CN110938077A - 合成Avapritinib的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成avapritinib的方法。相对于现有合成路线的反应步骤多、收率低,并且要使用手性柱拆分手性化合物,本发明所述的方法大幅度减少了反应步数,提高了反应的总收率,有效降低了终产物成本,同时具有良好的实验操作性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地,涉及一种合成Avapritinib的方法。
背景技术
Avapritinib(BLU-285)是一种小分子激酶抑制剂,可有效抑制PDGFRαD842V突变体的活性;同时也是KIT突变(KIT D816V)的抑制剂。Avapritinib可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。Avapritinib已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用,包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比,avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。Avapritinib已获FDA授予治疗PDGFRαD842V突变、不可切除或转移性GIST患者的突破性药物资格。此外,avapritinib还获FDA授予了2个快速通道资格:(1)治疗携带PDGFRαD842V突变的GIST患者,而不论之前接受的疗法如何;(2)接受imatinib(伊马替尼)和第二种酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展的GIST患者。2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的数据显示,avapritinib治疗携带PDGFRαD842V突变GIST患者的总缓解率达86%;治疗四线GIST患者的总缓解率为22%,中位缓解持续时间为10.2个月。
Avapritinib的结构式如式I所示化合物:
目前合成Avapritinib的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此,本发明的一个目的在于提出一种合成Avapritinib的方法。本发明所述的方法,其不需要使用手性柱拆分手性化合物,减少了反应步数,提高了反应的总收率,有效降低了终产物成本。
在本发明的一个方面,本发明提供了一种制备式I所示化合物Avapritinib的方法。根据本发明的实施例,该方法包括:
(1)使式1所示化合物与L-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)接触,以便获得式2所示化合物;
(2)使式2所示化合物与式3所示化合物接触,以便获得式4所示化合物;
(3)使式4所示化合物与所述碱接触,以便获得式I所示化合物Avapritinib,
发明人发现,本发明所述的方法,采用现有容易获取得到的中间体化合物1作为起始原料,利用L-DBTA对中间体化合物1进行化学拆分,然后经卤代反应,再脱去L-DBTA后,能够快速、有效地制备获得式I所示化合物。相对于现有合成路线的反应步骤多、收率低,并且要使用手性柱拆分手性化合物,本路线大幅度减少了反应步数,提高了反应的总收率,有效降低了终产物成本,同时具有良好的实验操作性。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解,其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式,例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要,可以在搅拌下,将需要进行接触的反应物进行混合,由此,搅拌的类型并不受特别限制,例如可以为机械搅拌,即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中,“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”,在本文中N为1-4的任意整数,例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例,上述制备式2所示化合物、式4所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一:
根据本发明的实施例,本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式4所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制,其可以是采用任何已知的方法制备的,或者市售获得的。
根据本发明的实施例,在步骤(1)中,式1所示化合物与L-DBTA的接触方式并不受特别限制。由此,可以提升式1所示化合物与L-DBTA接触的效率,提高拆分反应的效率,进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(1)中,包括如下步骤:将化合物1加入到乙醇/水/乙酸混合液中,加热至50~70℃,然后保温50~70℃滴加L-DBTA与乙醇/水/乙酸的混合液,所得溶液于50~70℃搅拌以便进行手性拆分,然后冷却至室温,通过离心收集固体并且以乙醇洗涤。滤饼在乙醇/水/乙酸的混合溶剂中于55℃搅拌4小时后,冷却至室温,固体通过离心收集,并以乙醇洗涤,滤饼经真空干燥得到式2所示化合物,其为手性化合物。由此,可以提升化合物1与L-DBTA接触的效率,提高拆分反应的效率,进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(1)中,所述化合物1与L-DBTA的摩尔比为1:(1.05~1.5),优选所述化合物1与L-DBTA的摩尔比为1:1.2。由此,可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(1)中,所述化合物1与L-DBTA在50~70℃接触搅拌进行手性拆分的搅拌时间是15~20h。由此,可以提升化合物1与L-DBTA接触的效率,提高拆分反应的效率,进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例,在步骤(1)中,包括如下步骤:将化合物1(30.0g,0.1mol)加入到乙醇/水/乙酸混合液(600mL,配制方法:将乙醇、水、乙酸按照体积比7:3:1进行混合得到)中,加热至70℃,然后保持在70℃滴加L-DBTA(43.0g,0.12mol)与乙醇/水/乙酸(体积比7:3:1,20mL)的混合液,所得溶液于70℃搅拌16小时,然后冷却至室温,通过离心收集固体并且以乙醇(20mL)洗涤。滤饼在乙醇/水/乙酸(7:3:1,20mL)的混合溶剂中于55℃搅拌4小时后,冷却至室温,固体通过离心收集,并以乙醇(20mL)洗涤,滤饼经真空干燥得到式2所示化合物。
根据本发明的实施例,在步骤(2)中,式2所示化合物、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、式3所示化合物的接触方式并不受特别限制。优选地,所述反应的溶剂为选自THF。由此,可以提升式2所示化合物、DIPEA、式3所示化合物接触的效率,加快反应速度,进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(2)中,包括如下步骤:室温下,向THF中加入化合物2、DIPEA、化合物3,室温搅拌3.5~5h。反应液浓缩一半体积加入饱和NaHCO3溶液洗涤,用EA萃取,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化得式4所示化合物。由此,可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(2)中,式2所示化合物、DIPEA、式3所示化合物的摩尔比为1:(1.1~1.5):(1.0~1.2),优选式2所示化合物、DIPEA、式3所示化合物的摩尔比为1:1.2:1。由此,反应物利用率较高,不会造成原料、实际的浪费,目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例,在步骤(2)中,所述式2所示化合物、DIPEA、与式3所示化合物在室温搅拌的时间为3.5~5h。
根据本发明的实施例,在步骤(2)中,所述柱层析采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱。由此,可以进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。
根据本发明的一个具体实施例,在步骤(2)中,包括如下步骤:室温下,向THF(200mL)中加入化合物2(20.0g,30.3mmol)、DIPEA(4.7g,36.4mmol)、化合物3(7.1g,30.3mmol),室温搅拌4h。反应液浓缩一半体积加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,用EA(50mL)萃取,干燥和浓缩有机相后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂)纯化得式4所示化合物。
根据本发明的实施例,在步骤(3)中,式4所示化合物与所述碱的接触方式并不受特别限制。由此,可以提升式4所示化合物与所述碱接触的效率,加快反应速度,进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(3)中,包括如下步骤:室温向二氯甲烷和所述碱的水溶液的混合物中分批添加化合物4,室温搅拌2h。反应完成后,有机层经收集并且水层以二氯甲烷萃取,合并有机层,干燥和浓缩后得到褐色固体。收集的固体以甲基叔丁基醚打浆料化。固体通过离心收集并以甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到式I所示化合物。由此,可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(3)中,所述碱为有机碱或无机碱,优选所述碱为无机碱。
根据本发明的实施例,在步骤(3)中,所述无机碱为选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的至少之一,优选所述无机碱为选自氢氧化钾、或氢氧化钠。
根据本发明的一个具体实施例,在步骤(3)中,包括如下步骤:室温向二氯甲烷(200mL)和质量分数为20%的KOH水溶液(40mL)的混合物分批添加化合物4(15.0g,17.6mmol),室温搅拌2h。反应完成后,有机层经收集并且水层以二氯甲烷(40mL)萃取,合并有机层,干燥和浓缩后得到褐色固体。收集的固体以甲基叔丁基醚(100mL)打浆料化。固体通过离心收集并以甲基叔丁基醚(50mL)洗涤,然后真空干燥,得到式I所示化合物,得量8.3g,收率94.6%,ee值为98.6%。
根据本发明的实施例,式I所示化合物avapritinib的合成路线可以如下所示:
相对于现有技术,本发明所述的合成制备avapritinib的方法,其至少具有以下有益效果:本路线采用现有容易获取得到的中间体化合物1作为起始原料,利用L-DBTA对中间体化合物1进行化学拆分,然后经卤代反应,再脱去L-DBTA后,得到目标化合物分子avapritinib。相对于现有合成路线的反应步骤多、收率低,并且要使用手性柱拆分手性化合物,本路线大幅度减少了反应步数,提高了反应的总收率,有效降低了终产物成本,同时具有良好的实验操作性。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式2所示化合物的合成
将化合物1(30.0g,0.1mol)加入到乙醇/水/乙酸混合液(600mL,配制方法:将乙醇、水、乙酸按照体积比7:3:1进行混合得到)中,加热至70℃,然后保持在70℃滴加L-DBTA(43.0g,0.12mol)与乙醇/水/乙酸(体积比7:3:1,20mL)的混合液,所得溶液于70℃搅拌15小时,然后冷却至室温,通过离心收集固体并且以乙醇(20mL)洗涤。滤饼在乙醇/水/乙酸(7:3:1,20mL)的混合溶剂中于55℃搅拌4小时后,冷却至室温,固体通过离心收集,并以乙醇(20mL)洗涤,滤饼经真空干燥得到式2所示化合物,得量27.4g,收率41.5%。
实施例2式2所示化合物的合成
将化合物1(30.0g,0.1mol)加入到乙醇/水/乙酸混合液(600mL,配制方法:将乙醇、水、乙酸按照体积比7:3:1进行混合得到)中,加热至50℃,然后保持在50℃滴加L-DBTA(37.6g,0.105mol)与乙醇/水/乙酸(体积比7:3:1,20mL)的混合液,所得溶液于50℃搅拌20小时,然后冷却至室温,通过离心收集固体并且以乙醇(20mL)洗涤。滤饼在乙醇/水/乙酸(7:3:1,20mL)的混合溶剂中于55℃搅拌4小时后,冷却至室温,固体通过离心收集,并以乙醇(20mL)洗涤,滤饼经真空干燥得到式2所示化合物,得量19.4g,收率29.4%。
实施例3式2所示化合物的合成
将化合物1(30.0g,0.1mol)加入到乙醇/水/乙酸混合液(600mL,配制方法:将乙醇、水、乙酸按照体积比7:3:1进行混合得到)中,加热至65℃,然后保持在65℃滴加L-DBTA(53.7g,0.15mol)与乙醇/水/乙酸(体积比7:3:1,20mL)的混合液,所得溶液于65℃搅拌18小时,然后冷却至室温,通过离心收集固体并且以乙醇(20mL)洗涤。滤饼在乙醇/水/乙酸(7:3:1,20mL)的混合溶剂中于55℃搅拌4小时后,冷却至室温,固体通过离心收集,并以乙醇(20mL)洗涤,滤饼经真空干燥得到式2所示化合物,得量24.9g,收率37.7%。
实施例4式4所示化合物的合成
室温下,向THF(200mL)中加入化合物2(20.0g,30.3mmol)、DIPEA(4.7g,36.4mmol)、化合物3(7.1g,30.3mmol),室温搅拌4h。反应液浓缩一半体积加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,用EA(50mL)萃取,干燥和浓缩有机相后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂)纯化得式4所示化合物,得量21.0g,收率81.2%。
实施例5式4所示化合物的合成
室温下,向THF(200mL)中加入化合物2(20.0g,30.3mmol)、DIPEA(4.3g,33.3mmol)、化合物3(7.8g,33.3mmol),室温搅拌3.5h。反应液浓缩一半体积加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,用EA(50mL)萃取,干燥和浓缩有机相后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂)纯化得式4所示化合物,得量19.2g,收率74.3%。
实施例6式4所示化合物的合成
室温下,向THF(200mL)中加入化合物2(20.0g,30.3mmol)、DIPEA(5.9g,45.45mmol)、化合物3(8.5g,36.4mmol),室温搅拌5h。反应液浓缩一半体积加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,用EA(50mL)萃取,干燥和浓缩有机相后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂)纯化得式4所示化合物,得量19.9g,收率77.0%。
实施例7式I所示化合物Avapritinib的合成
室温向二氯甲烷(200mL)和质量分数为20%的KOH水溶液(40mL)的混合物分批添加化合物4(15.0g,17.6mmol),室温搅拌2h。反应完成后,有机层经收集并且水层以二氯甲烷(40mL)萃取,合并有机层,干燥和浓缩后得到褐色固体。收集的固体以甲基叔丁基醚(100mL)打浆料化。固体通过离心收集并以甲基叔丁基醚(50mL)洗涤,然后真空干燥,得到式I所示化合物,得量8.3g,收率94.6%,ee值为98.6%。
LC-MS(APCI):m/z=499.4(M+1)+。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述在步骤(1)中,包括如下步骤:将化合物1加入到乙醇/水/乙酸混合液中,加热至50~70℃,然后保温50~70℃滴加L-DBTA与乙醇/水/乙酸的混合液,所得溶液于50~70℃搅拌以便进行手性拆分,然后冷却至室温,通过离心收集固体并且以乙醇洗涤。滤饼在乙醇/水/乙酸的混合溶剂中于55℃搅拌4小时后,冷却至室温,固体通过离心收集,并以乙醇洗涤,滤饼经真空干燥得到式2所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述化合物1与L-DBTA的摩尔比为1:(1.05~1.5),优选所述化合物1与L-DBTA的摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述化合物1与L-DBTA在50~70℃接触搅拌进行手性拆分的搅拌时间是15~20h。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,包括如下步骤:室温下,向THF中加入化合物2、DIPEA、化合物3,室温搅拌3.5~5h。反应液浓缩一半体积加入饱和NaHCO3溶液洗涤,用EA萃取,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化得式4所示化合物。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,式2所示化合物、DIPEA、式3所示化合物的摩尔比为1:(1.1~1.5):(1.0~1.2),优选式2所示化合物、DIPEA、式3所示化合物的摩尔比为1:1.2:1。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述式2所示化合物、DIPEA、与式3所示化合物在室温搅拌的时间为3.5~5h。
8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述柱层析采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂洗脱。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(3)中,包括如下步骤:室温向二氯甲烷和所述碱的水溶液的混合物中分批添加化合物4,室温搅拌2h。反应完成后,有机层经收集并且水层以二氯甲烷萃取,合并有机层,干燥和浓缩后得到褐色固体。收集的固体以甲基叔丁基醚打浆料化。固体通过离心收集并以甲基叔丁基醚洗涤,然后真空干燥,得到式I所示化合物。
任选地,所述碱为有机碱或无机碱,
任选地,所述碱为无机碱;
任选地,所述无机碱为选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的至少之一;
任选地,所述无机碱为选自氢氧化钾、或氢氧化钠。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述在步骤(1)中,包括如下步骤:将化合物1(30.0g,0.1mol)加入到乙醇/水/乙酸混合液(600mL,配制方法:将乙醇、水、乙酸按照体积比7:3:1进行混合得到)中,加热至70℃,然后保持在70℃滴加L-DBTA(43.0g,0.12mol)与乙醇/水/乙酸(体积比7:3:1,20mL)的混合液,所得溶液于70℃搅拌16小时,然后冷却至室温,通过离心收集固体并且以乙醇(20mL)洗涤,滤饼在乙醇/水/乙酸(7:3:1,20mL)的混合溶剂中于55℃搅拌4小时后,冷却至室温,固体通过离心收集,并以乙醇(20mL)洗涤,滤饼经真空干燥得到式2所示化合物;
所述在步骤(2)中,包括如下步骤:室温下,向THF(200mL)中加入化合物2(20.0g,30.3mmol)、DIPEA(4.7g,36.4mmol)、化合物3(7.1g,30.3mmol),室温搅拌4h。反应液浓缩一半体积加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,用EA(50mL)萃取,干燥和浓缩有机相后柱层析(采用体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂)纯化得式4所示化合物;
所述在步骤(3)中,包括如下步骤:室温向二氯甲烷(200mL)和质量分数为20%的KOH水溶液(40mL)的混合物分批添加化合物4(15.0g,17.6mmol),室温搅拌2h。反应完成后,有机层经收集并且水层以二氯甲烷(40mL)萃取,合并有机层,干燥和浓缩后得到褐色固体。收集的固体以甲基叔丁基醚(100mL)打浆料化,固体通过离心收集并以甲基叔丁基醚(50mL)洗涤,然后真空干燥,得到式I所示化合物,得量8.3g,收率94.6%,ee值为98.6%。
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