世界医学界重要的研究课题。目前西医对于肿瘤的治疗方法都存在自身的弊端，手术疗法主要针对早期或局部的肿瘤，对于复发或转移性肿瘤治疗效果较差；化疗虽然对某些肿瘤具有良好的治疗效果，但有时间限制且对机体毒副作用大；而放射疗法是一种局部治疗手段。因此，抗癌药物的研发是药学研究的热点。抗肿瘤药物中有74%是天然产物或其衍生物，如紫杉醇及其衍生物就是目前临床上应用效果比较好的抗肿瘤药物。
恶性黑色素瘤是一种源于表皮黑色素细胞的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的3％左右。据世界卫生组织公布的资料显示，恶性黑色素瘤的发病率在世界范围内表现出逐步增高的趋势，且逐步趋于低龄化。由于以往医生及病人对其严重性认识不足，导致此病疗效不佳，预后较差，而且极易发生肿瘤转移，病人发生肿瘤转移后，其平均生存期仅为6-9个月，5年生存率低于5％。因此，开发抗恶性黑色素瘤的药物具有重要的意义。
目前临床上尚无治疗黑色素瘤的有效方法，化疗药物对恶性黑色素瘤虽有一定的疗效，但毒副作用较大；中成药对黑色素瘤的疗效作用缓慢且均不理想，因此开发多途径、多靶点的抗肿瘤药物是具有重大医学价值的策略之一。
血管新生是肿瘤生长和转移的物质基础，恶性肿瘤内部血管为肿瘤生长提供营养物质和***代谢产物,是肿瘤生长的重要基础和转移的重要途径。
目前尚未有金盏花苷E抑制B16F10黑色素瘤细胞的报道。
发明内容
本发明公开一种金盏花苷E在制备治疗黑色素瘤药物中的用途，针对肿瘤在临床上治疗效果不理想的现状，提供金盏花苷E抗肿瘤的新用途。
本发明所述的金盏花苷E（CalendulosideE，齐墩果酸-3-O-β-D–吡喃葡萄糖醛酸苷），是从龙牙楤木中分离得到的一种单体皂苷类物质，其分子式为C36H56O9；分子量为632.84。龙牙楤木系五加科楤木属植物，具有补气安神、活血化瘀、除湿止痛之功效。
所述肿瘤为B16F10黑色素瘤。
所述抗肿瘤是指抑制肿瘤细胞活性。
所述抗肿瘤是指抑制肿瘤血管新生。
所述抗肿瘤血管新生是指人脐静脉内皮细胞HUVECs。
所述抗肿瘤应用剂量可以根据服用方式、病人的年龄和体重、病情严重程度等因素而改变，口服范围为10-400mg/人/天，注射剂量为4-50mg/人/天。
所述的药物剂型为胶囊剂、片剂、滴丸剂、微囊制剂、注射剂、栓剂、喷雾剂或软膏剂。
所述的药物的给药方式为注射、口服、吸入式喷雾或透皮给药。
以下试验表明本发明的抗肿活性
试验例1
金盏花苷E对B16F10黑色素瘤和人脐静脉内皮细胞HUVECs活性影响
采用MTT法。染色剂为3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐，简称MTT，检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪在490nm波长处测定其光吸收值，在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。根据测得的吸光度值（OD值），来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。采用此法检测金盏花苷E对B16F10活性和HUVECs的影响
B16F10细胞和HUVECs细胞分别接种于96孔板中培养。待细胞生长达率到80%后，弃去上清培养液，用PBS清洗2遍，将金盏花苷E按以下浓度0、2、4、6、8、10μg/ml加入孔中，100μl/孔，继续培养24h后加入20μlMTT，4h后弃去孔中溶液，加入150μlDMSO溶解甲瓒，10min后测定490nm下的OD值。按如下公式计算细胞活力：
细胞活力（％）＝（ODsample–ODblank）/（ODcontrol-ODblank）×100％。
结果：金盏花苷E对B16F10黑色素瘤细胞有具有很强的毒性。金盏花苷E的浓度为2、4、6μg/ml时，B16F10的细胞活性分别为80.56、2.75、0%。
金盏花苷E对HUVECs的细胞毒性比B16F10稍弱，当金盏花苷E给药浓度分别为2、4、6、8、10时，HUVECs细胞活性分别为96.96、94.94、74.29、21.99、8.48%
结论：金盏花苷E具有抑制B16F10和HUVECs细胞活性作用。
试验例2
金盏花苷E抑制HUVECs细胞管腔形成能力的实验
采用Tubeformation法。主要材料是Matrigel基质胶及96孔板。Matrigel是从小鼠肉瘤中抽提得到的可溶性基底膜抽提物，富含细胞外基质蛋白，人脐静脉内皮细胞HUVECs可以在Matrigel上粘附成管，可以利用HUVECs在Matrigel上的这种成管特性来研究药物对内皮细胞成管的影响。
具体方法是将50μlMatrigel1:2稀释液(空白培养基稀释)包被96孔板，37℃放置1h使其凝固。加入细胞悬液100μl/孔（5万个细胞），DMEM培养基为含药培养基（金盏花苷E浓度分别为0、2、4、6μg/ml），置于二氧化碳培养箱中孵育4h后，在倒置显微镜下观察拍照。用ImageProplusv7.0软件处理图像，计算官腔长度。
结果：见图2。细胞给药金盏花苷E后，HUVECs细胞成管能力下降，与对照组相比，给药浓度为2、4、6μg/ml时，生成的官腔长度百分比分别为58.52、55.38、34.55%，给药浓度为8μg/ml时，无官腔形成。
表1金盏花苷E对HUVECs细胞成管能力的影响
结论：金盏花苷E具有抑制HUVECs细胞成管能力。
试验例3
金盏花苷E体内抗B16F10黑色素瘤实验
采用动物移植瘤模型。a）制备肿瘤细胞悬液：B16F10细胞经胰酶消化后，离心收集，用生理盐水调整细胞浓度为2×107个/ml。b）细胞接种：小鼠右肩臂处皮下注射肿瘤细胞2×106个/只。c）动物分组及给药：小鼠造模后随机分4组，即：空白对照组、模型对照组、阳性对照组、金盏花苷E（5mg/kg）给药组，每组6只，共4组，次日开始每日称量体重并给药，共给药15天，给药方式为腹腔注射，阳性药为环磷酰胺（20mg/kg）。d）解剖：小鼠剥离肿瘤、称重，计算肿瘤抑制率。肿瘤抑制率=（模型组肿瘤重量-给药组肿瘤重量）/模型组肿瘤重量×100%
结果：肿瘤组间对比照片见图1。金盏花苷E具有明显的体内抗肿瘤作用，肿瘤抑制率为85.39±11.05%，阳性对照组肿瘤抑制率达到97.61±1.65%。
结论：金盏花苷E具有小鼠体内抗肿瘤活性。
本发明的积极效果在于：提供了金盏花苷E的一种新用途。公开了金盏花苷E的抗肿瘤作用；体外细胞水平实验中，金盏花苷E可有效抑制B16F10黑色素瘤细胞和人脐静脉内皮细胞HUCVECs细胞活性，减少HUVECs体内动物模型实验中，金盏花苷E具有抑制肿瘤细胞与血管内皮细胞的粘附作用；金盏花苷E抑制C57BL/6J荷瘤小鼠肿瘤生长，明显减小肿瘤重量。以上发现说明金盏花苷E具有抗肿瘤和血管新生活性，为肿瘤的治疗提供了一种新的方法。
附图说明
图1是小鼠体内金盏花苷E抗肿瘤结果照片；
图2是金盏花苷E抑制HUVECs细胞管腔形成能力的照片。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的权利要求范围之内。
实施例1
金盏花苷E胶囊剂的制备
单体金盏花苷E20g，药用淀粉10g，用80%乙醇湿法制粒，整粒，干燥，装胶囊，每粒0.2g。
实施例2
桔梗皂苷D片剂的制备
单体金盏花苷E20g，淀粉10g，糊精20g，50%乙醇适量，制粒、整粒，干燥，压片，每片0.2g。
实施例3
金盏花苷E滴丸剂的制备
将60g聚乙二醇4000在水浴上加热1h得熔融液，加入桔梗皂苷D单体20g，在保温锅中保持65℃约1小时。用滴丸机滴制，滴速约110丸/分，滴制温度65-70℃，在液体石蜡中冷却，制得的丸重约60mg，按规定干燥后丸重约40-45mg。
以上所述仅为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.金盏花苷E在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。
2.如权利要求1所述金盏花苷E在制备治疗抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述肿瘤细胞为黑色素瘤细胞。
3.如权利要求1所述金盏花苷E在制备治疗抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述抗肿瘤转移是指抑制肿瘤细胞活性。
4.如权利要求1所述的金盏花苷E在制备治疗抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述抗肿瘤是指抑制肿瘤血管新生。
5.如权利要求1所述的金盏花苷E在制备治疗抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述抗肿瘤是指抑制人脐静脉内皮细胞HUVECs活性的能力。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗肿瘤生成是指抑制HUVECs形成管腔的能力。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗肿瘤应用剂量范围为10-400mg/人/天。
8.金盏花苷E与药物赋形剂或载体组成的药物组合物，药物组合物的制剂形式主要包括液体制剂、片剂、栓剂、颗粒剂、冲剂、胶丸、胶囊剂、缓释剂、滴丸剂、软膏剂或口崩制剂。
9.金盏花苷E与药物赋形剂或载体组成的药物组合物，其特征在于，所述的药物的给药方式为注射、口服、吸入式喷雾或透皮给药。
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