CN108101852A - 一种奥拉帕尼的制备方法 - Google Patents

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刘振腾
陈雨
孙恒
王春艳
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Abstract

本发明公开了一种奥拉帕尼的制备方法。本发明采用化合物Ⅱ在AlMe3条件下进行酰胺化反应制得化合物Ⅲ，化合物Ⅲ水解后与1‑环丙甲酰基哌嗪反应，精制得终产品奥拉帕尼(Ⅰ)精品。该制备方法路线简单，容易操作，产品总收率高，副产物少，适合工业化生产。

Description

一种奥拉帕尼的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及抗肿瘤药物奥拉帕尼的制备方法。
背景技术
奥拉帕尼首先由英国生物技术公司KuDOS(库多斯)药物有限公司研发，是口服聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂。主要阻滞DNA损伤修复，造成DNA损伤累积，最终杀死肿瘤细胞；除此之外，还能增加细胞对其他内外源DNA损伤因子的敏感性；抑制血管生成；增强正常细胞的免疫力，从而抵抗癌细胞的入侵。
奥拉帕尼对卵巢癌的治疗作用已获得高度认可。EMEA和FDA先后授予奥拉帕尼治疗卵巢癌的孤儿药认证。
奥拉帕尼的化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其结构式为：
目前关于奥拉帕尼合成路线和制备方法报道情况如下：
1、文献J.Med.Chem.，2008，51：6581-6591报道了奥拉帕尼的合成方法：
缺点：该路线合成路线长，最后一步采用需要在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)条件进行反应，原料成本比较高，产物经制备液相纯化，不利于工业化生产。
2、专利CN201510651102.4公开了其中一条合成路线为：
该反应尽管避免了文献J.Med.Chem.，2008，51：6581-6591最后一步昂贵原料HBTU的使用，但该反应存在原料2-氟-5-甲酰基苯甲酸价格昂贵，化合物VIa(VIb)与苯酞制备化合物VIIIa收率低的问题(约60％)，导致产品整体收率不高，仍然不利于工业化生产。
针对现有技术存在的一系列问题，寻求原料廉价易得，反应步骤少，产品收率高，副产物低，适合工业化大生产合成路线，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的奥拉帕尼制备方法，该制备方法起始原料廉价易得，工艺路线简单，总收率高，副产物少，精制产品纯度高，适合工业化生产。
本发明提供一种奥拉帕尼的制备方法，包括如下步骤：
a、化合物Ⅱ与无水肼在AlMe3条件下反应制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ在NaOH环境下先水解，然后在有机溶剂条件与1-环丙甲酰基哌嗪反应生成终产物奥拉帕尼(Ⅰ)；
c、对所制得奥拉帕尼(Ⅰ)进行精制；
其反应路线如下：
其中，步骤a所述的反应溶剂为正己烷、甲苯或乙腈；化合物Ⅱ、无水肼与AlMe3摩尔比为1:1～1.1:1～2；反应温度为20～25℃，反应时间为5～10h。
步骤b中所用的有机溶剂为甲醇或乙醇；化合物Ⅲ与NaOH摩尔比为1:2，化合物Ⅲ与1-环丙甲酰基哌嗪摩尔比为1.5～1:1。
步骤c精制方法为：取奥拉帕尼粗品，置于溶解罐中，加入异丙醇和丙酮混合溶剂，控制温度为45～50℃，搅拌溶解，待粗品完全溶解后加入活性炭，脱色反应后趁热过滤，滤液在室温下搅拌析晶，然后降温至0～10℃养晶4小时以上，过滤，并用丙酮洗涤，过滤，干燥，即得；精制方法中奥拉帕尼粗品与混合溶剂的质量体积比为1:10～30g/ml,异丙醇与丙酮体积比为1:1～10，活性炭脱色时间为30min。
本发明奥拉帕尼的制备方法取得以下有益效果：
(1)化合物Ⅱ与无水肼在AlMe3开环反应得到化合物Ⅲ，以AlMe3进行催化活性高，容易使化合物Ⅱ开环与肼反应，提高了产品收率。
(2)化合物Ⅲ水解后与1-环丙甲酰基哌嗪在醇溶剂条件下反应，简化了工艺路线，提高了产品收率。
(3)该工艺合成路线简单，容易操作，产品总收率高，副产物少，适合工业化生产。
(4)采用特定的精制方法，获得的奥拉帕尼终产品纯度高，单杂及总杂含量低，符合药用要求。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。其中，化合物Ⅱ参考专利CN105175370A中实施例二方法进行制备。
实施例1
化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中依次加入正己烷500ml，浓度为2M的三甲基铝(0.1mol)的正己烷溶液50ml，化合物Ⅱ27.83g，在20～25℃温度条件下，再加入无水肼(0.1mol)，反应时间为5h，TLC监测反应结束后，加水猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物Ⅲ25.82g，收率92.3％，HPLC纯度为99.83％。
实施例2
化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中依次加入甲苯500ml，浓度为2M的三甲基铝(0.1mol)的甲苯溶液50ml，化合物Ⅱ27.83g，在20～25℃温度条件下，再加入无水肼(0.11mol)，反应时间为10h，TLC监测反应结束后，加水猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物Ⅲ26.59g，收率95.1％，HPLC纯度为99.87％。
实施例3
化合物Ⅲ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中依次加入无水乙腈500ml，浓度为2M的三甲基铝(0.2mol)的甲苯溶液100ml，化合物Ⅱ27.83g，在20～25℃温度条件下，再加入无水肼(0.11mol)，反应时间为10h，TLC监测反应结束后，加水猝灭反应，过滤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得化合物Ⅲ27.03g，收率96.7％，HPLC纯度为99.91％。
实施例4
奥拉帕尼(Ⅰ)粗品的制备
于反应瓶中加入化合物Ⅲ25.82g、纯化水100ml，在常温下搅拌，再加入2M氢氧化钠92.4ml，将上述混合物温度加热到100℃，搅拌12h，冷却到室温，过滤，水洗，将合并的滤液用2M稀盐酸46.2ml进行酸化处理30min，再依次加入甲醇500ml、三乙胺18.70g、1-环丙甲酰基哌嗪14.25g，于反应温度20～25℃，搅拌反应10小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤得到固体38.66g，收率96.2％，纯度99.89％。
奥拉帕尼(Ⅰ)的精制
取奥拉帕尼粗品30g置于溶解罐中，加入异丙醇81.82ml和丙酮818.2ml，控制温度为45～50℃，搅拌溶解，待粗品完全溶解后加入活性炭脱色30min，脱色反应后趁热过滤，滤液在室温下搅拌析晶，然后降温至0～10℃养晶4小时，过滤，并用丙酮洗涤，过滤，干燥，即得奥拉帕尼精品28.35g，收率94.5％,纯度99.99％,单杂0.05％，总杂0.11％。
实施例5
奥拉帕尼(Ⅰ)粗品的制备
于反应瓶中加入化合物Ⅲ26.59g、纯化水100ml，在常温下搅拌，再加入2M氢氧化钠95.2ml，将上述混合物温度加热到100℃，搅拌12h，冷却到室温，过滤，水洗，将合并的滤液用2M稀盐酸47.6ml进行酸化处理30min，再依次加入乙醇500ml、三乙胺18.70g、1-环丙甲酰基哌嗪13.26g，于反应温度20～25℃，搅拌反应10小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤得到固体38.73g，收率93.5％，纯度99.85％。
奥拉帕尼(Ⅰ)的精制
取奥拉帕尼粗品30g置于溶解罐中，加入异丙醇150ml和丙酮150ml，控制温度为45～50℃，搅拌溶解，待粗品完全溶解后加入活性炭脱色30min，脱色反应后趁热过滤，滤液在室温下搅拌析晶，然后降温至0～10℃养晶4小时，过滤，并用丙酮洗涤，过滤，干燥，即得奥拉帕尼精品27.19g，收率90.6％,纯度99.96％,单杂0.09％，总杂0.18％。
实施例6
奥拉帕尼(Ⅰ)粗品的制备
于反应瓶中加入化合物Ⅲ27.03g、纯化水100ml，在常温下搅拌，再加入2M氢氧化钠96.8ml，将上述混合物温度加热到100℃，搅拌12h，冷却到室温，过滤，水洗，将合并的滤液用2M稀盐酸(48.4ml，0.0968mol)进行酸化处理30min，再依次加入甲醇500ml、三乙胺19.59g、1-环丙甲酰基哌嗪13.42g，于反应温度20～25℃，搅拌反应10小时，反应结束后，冷却至0℃，过滤得到固体38.91g，收率92.3％，99.77％。
奥拉帕尼(Ⅰ)的精制
取奥拉帕尼粗品30g置于溶解罐中，加入异丙醇27.27ml和丙酮272.7ml，控制温度为45～50℃，搅拌溶解，待粗品完全溶解后加入活性炭脱色30min，脱色反应后趁热过滤，滤液在室温下搅拌析晶，然后降温至0～10℃养晶4小时，过滤，并用丙酮洗涤，过滤，干燥，即得奥拉帕尼精品27.88g，收率92.9％，纯度99.97％，单杂0.07％，总杂0.16％。

Claims (9)

1.一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
a、化合物Ⅱ与无水肼在AlMe3条件下反应制得化合物Ⅲ；
b、化合物Ⅲ在NaOH环境下先水解，然后在有机溶剂条件与1-环丙甲酰基哌嗪反应生成奥拉帕尼(Ⅰ)粗品；
c、对所制得奥拉帕尼(Ⅰ)粗品进行精制；
其反应路线如下：
。
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述的反应溶剂为正己烷、甲苯或乙腈。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a中，化合物Ⅱ、无水肼与AlMe3摩尔比为1:1～1.1:1～2。
4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a反应温度为20～25℃，反应时间为5～10h。
5.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤b中化合物Ⅲ与NaOH摩尔比为1:2，化合物Ⅲ与1-环丙甲酰基哌嗪摩尔比为1.5～1:1。
7.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤c所述的精制方法为：取奥拉帕尼粗品，置于溶解罐中，加入异丙醇和丙酮混合溶剂，控制温度为45～50℃，搅拌溶解，待粗品完全溶解后加入活性炭，脱色反应后趁热过滤，滤液在室温下搅拌析晶，然后降温至0～10℃养晶4小时以上，过滤，并用丙酮洗涤，过滤，干燥，即得。
8.根据权利要求8中所述的方法，其特征在于，奥拉帕尼粗品与混合溶剂的质量体积比为1:10～30g/ml,异丙醇与丙酮体积比为1:1～10。
9.根据权利要求8中所述的方法，其特征在于，精制方法中活性炭脱色时间为30min。
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