CN102219744B - 一种替米沙坦的中间体的制备方法及一种中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式1所示的替米沙坦中间体化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物3进行硝基的还原反应和环合反应，即可。本发明还公开了一种制备化合物1的中间体。本发明的制备方法操作简便，产物易纯化，容易放大生产，还可以达到比较高的产率。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种替米沙坦的中间体化合物的制备方法及一种中间体化合物。
背景技术
替米沙坦中间体，2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，英文名称2-n-propyl-4-methyl-6-(1-methyl-benzamidazole-2-yl)benzamidazole，CAS为152628-02-9，其结构式如式1所示。
化合物1作为一种重要制备替米沙坦的中间体，与4’-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯经过亲核取代反应得到的中间体再在酸性条件脱去叔丁基即可以得到替米沙坦(EP502314)。但是作为替米沙坦重要的中间体，其合成方法均存在一定的局限性，目前，该中间体几条主要的合成路线如下：
1.文献J.Med.Chem.，1993，36，4040报道的合成路线以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为原料经过N-酰化、硝化、还原、环合、皂化和缩合得到，反应步骤长，收率低，得到的替米沙坦中间体需要柱层析分离。
2.文献CN101074213报道的合成路线先进行皂化，再经过缩合得到，可以先经过还原再环合或者直接环合制得，尽管步骤缩短，但是环合反应操作繁琐，收率较低。
3.文献WO2006044754报道的合成路线先进行缩合再环合制得替米沙坦的中间体，环合反应操作繁琐，两步收率只有12％
上述三条合成路线，均存在一定的局限性，给替米沙坦的工业化生产带来一定的困难，因此寻找可供选择的化学合成法是当前市场急需解决的研究课题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备替米沙坦的中间体化合物2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法中反应步骤长、操作繁琐、收率低等缺陷，而提供了一种替米沙坦的中间体化合物的制备方法及一种中间体化合物，本发明的制备方法操作简便，产物易纯化，容易放大生产，还可以达到比较高的产率。
本发明涉及一种如通式1所示的替米沙坦中间体化合物的制备方法，其包含下列步骤：将化合物3进行硝基的还原反应和环合反应，即可；
其中，将两个硝基还原后，生成的两个氨基可分别和两个羰基按照本领域常规的技术进行环合反应，即可生成本发明的化合物1，这两种反应是在未分离出中间化合物的前提下进行一锅反应进行的。虽然两个反应的机理是常规的，但本发明人惊喜的发现，利用这两种常规反应，本发明与现有技术相比，不仅反应的操作更加简易，而且产率还很高。
因此，所述的硝基还原反应和环合反应的方法和条件均可为本领域此两类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在硝基还原剂的作用下，将化合物3进行硝基还原反应和环合反应，即可。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的选自水、有机酸、低级醇、酯、酮、低级醇和芳香烃中的一种或多种。有机酸优选甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种，低级醇优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种，酯溶剂优选乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯，酮溶剂优选丙酮。有机惰性溶剂与化合物3的体积质量比较佳的为1～100mL/g，优选5～20mL/g。所述的硝基还原试剂较佳的为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、二水合氯化亚锡和硼氢化钠中的一种或多种，优选还原铁粉。所述的硝基还原试剂的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～无穷倍，越多越好。所述的环合反应与硝基还原反应为同一反应体系，两种反应的温度较佳的为0℃～150℃，优选60～120℃，两种反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选以TLC检测其中一种反应物消耗完为止。
本发明中，所述的化合物3可由下列方法制得：将化合物2和邻硝基苯甲胺直接进行缩合反应，或者将化合物2变为易与氨基缩合的羧酸衍生物，然后与邻硝基苯甲胺进行缩合反应，即可；
其中，所述的羧酸衍生物较佳的为酰氯。
当化合物2和邻硝基苯甲胺直接进行缩合反应时，所用的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。
当化合物2变为易与氨基缩合的羧酸衍生物，然后与邻硝基苯甲胺进行缩合反应时，所用的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。本发明特别优选下述方法和条件：在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下，在羧酸的酰氯化试剂的作用下，将化合物2进行酰氯化反应变为酰氯中间体，再与邻硝基苯甲胺进行缩合反应，即可。
其中，所述的有机惰性溶剂较佳的选自芳香烃、卤代烷烃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种，或者直接以羧酸的酰氯化试剂为溶剂。有机惰性溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为1～100mL/g，优选5～20mL/g；酰氯化反应的溶剂优选卤代烷烃，更优选二氯甲烷，缩合反应的溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。酰氯化试剂较佳的选自氯化亚砜、三氯化磷和三氯氧磷中的一种或多种，优选氯化亚砜和/或三氯化磷，更优选氯化亚砜。酰氯化试剂的用量较佳的为化合物2的摩尔量的1～无穷倍，越多越好；邻硝基苯甲胺的用量较佳的为化合物2的摩尔量的0.1～10倍，优选0.3～1倍。所述的酰氯化反应的温度较佳的为20℃～100℃，优选30～60℃；所述的缩合反应的温度较佳的为10℃～60℃，优选30～50℃；两种反应的时间均较佳的以检测反应完全为止，优选以TLC检测其中一种反应物消耗完为止。
本发明的制备方法中，上述各优选条件可在不违背本领域常识的前提下任意组合，即得本发明的各较佳实例。
本发明还涉及一种制备化合物1的中间体化合物3；
本发明中，所述的化合物2可参照文献CN101074213的方法合成获得。
本发明中，所述的化合物1可参照文献EP502314，经过与4’-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯进行亲核取代反应得到中间体，再在酸性条件脱去叔丁基即可以得到替米沙坦，其适用于原发性高血压的治疗。
除特殊说明外，本发明涉及的试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法可避免昂贵的试剂或原料，操作方法简单方便、产物易纯化，不需要柱层析等繁琐的分离手段，仅通过常规的洗涤、浓缩、干燥、结晶等操作即可得到纯的产物，与现有技术相比成本显著降低，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产；其还可以达到较高的产率。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
其中所述的常温为20～40℃，常压为0.8atm～1.2atm。
实施例1N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(化合物3)的制备
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(21.2g，0.08mol)加入600mL二氯甲烷和100mL氯化亚砜，升温回流20h，浓缩得到的中间体不经分离直接溶于100mL的DMF中，邻硝基苯甲胺(6.1g，0.04mmol)加入反应瓶中，室温搅拌2d，加入二氯甲烷500mL，滴加2N的氢氧化钠溶液200mL，室温搅拌1h，分液，水层以200mL二氯甲烷萃取，合并有机层并以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到的粗品以乙酸乙酯和石油醚重结晶得到13.3g淡黄色的粉末，收率83.1％。
H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.23(br，1H，NH)，7.76～8.17(m，6H，PhH)，3.31(s，3H，NCH3)，3.27(s，3H，PhCH 3)，2.21(m，2H，COCH2)，1.71(m，2H，CH 2CH3)，0.95(t，3H，CH2CH 3).
HPLC：93.8％
实施例2N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(化合物3)的制备
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(2.1g，8mmol)加入100mL二氯甲烷和10mL氯化亚砜，升温回流20h，浓缩得到的中间体不经分离直接溶于20mL的DMF中，邻硝基苯甲胺(1.2g，8mmmol)加入反应瓶中，室温搅拌2d，加入二氯甲烷50mL，滴加2N的氢氧化钠溶液40mL，室温搅拌1h，分液，水层以500mL二氯甲烷萃取，合并有机层并以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到的粗品以柱层析进行分离得1.4g淡黄色的粉末，收率43.6％。
HPLC：95.1％核磁数据同实施例1。
实施例3N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(化合物3)的制备
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(21.2g，0.08mol)加入600mL二氯甲烷和60mL三氯化磷，升温回流20h，浓缩得到的中间体不经分离直接溶于100mL的DMF中，邻硝基苯甲胺(6.1g，0.04mmol)加入反应瓶中，室温搅拌2d，加入二氯甲烷500mL，滴加2N的氢氧化钠溶液200mL，室温搅拌1h，分液，水层以200mL二氯甲烷萃取，合并有机层并以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到的粗品以甲苯和石油醚重结晶得到10.1g淡黄色的粉末，收率63.1％。
HPLC：92.1％核磁数据同实施例1。
实施例4N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(化合物3)的制备
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(2.12g，8mmol)加入100mL二氯甲烷和10mL三氯氧磷，升温回流20h，浓缩得到的中间体不经分离直接溶于20mL的DMF中，邻硝基苯甲胺(0.61g，4mmol)加入反应瓶中，室温搅拌2d，加入二氯甲烷50mL，滴加2N的氢氧化钠溶液50mL，室温搅拌1h，分液，水层以50mL二氯甲烷萃取，合并有机层并以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到的粗品以甲苯和石油醚重结晶得到0.73g淡黄色的粉末，收率45.6％。
HPLC：87.2％核磁数据同实施例1。
实施例5N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(化合物3)的制备
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(21.2g，0.08mol)加入600mL二氯甲烷和60mL三氯化磷，升温回流20h，浓缩得到的中间体不经分离直接溶于100mL的DMSO中，邻硝基苯甲胺(6.1g，0.04mmol)加入反应瓶中，室温搅拌2d，加入二氯甲烷500mL，滴加2N的氢氧化钠溶液200mL，室温搅拌1h，分液，水层以200mL二氯甲烷萃取，合并有机层并以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到的粗品以乙酸乙酯和石油醚重结晶得到11.1g淡黄色的粉末，收率69.4％。
HPLC：90.1％核磁数据同实施例1。
实施例6 2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物1)的制备
N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(16.0g，0.04mol)溶于200mL醋酸中，加入还原铁粉(18.0g，0.32mol)升温至90℃反应8h，加入20g硅藻土，冷却到50℃，过滤，并以200mL乙醇洗涤，滤液浓缩溶于500mL二氯甲烷，以100mL10％氨水洗涤，有机层再以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到粗品10.6g，以甲醇/水(1/1)重结晶得到9.9g白色的固体，收率81.5％。
H NMR(300MHz，d-DMSO)δ：12.4(d，1H，imidazole)，7.23～7.80(m，6H，PhH)，3.90(s，3H，NCH3)，3.37(s，3H，PhCH 3)，2.85(m，2H，CH 2CH2CH3)，1.84(m，2H，CH 2CH3)，0.97(t，3H，CH2CH 3).
HPLC：99.1％
实施例7 2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物1)的制备
N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(3.2g，8mmol)溶于20mL无水乙醇中，加入还原铁粉(1.8g，32mmol)，滴加1mL浓盐酸升温至90℃反应6h，加入5g硅藻土，冷却到50℃，过滤，并以50mL乙醇洗涤，滤液浓缩溶于100mL二氯甲烷，以50mL10％氨水洗涤，有机层再以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到粗品经甲醇/水重结晶得到1.9g白色的固体，收率78.0％。
HPLC：98.7％
实施例8 2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物1)的制备
N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(3.2g，8mmol)溶于20mL无水乙醇中，加入还原铁粉(2.0g，32mmol)，滴加1mL浓盐酸升温至90℃反应6h，加入5g硅藻土，冷却到50℃，过滤，并以50mL乙醇洗涤，滤液浓缩溶于100mL二氯甲烷，以50mL10％氨水洗涤，有机层再以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到粗品经甲醇/水重结晶得到1.7g白色的固体，收率70.0％。
HPLC：97.5％
实施例9 2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物1)的制备
N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(3.2g，8mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，加入锌粉(32mmol)，滴加1mL浓盐酸升温至60℃反应6h，加入5g硅藻土，冷却到50℃，过滤，并以50mL乙醇洗涤，滤液浓缩溶于100mL二氯甲烷，以50mL10％氨水洗涤，有机层再以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到粗品经甲醇/水重结晶得到白色的固体，收率65％。
HPLC：97.5％
实施例10 2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物1)的制备
N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(3.2g，8mmol)溶于20mL丁醇中，加入连二亚硫酸钠(32mmol)，滴加1mL浓盐酸升温至100℃反应6h，加入5g硅藻土，冷却到50℃，过滤，并以50mL乙醇洗涤，滤液浓缩溶于100mL二氯甲烷，以50mL10％氨水洗涤，有机层再以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到粗品经甲醇/水重结晶得到白色的固体，收率64％。
HPLC：97.5％
实施例11 2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物1)的制备
N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(3.2g，8mmol)溶于20mL丙酮中，加入还原铁粉(8mmol)，滴加1mL浓盐酸0℃反应6h，加入5g硅藻土，冷却到50℃，过滤，并以50mL乙醇洗涤，滤液浓缩溶于100mL二氯甲烷，以50mL10％氨水洗涤，有机层再以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到粗品经甲醇/水重结晶得到白色的固体，收率70％。
HPLC：97.5％
实施例12 2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物1)的制备
N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(3.2g，8mmol)溶于20mL乙酸正丁酯中，加入硼氢化钠(2.0g，32mmol)，滴加1mL浓盐酸0℃反应6h，加入5g硅藻土，冷却到50℃，过滤，并以50mL乙醇洗涤，滤液浓缩溶于100mL二氯甲烷，以50mL10％氨水洗涤，有机层再以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到粗品经甲醇/水重结晶得到白色的固体，收率65％。
HPLC：97.5％
实施例13 N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(化合物3)的制备
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(21.2g，0.08mol)加入600mL二氯甲烷和氯化亚砜(0.08mol)，20℃反应20h，浓缩得到的中间体不经分离直接溶于100mL的N，N-二甲基乙酰胺中，邻硝基苯甲胺(0.08mmol)加入反应瓶中，10℃搅拌2d，加入二氯甲烷500mL，滴加2N的氢氧化钠溶液200mL，室温搅拌1h，分液，水层以200mL二氯甲烷萃取，合并有机层并以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到的粗品以乙酸乙酯和石油醚重结晶得到淡黄色的粉末，收率80％。
H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.23(br，1H，NH)，7.76～8.17(m，6H，PhH)，3.31(s，3H，NCH3)，3.27(s，3H，PhCH 3)，2.21(m，2H，COCH2)，1.71(m，2H，CH 2CH3)，0.95(t，3H，CH2CH 3).
HPLC：93％
实施例14 N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(化合物3)的制备
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(21.2g，0.08mol)加入600mL二甲基亚砜和氯化亚砜(0.08mol)，100℃反应20h，不经分离直接溶于100mL的二甲基亚砜中，邻硝基苯甲胺(0.8mol)加入反应瓶中，60℃搅拌2d，加入二氯甲烷500mL，滴加2N的氢氧化钠溶液200mL，室温搅拌1h，分液，水层以200mL二氯甲烷萃取，合并有机层并以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到的粗品以乙酸乙酯和石油醚重结晶得到淡黄色的粉末，收率81％。
H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.23(br，1H，NH)，7.76～8.17(m，6H，PhH)，3.31(s，3H，NCH3)，3.27(s，3H，PhCH 3)，2.21(m，2H，COCH2)，1.71(m，2H，CH 2CH3)，0.95(t，3H，CH2CH 3).
HPLC：93％
实施例14 N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(化合物3)的制备
3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯甲酸(21.2g，0.08mol)加入600mL甲苯和氯化亚砜(0.08mol)，100℃反应20h，不经分离直接溶于100mL的二甲基亚砜中，邻硝基苯甲胺(0.4mol)加入反应瓶中，60℃搅拌2d，加入二氯甲烷500mL，滴加2N的氢氧化钠溶液200mL，室温搅拌1h，分液，水层以200mL二氯甲烷萃取，合并有机层并以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到的粗品以乙酸乙酯和石油醚重结晶得到淡黄色的粉末，收率80％。
H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.23(br，1H，NH)，7.76～8.17(m，6H，PhH)，3.31(s，3H，NCH3)，3.27(s，3H，PhCH 3)，2.21(m，2H，COCH2)，1.71(m，2H，CH 2CH3)，0.95(t，3H，CH2CH 3).
HPLC：93％
实施例15 2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(化合物1)的制备
N-甲基-N-(2-硝基苯基)-N-(3-甲基-4-正丁酰胺-5-硝基苯基)甲酰胺(3.2g，8mmol)溶于20mL二甲苯中，加入还原铁粉(8mmol)，滴加1mL浓盐酸升温至150℃反应6h，加入5g硅藻土，冷却到50℃，过滤，并以50mL乙醇洗涤，滤液浓缩溶于100mL二氯甲烷，以50mL10％氨水洗涤，有机层再以饱和食盐水洗涤，干燥过滤浓缩得到粗品经甲醇/水重结晶得到白色的固体，收率70％。
HPLC：97.5％
Claims (13)
1.一种如式1所示的替米沙坦中间体化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物3进行硝基的还原反应和环合反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：有机惰性溶剂中，在硝基还原剂的作用下，将化合物3进行硝基还原反应和环合反应，即可；其中，所述的硝基还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠、二水合氯化亚锡和硼氢化钠中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机惰性溶剂选自低级醇、酯、酮和芳香烃中的一种或多种；所述的硝基还原剂的用量为化合物3的摩尔量的1～无穷倍；所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机惰性溶剂选自有机酸，或低级醇、酯、酮和芳香烃中的一种或多种与有机酸的混合物；所述的硝基还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠和二水合氯化亚锡中的一种或多种；所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种。
5.一种如式1所示的替米沙坦中间体化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：在水，或有机酸、低级醇、酯、酮和芳香烃中的一种或多种与水的混合物中，在硝基还原剂的作用下，将化合物3进行硝基还原反应和环合反应，即可；其中，所述的硝基还原剂为还原铁粉、锌粉、连二亚硫酸钠和二水合氯化亚锡中的一种或多种；所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种；
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述的有机酸为甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种。
7.如权利要求3～5任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的酯溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯；所述的酮溶剂为丙酮。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的环合反应与硝基还原反应的温度为0℃～150℃。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的环合反应与硝基还原反应的温度为60～120℃。
10.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的环合反应与硝基还原反应的时间以检测反应完全为止。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3由下列方法制得：将化合物2和邻硝基苯甲胺直接进行缩合反应，或者将化合物2变为易与氨基缩合的羧酸衍生物，然后与邻硝基苯甲胺进行缩合反应，即可；所述的羧酸衍生物为酰氯；
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：当化合物2变为易与氨基缩合的羧酸衍生物，然后与邻硝基苯甲胺进行缩合反应时，所用的方法和条件如下：在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下，在羧酸的酰氯化试剂的作用下，将化合物2进行酰氯化反应变为酰氯中间体，再与邻硝基苯甲胺进行缩合反应，即可；其中，所述的有机惰性溶剂选自芳香烃、卤代烷烃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种，所述的无溶剂条件为以羧酸的酰氯化试剂为溶剂；所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷和三氯氧磷中的一种或多种；酰氯化试剂的用量为化合物2的摩尔量的1～无穷倍；邻硝基苯甲胺的用量为化合物2的摩尔量的0.1～10倍；所述的酰氯化反应的温度为20℃～100℃；所述的缩合反应的温度为10℃～60℃；两种反应的时间均以检测反应完全为止。
13.一种制备化合物1的中间体化合物3；
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