CN101284862B - L-肌肽的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种L-肌肽的合成方法,属于有机物合成技术领域。其是将β-丙氨酸溶于非极性溶剂中,在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐反应,然后用水重结晶得到邻苯二甲酰-β-丙氨酸;将邻苯二甲酰-β-丙氨酸溶解于溶剂中,通过氯代试剂酰氯化邻苯二甲酰-β-丙氨酸合成邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯;将L-组氨酸与六甲基二硅胺烷或与三甲基氯硅烷反应得到L-组氨酸三甲基硅烷保护物;将L-组氨酸三甲基硅烷保护物与邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯缩合反应得到盐酸盐产物,用水脱去保护基,再用碱性试剂中和缩合反应的盐酸盐产物,得到中和产物,进而用水合肼对中和产物进行肼解,得到L-肌肽粗品;粗品经纯化,得到L-肌肽成品。原料消耗低,反应步骤短,收率高,L-肌肽的质量,能满足工业化生产要求。
Description
技术领域
本发明属于有机物合成技术领域,具体涉及一种L-肌肽的合成方法。
L-肌肽化学名为β-丙氨酰-L-组氨酸。其结构式如下:
背景技术
肌肽是一种天然的二肽,存在脊椎动物的骨骼肌和大脑等组织中,其化学本质是由β-丙氨酰和L-组氨酸通过肌肽合成酶的作用而成的。研究报告表明,肌肽不仅具有迟缓衰老的作用,还具有逆转老年细胞衰老形态的有益效果,肌肽系(属于)抗氧化剂,能捕捉氧自由基.,在丙酮酸的存在下,L-肌肽可选择性杀死肿瘤细胞和转化细胞,L-肌肽还有增加血清胰岛素和减少高血糖素的功能,达到控制血糖水平的效果,其与锌的络合物作为抗溃疡剂已成为市售产品。并且在欧美作为健康食品得到广泛使用。目前L-肌肽的合成方法有β-氨基丙酸的内酰胺作为L-组氨酸的酰化剂,反应得到L-肌肽;也有报导:鉴于L-组氨酸在游离碱式状态下进行酰化会生成大量副产物而导致L-肌肽的收率降低,因此先用甲酯等酯化后酰化,然后对酰化后的L-肌肽酯进行水解的方法。公开报导的L-肌肽合成方法,例如专利RU2030422、US4359416A1、JP2005306782和中国华南师范大学学校自然科学版2007(2):89-92等,是用氰乙酸乙酯在醇钠催化下酰化L-组氨酸,然后还原生成的氰基乙酰-L-组氨酸得到L-肌肽。以上报导的L-肌肽合成方法,产物纯度<97%、收率<80%,很难工业化生产。目前业界认为比较可行的合成方法为:先用邻苯二甲酸酐保护β-丙氨酸的氨基得到邻苯二甲酰-β-丙氨酸,然后与氯化亚砜反应生成邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯,再与经硅烷化保护的L-组氨酸缩合,然后用醇脱去保护基,得到的盐酸盐用碱性溶液中和,再与水合肼反应得到L-肌肽。以上的合成方法得到的L-肌肽产品收率仅为83%,质量达不到人们的日常要求,且溶剂消耗过高,造成环境污染,因而也不适应工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的L-肌肽的合成方法。
本发明的目的是这样来达到的,一种L-肌肽的合成方法,其是将β-丙氨酸溶于非极性溶剂中,在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐反应,然后用水重结晶得到邻苯二甲酰-β-丙氨酸;将邻苯二甲酰-β-丙氨酸溶解于溶剂中,通过氯代试剂酰氯化邻苯二甲酰-β-丙氨酸合成邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯;将L-组氨酸与六甲基二硅胺烷或与三甲基氯硅烷反应得到L-组氨酸三甲基硅烷保护物;将L-组氨酸三甲基硅烷保护物与邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯缩合反应得到盐酸盐产物,用水脱去保护基,再用碱性试剂中和缩合反应的盐酸盐产物,得到中和产物,进而用水合肼对中和产物进行肼解,得到L-肌肽粗品;L-肌肽粗品经纯化,得到L-肌肽成品。
在本发明的一个具体的实施例中,所述的在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐反应为回流反应,回流反应时间为3~4h,并且在回流反应结束后,在常压下回收非极性溶剂,而回收非极性溶剂后生成的残留物用水加热溶解,然后冷却至室温。
在本发明的另一个具体的实施例中,所述的非极性溶剂为氯代溶剂,而所述的氯代溶剂为烃类溶剂或卤代烃类溶剂。
在本发明的再一个具体的实施例中,所述的烃类溶剂为苯或甲苯;而所述的卤代烃类溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷或二氯甲烷。
在本发明的又一个具体的实施例中,所述的将邻苯二甲酰-β-丙氨酸溶解于溶剂中所指的溶剂为苯、甲苯或二甲苯,所述的有机胺为三乙胺。
在本发明的还一个具体的实施例中,所述的氯代试剂为三光气、氯化亚砜、光气或卤化磷,而所述的卤化磷为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷。
在本发明的更而一个具体的实施例中,所述的L-组氨酸与六甲基二硅胺烷或与三甲基氯硅烷反应为酸催化下的回流反应。
在本发明的进而一个具体的实施例中,所述的碱性试剂为无机碱或有机碱,所述的无机碱为氢氧化锂、氨、氨水或碳酸钠;所述的有机碱为甲胺、三乙胺、吡啶或咪唑。
在本发明的又更而一个具体的实施例中,所述的水合肼的浓度50~80%。
在本发明的又进而一个具体的实施例中,所述的纯化为采用溶剂纯化,所述的溶剂为水或氨水,纯化温度为50℃~90℃。
本发明具有以下优点:β-丙氨酸和邻苯二甲酸酐用胺催化下在非极性溶剂中反应,反应条件温和,用水重结晶后产物质量HPLC>99.5收率符合要求,用水代替醇脱除保护基,可以避免醇和其他溶剂形成共沸的混合溶剂,不易分离回用,而且水层中物料不需分离,可直接进行后续反应,降低了原料消耗,缩短了反应步骤,提高了收率,总收率90%以上,L-肌肽的质量(HPLC>99.5%),能满足工业化生产要求。
具体实施方式
实施例1:
制备邻苯二甲酰-β-丙氨酸(II)。
在2000ml反应瓶中,加入1000g甲苯,69.1g β-丙氨酸(0.776mol),114.9g邻苯二甲酸酐(0.776mol)和6.5g三乙胺(0.064mol),升温回流,分去反应生成的水分,当分水器中没有明显的水分出现,反应结束,常压回收甲苯,出现大量白色固体后用减压回收,料温不超125℃,然后加入800g水,加热至90℃,固体全部溶解,保温搅拌15min,然后冷却至10℃,过滤,干燥得产物(II)167.5g,收率为98.5%,HPLC>99.5。本实施例的反应式如下,其中,(II)表示邻苯二甲酰-β-丙氨酸。
实施例2:
制备邻苯二甲酰-β-丙氨酸(II)。
在2000ml反应瓶中,加入1000g苯,69.1g β-丙氨酸(0.776mol),114.9g邻苯二甲酸酐(0.776mol)和6.5g三乙胺(0.064mol),升温回流,分去反应生成的水分,当分水器中没有明显的水分出现,反应结束,常压回收甲苯,出现大量白色固体后用减压回收,料温不超125℃,然后加入800g水,加热至90℃,固体全部溶解,保温搅拌15min,然后冷却至10℃,过滤,干燥得产物(II)167g,收率为98.2%,HPLC>99.5。
本实施例的化学反应式同实施例1。
实施例3:
制备邻苯二甲酰-β-丙氨酸(II)。
在2000ml反应瓶中,加入1000g二甲苯,69.1g β-丙氨酸(0.776mol),114.9g邻苯二甲酸酐(0.776mol)和6.5g三乙胺(0.064mol),升温回流,分去反应生成的水分,当分水器中没有明显的水分出现,反应结束,常压回收甲苯,出现大量白色固体后用减压回收,料温不超125℃,然后加入800g水,加热至90℃,固体全部溶解,保温搅拌15min,然后冷却至10℃,过滤,干燥得产物(II)166.7g,收率为98%,HPLC>99.5。本实施例的化学反应式同实施例1。
实施例4:
制备邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯(III)。
在2000ml反应瓶中,加入1000g二氯乙烷,155.4g邻苯二甲酰-β-丙氨酸(0.709mol),73.6g三光气(0.248mol),慢慢升温至70℃,保温2.5h(反应生成的氯化氢气体用水吸收,得到的氯化氢溶液可作其他用途),物料呈透明液体,然后减压回收二氯乙烷,反应瓶内固体用新鲜的二氯乙烷溶解,减压回收以除去残留的氯化氢气体,干燥得产物(III)167.5g,收率为99.4%,加入1000g氯仿,室温下搅拌溶解,得到淡黄色透明液体,用于下面缩合反应。本实施例的化学反应式如下,其中,(III)表示邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯。
实施例5:
制备邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯(III)。
在2000ml反应瓶中,加入1000g甲苯,155.4g邻苯二甲酰-β-丙氨酸(0.709mol),73.6g三光气(0.248mol),慢慢升温至70℃,保温2.5h(反应生成的氯化氢气体用水吸收,得到的氯化氢溶液可作其他用途),物料呈透明液体,然后减压回收二氯乙烷,反应瓶内固体用新鲜的二氯乙烷溶解,减压回收以除去残留的氯化氢气体,干燥得产物(III)164g,收率为97.33%。本实施例的化学反应式同实施例4。
实施例6:
制备邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯(III)。
在2000ml反应瓶中,加入1000g二氯乙烷,155.4g邻苯二甲酰-β-丙氨酸(0.709mol),101.2g氯化亚砜(0.851mol),慢慢升温至70℃,保温2.5h(反应生成的氯化氢气体用水吸收,得到的氯化氢溶液可作其他用途),物料呈透明液体,然后减压回收二氯乙烷,反应瓶内固体用新鲜的二氯乙烷溶解,减压回收以除去残留的氯化氢气体,干燥得产物(III)164.3g,收率为97.5%。本实施例的化学反应式同实施例4。
实施例7:
制备邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯(III)。
在2000ml反应瓶中,加入1000g二氯乙烷,155.4g邻苯二甲酰-β-丙氨酸(0.709mol),177.2g五氯化磷(0.851mol),慢慢升温至70℃,保温2h(反应生成的氯化氢气体用水吸收,得到的氯化氢溶液可作其他用途),物料呈透明液体,然后减压回收二氯乙烷,反应瓶内固体用新鲜的二氯乙烷溶解,减压回收以除去残留的氯化氢气体,干燥得产物(III)160.1g,收率为95%。本实施例的化学反应式同实施例4。
实施例8:
制备L-组氨酸三甲基硅烷保护物(IV)。
在1000ml反应瓶中,加入100gL-组氨酸(0.645mol),312g六甲基二硅胺烷(1.934mol),0.2ml硫酸,慢慢升温回流,回流温度达到128℃(反应生成的氨气用水吸收,得到的氨水溶液可作其他用途),此时物料呈无色透明液体,然后减压回收六甲基二硅胺烷至尽,反应瓶内残液用新鲜的二甲苯洗涤,减压回收至尽,得到产物(IV),加入600g氯仿,室温下搅拌溶解,得到淡黄色透明液体,用于下面缩合反应。本实施例的化学反应式如下,其中,(IV)表示L-组氨酸三甲基硅烷保护物。
实施例9:
制备L-肌肽粗品(I)。
在2000ml反应瓶中,加入产物(IV)的氯仿溶液,降温至0~5℃,滴加产物(III)的氯仿溶液,滴加温度不超过15℃,滴加结束,物料在0~15℃,保温8~12h,保温结束后得到产物(V)。加入1000g水,搅拌15min,静止分去氯仿层(氯仿蒸馏后可回用),得到产物(VI)。将27.5g一水氢氧化锂(0.655mol),室温下搅拌0.5h,得到产物(VII)。加入46.8ml 80%水合肼(0.773mol),升温回流,保温1.5h,趁热加热63ml醋酸,回流搅拌15min,然后冷却至10~20℃,过滤,滤饼用适量水洗涤,合并滤液和洗涤液,投入2000ml反应瓶中,加入116ml 25%氨水,3g活性炭,加热至60℃,保温0.5h,过滤,滤液减压浓缩至浆状,加入1000ml无水甲醇,搅拌2h,冷却至10~20℃,过滤,滤饼用100ml无水甲醇洗涤,干燥,得L-肌肽(I)140.6g,收率为96.5%,HPLC>98%。本实施例的反应式如下,其中,(I)表示L-肌肽粗品。
实施例10:
制备L-肌肽粗品(I)。
在同实施例9的操作过程中,将27.5g一水氢氧化锂改为相同摩尔的66.3g三乙胺,其余同实施例9操作,得L-肌肽(I)135.8g,收率为93.2%,HPLC>97%。本实施例的化学反应式同实施例9。
实施例11:
制备L-肌肽粗品(I)。
在同实施例9的操作过程中,将27.5g一水氢氧化锂改为相同摩尔的51.8g吡啶,同实施例9操作,得L-肌肽(I)125.8g,收率为86.3%,HPLC>95%。本实施例的化学反应式同实施例9。
实施例12:
制备L-肌肽粗品(I)。
在同实施例9的操作过程中,将27.5g一水氢氧化锂改为相同摩尔的44.6g咪唑,同实施例9操作,得L-肌肽(I)120.5g,收率为82.7%,HPLC>94%。本实施例的化学反应式同实施例9。
实施例13:
制备L-肌肽粗品(I)。
在同实施例9的操作过程中,将27.5g一水氢氧化锂改为相同摩尔的50.8g 40%甲胺溶液,同实施例9操作,得L-肌肽(I)118.3g,收率为81.2%,HPLC>90%。本实施例的化学反应式同实施例9。
实施例14:
制备L-肌肽粗品(I)。
在同实施例9的操作过程中,将27.5g一水氢氧化锂改为相同摩尔的12.2g氨气(0.720mol),同实施例9操作,反应现象相似,得L-肌肽(I)135.5g,收率为93%,HPLC>80%。本实施例的化学反应式同实施例9。
实施例15:
制备L-肌肽粗品(I)。
在同实施例9的操作过程中,将27.5g一水氢氧化锂改为相同摩尔的76.3g碳酸钠(0.720mol),同实施例9操作,反应现象相似,得L-肌肽(I)135.5g,收率为93%,HPLC>80%。本实施例的化学反应式同实施例9。
实施例16:
制备L-肌肽粗品(I)。
在同实施例9的操作过程中,将46.8ml 80%水合肼改为相同摩尔的74.9ml50%水合肼,同实施例9操作,反应现象相似,得L-肌肽(I)139.9g,收率为96%,HPLC>96%。本实施例的化学反应式同实施例9。
实施例17:
制备L-肌肽成品。
在1000ml反应瓶中,加入140.6g L-肌肽粗品(I),600g水,60ml 25%氨水,搅拌溶解,加入5g活性炭,加热至50℃,保温0.5h,过滤,滤液减压浓缩至固体析出,加入1000ml无水甲醇,搅拌2h,冷却至10~20℃,过滤,滤饼用100ml无水甲醇洗涤,干燥,得L-肌肽成品133.6g,收率为95%,HPLC>99.5%。
实施例18:
制备L-肌肽成品。
在1000ml反应瓶中,加入140.6g L-肌肽粗品(I),600g水,60ml 25%氨水,搅拌溶解,加入5g活性炭,加热至70℃,保温0.5h,过滤,滤液减压浓缩至固体析出,加入1000ml无水甲醇,搅拌2h,冷却至10~20℃,过滤,滤饼用100ml无水甲醇洗涤,干燥,得L-肌肽成品131.5g,收率为93.5%,HPLC>99%。
实施例19:
制备L-肌肽成品。
在1000ml反应瓶中,加入140.6g L-肌肽粗品(I),600g水,60ml 25%氨水,搅拌溶解,加入5g活性炭,加热至90℃,保温0.5h,过滤,滤液减压浓缩至固体析出,加入1000ml无水甲醇,搅拌2h,冷却至10~20℃,过滤,滤饼用100ml无水甲醇洗涤,干燥,得L-肌肽成品131.5g,收率为93.5%,HPLC>98.5%。
Claims (10)
1.一种L-肌肽的合成方法,其特征在于其是将β-丙氨酸溶于非极性溶剂中,在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐反应,然后用水重结晶得到邻苯二甲酰-β-丙氨酸;将邻苯二甲酰-β-丙氨酸溶解于溶剂中,通过氯代试剂酰氯化邻苯二甲酰β-丙氨酸合成邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯;将L-组氨酸与六甲基二硅胺烷或与三甲基氯硅烷反应得到L-组氨酸三甲基硅烷保护物;将L-组氨酸三甲基硅烷保护物与邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯缩合反应得到盐酸盐产物,用水脱去保护基,再用碱性试剂中和缩合反应的盐酸盐产物,得到中和产物,进而用水合肼对中和产物进行肼解,得到L-肌肽粗品;L-肌肽粗品经纯化,得到L-肌肽成品。
2.根据权利要求1所述的L-肌肽的合成方法,其特征在于所述的在有机胺的催化下与邻苯二甲酸酐反应为回流反应,回流反应时间为3~4h,并且在回流反应结束后,在常压下回收非极性溶剂,而回收非极性溶剂后生成的残留物用水加热溶解,然后冷却至室温。
3.根据权利要求1所述的L-肌肽的合成方法,其特征在于所述的非极性溶剂为氯代溶剂,而所述的氯代溶剂为烃类溶剂。
4.根据权利要求3所述的L-肌肽的合成方法,其特征在于所述的烃类溶剂为苯或甲苯。
5.根据权利要求1所述的L-肌肽的合成方法,其特征在于所述的将邻苯二甲酰-β-丙氨酸溶解于溶剂中所指的溶剂为甲苯或二氯乙烷,所述的有机胺为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的L-肌肽的合成方法,其特征在于所述的氯代试剂为三光气、氯化亚砜、光气或卤化磷,而所述的卤化磷为三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷。
7.根据权利要求1所述的L-肌肽的合成方法,其特征在于所述的L-组氨酸与六甲基二硅胺烷或与三甲基氯硅烷反应为酸催化下的回流反应。
8.根据权利要求1所述的L-肌肽的合成方法,其特征在于所述的碱性试剂为无机碱或有机碱,所述的无机碱为氢氧化锂、氨、氨水或碳酸钠;所述的有机碱为甲胺、三乙胺、吡啶或咪唑。
9.根据权利要求1所述的L-肌肽的合成方法,其特征在于所述的水合肼的浓度50~80%。
10.根据权利要求1所述的L-肌肽的合成方法,其特征在于所述的纯化为采用溶剂纯化,所述的溶剂为水和氨水,纯化温度为50℃~90℃。
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