CN112028844A - 一种劳拉西泮中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种劳拉西泮中间体的制备方法，所述劳拉西泮中间体为7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮‑4‑氧化物，所述制备方法包括以下步骤：(1)2‑氨基‑2’,5‑二氯二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化反应，制得2‑氯乙酰氨基‑2’,5‑二氯二苯甲酮；(2)2‑氯乙酰氨基‑2’,5‑二氯二苯甲酮与乌洛托品和醋酸铵反应，制得7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮；和(3)7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮与双氧水进行氧化反应，制得7‑氯‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑1,4‑苯并二氮杂卓‑2‑酮‑4‑氧化物。本发明的制备方法简便，反应条件温和，收率高，产品质量好，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及医药及化工领域，具体涉及一种劳拉西泮中间体的制备方法。
背景技术
7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，CAS号为2955-37-5，结构如式I所示。
7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物是制备劳拉西泮和氯甲西泮的重要中间体，应用非常广泛。特别地，7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物是欧洲药典、英国药典中认定的劳拉西泮杂质B。
目前，7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的常规制备方法如下：以2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮为原料，与盐酸羟胺肟化得2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮肟，与氯乙酰氯在二氯甲烷中反应得到3-氧化物，最后在氢氧化钠作用下扩环制得7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。但是这样的方法的后处理操作繁琐，反应总收率低，仅为50.61％(Journal of PharmaceuticalResearch 2017,Vol.36,No.8,485-489)。
具体地，上述方法中，
(1)在成肟反应中，后处理需要经过蒸馏乙醇、稀盐酸调pH、正己烷纯化三个步骤；
(2)在环合反应中，后处理需要经过萃取、干燥、浓缩；
(3)在扩环反应中，后处理需要通过稀盐酸调pH，所得固体使用乙醇回流、热过滤进行纯化。
因此，仍需要提供劳拉西泮中间体——7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物的制备方法，以提高反应的转化率，提高质量和收率，并且简化操作，降低成本。
发明内容
鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷，提供一种劳拉西泮中间体的制备方法，该劳拉西泮中间体为7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，本发明的制备方法简便，反应条件温和，收率高，产品质量好，成本低。
本发明的目的是通过下技术方案实现的。
本发明提供了一种劳拉西泮中间体的制备方法，所述劳拉西泮中间体为式I所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，其中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)式II所示的2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化反应，制得式III所示的2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮；
(2)式III所示的2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与乌洛托品和醋酸铵反应，制得式IV所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮；和
(3)式IV所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮与双氧水进行氧化反应，制得式I所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物；
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与氯乙酰氯的摩尔比为1:1.05～1.5。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中的酰化反应是在有机溶剂中进行的。
合适的有机溶剂的实例包括但不限于：二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和四氢呋喃。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与所述有机溶剂的质量体积比为1:5～15g:ml，优选为1:8g:ml。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中的酰化反应是在0～30℃的温度下进行的。在一些实施方案中，所述步骤(1)中的酰化反应是在5～20℃的温度下进行的。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中的酰化反应的反应时间为0.5～2小时，优选为1小时。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中的酰化反应是缚酸剂的存在进行的。
合适的缚酸剂的实例包括但不限于：无水碳酸钾、碳酸钠和三乙胺。在一些实施方案中，所述缚酸剂优选为无水碳酸钾。
根据本发明提供的制备方法，其中，本发明对缚酸剂的量没有特殊要求。在一些实施方案中，所述缚酸剂与2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮的摩尔比为1.1～2.5:1。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)还包括以下步骤：对酰化反应的产物进行提纯。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(1)中是通过包括以下步骤的方法对酰化反应的产物进行提纯的：
(101)向酰化反应的产物中加水，搅拌和过滤，干燥过滤产物，得到2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(101)中的搅拌在10～20℃的温度下进行0.5～2小时。
根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(101)中通过搅拌，诸如无机盐的杂质溶解在水中，并过滤去除。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(101)中的干燥的温度为70～80℃。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、乌洛托品和醋酸铵的摩尔比为1:1～2.5:1～2.5。在一些具体实施方案中，所述步骤(2)中2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、乌洛托品和醋酸铵的摩尔比为1:2.2:2.2。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中的反应是在乙醇或乙醇浓度90～99重量％的乙醇水溶液中进行的。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与乙醇或乙醇水溶液的质量体积比为1:5～15g:ml，优选为1:10g:ml。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中的反应是在回流条件下进行的。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中的反应的反应时间为3～6小时，优选为4～5小时。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)还包括以下步骤：对2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、乌洛托品和醋酸铵的反应产物进行提纯。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(2)中是通过包括以下步骤的方法对2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、乌洛托品和醋酸铵的反应产物进行提纯的：
(201)蒸馏2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、乌洛托品和醋酸铵的反应产物以除去70～90％，优选地80％的乙醇；
(202)向步骤(201)中得到的蒸馏后的产物中加入水，搅拌溶解，过滤；
(203)将步骤(202)中的得到的过滤产物干燥，得到7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。
根据本发明提供的制备方法，其中，步骤(202)中通过搅拌，杂质溶解在水中，并过滤去除。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(203)中的干燥的温度为70～80℃。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(3)中7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮与双氧水中的H2O2的摩尔比为1:2～6。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述双氧水的浓度为30～33重量％。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(3)中的氧化反应是在醋酸中进行的。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(3)中7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮与醋酸的质量体积比为1:4～12g:ml，优选为1:6～8g:ml。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(3)中的氧化反应的反应温度为50～100℃，优选为75～85℃，进一步优选为80～85℃。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(3)中的氧化反应的反应时间为2～5小时。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(3)还包括以下步骤：
(301)向氧化反应的产物中加入亚硫酸氢钠溶液来分解剩余的双氧水；
(302)向步骤(301)中得到的产物中加入水，搅拌，过滤；
(303)干燥步骤(302)中得到的过滤产物，得到7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述亚硫酸氢钠溶液的浓度为20～30重量％。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(301)中加入的亚硫酸氢钠溶液的量足以完全分解所剩余的双氧水。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(302)中加入的水的体积与步骤(3)中7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮的重量的比值为2～4:1ml:g，优选为3:1ml:g。
根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤(303)中的干燥的温度为70～80℃。
本发明提供的制备方法具有以下优势：
(1)本发明通过设计工艺路线，以2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与氯乙酰氯为原料，首先与氯乙酰氯进行酰化反应，制得2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮；接着2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与乌洛托品和醋酸铵反应，制得7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮；然后7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮与双氧水进行氧化反应，制得劳拉西泮中间体——7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物。本发明制备方法操作简便，反应条件温和，过程容易控制，副反应少，收率高。
(2)本发明的制备方法中，各步反应产物易于分离纯化，能够得到纯度较高的终产物。
(3)本发明的制备方法环境污染小，特别是采用诸如水的试剂对各步反应的产物进行提纯，原料易得，污染小，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
实施例1：制备2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(III)
在3L干燥的三口瓶中加入150g的2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(II)、124.6g的无水碳酸钾和1200ml的乙酸乙酯，通过冰水浴降温至10℃左右，滴加82.8g的氯乙酰氯，滴加过程中控制温度在10～20℃，滴加结束后在10±5℃的温度下搅拌反应，通过薄层色谱法(TLC)监测反应进度，搅拌反应1小时后，显示反应完全。
反应完成后，向反应瓶中加入1000ml的水，搅拌30分钟，抽滤。将过滤产物于80℃下鼓风干燥4小时，得到185.5g的浅黄色固体粉末。
采用核磁共振氢谱对该浅黄色固体粉末进行分析，结果显示该浅黄色固体粉末为2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(式III)，经计算收率为96.21％。
实施例2：制备7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮(IV)
向3L反应瓶中加入180g的实施例1制备的2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(III)、162g的乌洛托品、89g的醋酸铵和1800ml的95％乙醇，加热至回流。回流约30分钟后，固体溶解，得到黄色澄清溶液。继续回流反应，通过薄层色谱法(TLC)监测反应进度，回流反应3小时后，显示反应完全。
反应完成后，常压蒸馏除去约1350ml乙醇。向蒸馏产物中加入500ml的水，室温搅拌30分钟，抽滤。将过滤产物于80℃下鼓风干燥4小时，得到136.28g的类白色固体粉末。
采用核磁共振氢谱对该类白色固体粉末进行分析，结果显示该类白色固体粉末为7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮(IV)，经计算收率为85.1％。
实施例3：制备7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物(I)
向2L三口瓶中加入130g的实施例2制备的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮(IV)、1040ml的冰醋酸和193.2g的30重量％双氧水，搅拌，加热至65℃，固体逐渐溶解。继续加热至80℃，保温搅拌反应，通过薄层色谱法(TLC)监测反应进度，反应4小时后，显示反应完全。
反应完成后，冷却，搅拌下，加入30重量％的亚硫酸氢钠溶液来分解过量的双氧水，此时反应瓶内灰白色浑浊液。加入260ml水，搅拌1小时，抽滤。将过滤产物于80℃下鼓风干燥4小时，得到118.64g的米黄色固体粉末。
采用核磁共振氢谱对该米黄色固体粉末进行分析，结果显示该米黄色固体粉末为7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物(I)，经计算收率为86.72％，结合实施例1和2进一步计算总收率，总收率为71％。
实施例4：制备2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(III)
在3L干燥的三口瓶中加入150g的2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(II)、124.6g的无水碳酸钾和1500ml的二氯甲烷，通过冰水浴降温至10℃左右，滴加82.8g的氯乙酰氯，滴加过程中控制温度在10～20℃，滴加结束后在15±5℃的温度下搅拌反应，通过薄层色谱法(TLC)监测反应进度，搅拌反应1小时后，显示反应完全。
反应完成后，向反应瓶中加入1000ml的水，搅拌30分钟，萃取分液，将二氯甲烷层浓缩至干。向干燥产物中加入450ml的乙醇，加热至60℃，搅拌30分钟，抽滤。将过滤产物于80℃下鼓风干燥4小时，得184.1g的浅黄色固体粉末。
采用核磁共振氢谱对该浅黄色固体粉末进行分析，结果显示该浅黄色固体粉末为2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(式III)，经计算收率为95.48％。
实施例5：制备7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮(IV)
向3L反应瓶中加入180g的实施例4制备的2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(III)、162g的乌洛托品、89g酸铵和1800ml的95％乙醇，加热至回流。回流约30分钟后，固体溶解，得到黄色澄清溶液。继续回流反应，通过薄层色谱法(TLC)监测反应进度，回流反应3小时后，显示反应完全。
反应完成后，常压蒸馏除去约1260ml乙醇。向蒸馏产物中加入500ml的水，室温搅拌30分钟，抽滤。将过滤产物于80℃下鼓风干燥4小时，得到132.52g的类白色固体粉末。
采用核磁共振氢谱对该类白色固体粉末进行分析，结果显示该类白色固体粉末为7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮(IV)，经计算收率为82.7％。
实施例6：制备7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物(I)
向2L三口瓶中加入130g的实施例5制备的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮(IV)、1040ml的冰醋酸和193.2g的30重量％双氧水，搅拌，加热至65℃，固体逐渐溶解。继续加热至85℃，保温搅拌反应，通过薄层色谱法(TLC)监测反应进度，反应4小时后，显示反应完全。
反应完成后，冷却，搅拌下，加入30重量％的亚硫酸氢钠溶液来分解过量的双氧水，此时反应瓶内灰白色浑浊液。加入260ml水，搅拌1小时，抽滤。将过滤产物于80℃下鼓风干燥4小时，得到117.86g的米黄色固体粉末。
采用核磁共振氢谱对该米黄色固体粉末进行分析，结果显示该米黄色固体粉末为7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物(I)，经计算收率为86.15％，结合实施例4和5进一步计算总收率，总收率为68.03％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种劳拉西泮中间体的制备方法，所述劳拉西泮中间体为式I所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物，其中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)式II所示的2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化反应，制得式III所示的2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮；
(2)式III所示的2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与乌洛托品和醋酸铵反应，制得式IV所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮；
(3)式IV所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮与双氧水进行氧化反应，制得式I所示的7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与氯乙酰氯的摩尔比为1:1.05～1.5；
优选地，所述步骤(1)中的酰化反应是在有机溶剂中进行的；
更优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和四氢呋喃中的一种或多种；
更优选地，所述步骤(1)中2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与所述有机溶剂的质量体积比为1:5～15g:ml，优选为1:8g:ml。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中的酰化反应是在0～30℃，优选地5～20℃的温度下进行的；
优选地，所述步骤(1)中的酰化反应的反应时间为0.5～2小时，优选为1小时；
优选地，所述步骤(1)中的酰化反应是缚酸剂的存在进行的；
更优选地，所述缚酸剂为选自无水碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种；进一步优选地，所述缚酸剂为无水碳酸钾；
更优选地，所述缚酸剂与2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮的摩尔比为1.1～2.5:1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(1)还包括以下步骤：对酰化反应的产物进行提纯；
优选地，所述步骤(1)中是通过包括以下步骤的方法对酰化反应的产物进行提纯的：
(101)向酰化反应的产物中加水，搅拌和过滤，干燥过滤产物，得到2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮；
更优选地，所述步骤(101)中的搅拌在10～20℃的温度下进行0.5～2小时；
更优选地，所述步骤(101)中的干燥的温度为70～80℃。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、乌洛托品和醋酸铵的摩尔比为1:1～2.5:1～2.5，优选为1:2.2:2.2；
优选地，所述步骤(2)中的反应是在乙醇或乙醇浓度90～99重量％的乙醇水溶液中进行的；
优选地，所述步骤(2)中2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮与乙醇或乙醇水溶液的质量体积比为1:5～15g:ml，优选为1:10g:ml。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中的反应是在回流条件下进行的；
优选地，所述步骤(2)中的反应的反应时间为3～6小时，优选为4～5小时。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(2)还包括以下步骤：对2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、乌洛托品和醋酸铵的反应产物进行提纯；
优选地，所述步骤(2)中是通过包括以下步骤的方法对2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、乌洛托品和醋酸铵的反应产物进行提纯的：
(201)蒸馏2-氯乙酰氨基-2’,5-二氯二苯甲酮、乌洛托品和醋酸铵的反应产物以除去70～90％，优选地80％的乙醇；
(202)向步骤(201)中得到的蒸馏后的产物中加入水，搅拌溶解，过滤；
(203)将步骤(202)中的得到的过滤产物例如在70～80℃的温度下干燥，得到7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮与双氧水中的H2O2的摩尔比为1:2～6；
优选地，所述双氧水的浓度为30～33重量％；
优选地，所述步骤(3)中的氧化反应是在醋酸中进行的；
优选地，所述步骤(3)中7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮与醋酸的质量体积比为1:4～12g:ml，优选为1:6～8g:ml。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(3)中的氧化反应的反应温度为50～100℃，优选为75～85℃，进一步优选为80～85℃；
优选地，所述步骤(3)中的氧化反应的反应时间为2～5小时。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(3)还包括以下步骤：
(301)向氧化反应的产物中加入亚硫酸氢钠溶液来分解剩余的双氧水；
(302)向步骤(301)中得到的产物中加入水，搅拌，过滤；
(303)干燥步骤(302)中得到的过滤产物，得到7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮-4-氧化物；
优选地，所述步骤(302)中加入的水的体积与步骤(3)中7-氯-5-(2-氯苯基)-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮的重量的比值为2～4:1ml:g，优选为3:1ml:g；
优选地，所述步骤(303)中的干燥的温度为70～80℃。
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