CN105380956B

CN105380956B - 一种治疗白血病的含艾德拉尼的药物组合物及应用

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Publication number: CN105380956B
Application number: CN201510738224.7A
Authority: CN
Inventors: 张陆军; 程浩; 汪电雷; 赵宜惠; 谈青; 时云龙; 靳志红; 张恒志
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-11-04
Filing date: 2015-11-04
Publication date: 2017-12-19
Anticipated expiration: 2035-11-04
Also published as: CN105380956A

Abstract

本发明涉及一种治疗白血病的药物组合物及其应用，属于医药领域。为了降低现有白血病治疗药物艾德拉尼的药物毒副作用，并进一步增强其对白血病的治疗效果，本发明提供一种含艾德拉尼的药物组合物，该药物组合物不仅可以显著抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞、慢性粒细胞白血病K562细胞以及维甲酸耐药早幼粒白血病MR‑2细胞的生长，并且两种药物活性成分在治疗白血病时具有显著的协同作用。该药物组合物具有成分明确、毒副作用小以及治疗效果好的优点，适合在临床中推广用于治疗白血病的治疗。

Description

一种治疗白血病的含艾德拉尼的药物组合物及应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗白血病的药物组合物及应用。

背景技术

目前，癌症是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府***门都把攻克癌症列为一项首要任务。世界上治疗白血病的方法主要有三种，一是采用手术切除法，切除病变组织，防止癌细胞扩散；而是采用化疗或放疗，以杀死癌细胞；三是用药物治疗。采用手术切除的方法增加了病人的痛苦，伤其元气，费用巨大。用放疗的方法，在杀死癌细胞的同时，也伤及红细胞和白细胞，病人苦不堪言。

白血病是严重危害人类生命健康的造血***恶性肿瘤，是一类起源于造血(或淋巴)干细胞的恶性疾病。由于干细胞受损，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力，或者增值与分化能力不平衡，而停止在细胞发育的不同阶段，具体表现为细胞在体内无限增值，而其分化成熟和凋亡受阻。因此，白血病的治疗可从三个方面入手：诱导细胞凋亡、诱导细胞分化及干细胞移植重建造血功能。迄今白血病的治疗仍主要采用传统的联合化疗，但此疗法副作用甚大，复发率高，尤其对机体免疫与造血***有较大的损害。

艾德拉尼被用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞性淋巴瘤。三期临床试验支持艾德拉尼的安全性和有效性。单臂的临床2期试验101-09评估艾德拉尼片的有效性，共125名惰性非霍奇金淋巴瘤患者参与，这些受试者曾经接受过治疗[6]。所有患者持续口服150mg剂量药物，每天2次。主要有效性终点为独立评估委员会(IRC)设定的总体应答率(ORR)。关键的一项次级有效性终点是响应持续时间(DOR)。对于所有参与试验的患者，ORR为55％(95％的置信区间：46，64)DOR中位值为12.5个月。根据淋巴瘤类型，关键的有效性终点如下：对于滤泡性淋巴瘤患者，ORR为54％(72名患者中有39名有响应)，DOR中位值不可估计，随访时间中位值为8.1个月；对于小淋巴细胞淋巴瘤患者，ORR为58％(26名患者中有15名有响应)，DOR中位值为11.9个月；而对于FL和SLL人群，因药物暴露时间相对短，应答持续时间也短，导致有效性数据具有局限性。

发明内容

目前治疗白血病的药物中，艾德拉尼的治疗效果较好，但其毒副作用较大，且对白血病的治疗效果并不十分令人满意。为了降低艾德拉尼的毒副作用，并增强其对白血病的治疗效果，本发明提供一种治疗白血病的药物组合物。本发明人在长期的一线临床用药中意外地发现，梓醇对白血病患者具有一定的治疗作用。但令人惊奇的是，将其与艾德拉尼组成药物组合物用于白血病的治疗时，两种药物活性成分在治疗白血病方面具有显著的协同作用，并且可以大大减低药物的毒副作用。这在临床白血病治疗方面具有重要意义，适合在临床实践中进行推广。

为了实现本发明上述目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：本发明提供一种治疗白血病的药物组合物，其药物活性成分含有艾德拉尼和梓醇。优选地，上述治疗白血病的药物组合物，其中所述的艾德拉尼与梓醇的重量比为1∶0.5-60。

进一步优选地，上述治疗白血病的药物组合物，其中所述的艾德拉尼与梓醇的重量比为1∶1-16。

再进一步优选地，上述治疗白血病的药物组合物，其中所述的艾德拉尼与梓醇的重量比为1∶4。

本发明药物组合物可以制备成合适的药物制剂用于白血病的治疗，如其可以制备成液体制剂、半固体制剂或固体制剂给药，本发明优选为口服固体制剂，所述口服固体制剂优选为含有药物活性成分的片剂、胶囊剂、颗粒剂等。上述制剂的制备均可参照现有技术中所对应剂型的制备方法制得。

本发明的药物组合物，其中活性成分艾德拉尼与梓醇联合后具有抗白血病的协同作用，即不仅可以抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞和慢性粒细胞白血病K562细胞的生长，更令人惊喜的是，其可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞的生长。因此，本发明提供一种上述所述药物组合物的应用，即上述药物组合物在制备治疗白血病的药物中的应用。

更优选地一种技术方案是：上述药物组合物在制备治疗急性早幼粒白血病的药物中的用途。

更优选地另一种技术方案是：上述药物组合物在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途。

更优选地另一种技术方案是：上述药物组合物在制备治疗维甲酸耐药早幼粒白血病的药物中的用途。

本发明实施例1表明，本发明的组合物A组、B组和C组与单药组(艾德拉尼组和梓醇组)相比具有显著性差异(P＜0.05)或极显著性差异(P＜0.01)，这表明，艾德拉尼与梓醇可以协同抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞和慢性粒细胞白血病K562细胞的生长，甚至可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞的生长，这个结果对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。本发明实施例2表明，本发明药物组合物可以大大延缓肿瘤接种后白细胞的数量增长，其在数量增长方面无论与空白对照组相比还是梓醇组相比具有极其显著性差异，与艾德拉尼组也具有显著性差异。本发明药物组合物在接种肿瘤后0-9天内有效地控制了白细胞的增长趋势，控制了病情的发展，其中组合物C组在抑制白细胞增长方面更具有优势；同时本发明药物组合物可以大大延缓白血病病情进展，增加动物的寿命，其在延长小鼠生存时间方面方面无论与空白对照组相比还是梓醇组相比具有极其显著性差异，与艾德拉尼组也具有显著性差异。其中组合物C组在延长白血病小鼠生存时间方面更具有优势。

与现有技术相比，本发明药物组合物具有如下技术优势：

1)本发明涉及的药物组合物抑制肿瘤生长率的活性更高，两种药物活性成分在抑制白血病白细胞的增殖和延长白血病患者生存率方面具有显著的协同治疗效果。

2)本发明药物组合物不仅可以抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞和慢性粒细胞白血病K562细胞的生长，还可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞的生长，这对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。

3)本发明药物组合物组分明确，其用于白血病治疗时可以发挥其协同治疗效果，大大减少了两种成分的用量，从而降低了艾德拉尼在治疗白血病的过程中的毒副作用，并增强了其治疗效果。

具体实施方式

实施例1本发明药物组合物对白血病细胞株的抑制作用

将人急性早幼粒白血病NK4细胞，慢性粒细胞白血病K562细胞，维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞分别接种于RPMI-1640培养液中，于37℃含5％CO₂的培养箱内培养传代，接种于96孔培养板，接种时按组别加入相应浓度的药物，每浓度平行5孔，48h后MTT还原反应测定肿瘤生长抑制率，试验数据用Excel***进行统计学分析，具体试验结果参见表1。

试验分组与给药终浓度如下：

空白对照组：等体积的赋形剂

艾德拉尼A组：2.4mg/mL艾德拉尼

艾德拉尼B组：9.6mg/mL艾德拉尼

梓醇A组：10mg/mL梓醇

梓醇B组：40mg/mL梓醇

组合物A组：2.4mg/mL艾德拉尼+10mg/mL梓醇

组合物B组：2.4mg/mL艾德拉尼+40mg/mL梓醇

组合物C组：9.6mg/mL艾德拉尼+10mg/mL梓醇

表1药物组合物对白血病细胞生长的影响

组别	NK4细胞抑制率	K562细胞抑制率	MR-2细胞抑制率
				空白对照组	0.81±0.14	0.45±0.06	0.64±0.08
艾德拉尼A组	37.24±4.62	41.28±3.27	30.62±2.17
				艾德拉尼B组	49.65±4.82	52.63±4.18	35.21±5.18
梓醇A组	7.21±0.15	3.27±0.23	5.16±0.21
				梓醇B组	10.24±1.01	8.24±0.79	6.72±0.35
组合物A组	60.25±8.74*^$$	63.95±12.08*^$$	56.34±7.87**^$$
				组合物B组	67.39±7.26**^▲▲	70.32±11.06**^▲▲	63.62±6.15**^▲
组合物C组	76.85±9.54^％％$$	82.64±8.25^％％$$	70.27±8.63^％$$

与艾德拉尼A组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与艾德拉尼B组相比，^％P＜0.05，^％％P＜0.01：

与梓醇A组相比，^$P＜0.05，^$$P＜0.01；与梓醇A组相比，^▲P＜0.05，^▲▲P＜0.01。

通过上述表1的结果可以看出，本发明的组合物A组、B组和C组与单药组(艾德拉尼组和梓醇组)相比具有显著性差异(P＜0.05)或极显著性差异(P＜0.01)，这表明，艾德拉尼与梓醇可以协同抑制人急性早幼粒白血病NK4细胞和慢性粒细胞白血病K562细胞的生长，甚至可以抑制维甲酸耐药早幼粒白血病MR-2细胞的生长，这个结果对于临床上急性早幼粒白血病、慢性粒细胞白血病和维甲酸耐药早幼粒白血病有着深刻的指导意义。

实施例2本发明药物组合物对白血病模型小鼠的治疗作用

昆明雄性小鼠30只，体重18～22g(购自天津血液病研究所)，分别给予皮下注射L615K淋巴细胞白血病细胞(购自天津血液病研究所)形成荷瘤小鼠模型。所有小鼠分成6组，每组5只，各组分别给予如下治疗药物：

空白对照组：等体积的赋形剂

艾德拉尼A组：2.5mg/kg艾德拉尼

艾德拉尼B组：5mg/kg艾德拉尼

梓醇A组：10mg/kg梓醇

梓醇B组：20mg/kg梓醇

组合物A组：2.5mg/kg艾德拉尼+10mg/kg梓醇

组合物B组：2.5mg/kg艾德拉尼+20mg/kg梓醇

组合物C组：10mg/kg艾德拉尼+10mg/kg梓醇

各给药组均为灌胃给药，正常环境下饲养。各组小鼠接种肿瘤细胞后每间隔3d采尾血计白细胞数。观察荷瘤小鼠生存天数。

给药组对接种肿瘤后白细胞数目的影响以及对小鼠生存时间的影响如表2和表3所示，各组之间数据比较采用配对t检验。

表2各给药组对接种肿瘤后白细胞数目的影响(单位：×10⁹/L)

与艾德拉尼B组相比，^％P＜0.05，^％％P＜0.01；与梓醇A组相比，^$P＜0.05，^$$P＜0.01：

由表2可以看出，本发明药物组合物可以大大延缓肿瘤接种后白细胞的数量增长，其在数量增长方面无论与空白对照组相比还是梓醇组相比具有极其显著性差异，与艾德拉尼组也具有显著性差异。本发明药物组合物在接种肿瘤后0-9天内有效地控制了白细胞的增长趋势，控制了病情的发展，其中组合物C组在抑制白细胞增长方面更具有优势。

表3本发明药物组合物对白血病小鼠的治疗作用

组别	平均生存天数(d)
		空白对照组	10.2±1.5
艾德拉尼A组	16.5±1.8*
		艾德拉尼B组	18.9±2.0*
梓醇A组	12.2±1.6
		梓醇B组	14.5±1.2*
组合物A组	20.8±1.6**^％
		组合物B组	22.4±2.1**^％
组合物C组	26.8±2.5**^％％

与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；与艾德拉尼B组相比，^％P＜0.05，^％％P＜0.01；

由表3可以看出，本发明药物组合物可以大大延缓白血病病情进展，增加动物的寿命，其在延长小鼠生存时间方面方面无论与空白对照组相比还是梓醇组相比具有极其显著性差异，与艾德拉尼组也具有显著性差异。其中组合物C组在延长白血病小鼠生存时间方面更具有优势。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种治疗白血病的含艾德拉尼的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中的药物活性成分包括艾德拉尼和梓醇，其中所述药物组合物中艾德拉尼和梓醇的重量比为1∶1-16。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中艾德拉尼和梓醇的重量比为1∶4。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，其为口服固体制剂。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的口服固体制剂为其片剂、胶囊剂、颗粒剂。

5.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗白血病药物中的用途。

6.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗急性早幼粒白血病的药物中的用途。

7.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗慢性粒细胞白血病的药物中的用途。

8.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗维甲酸耐药早幼粒白血病的药物中的用途。