CN104961692A - 一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法 - Google Patents

一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2h-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，包括如下步骤：7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮在乙酸中，二水钨酸钠催化剂作用下，与30%双氧水发生氧化反应，得到7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，收率高；产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，环境污染小，适于工业化生产等优点。

Description

一种7-氯-5-苯基-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法。
背景技术
7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，CAS号：963-39-3，中文别名：地莫西泮；去甲氧安定；氧安定；氧去甲安定；氯氮卓杂质A等。其结构式为：
7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物是制备安宁、舒宁（去甲羟安定）的重要中间体，应用非常广泛。它是中国药典CP2010中指定的氯氮卓杂质Ⅱ，同时也是美国药典USP36、欧洲药典EP8.0、英国药典BP2013中指定的氯氮卓杂质A和盐酸氯氮卓杂质A。
目前常用的制备方法是：以2-氨基-5-氯二苯甲酮为原料，与盐酸羟胺肟化得2-氨基-5-氯二苯甲酮肟；与氯乙酰氯反应，得到2-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮肟；在乙酸中关环得到6-氯-2-氯甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物；最后在氢氧化钠作用下扩环制得7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。反应步骤长，后处理操作繁琐，反应总收率较低。其合成路线如下：
文献【Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 4936-4941】中报道了下面的制备方法：
以7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮为起始原料，在乙酸中，用2.5当量的双氧水氧化，80℃反应10小时，室温搅拌反应36小时，加冰水淬灭，二氯甲烷萃取，盐酸洗涤，最后用二氯甲烷、***和石油醚精制得到7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。工艺过程中产生大量废水，需要使用多种溶剂，后处理操作繁琐，反应时间超过46小时，反应收率仅有19%。
因此，研究7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，优化合成工艺，减少双氧水的用量，减少副反应的发生，提高反应的转化率和选择性，提高质量和收率，降低成本，具有重要的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法。与现有的制备方法比较，本方法具有制备方法简便，反应条件温和，收率高；产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，环境污染小，适于工业化生产等优点。
为达上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，所述的7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物是式（Ⅰ）标示的化合物，化学结构式如下：
。
一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，式（Ⅰ）标示的7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的制备方法，包括如下步骤：7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮（Ⅱ）在乙酸中，二水钨酸钠催化剂作用下，与30%双氧水发生氧化反应，得到7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物（Ⅰ），反应方程式如下：
。
一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，式（Ⅱ）氧化制备式（Ⅰ）的反应中，所述的二水钨酸钠与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.01～0.12。
一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，式（Ⅱ）氧化制备式（Ⅰ）的反应中，所述的30%双氧水与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.42：1～0.84：1。
一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，式（Ⅱ）氧化制备式（Ⅰ）的反应中，所述的乙酸的体积用量与式（Ⅱ）重量用量的比例为3：1～7：1。
一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，式（Ⅱ）氧化制备式（Ⅰ）的反应中，所述的氧化反应温度为70～100℃。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1）方法简便，反应条件温和，过程容易控制，副反应少，原料转化率高。
2）采用二水钨酸钠为催化剂，增加了双氧水的活性，降低双氧水的消耗；同时减少了乙酸的用量，降低了成本。催化活性和选择性高。
3）反应副产物为水，产物易于分离纯化，可以得到纯度较高的终产物，收率高，污染小，适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
依次加入7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮27.07g、二水钨酸钠0.27g、水10 ml和乙酸162ml，搅拌升温至50-60℃。搅拌下，于50～60℃，1小时内缓慢滴加30% 双氧水 22.74g。滴加完毕后，升温至90～100℃，保温反应6小时。在冷却和搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8～9。二氯甲烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物24.12g，收率84.1%，HPLC纯度99.0%。
 实施例2：
依次加入7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮27.07g、二水钨酸钠0.97g、水10 ml和乙酸189ml，搅拌升温至50-60℃。搅拌下，于50～60℃，1小时内缓慢滴加30% 双氧水 17.05g。滴加完毕后，升温至70～80℃，保温反应4小时。在冷却和搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8～9。二氯甲烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物23.91g，收率83.4%，HPLC纯度99.5%。
 实施例3：
依次加入7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮27.07g、二水钨酸钠0.33g、水10 ml和乙酸135ml，搅拌升温至50-60℃。搅拌下，于50～60℃，1小时内缓慢滴加30% 双氧水 12.53g。滴加完毕后，升温至80～90℃，保温反应7小时。在冷却和搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8～9。二氯甲烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物25.21g，收率87.9%，HPLC纯度99.2%。
 实施例4：
依次加入7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮27.07g、二水钨酸钠3.25g、水10 ml和乙酸81ml，搅拌升温至50-60℃。搅拌下，于50～60℃，1小时内缓慢滴加30% 双氧水 11.37g。滴加完毕后，升温至90～100℃，保温反应9小时。在冷却和搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8～9。二氯甲烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物23.65g，收率82.5%，HPLC纯度99.1%。
 实施例5：
依次加入7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮27.07g、二水钨酸钠2.27g、水10 ml和乙酸162ml，搅拌升温至50-60℃。搅拌下，于50～60℃，1小时内缓慢滴加30% 双氧水 19.49g。滴加完毕后，升温至80～90℃，保温反应5小时。在冷却和搅拌下，加入甲醛分解过量的双氧水；加入10%碳酸钠水溶液中和至pH = 8～9。二氯甲烷萃取水层，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得到7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物25.38g，收率88.5%，HPLC纯度99.3%。
上面所述的实施例仅仅是对本发明优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：所述的7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物是式（Ⅰ）标示的化合物，化学结构式如下：
。
2.如权利要求1所述的一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（Ⅰ）标示的7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的制备方法，包括如下步骤：7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮（Ⅱ）在乙酸中，二水钨酸钠催化剂作用下，与30%双氧水发生氧化反应，得到7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物（Ⅰ），反应方程式如下：
。
3.如权利要求2所述的一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（Ⅱ）氧化制备式（Ⅰ）的反应中，所述的二水钨酸钠与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.01～0.12。
4.如权利要求2所述的一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（Ⅱ）氧化制备式（Ⅰ）的反应中，所述的30%双氧水与式（Ⅱ）的重量用量的比例为0.42：1～0.84：1。
5.如权利要求2所述的一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（Ⅱ）氧化制备式（Ⅰ）的反应中，所述的乙酸的体积用量与式（Ⅱ）重量用量的比例为3：1～7：1。
6.如权利要求2所述的一种7-氯-5-苯基-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的改进制备方法，其特征在于：式（Ⅱ）氧化制备式（Ⅰ）的反应中，所述的氧化反应温度为70～100℃。
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