CN105732490A - 一种贝曲西班的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备贝曲西班的方法，以5甲氧基靛红酸酐为原料，其与2氨基5氯吡啶在叔丁醇钾的条件下经亲核加成消除制得N(5氯2吡啶基)5甲氧基2氨基苯甲酰胺，化合物4与对氰基苯甲酰氯反应制得N(5氯2吡啶基)2[(4氰基苯甲酰基)氨基]5甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，最后与二甲胺亲核加成共3步反应得制得目标产物贝曲西班，总收率57.8％。本发明原料价廉易得，反应条件温和，反应可控性高，具有良好的工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及贝曲西班，具体涉及一种贝曲西班的制备方法。
背景技术
贝曲西班是一种高选择性凝血因子Xa抑制剂，由波托拉制药公司(Portola Pharmaceuticals,Inc)研发，用于高风险急性内科病患者的急性静脉血栓栓塞(VTE)的预防与治疗，目前在中国、美国、英国等国家进行Ⅲ期临床试验以及用于肺栓塞(PE)预防与治疗的Ⅱ期临床试验。其化学名称为N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-(N,N-二甲眯基)苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺，CAS号为330942-05-7；结构式如下：
目前主要有四种制备贝曲西班的方法：
第一种：WO2001064643 A公开的以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料，经三氯氧磷为酰化剂酰化、5％硫化的铂碳催化加压氢化还原为N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺；对氰基苯甲酸经脂化，Pinner 反应，亲核取代消除反应制得4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸甲酯，然后水解，成盐制得4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐；最后N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺与4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐在EDC·HCl的条件下缩合制得贝曲西班。该方法在制备4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐时，步骤较长，且在Pinner反应中用到了盐酸乙醇溶液，增加了对设备的要求；且反应使用到了毒性较大的三氯氧磷作为酰化试剂，工业生产时，具有一定的危险性；特别是使用价格昂贵的5％硫化铂碳作为催化剂，不仅增加了生产成本，而且在还原过程中5-氯-2-吡啶基中的氯很容易被催化氢化，需时刻监控反应过程中各组分的含量，增加了工业化难度。
第二种：WO2011084519 A报道使用另一种方法制备4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐，然后与N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺在EDC·HCl的条件下缩合制得贝曲西班。该方法以对氰基苯甲酸甲酯为原料，二甲胺与正己基锂反应制得二甲氨基锂，其与对氰基苯甲酸甲酯亲核加成制得4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸甲酯，再经水解、成盐制得4-(N,N-二甲眯基)-苯甲酸盐酸盐。该方法同样会使用三氯氧磷和5％硫化铂碳。
第三种：US2007112039A和WO2011084519A报道了一条全新的合成路线，该合成线路以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸与2-氨基-5-氯吡啶为起始原料，经三氯氧磷为酰化剂酰化，5％硫化的铂碳为催化剂加压氢化还原为N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，随后其与对氰基苯甲酰氯反应制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，最后与二甲氨基锂经亲核取代制得贝曲西班，总收率为43.94％。该方法使用了对氰基苯甲酰氯，其价格偏高，增加了生成成本；同样该方 法也会使用三氯氧磷和5％硫化铂碳。有文献报道采用二水合氯化亚锡代替5％硫化的铂碳，经过重复该反应操作，该步反应高效、快捷；但反应所产生的氯化锡在后处理过程中会产生大量的废渣，且不易抽滤，不利于工业化应用。
第四种：以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸为起始原料，与草酰氯反应制得5-甲氧基-2-硝基苯酰氯，然后与2-氨基-5-氯吡啶反应制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，随后经铁粉、氯化铵还原制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，其与对氰基苯甲酸在N,N'-羰基二咪唑(CDI)的缩合下反应制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺，最后经亲核加成，取代制得贝曲西班，总收率为28.23％。该方法在还原制备N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺时，采用铁粉和氯化铵的条件，工业化生产时会产生大量的铁泥，不仅造成资源的浪费，而且对环境产生极大的污染；在制备N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺时采用CDI作为缩合剂，增加了生成成本；其采用Pinner反应，盐酸甲醇溶液易使酰胺键断裂，产生降解杂质。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种贝曲西班的制备方法。
本发明的目的是这样实现的：
一种贝曲西班的制备方法，采用以下路线：
以5-甲氧基靛红酸酐(化合物2)为原料，与2-氨基-5-氯吡啶(化合物3)亲核加成消除制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(化合物4)，然后与对氰基苯甲酰氯反应制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺(化合物6)，最后与二甲胺亲核加成制得目标产物贝曲西班(化合物1)。
根据本发明的一个实施方案，上述化合物2与化合物3制备化合物4步骤中，可以使用催化剂加速反应，所述催化剂为DMAP、叔丁醇钾或二者组合。
根据本发明的一个实施方案，上述化合物2与化合物3制备化合物4步骤中，所用溶剂为二氧六环、甲苯、四氢呋喃、DMF、吡啶中的一种或几种 组合；反应温度为5～120℃，反应时间为1～48h。
根据本发明的一个实施方案，上述化合物4与化合物5制备化合物6步骤中，所述催化剂为DMAP，用量为0.1-0.2当量；所述化合物4与化合物5的摩尔比为1:1-2。
根据本发明的一个实施方案，上述化合物4与化合物5制备化合物6步骤中，所述化合物4与化合物5的摩尔比为1:1.0-1.3。
根据本发明的一个实施方案，上述化合物6制备化合物1的步骤中，反应温度为-10～5℃；化合物6与二甲胺的摩尔比为1:2-3。
根据本发明的一个实施方案，上述化合物6制备化合物1的步骤中，化合物6与二甲胺的摩尔比为1:2.0-2.8.
根据本发明的一个实施方案，上述化合物2与化合物3制备化合物4步骤中，于20～25℃下以四氢呋喃为反应溶液、1.0eq的2-氨基-5-氯吡啶、2.0eq的叔丁醇钾反应制备化合物4；上述化合物4与化合物5制备化合物6步骤中，以四氢呋喃为反应溶液，0.10eq的DMAP催化剂、1.10eq的对氰基苯甲酰氯制备化合物6；上述化合物6制备化合物1的步骤中，在-5～0℃下，2.4eq二甲胺反应制备化合物1。
有益效果：
本发明以5-甲氧基靛红酸酐为起始原料，制备贝曲西班，原料价廉易得，反应条件温和，反应可控性高，具有良好的工业化应用前景。本发明不存在N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺加氢还原时吡啶环上卤素离去的技术问题，终产物中杂质含量低，产品纯度高。本发明3步即实 现了制备贝曲西班，步骤短，终产物收率高，可达57.8％，，具有广泛的实际应用价值。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用物料与仪器均为市售产品。
N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(4)的合成
氮气保护下，于500mL的干燥两颈瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(11.98g，93.19mmol)、叔丁醇钾(20.91g，186.38mmol)、无水四氢呋喃(300mL)，于23～27℃下搅拌溶清后，分三次加入5-甲氧基靛红酸酐(18.00g，93.19mmol)，加毕后，于23～27℃搅拌反应1.0～1.5h，TLC(V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1)监控反应完全后；加入纯化水(50mL)搅拌0.5～1.0h，减压蒸除反应溶剂，蒸毕后，加入乙酸乙酯(400mL)、饱和碳酸钠溶液(400mL)，搅拌10～15min，分相，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，收集有机相,加入无水硫酸钠(100g)，干燥2h。过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，得浅黄色固体(22.05g，85.20％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.28(d,J＝2.7Hz,1H),6.90(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),6.03(s,2H),3.73(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ167.90,151.01,149.39,146.17,144.44,137.61,125.17,121.45,118.27,115.96,114.00,112.01,55.50.
对氰基苯甲酰氯的合成
氮气保护下，于250mL干燥两颈瓶中加入对氰基苯甲酸(15.02g，100.00mmol)，无水二氯甲烷(150mL)，搅拌，绝大部分对氰基苯甲酸不溶，将反应移入低温冷却槽。降温，于0～5℃下滴加草酰氯(15.23g，120.00mmol)，滴加完毕后，滴加无水N,N-二甲基甲酰胺(0.20mL)，滴加完毕后，将反应移出低温冷却槽。升温至23～27℃，反应24～28h，待对氰基苯甲酸完全溶清后，减压蒸除反应溶剂，蒸毕，得黄色固体(16.73g，101.03％)。
N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(6)的合成
氮气保护下，于500mL的干燥两颈瓶中加入N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(20.00g、72.02mmol)、4-二甲氨基基吡啶(0.88g，7.20mmol)、无水四氢呋喃(350mL)，于23～27℃下，分三次加入对氰基苯甲酰氯(13.12g，79.22mmol)，加毕后，于23～27℃搅拌反应1.0～1.5h，TLC(V石油醚:V乙酸乙酯＝4:1)监控反应完全后；减压蒸除反应溶剂，蒸毕后，向反应瓶内加入无水乙醇(300mL)，于23～27℃下搅拌0.5～1.0h，过滤，滤饼用无水乙醇(50mL×2)洗涤，收集滤饼，于40℃、-0.095Mpa下干燥12～14h，得黄色固体(26.84g，84.07％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.96(s,1H),8.43(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(s,4H),7.94(dt,J＝21.3,6.7Hz,2H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),3.85(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ166.96,163.54,155.64,150.57,146.32,138.64,137.80,132.70,
129.98,128.06,127.09,125.75,124.98,118.24,117.98,116.13,113.95,113.82,55.54.
贝曲西班(1)的合成
氮气保护下，于250mL的干燥两颈瓶中加入2.0M二甲胺的四氢呋喃溶液(70.79mL，63.00g，141.58mmol)，降温至-5～0℃，滴加2.2M正己基锂的正己烷溶液(64.36mL，44.53g，141.58mmol)。滴毕后，于-5～0℃反应0.5-1.0h，溶液由澄清变为乳白色浑浊液，将反应液保存于-5～0℃下备用。
氮气保护下，于500mL的干燥两颈瓶中加入N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(26.15g，59.00mmol)、无水四氢呋喃(300mL)，将反应移至低温冷却槽内，降温，于-5～0℃下滴加上述制备好的二甲氨基锂溶液，滴加完毕后，于-5～0℃搅拌反应1.0～1.5h，TLC(V二氯甲烷:V乙酸乙酯＝10:1)监控反应完全后；于-5～0℃下滴加饱和碳酸钠溶液(20mL)，搅拌10～15min，减压蒸除反应溶剂，蒸毕后，向反应瓶中加入乙酸乙酯(400mL)、饱和碳酸钠溶液(400mL)，搅拌10～15min，分相，水相用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，收集有机相,加入无水硫酸钠(100g)，干燥2h。过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体(21.52g，80.71％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),10.96(s,1H),8.44(t,J＝7.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.05-8.00(m,4H),7.97-7.91(m,2H),7.40(d,J＝2.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.34(s,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ166.97,163.54,155.64,150.56,146.32,138.63,137.80,132.70,129.99,128.06,127.06,125.76,
124.97,118.24,117.99,116.13,113.96，113.83,106.97,66.60,55.54,28.88,23.55.
参照上述实施例，进行影响因素试验
N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(4)的合成
合成方法一：
将等单量的化合物2与2-氨基-5-氯吡啶(化合物3)分别在乙醇、水、DMF、二氧六环、甲苯中加热制备化合物4，实验结果如表1所示：
表1 不同反应溶剂与化合物4收率的关系
由于化合物2在水中不溶，该反应在水中回流反应24h，无化合物4生成，对比二氧六环、甲苯、DMF三种反应溶剂，其在DMF中的反应收率较二氧六环、甲苯中高，故优先将DMF作为反应溶剂，继续优化。
合成方法二：
将等单量的化合物2与2-氨基-5-氯吡啶(化合物3)溶于DMF中，加 入0.10eq DMAP做催化剂，考察不同的反应时间、温度对反应的影响，实验结果如表2所示：
表2 不同反应温度、时间与化合物4收率的关系
从上表可以看出，加入0.1eq的DMAP做催化剂后，反应收率提高了近20％，反应温度110℃和120℃对反应收率影响不大，且反应24h后，收率变化不大，但仍有大量化合物2未反应。
合成方法三：
将化合物2溶于吡啶：DMF＝4:1的混合液中，加入0.10eq的DMAP，加入2-氨基-5-氯吡啶(化合物3)和三乙胺，考察不同的反应时间、温度对反应的影响，实验结果如表3所示：
表3 不同反应温度、时间与化合物4收率的关系
从上表可以看出，在吡啶与DMF的混合溶剂中，反应收率较DMF有少量提高，但化合物2仍不能反应完全。
合成方法四：
将2-氨基-5-氯吡啶溶于2.0eq的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液中，分多次加入2-氨基-5-氯吡啶。考察不同的温度对反应的影响，实验结果如表4所示：
表4 不同反应温度与化合物4收率的关系
从表4中可以看出，在叔丁醇钾的条件下，反应能反应完全，且反应条件温和可控，得到较好的收率。
综合以上实验数据，本步操作确定为于20～25℃下以四氢呋喃为反应溶液、1.0eq的2-氨基-5-氯吡啶、2.0eq的叔丁醇钾为该步反应的最优反应条件。
在制备化合物4时，专利WO2003099276介绍了相关合成方法，但其制备过程中反应条件相当苛刻，需使用强碱双(三甲基硅烷基)氨基钾在-78℃下反应，无法在工业上大规模运用。
N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(6)的合成
以对氰基苯甲酸为原料，草酰氯为酰化剂，DMF为催化剂，室温反应制得对氰基苯甲酰氯。
采取胺与酰氯的酰化反应法制备化合物6。
在制备化合物6时，分别考察对氰基苯甲酰氯的用量、反应温度对反应的影响。考察对氰基苯甲酰氯的用量对反应的影响时，采用10～15℃下反应，0.1eq的DMAP催化，实验结果如表5所示：
表5 化合物4用量与化合物6收率的关系
通过以上四组数据可以看出当对氰基苯甲酰氯的当量比在1.10eq及其以上时，收率变化很小，且反应收率都高于80％，故由以上数据可以确定该反应的最优对氰基苯甲酰氯当量比为1.10eq。
考察反应温度对反应的影响时，采用0.1eq的DMAP催化，1.10eq对氰基苯甲酰氯下反应，实验结果如表6所示：
表6 不同反应温度与化合物6收率的关系
由上表可以看出，反应温度对该反应影响不大，综合考虑选择25℃为该反应的最优反应温度。
综合以上实验数据，本步操作确定为于25℃下以四氢呋喃为反应溶液0.10eq的DMAP催化、1.10eq的对氰基苯甲酰氯为该步反应的最优反应条件。
贝曲西班(1)的合成
在制备贝曲西班时，考察不同的反应温度、二甲胺的用量对反应的影响：
考察实验温度对反应的影响时，采用3.0eq的二甲胺及3.0eq的正己基锂下反应，实验结果如表7所示：
表7 不同反应温度与贝曲西班收率的关系
从表中可以看出，当反应温度升高至0～5℃时，反应收率有所降低，而其在0℃以下时，对反应收率影响不大，故采用-5～0℃作为该反应的最适温度。
考察二甲胺及正己基锂(1:1)的用量对实验的影响时，采用-5～0℃下反应，实验结果如表8所示：
表8 二甲胺用量与贝曲西班收率的关系
从表中可以看出，当当量比降至2.2eq以下时，反应收率有所降低，而当当量比在2.4eq以上时，对反应收率影响不大，故采用2.4eq的二甲胺做为该反应的最适当量比。
综合以上实验数据，本步操作确定为于-5～0℃下，2.4eq二甲胺为的该反应的最优反应条件。
根据本发明的一个实施方案，一种贝曲西班的制备方法，采用以下路线：
以5-甲氧基靛红酸酐(2)为原料，其与2-氨基-5-氯吡啶在叔丁醇钾的条件下经亲核加成消除制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(4)，化合物4与对氰基苯甲酰氯反应制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(6)，最后与二甲胺亲核加成共3步反应得制得目标产物贝曲西班，总收率57.8％。
Claims (8)
1.一种贝曲西班的制备方法，采用以下路线：
以5-甲氧基靛红酸酐(化合物2)为原料，与2-氨基-5-氯吡啶(化合物3)亲核加成消除制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(化合物4)，然后与对氰基苯甲酰氯反应制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-((4-氰基苯甲酰基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺(化合物6)，最后与二甲胺亲核加成制得目标产物贝曲西班(化合物1)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物2与化合物3制备化合物4步骤中，可以使用催化剂加速反应，所述催化剂为DMAP、叔 丁醇钾或二者组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物2与化合物3制备化合物4步骤中，所用溶剂为二氧六环、甲苯、四氢呋喃、DMF、吡啶中的一种或几种组合；反应温度为5～120℃，反应时间为1～48h。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述化合物4与化合物5制备化合物6步骤中，所述催化剂为DMAP，用量为0.1-0.2当量；所述化合物4与化合物5的摩尔比为1:1-2。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述化合物4与化合物5制备化合物6步骤中，所述化合物4与化合物5的摩尔比为1:1.0-1.3。
6.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：所述化合物6制备化合物1的步骤中，反应温度为-10～5℃；化合物6与二甲胺的摩尔比为1:2-3。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述化合物6制备化合物1的步骤中，化合物6与二甲胺的摩尔比为1:2.0-2.8。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物2与化合物3制备化合物4步骤中，于20～25℃下以四氢呋喃为反应溶液、1.0eq的2-氨基-5-氯吡啶、2.0eq的叔丁醇钾反应制备化合物4；上述化合物4与化合物5制备化合物6步骤中，以四氢呋喃为反应溶液，0.10eq的DMAP催化剂、1.10eq的对氰基苯甲酰氯制备化合物6；上述化合物6制备化合物1的步骤中，在-5～0℃下，2.4eq二甲胺反应制备化合物1。
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