CN102079737A - 一种制备芹菜素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备芹菜素的方法，通过以2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮为原料与对甲氧基苯甲醛在碱的催化下进行缩合获得化合物Ⅱ；在催化剂存在的条件下进行环合反应，获得化合物Ⅲ；在隔氧条件下和酸性条件下加热脱去甲氧基后，即得到芹菜素。本发明利用化学合成法制备芹菜素，其优点在于：工艺简单，产物分离纯化处理简便；产率高；具备规模生产的潜力；原料来源丰富，成本低。

Description

一种制备芹菜素的方法
技术领域
本发明涉及一种制备芹菜素的方法，属于药物合成领域。
背景技术
芹菜素，***命名为4ˊ，5，7 -三羟基黄酮，其结构式如式Ⅰ所示。芹菜素，是天然存在的一种黄酮类化合物，有“植物***”之称，广泛存在于多种水果、蔬菜、豆类和茶叶中，其中芹菜中含量最高。具有多种药理作用，如：抗肿瘤、抗炎、抗动脉硬化、抗血栓、抗焦虑、抗菌、抗病毒、抗氧化等作用，目前临床主要用于抗肿瘤。
Figure 686578DEST_PATH_IMAGE001
Ⅰ
芹菜素抗癌范围较广，体外试验证明，其对多种肿瘤细胞均有抑制作用，如：乳腺癌细胞、胃癌细胞、***癌细胞、肝癌细胞、卵巢癌细胞等均有抑制作用。
芹菜素可通过下调Mdm2的表达来激活pl4ARF-Mdm2-p53途径，还可通过激活p53／waf1途径，增加p53的稳定性，使肿瘤细胞内P53蛋白、P21／WAF1蛋白水平升高，诱导多种癌细胞系的细胞阻滞，将细胞周期阻滞在G2／M期，并通过p53途径诱导肿瘤细胞凋亡。核因子-κB(NF-κB)、B细胞淋巴瘤／白血病-2(Bcl-2)、Bax也参与了芹菜素诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
由于芹菜素在原药材中的含量很低，通常都采用从植物中直接提取的方法来制备芹菜素。通过化学合成法制备芹菜素可以提高芹菜素生产效率，并且可以大大提高药物的质量，因此也受到了国内外药学工作者的重视。目前，以化学合成法大量制备芹菜素的方法报道不多，而以2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮为原料合成芹菜素仍未见报道。
发明内容
为解决化学合成法制备芹菜素，本发明提供一种原料丰富、产率高、工艺简单的制备芹菜素的方法，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种制备芹菜素的方法，经过下列各步骤：
（1）称取2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮，按2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1︰1~1.2称取对甲氧基苯甲醛，再按固液比为1︰10加入溶剂进行溶解，再加入碱，使碱在溶液中的浓度为10~25%，在20~40℃下搅拌20~40h，然后再处理后得化合物Ⅱ；
Figure 330049DEST_PATH_IMAGE002
Ⅱ
（2）取化合物Ⅱ，按固液比为1︰1~10加入溶剂，加入原料质量0.5~3%的催化剂，加热至80~150℃，搅拌3~30h，冷却后再处理得到化合物Ⅲ；
Figure 727532DEST_PATH_IMAGE003
Ⅲ
（3）称取化合物Ⅲ，按固固比或固液比为1︰5~20加入酸性催化剂，混合均匀后，在氮气保护下加热至100~180℃，反应6~10小时，然后冷却至室温，再处理后得到芹菜素，即化合物Ⅰ。
所述步骤（1）中的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
所述步骤（1）中的溶剂为甲醇或乙醇。
所述步骤（1）中的再处理是经过用浓盐酸溶液调节反应液pH=3~4，将反应液抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，滤饼再进行干燥。
所述步骤（2）中的催化剂为碘、碘化盐。
所述步骤（2）中的溶剂为二甲基亚砜。
所述步骤（2）中的再处理是经过称取与催化剂等质量的亚硫酸氢钠，加入溶剂体积的5~10倍的水，配成亚硫酸氢钠溶液，将步骤（2）中冷却后溶液加入亚硫酸氢钠溶液中，搅拌0.5~1h，静置过夜，抽滤后将滤饼干燥，
所述步骤（3）中的酸性催化剂为固体盐酸吡啶、氢溴酸溶液或氢碘酸醋酸溶液。
所述步骤（3）中的氢溴酸溶液的质量浓度为48%。
所述步骤（3）中的氢碘酸醋酸溶液的质量浓度为56%。
所述步骤（3）中的再处理是经过按反应物与水的体积比为1︰10~20加入水中，静置过夜，抽滤后干燥。
所述试剂均为市购产品，其中甲醇、乙醇、二甲亚砜为溶液，浓度为常规市购产品的浓度；对甲氧基苯甲醛、氢氧化钾、氢氧化钠、碘、碘化盐、盐酸吡啶、亚硫酸氢钠为固体，为常规市购产品。
本发明利用化学合成法制备芹菜素，其优点在于： 
1、工艺简单，产物分离纯化处理简便；
2、产率高；反应摩尔总收率达到50%以上，具备规模生产的潜力。
3、原料来源丰富，成本低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
（1）称取19.6g2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮，按2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1︰1.2称取16.3g对甲氧基苯甲醛，再按固液比为1︰10加入356mL甲醇进行溶解，再加入氢氧化钠，使碱在溶液中的浓度为15%，在20℃下搅拌40h，然后用浓盐酸溶液调节反应液pH=3，将反应液抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，滤饼干燥后得化合物Ⅱ；收率90%；m.p.：112~116；1HNMR（CDCl3）表征：δ3.82(s, 3H)，3.85(s, 3H)，3.92(s,3H)， 5.97(d,J=1.9Hz,1H)，6.11(d, J=1.9Hz, 1H)，6.93(d, J=7.5Hz, 2H)，7.56(d, J=7.5 Hz, 2H)，12.78(s, 1H)；
（2）取15.7g化合物Ⅱ，按固液比为1︰1加入15.7mL二甲基亚砜，加入0.0785g碘，加热至150℃，搅拌3h，冷却；称取7.85g的亚硫酸氢钠，加入78.5mL的水，配成亚硫酸氢钠溶液，将冷却后溶液加入亚硫酸氢钠溶液中，搅拌1h，静置过夜，抽滤后将滤饼干燥，得到化合物Ⅲ；收率84%；m.p.：158~160；1HNMR(CDCl3)表征：δ3.99(s,3H)， 4.03(s,3H)，4.07(s,3H)， 6.49(d, J=2.2Hz, 1H)；6.68(d, J=2.2Hz,1H)；6.81(s,1H)；7.13(d, J=7.5Hz, 2H)；7.95(d, J=7.5Hz, 2H)；
（3）称取3.1g化合物Ⅲ，按固固比为1︰5加入15.5g盐酸吡啶，混合均匀后，在氮气保护下加热至150℃，反应6小时，然后冷却至室温，按反应物与水的体积比为1︰15加入水中，静置过夜，抽滤后干燥，得到芹菜素，即化合物Ⅰ；收率82%；m.p.：345~350； 1HNMR(DMSO)表征：δ6.18(s,1H)，6.47(s,1H)，6.78(s,1H)，6.91(d, J=7.8Hz, 2H)，7.91(d, J=7.8Hz, 2H)，10.36(s,1H)，10.85(s,1H)，12.95(s,1H)。
实施例2
（1）称取19.6g2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮，按2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1︰1称取13.6g对甲氧基苯甲醛，再按固液比为1︰10加入332mL乙醇进行溶解，再加入氢氧化钾，使碱在溶液中的浓度为10%，在40℃下搅拌20h，然后用浓盐酸溶液调节反应液pH=4，将反应液抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，滤饼干燥后得化合物Ⅱ；收率90%；m.p.：112~116；1HNMR（CDCl3）表征：δ3.82(s, 3H)，3.85(s, 3H)，3.92(s,3H)， 5.97(d,J=1.9Hz,1H)，6.11(d, J=1.9Hz, 1H)，6.93(d, J=7.5Hz, 2H)，7.56(d, J=7.5 Hz, 2H)，12.78(s, 1H)；
（2）取15.7g化合物Ⅱ，按固液比为1︰10加入157mL二甲基亚砜，加入0.157g碘化钾，加热至80℃，搅拌30h，冷却；称取15.7g的亚硫酸氢钠，加入125.6mL的水，配成亚硫酸氢钠溶液，将冷却后溶液加入亚硫酸氢钠溶液中，搅拌0.5h，静置过夜，抽滤后将滤饼干燥，得到化合物Ⅲ；收率80%；m.p.：158~160；1HNMR(CDCl3)表征：δ3.99(s,3H)， 4.03(s,3H)，4.07(s,3H)， 6.49(d, J=2.2Hz, 1H)；6.68(d, J=2.2Hz,1H)；6.81(s,1H)；7.13(d, J=7.5Hz, 2H)；7.95(d, J=7.5Hz, 2H)；
（3）称取3.1g化合物Ⅲ，按固液比为1︰10加入31mL质量浓度为56%氢溴酸醋酸溶液，混合均匀后，在氮气保护下加热至100℃，反应10小时，然后冷却至室温，按反应液与水的体积比为1︰10加入310mL水中，静置过夜，抽滤后干燥，得到芹菜素，即化合物Ⅰ；收率70%；m.p.：345~350； 1HNMR(DMSO)表征：δ6.18(s,1H)，6.47(s,1H)，6.78(s,1H)，6.91(d, J=7.8Hz, 2H)，7.91(d, J=7.8Hz, 2H)，10.36(s,1H)，10.85(s,1H)，12.95(s,1H)。
实施例3
（1）称取19.6g2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮，按2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1︰1称取13.6g对甲氧基苯甲醛，再按固液比为1︰10加入332mL乙醇进行溶解，再加入氢氧化钾，使碱在溶液中的浓度为25%，在30℃下搅拌30h，然后用浓盐酸溶液调节反应液pH=3，将反应液抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，滤饼干燥后得化合物Ⅱ；收率88%；m.p.：112~116；1HNMR（CDCl3）表征：δ3.82(s, 3H)，3.85(s, 3H)，3.92(s,3H)， 5.97(d,J=1.9Hz,1H)，6.11(d, J=1.9Hz, 1H)，6.93(d, J=7.5Hz, 2H)，7.56(d, J=7.5 Hz, 2H)，12.78(s, 1H)；
（2）取15.7g化合物Ⅱ，按固液比为1︰5加入78.5mL二甲基亚砜，加入0.471g碘化钠，加热至100℃，搅拌20h，冷却；称取15.7g的亚硫酸氢钠，加入785mL的水，配成亚硫酸氢钠溶液，将冷却后溶液加入亚硫酸氢钠溶液中，搅拌0.5h，静置过夜，抽滤后将滤饼干燥，得到化合物Ⅲ；收率83%；m.p.：158~160；1HNMR(CDCl3)表征：δ3.99(s,3H)， 4.03(s,3H)，4.07(s,3H)， 6.49(d, J=2.2Hz, 1H)；6.68(d, J=2.2Hz,1H)；6.81(s,1H)；7.13(d, J=7.5Hz, 2H)；7.95(d, J=7.5Hz, 2H)；
（3）称取3.1g化合物Ⅲ，按固液比为1︰20加入62mL质量浓度为48%的氢溴酸溶液，混合均匀后，在氮气保护下加热至180℃，反应8小时，然后冷却至室温，按反应液与水的体积比为1︰20加入1240mL水中，静置过夜，抽滤后干燥，得到芹菜素，即化合物Ⅰ；收率75%；m.p.：345~350； 1HNMR(DMSO)表征：δ6.18(s,1H)，6.47(s,1H)，6.78(s,1H)，6.91(d, J=7.8Hz, 2H)，7.91(d, J=7.8Hz, 2H)，10.36(s,1H)，10.85(s,1H)，12.95(s,1H)。
 
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种制备芹菜素的方法，其特征在于经过下列各步骤：
（1）称取2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮，按2，4-二甲氧基-6-羟基苯乙酮与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1︰1~1.2称取对甲氧基苯甲醛，再按固液比为1︰10加入溶剂进行溶解，再加入碱，使碱在溶液中的浓度为10~25%，在20~40℃下搅拌20~40h，然后再处理后得化合物Ⅱ；
Figure 422884DEST_PATH_IMAGE001
Ⅱ
（2）取化合物Ⅱ，按固液比为1︰1~10加入溶剂，加入原料质量0.5~3%的催化剂，加热至80~150℃，搅拌3~30h，冷却后再处理得到化合物Ⅲ；
Figure 564016DEST_PATH_IMAGE002
Ⅲ
（3）称取化合物Ⅲ，按固固比或固液比为1︰5~20加入酸性催化剂，混合均匀后，在氮气保护下加热至100~180℃，反应6~10小时，然后冷却至室温，再处理后得到芹菜素，即化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的溶剂为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的再处理是经过用浓盐酸溶液调节反应液pH=3~4，将反应液抽滤，滤饼用蒸馏水洗涤，滤饼再进行干燥。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中的催化剂为碘、碘化盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中的溶剂为二甲基亚砜。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中的再处理是经过称取与催化剂等质量的亚硫酸氢钠，加入溶剂体积的5~10倍的水，配成亚硫酸氢钠溶液，将步骤（2）中冷却后溶液加入亚硫酸氢钠溶液中，搅拌0.5~1h，静置过夜，抽滤后将滤饼干燥。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中的酸性催化剂为固体盐酸吡啶、质量浓度为48%的氢溴酸溶液或质量浓度为56%的氢碘酸醋酸溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（3）中的再处理是经过按反应物与水的体积比为1︰10~20加入水中，静置过夜，抽滤后干燥。
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