CN106265619A - Dfmo或dfmo和姜提取物在制备食管癌和肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用 - Google Patents
Dfmo或dfmo和姜提取物在制备食管癌和肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及DFMO、DFMO和姜提取物在制备预防和治疗食管癌和肝癌药物中的应用。本发明验证了DFMO、DFMO与姜提取物联用在人源化移植瘤模型（PDX）上预防和治疗食管癌和肝癌的显著效果。发明人通过将DFMO或者DFMO和姜提取物组合处理荷瘤小鼠，当对照组肿瘤体积达到1500立方毫米以上，结束实验时，发现组合药物处理组小鼠的肿瘤体积与对照组比较具有显著的统计学差异，从而显示了DFMO、DFMO和姜提取物联合用药在预防和治疗食管癌和肝癌上能有显著的效果。通过给患者DFMO和姜提取物的组合药物，在临床上可预防及治疗食管癌和肝癌。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种DFMO或DFMO和姜提取物在制备食管癌和肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
背景技术
癌症已成为中国首位死亡原因，是严重的公共卫生问题。据统计结果显示，中国食管癌和肝癌也是最常见的癌症类型，也是最多见的癌症死亡原因。癌症是由环境、饮食以及生活方式与遗传因素协同作用的结果，由致癌物作用结合细胞遗传因素导致细胞遗传基因突变而逐渐发展为癌。癌症早期的临床症状不明显 , 当临床症状较为突出时 , 患者的病情已经处于中期或者晚期 , 所以选择安全有效的预防和治疗癌症的方法对于改善患者的预后及生活质量都具有重要意义。多胺是生物体内普遍存在的一类脂肪族有机胺，在细胞增殖，分化中起重要调控作用。鸟氨酸羟酶（Ornethin Decarboxylase, ODC）是多胺生物合成途径的关键酶。在正常细胞中ODC的表达受严格调控，而在肿瘤细胞中ODC持续高表达导致多胺生物合成增加，细胞内多胺水平异常。 二氟甲基鸟氨酸 (difluoromethylomithine，DFMO)是公认的最有效的 ODC特异性抑制剂，在多种肿瘤中有抗肿瘤作用，它同鸟氨酸的结构类似，可作为ODC的底物进行脱羧反应，导致ODC发生不可逆的结构改变，活性丧失。 细胞内多胺合成增加在维持细胞恶性表型中起重要作用，抑制其合成可负调控癌细胞的增殖。有研究表明DFMO可以抑制ras基因表达，上调Fas表达，从而有效地抑制肺癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。 Takahashi等通过对人胃癌小鼠模型的研究发现，经DFMO作用组肿瘤细胞凋亡指数比未经DFMO作用组明显增高，说明凋亡在DFMO抑制人胃癌模型肿瘤生长及代谢中起重要作用，并为DFMO诱导凋亡提供了证据。且有研究表明DFMO 可以抑制人膀耽癌EJ细胞的增生，并诱导其凋亡，从而抑制肿瘤的增长。
研究调查表明，由于日常饮食中有大量酚类物质的生姜等，东南亚地区直肠癌等多种恶性肿瘤的发病率低于西方国家。国外学者发现6-姜酚能够影响细胞凋亡信号转导的途径进而诱导凋亡的发生，通过PKCe与GSK-3β通路来调高NAG-1的表达，从而诱导肿瘤细胞死亡。姜酚能够抑制肿瘤形成新的血管，控制肿瘤生长、转移。在肿瘤的发生过程中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的作用非常重要，在人的脐带静脉上皮细胞的研究过程中，国外学者发现6-姜酚能够使VEGF诱导的上皮血管细胞增殖收到抑制。
PDX（patient derived xenograft）模型是利用癌症患者的癌组织在免疫缺陷小鼠身上建立的皮下移植瘤模型，依靠小鼠提供的微环境进行生长，该模型生物学稳定，保持了原代肿瘤的特点，异种移植的模型可能是最接近目前人类癌症特点。选择自发性肿瘤通常比用试验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似，有利于将动物实验结果推用到人。与人癌细胞系建立的动物模型相比，PDX 模型减少了体外处理过程，能更好地保持患者临床肿瘤组织的原有生物学特性和组织学特征，并且PDX 模型取材于不同的患者，可以保留了患者肿瘤的异质性，不仅可以检测治疗功效，也是符合癌症生物学治疗基本原则的一种工具和手段，还可以帮助测试新的抗肿瘤药物的疗效，同时也为肿瘤发生发展的机制研究提供了新的方法，为一对一的个体化抗癌治疗提供了可能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种DFMO或DFMO和姜提取物在制备食管癌和肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
本发明的第一个目的是提供一种DFMO在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
优选地，DFMO的剂量范围为1g~2g /kg。
本发明的第二个目的是提供一种DFMO在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
优选地，DFMO的剂量范围为1g~2g /kg。
本发明的第三个目的是提供一种DFMO和姜提取物在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
优选地，DFMO的剂量范围为1~2g/kg，且姜提取物的剂量范围是20~100mg/kg。
本发明的第四个目的是提供一种DFMO和姜提取物在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
优选地，DFMO的剂量范围为1~2g/kg，且姜提取物的剂量范围是20~100mg/kg。
姜提取物的提取过程如下：取干姜，加入8~12倍质量乙醇浸泡5~15小时，回流热提取3~5次，每次15~2.5h，合并提取液，减压浓缩至浸膏， 浸膏经100-200目硅胶拌样，氯仿和甲醇作为展开剂洗脱，再上葡聚糖凝胶柱纯化，即得。
本发明涉及DFMO或DFMO和姜提取物在利用人新鲜肿瘤组织接种于免疫缺陷SCID小鼠皮下建立的食管癌和肝癌PDX模型上有显著的抗肿瘤生长效果，能够起到食管癌、肝癌复发预防和治疗的效果。
所述的DFMO的CAS号为68278-23-9。本药物在SCID小鼠的体内肿瘤治疗浓度为1~2g/kg体重。所述药物可以以90~180mg/kg的计量制成口服液、饮料，供患者饮用。
本发明利用了ODC的不可逆抑制剂DFMO和姜提取物在食管癌和肝癌的复发预防及治疗中的增效作用，显著提高食管癌和肝癌的复发预防及治疗效果。该组合物有临床预防和治疗食管癌和肝癌的潜在应用价值。通过给患者DFMO或DFMO和姜提取物的组合药物，在临床上可预防及治疗食管癌和肝癌。
以本发明的DFMO为例，可以将其与合适的药学上可接受的载体联用。这类药物组合物含有治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的DFMO可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约90~180mg /千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。此外，本发明的DFMO还可与其他治疗剂一起使用。
未曾见该药物用于临床***的相关报道。通过本发明的相关实验可证明该药物可以运用于食管癌和肝癌临床治疗。
附图说明
图1为DFMO、DFMO与姜提取物在食管癌（编号：EG5P8）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果：其中，A为给药期间小鼠体重变化趋势图；B为给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；C为实验结束后，处死小鼠，称量出肿瘤的重量；D为对照组与给药组的肿瘤图片（与对照组相比，差异有统计学意义，*表示P<0.05，**表示P<0.01）。
图2为DFMO、DFMO与姜酚组合物在食管癌（编号：EG20P6）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果：其中， A为给药期间小鼠体重变化趋势图；B为给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；C为实验结束后，处死小鼠，称量出肿瘤的重量；D为对照组与给药组的肿瘤图片（与对照组相比，差异有统计学意义，*表示P<0.05，**表示P<0.01）。
图3为DFMO、DFMO与姜酚组合物在肝癌（编号：HHG9P4）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果：其中， A为给药期间小鼠体重变化趋势图；B为给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；C为实验结束后，处死小鼠，称量出肿瘤的重量；D为对照组与给药组的肿瘤图片（与对照组相比，差异有统计学意义，*表示P<0.05，**表示P<0.01）。
图4为DFMO、DFMO与姜酚组合物在肝癌（编号：HHG10P3）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果： 其中， A为给药期间小鼠体重变化趋势图；B为给药期间小鼠肿瘤体积变化趋势图；C为实验结束后，处死小鼠，称量出肿瘤的重量；D为对照组与给药组的肿瘤图片（与对照组相比，差异有统计学意义，*表示P<0.05，**表示P<0.01）。
具体实施方式
DFMO为ODC特异性抑制剂，在很多肿瘤中有抗肿瘤作用，但未有研究表明DFMO以及在和姜提取物联用时在治疗食管癌和肝癌上有效果。本发明主要特点在与使用了人源性异种移植模型。该模型保留了固有的基因和表型，是一种更接近人体肿瘤发生、发展过程的模型，对个体化治疗非常有意义的模型。 本发明使用了4例PDX模型表明DFMO、DFMO与姜提取物可以治疗或者预防人食管癌和肝癌的异种肿瘤移植模型鼠上肿瘤的生长。
实施例：
材料与方法
1材料
1.1 肿瘤组织
本发明使用了2例人食管癌组织标本。2种模型编号分别为EG5和EG20。EG5来源于河南省郑州大学一附院，男性，61岁。术后病理切片提示为：鳞癌Ⅱa级，Ⅰ中分化，***无转移，病理分期：T2N0M0。EG20来源于河南省郑州大学一附院，男性，46岁。术后病理切片提示为：鳞癌Ⅱ级，中分化，***无转移，病理分期：T2N0M0。本发明使用的EG5模型为第8代，EG20为第6代。
本发明使用了2例人肝癌组织标本。该病例编号分别为HHG9和HHG10，均来源于河南省肿瘤医院。HHG9，女性，46岁，伴有***转移。HHG10，女性，47岁，右半肝肝细胞癌。分别使用了该模型的第四和第三代。
1.2实验动物
本实施例中Cb-17SCID免疫缺陷小鼠购于北京维通利华实验动物技术有限公司。许可证编号为：SCXK(京)2012-0001，SPF级，5-6周龄，体重16-18g，雌鼠。小鼠饲料购于北京华阜生物科技股份有限公司。许可证号为：实验动物饲养于中美（河南）荷美尔肿瘤研究院的动物设施内，在恒温（25-27℃）、恒湿（45%-50%）、新鲜空气、除尘除菌的无特殊病原菌（SPF级）饲养室条件下饲养，动物先放于有机塑料盒内（苏州市冯氏实验动物设备有限公司），再置于IVC***饲养，每个饲养盒内饲养3-4只动物，经无菌处理的饲料供动物自由摄入，高温消毒的垫料每三天更换一次，笼具及饮水每三天紫外线消毒一次，饮用无菌蒸馏水。更换饲养用品时严格遵循无菌原则操作。将实验动物在12:12小时光照/黑暗循环下饲养，可以自由接近食物和水，室温控制在21℃。
1.3 试剂配制
1.3.1.0．4%戊巴比妥钠（国药集团化学试剂有限公司）：称量0.2g戊巴比妥钠溶解于50mL无菌蒸馏水中过滤。
1.3.2双抗：青霉素和链霉素（华北制药股份有限公司），两者浓度为500U/mL
1.3.3生理盐水500mL一瓶（辰欣药业股份有限公司）
1.3.4 DFMO(武汉大华伟业医药化工有限公司)
1.3.5干姜5Kg，10倍质量70v%乙醇浸泡 10小时，80℃热提取三次，每次2h，合并提取液60℃减压浓缩至浸膏，浸膏经100-200目硅胶拌样，V氯仿︰V甲醇=50︰1梯度洗脱；6-gingerol(6-姜酚)， 6-shogaol（6-姜烯酚） 对照品点样跟踪，展开剂V乙酸乙酯︰V甲醇=5︰1，合并回收含有两个化合物斑点。将含有两个化合物样品甲醇溶解，上葡聚糖凝胶柱纯化制备，收集合并较纯斑点，回收干燥检测两个化合物的含量，得到含有6-gingerol ，6-shogaol 的干姜提取物样品(即姜酚组合物)，HPLC检测，每20mg干姜提取物中含有6-gingerol 7.7mg, 6-shogaol2.0mg。将姜酚组合物溶解于生理盐水，终浓度为2mg/mL， 以10uL/g的剂量给小鼠灌胃。
1.4仪器与器材：
1.4.1 海尔医用低温保存箱（青岛海尔特种电器有限公司）
1.4.2 电子天平（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）
1.4.3 Thermo 超净工作台
1.4.4 IVC***（苏州市冯氏实验动物设备有限公司）
1.4.5 眼科剪，手术镊，无菌培养皿，手术刀，溶药针，1mL注射器
2. 人食管癌、肝癌免疫缺陷鼠种植瘤模型的建立
2.1将新鲜肿瘤组织取出坏死组织，剪成直径为3立方毫米左右，塞入6周龄、18g左右的雌性小鼠的背部皮下。
2.2 将小鼠放入小鼠IVC***饲养。
2.3等待肿瘤形成约15mm左右，无菌切除皮下肿瘤，选择实性肿块，取材剪成3立方毫米小块，移植于另外小鼠。
2.3.1颈椎脱臼处死小鼠，肿瘤周围皮肤用75%酒精消毒，
2.3.2用溶药针扎开一个小口，用镊子撑开后取出肿瘤放到小鼠皮下。
2.3.3用上述方法进行肿瘤传代，至第三代小鼠，小鼠皮下移植瘤均出现且肿瘤大小差异不大。再移植至免疫缺陷小鼠皮下，传三代。
2.3.4 分别记录每一次皮下移植瘤小鼠肿瘤生长情况及成瘤率，皮下移植瘤等待肿瘤长到1.5mm时，取***小鼠皮下移植瘤标本，将组织用10%甲醛溶液固定，石蜡包埋，切片HE染色。
3.实验动物的治疗研究
3.1接种后一周或者两周后，小鼠背部肿瘤结节长到200立方毫米左右时开始分组，即按照肿瘤体积大小均匀分配小鼠至每组，每组分10只以上。3组小鼠分别按照以下剂量自由饮水。当对照组小鼠肿瘤长到1500立方毫米左右时，终止实验，取下背部皮下肿瘤并称重。
A． 对照组：饮用无菌蒸馏水；
B． DFMO低剂量组：每天以1g/kg小鼠体重灌胃DFMO；
C． DFMO高剂量组：每天以2g/kg 小鼠体重灌胃DFMO；
D． DFMO高剂量与干姜提取物组：每天以2g/kg 小鼠体重灌胃DFMO，当日6小时后以20mg/kg小鼠体重灌胃干姜提取物。
3.2 每周两次记录小鼠体重以及肿瘤体积
3.3 当对照组小鼠肿瘤体积长到15立方毫米左右（约40天），终止实验，取出肿瘤组织，称量肿瘤重量以及拍照。
实验结果
1.图1、图2为DFMO组、DFMO与干姜提取物组在食管癌PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果。
1.1如图1A所示，高剂量（2g/kg）DFMO组对小鼠体重从给药第三天起与饮用蒸馏水的对照组相比有较明显的下降。如图1B所示，低剂量（1g/kg）与高剂量（2g/kg）DFMO组在给药第36天起小鼠肿瘤体积较对照组比有显著差异p<0.05。高剂量DFMO与干姜提取物联合用药组的肿瘤体积和对照组相比得到更明显的抑制p<0.01。图1C中可以看出，低剂量（1g/kg）、高剂量（2g/kg）DFMO组及高剂量DFMO与干姜提取物组中的肿瘤重量均较对照组比有显著差异p<0.05。图1D小鼠肿瘤图片可观察到DFMO低剂量与高剂量以及高剂量与干姜提取物联合给药组的肿瘤生长与对照组相比得到明显抑制。 由此得出，高剂量与低剂量DFMO以及DFMO与干姜提取物联合使用在食管癌（编号：EG5P8）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果很显著。
1.2. 如图2A所示，高剂量（2g/kg）DFMO组对小鼠体重有一定影响。如图2B所示，低剂量（1g/kg）与高剂量（2g/kg）DFMO组在给药第18天起小鼠肿瘤体积较对照组比有显著差异p<0.05。图2C中可以看出，低剂量（1g/kg）、高剂量（2g/kg）DFMO组及高剂量DFMO与干姜提取物组中的肿瘤重量均较对照组比有显著差异p<0.05。图2D小鼠肿瘤图片可观察到DFMO给药组以及DFMO与干姜提取物联合给药组的肿瘤生长与对照组相比得到明显抑制。 由此得出， DFMO在食管癌（编号：EG20P6）PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果很显著，DFMO与干姜提取物联用时能够增强其抗肿瘤生长的效果。
2. 图3、图4为DFMO组、DFMO与干姜提取物组在肝癌PDX小鼠模型上的肿瘤生长治疗效果。
2.1. 如图3A所示，高剂量DFMO与干姜提取物联用组对小鼠体重影响较大。如图3B所示，低剂量（1g/kg）与高剂量（2g/kg）DFMO组在给药第34天起小鼠肿瘤体积较对照组比有显著差异p<0.05. 给药第42天，高低剂量与干姜提取物联用组能显著抑制小鼠肿瘤的生长，与对照组相比具有显著性差异（p<0.01）。图3C中可以看出，低剂量（1g/kg）、高剂量（2g/kg）DFMO组均较对照组比有显著差异p<0.05，高剂量DFMO与干姜提取物组中的肿瘤重量较对照组比有非常显著的差异p<0.01。图3D为小鼠肿瘤图片，由此得出，DFMO尤其是DFMO在与干姜提取物联用时对食管癌（编号：EG37P4）PDX小鼠模型上有显著的肿瘤治疗效果。
2.2. 如图4A所示， DFMO高剂量组、DFMO高剂量组与干姜提取物联合用药组的小鼠体重有明显下降。如图4B所示，低剂量（1g/kg）与高剂量（2g/kg）DFMO组以及联用组在给药第15天起小鼠肿瘤体积较对照组比有显著差异p<0.05。图4C中可以看出，低剂量（1g/kg）、高剂量（2g/kg）DFMO组及高剂量DFMO与干姜提取物组中的肿瘤重量均较对照组比有非常显著的差异p<0.01。图4D小鼠肿瘤图片也可表明DFMO低剂量与高剂量组以及联用组的肿瘤生长与对照组相比得到明显抑制。给药24天后，给药组的肿瘤体积与接种肿瘤时体积相比几乎没有变化，肿瘤的生长得到很好的抑制。由此得出，DFMO以及DFMO与干姜提取物在肝癌（编号： HHG10P3）PDX小鼠模型上的可有效***。
Claims (10)
1.DFMO在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
2. 根据权利要求1所述的DFMO在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，DFMO的剂量范围为1g~2g /kg。
3.DFMO在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
4. 根据权利要求3所述的DFMO在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，DFMO的剂量范围为1g~2g /kg。
5.DFMO和姜提取物在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的DFMO和姜提取物在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，DFMO的剂量范围为1~2g/kg，且姜提取物的剂量范围是20~100mg/kg。
7. 根据权利要求5或6所述的DFMO和姜提取物在制备食管癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，姜提取物的提取过程如下：取干姜，加入8~12倍质量乙醇浸泡5~15小时，回流热提取3~5次，每次15~2.5h，合并提取液，减压浓缩至浸膏， 浸膏经100-200目硅胶拌样，氯仿和甲醇作为展开剂洗脱，再上葡聚糖凝胶柱纯化，即得。
8.DFMO和姜提取物在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的DFMO和姜提取物在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，DFMO的剂量范围为1~2g/kg，且姜提取物的剂量范围是20~100mg/kg。
10. 根据权利要求8或9所述的DFMO和姜提取物在制备肝癌的预防及临床治疗的药物中的应用，其特征在于，姜提取物的提取过程如下：取干姜，加入8~12倍质量乙醇浸泡5~15小时，回流热提取3~5次，每次15~2.5h，合并提取液，减压浓缩至浸膏， 浸膏经100-200目硅胶拌样，氯仿和甲醇作为展开剂洗脱，再上葡聚糖凝胶柱纯化，即得。
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2016
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