TR201802280T4 - İnsan protein tirosin fosfataz inhibitörleri ve bunların farmasötik kullanımları. - Google Patents
İnsan protein tirosin fosfataz inhibitörleri ve bunların farmasötik kullanımları. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802280T4 TR201802280T4 TR2018/02280T TR201802280T TR201802280T4 TR 201802280 T4 TR201802280 T4 TR 201802280T4 TR 2018/02280 T TR2018/02280 T TR 2018/02280T TR 201802280 T TR201802280 T TR 201802280T TR 201802280 T4 TR201802280 T4 TR 201802280T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- phenyl
- butyl
- substituted
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 title description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 title description 2
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- -1 2-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N benzenamine sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- DMEKUKDWAIXWSL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-7-nitro-9h-fluoren-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(N(C)C)C=C3CC2=C1 DMEKUKDWAIXWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 claims 1
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 claims 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 101000738772 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004352 blood vessel remodeling Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YSCKJLZYVJETAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-1-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YSCKJLZYVJETAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000009088 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 101100487713 Aspergillus niger (strain ATCC 1015 / CBS 113.46 / FGSC A1144 / LSHB Ac4 / NCTC 3858a / NRRL 328 / USDA 3528.7) yanB gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001087394 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 208000035901 Ischaemic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710101345 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta Proteins 0.000 description 1
- 102100037424 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- RZIBGLKHMYKLPJ-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)NC1=CC=CC=C1.S(=O)(=O)(O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(O)NC1=CC=CC=C1.S(=O)(=O)(O)NC1=CC=CC=C1 RZIBGLKHMYKLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005596 alkyl carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000015624 blood vessel development Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000032646 lung growth Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013138 pruning Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000006884 regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Abstract
Mevcut tarifname anjiojenezi düzenleyen insan protein tirosin fosfataz beta (HPTP-ß) inhibitörleri olarak etkili olan bileşiklerle ilgilidir. Mevcut tarifname ilave olarak anjiojenezi düzenlemek için yöntemler ve bir ya da daha fazla insan protein tirosin fosfataz beta (HPTP-ß) inhibitörlerini içeren bileşimlerle ilgilidir.
Description
TEKNIK ALAN
Mevcut tarifname anjiojenezi düzenleyen insan protein tirosin fosfataz beta (HPTP-ß)
inhibitörleri olarak etkili olan bilesiklerle ilgilidir. Mevcut tarifname ilave olarak anjiojenezi
düzenlemek için yöntemler ve bir ya da daha fazla insan protein tirosin fosfataz beta (HPTP-
ß) inhibitörlerini içeren bilesimlerle ilgilidir. Özellikle de mevcut tarifname vasküler Ieak
sendromunun tedavi edilmesinde kullanIia yönelik bilesikler ile ilgilidir.
ÖNCEKI TEKNIK
Önceden var olan damar sisteminden yeni kan damarlari. ortaya çllZmasEiblan anjiojenez,
çok çesitli fizyolojik ve patolojik proseslerde çok önemli bir rol oynamaktadE(Nguyen, L.L. ve
ve bunlari etrafIaki ortamEkusatan endotelyal hücreler arasIaki iletisimde meydana
gelmektedir. Anjiojenezin erken asamalarlEtla, doku ve tümör hücreleri hipoksi gibi çevre
stimülantlar. cevaben pro-anjiojenik büyüme faktörlerini üretir ve salgllârlar. Bu faktörler
yakIaki endotelyal hücrelere yaylllfllar ve çevredeki ekstraselüler matriksî indirgeyen
proteazlarI üretilmesi ve salgüânmas- neden olan reseptörleri stimüle ederler.
Aktiflestirilen endotelyal hücreler bu büyüme faktörlerinin kaynaglEla dogru çevreleyen
Endotelyal hücreler daha sonra proliferasyonu blaiklîlve tüp benzeri yapllâra ayrlglEllar ve bu
da dengeli, olgun kan damarlari. olusmasüdaki ilk adIidE Bunu müteakip, perisitler ve
düzgün kas hücreleri gibi periendotelyal hücreler damar olgunlasmalela dogru ilave bir
ad Iida yeni olusmusdamarlarl içine alIlEIlar.
Anjiojenez dogal olarak olusan pro-ve anti anjiojenik faktörlerin bir dengesi ile
düzenlenmektedir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü ve
anjiopoeitin birçok potansiyel pro-anjiojenik büyüme faktörünün birkaçlElEtemsil eder. Bu
ligandlar, endotelyal hücre yüzeyi üzerinde kendi reseptör tirozin kinazlarlEla baglanlülar ve
hücre göçünü ve proliferasyonunu tesvik eden sinyalleri iletir. Birçok düzenleyici faktör
tanIiIanmlgken, bu prosesin moleküler mekanizmalarüliala tam olarak anlasliâmamlgtlîl
Inatçüsekilde devam eden düzenlenmemis veya uygun olmayan sekilde düzenlenmis
anjiogenez tarafian yönlendirilen birçok hastaIlKl durumu vardlE Böyle hastaI[El hallerinde,
düzenlenmemis veya uygun olmayan sekilde düzenlenmis anjiojenez, belirli bir hastalEgh
neden olabilir veya mevcut bir patolojik durumu kötülestirebilir. Örnegin, göz
neovaskülarizasyonu körlügün en yaygI nedeni olarak ileri sürülmüstür ve yaklasilg 20 göz
hastaIFgJII patolojisinin nedeni olarak görülmektedir. Artrit gibi önceden var olan bazü
durumlarda, yeni olusan kIal kan damarlarEleklemleri isgal eder ve k[ElElaga hasar verir.
Seker hastaligllda, retinada olusan yeni kIal damarlar vitröz bölümü isgal ederek kanama
ve körlüge neden olurlar. KatEtümörIerin büyümesi ve metastazEtIa anjiogeneze bagIIlEI
(Folkman ve ark., "Tumor Angiogenesis," Bölüm 10, 206-32, in The Molecular Basis of
Cancer, Mendelsohn ve ark., eds., W. B. Saunders, (1995)). ÇapEZ mm'den fazla büyüyen
tümörlerin kendi kan tedarikine sahip olmasEgerektigi ve bunu gerçeklestirmek için yeni
kIal kan damarlari. büyümesini saglamasügerektigi gösterilmektedir. Bu yeni kari
damarlarlîtümöre entegre sonra, tümör hücrelerinin dolasIia girmesi ve karaciger, akciger
veya kemik gibi uzak bölgelere metastaz yapmasEiçin elemanlar ilebirlikte tümör büyümesi
için gerekli besin maddeleri ve büyüme faktörlerini saglarlar (Weidner, New Eng J. Med., 324,
1, 1-8 (1991)). Tümör taslîbn hayvanlarda ilaç olarak kullanIlEIarIa dogal angiojenezlerin
inhibitörleri küçük tümörlerin büyümesini önleyebilir (O'Reilly ve ark., Cell, 79, 315-28
(1994)). Bazlîibrotokollerde bu tür inhibitörlerlerin uygulanmasEiiedavinin sonlandEilÜiasIan
sonra bile tümör gerilemesi ve büyümesinin durmasi neden olmaktadlEl(O'Reilly ve ark.,
terapötik programlara olan tepkileri güçlendirebilir (Teischer ve ark., Int. J. Cancer, 57, 920-
(1994)).
InatçEIsekilde devam eden düzenlenmemis veya uygun olmayan sekilde düzenlenmis
anjiogenez tarafIan tetiklenen birçok hastalllZIdurumu olsa da bu hastalElZJdurumIarürtan
anjiojenezle tedavi edilebilmektedir. Doku büyümesi ve tamiri biyolojik olaylardlEJburada
hücresel proliferasyon ve anjiojenez meydana gelmektedir. Böylece yara tamirinin önemli bir
yönü anjiojenez ile hasarlülokunum yeniden damarlasmasIIE
Kronik, iyilesmeyen yaralar yaslanmlg insan popülasyonunda uzatlliilgl morbitidenin ana
nedenlerinden biridir. Ciddi, iyilesmeyen cilt ülserinin gelistigi, yatalak veya diyabetik
hastalarda bu durum özellikle geçerlidir. Bu vakalar. çogunda, iyilesmedeki gecikme ister
sürekli baslik,“ ya da vasküler thlanmanI bir sonucu olarak yetersiz kari tedarikinin bir
sonucudur. Küçük arter ateroskleroz veya venöz statis nedeniyle zaylîl kilöal damar
sirkülasyonu hasarlülokularl tamir edilmesindeki basarlîlîllga katki bulunmaktadlü Bu gibi
dokular, genellikle patojen organizmalarEletkin bir sekilde ortadan kaldlElnak için iyi
vaskülarize dokuya Ihtiyaç duyan vücudun dogal savunma sistemleri taraflEklan meydan
okunmayan mikroorganizmalarla enfekte olurlar. Sonuç olarak, çogu terapötik müdahale kan
aklglElElskemik dokulara geri getirmek için çaba gösterir, böylece besinlerin ve baglgllZlUZl
faktörlerinin yara bölgesine erismesini saglar.
Büyük damarlarda aterosklerotik lezyonlar, etkilenen dokuya kan damarEgelisimini modüle
ederek iyilestirilebilen doku iskemisine neden olabilir. Örnegin, koroner arterlerdeki
aterosklerotik lezyonlar, kollateral arterlerin büyümesini stimüle ederek kan aklglîl
düzenlenebilirse önlenebilecek olan anjin ve miyokard enfarktüsüne neden olabilir. Benzer
sekilde, kanallarübesleyen büyük arterlerdeki aterosklerotik lezyonlar iskelet kasIa iskemiye
neden olabilir ve bu da hareketliligi sIlEllar ve bazülurumlarda amputasyon yapllBiasIElbile
gerektirebilir ve bu da anjiojenik terapi ile kan aklSElEil/ilestirmek suretiyle önlenebilir.
damarlar gibi küçük kan damarlari. say-a ve yogunlugunda azalma ile karakterize
edilmektedir. Bu kan damarlarlîbkisjen ve besleyici maddelerin iletimi Için önemlidir. Bu
damarlari say-a ve yogunlugundaki bir azalma, klodikasyon, iskemik ülserler,
hlZIandlElIlIhE hipertansiyon ve böbrek yetmezligi dahil olmak üzere hipertansiyon ve
diyabetin advers etkilerine katklîlh bulunmaktadE Bu bilinen rahatslZHZlar ve Burgers
hastal@l:lgibi daha az yaygI hastalllZIar, anjiojenik tedavinin kullan-@ü küçük kan
damarlari. saylglElI ve yogunlugunun arttlîlliialea iyilestirilebilir.
Anjiyojenezin düzenlenmesi için bir yöntemin, bir insan protein tirozin fosfataz beta (HPTP-ß)
inhibitörüne sahip hastalarlîtedavi etmek oldugu (Kruegar ve ark., EMBO J., 9, (1990)) ileri
sürülmüstür ve bunu gerçeklestirmek için mevcut tarifnamenin bilesikleri hazlElhnmlStlEI
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI
Mevcut bulusun bilesikleri insanlarda anjiojenezi düzenleyebilen yeni bilesik sIIIIJhrlEl
Mevcut bulus ilave olarak farmasötik bilesimler ve bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir
tuzlarlÃle/veya bunlar farmasötik bilesimleri ile ilgilidir ve asag-kileri içermektedirler
a)mevcut bulusa göre bir ya da daha fazla bilesigin etkili bir miktarLîlve
b)bir eksipiyan.
Mevcut bulus aynüzamanda anjiojenezi kontrol etme yöntemleri ile ilgilidir ve böylece
anjiojenezden etkilenen hastalilZIarI tedavi edilmesi de saglanmaktadlEl söz konusu
yöntemler, mevcut bulusa göre bir insana etkili miktarda bilesigin uygulanmasIIZI
içermektedir. Bu ve diger amaçlar, özellikler ve avantajlar ekli istemler ve asag-ki
tarifnamenin okunmasEl sonucunda teknikte orta seviyede uzman olan kisilerce de
anlasllâcaktlü Burada belirtilen tüm yüzdeler, oranlar, ve proporsiyonlar aksi belirtilmedigi
sürece aglEIlilZl cinsindendir. Tüm lebkIilZlar, aksi belirtilmedigi sürece, derece Selsiyus (°C)
seklindedir. Burada atlfiia bulunulan tüm dokümanlar klgnen iliskilidir ve buraya referans
vermek aç-ian dahil edilmislerdir, bir belgeye atiflia bulunulmasünevcut bulusa göre bu
belgenin önceki teknigi oldugu düsünülmemelidir.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI
Bu tarifnamede ve asag-ki Istemlerde asag-ki anlamlara sahip olacak sekilde tanIilanmlSl
olan birkaç terime atiûia bulunulacaktlB
sekilde istenmeyen bir malzeme kast edilmektedir; örnegin burada malzeme Istenmeyen
biyolojik etkilere neden olmadan, veya içerisinde yer aIdIgIEfarmasötik bilesimin diger
bilesenleriyle negatif bir biçimde etkilesimde olmayan ilgili etken bilesikle birlikte bir kisiye
uygulanabilmektedir.
Bu bulusun tarifnamesi ve istemleri boyunca, “içermek” kelimesi ve “içermektedir” kelimesi
katkIZImaddeIeri bilesenler, tamsaylßr ve adIlIar da dahil olmak üzere içeren unsurlar
anlam-a kullanilîhlgtlü
Tarifname ve ekli istemlerde kullanIlglEljzere, ön belirleyici tekil ( “a", “an” ve “the”) veya
çogul referanslar. hem tekili hem de çogulu, metin kapsamElaçHîça belirtmedigi sürece
kapsad[g`ll:göz önünde bulundurulmaIIlB Böylece örnegin bir “bilesime” yapllân atlfJiki ya da
daha fazla bilesimin karlgmlmerebilmektedir.
gelebilecegi veya gelmeyebilecegi anlamia kullanllîhlgtlîlve açlEJama olay veya durumun
meydana geldigi anlarüleya kosullarüçerebilir veya içermeyebilir.
Burada arallElar “yaklasüZl' olarak veya özel bir degerde ifade edilebilir ve/veya belirli bir
degere göre “yaklaslKl' olarak Ifade edilebilir. Böyle bir aralilg ifadesi kullanIlglIa bir özel
degerden ve/veya diger bir Özel degere göre olan araligllîiçerebilmektedir. Benzer sekilde
özelligi meydana getirdigi anlasühiaktadlîl Her bir aral[gII uç noktalarII hem diger uç
noktaya olan iliski aç-an hem de diger uç noktadan bagIisE olarak önemli oldugu
anlasllhhal- Burada ayrlEla birden çok degerin yer ald@l:bilinmeli, ve her bir degerin,
degerin kendisine ek olarak özel degere “yaklasllZl' olarak da ifade edilebilecegi göz önünde
bulundurulmalllü Örnegin “10” ifadesi kullanIlýSa burada “yaklasilZl 10” ifadesi de
anlatllîhgolacaktlEl Ayrlîia belirli bir degerden “az veya bu degere esit”, veya bir degerden
teknikte uzman kisi tarafIan anlasllâcaktlîl Örnegin “10" ifadesi kullan-Elsa burada rakam
boyunca farkIEformatlarda verilerin saglandigE/e bu verilerin, veri noktalarlElI herhangi bir
kombinasyonu için uç noktalar ve baslanglg noktalarIEI temsil ettigi göz önünde
bulundurulmallß Örnegin belirli bir veri n0ktasD`10” ve belirli baska bir veri n0ktasD`15”
belirtilmisse, 10 ve 15 arasIa bir sayEIa beraber 10'a veya 15'e esit olan bir sayEl/eya
bunlardan küçük veya bunlardan büyük bir say.. da ifade edildigi göz önünde
bulundurulmaIIE AyrlEla bu iki rakam arasEtla her bir say.. da burada ifade edildigi de göz
edilmis olmaktadlü
ve bilesiklerden birinin bir klginIIZl/eya farmasötik açin kabul edilen tuzlarIEqusturan
gruplarEi/eya parçalarlZbelirtir. Örnegin burada baska yerlere at[f:lia bulunulan ikame edici
birimlerden çogu organik birimlerdir. Burada açllZIanan bilesikler ve / veya tuzlardaki varl[gll:l
baglamIa etkin bir sekilde islev görmek için, organik birimler hedef enzimlere istenen
baglanma, çözünürlük ve çözünürlügü, biyoabsorpsiyon özelliklerini saglamak için çogunlukla
sIlHlEboyut ve / veya molekül aglHl[glEUegisken arallKIar. sahip olmalIthr. Örnegin
karbon atomuna veya 1-4 karbon atomuna sahip olabilir. Organik birimler çogu zaman
organik birimlerin karbon atomlar-an en azIdan baznâr. bagllîdilan hidrojeni içerebilir ve
opsiyonel olarak oksijen, nitrojen, sülfür, halojenler gibi inorganik atomlar veya fosfor gibi
ikame organik bilesiklerde bulunan ortak heteroatomlarEiçerebilirler. Hiçbir organik olmayan
atomu içermeyen bir organik radikale örneklerden biri 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftil radikalidir.
BazElyapllândlElnalarda, halojenler, oksijen, sülfür, nitrojen ve fosfor dahil olmak üzere
bunlara bagIlZbIan veya bunlari içinde bulunan 1-10 inorganik heteroatomu bir organik
radikal içerebilmektedir. Organik radikallere örnekler burada ifadeler geçtiginde alkil, ikame
alkil, sikloalkil, ikame sikloalkil, mono-ikameli amino, di-ikameli amino, asiloksi, siyano,
karboksi, karboalkoksi, alkilkarboksiamido, ikame alkilkarboksiamido, dialkilcarboksiamido,
ikame dialkilkarboksiamido, alkilsülfonil, alkilsülfinil, tioalkil, tiohaloalkil, alkoksi, ikame
alkoksi, haloalkil, haloalkoksi, ariI, ikame ariI, heteroaril, heterosiklik veya ikame heterosiklik
radikallerini içermektedir. HeteroatomlarEl içeren organik radikallere örneklere alkoksi
radikalleri, trifluorometoksi radikalleri, asetoksi radikalleri ve dimetilamino radikalleri dahildir.
Ikame edilmis ve edilmemis, düz, çataIlIIIveya siklik alkil birimleri asagßlaki örnekleri
içermektedir: metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izopropil (C3), siklopropil (C3), n-butil (C4),
sek-butil (C4), /20butil (C4), tembutil (C4), siklobutil (C4), siklopentil (C5), sikloheksil (C5);
burada ikame düz, çataIlEl/eya siklik alkil örnekleri sunlarElçermektedir; hidroksimetil (C1),
klorometill (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), 1-kloroetil (C2), 2-hidroksiethil (C2), 1,2-
Ikame edilmis veya edilmemis düz, çatallüieya siklik alkenil sunlarEiçermektedir; etenil (C2),
3-propenil (C3), 1-propenil (aynüamanda 2-metiletenil) (C3), izopropenil (aynüamanda 2-
metileten-Z-il) (C3), buten-4-il (C4), ve benzeri; ikame edilmis düz veya çataIlEblkeniI, ki
bunlara örnekler sunlardlü 2-kloroetenil (aynüamanda 2-klorovinil) (C2), 4-hidr0ksibuten-1-il
Ikame edilmis düz veya çatallEIaIkiniI sunlarüiçermektedir; etinil (C2), prop-2-inil (aynÜ
zamanda propargil) (C3), propin-l-il (C3), ); ikame edilmis düz veya çatallüalkinile örnekler
sunlardB 5-hidroksi-S-metilheks-B-inil (C7), 6-hidroksi-6-metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidroksi-5-
etilhept-3-inil (C9).
Ikame edilmis veya edilmemis “alkoksi" burada kullanIIglElsekli ile yukari tanlland[gll:l
biçimde alkil, alkilenil, veya alkinil birimi oldugunda, örnegin metoksi, metoksimetil,
metoksimetil oldugunda genel formül -OR100 'e sahip bir birimi belirtmektedir.
Ikame edilmis veya edilmemis “haloalkil” burada kullanI[gll:$ekli ile, örnegin trifluorometil,
1,2-diklor0etil ve 3,3,3-trifluoropropil gibi bir ya da daha fazla halojen atomu ile ikame
edilmis bir hidrojen atomuna sahip bir alkil birimini ifade etmektedir.
Burada "aril" ifadesi kullan-[glüsekli ile, bunlara örnek olarak fenil (C6), naftilen-l-il (Cm),
naftilen-Z-il (Cm) içeren konjüge ve aromatik aItEIemanlÜbir halkaya sahip en az bir benzen
halkasIEiçeren siklik organik birimleri tarif etmektedir. Aril halkalar diger organik veya
inorganik radikallerle ikame edilen bir ya da daha fazla hidrojen atomuna sahip olabilirler.
Ikame aril halkalarlEl örnekleri asaglülaki gibidir: 4-flu0rofenil (C6), 2-hidroksifenil (C6), 3-
metilfenil (C6), 2-amino-4-fluorofenil (C6), 2-(N,N dietilamino)fenil (C6), Z-siyanofenil (C6),
dimetoksinaftilen-l-il (Cm), ve 6-siyanonaftilen-1-il (Cio).
bir heteroatom Içeren, bes veya altEüyeli eslenik ve aromatik bir halka içeren bir organik
birimi belirtir. Heteroaril halkalarÇltek bir halka, örnegin en az bir halka atomunun, bir piridin
halkasübir furan halkasü'eya tiofuran halkasgibi bir heteroatom azotu, oksijen veya sülfür
oldugu 5 veya 6 atom içeren bir halka içerebilir. Bir "heteroaril" aynüamanda, halkalardan
en az birinin bir aromatik halka ve aromatik halkanI en az bir atomu, nitrojen, oksijen veya
sülfür içeren bir heteroatom olan kaynaslE] bir multisiklik ve heteroaromatik halka sistemi de
olabilir.
Asag ki örnekler mevcut tarifnameye göre heteroaril halkalara örnektir:
atomlarIan en az biri heteroatom nitrojeni,0ksijeni veya sülfürüdür. Halkalar tekli halka,
birlesmis halka veya bisiklik halka olabilir. Heterosiklik halkalara örnekler asaglElhki gibidir:
Bahsedilen heteroaril ya da heterosiklik halkalarlEl tümü, burada açlKlanan hidrojen için bir ya
da daha fazla ikame ile istege baglßlarak ikame edilebilir.
Mevcut tarifnamenin açllZIamaslIboyunca "tiofen-Z-il ve tiofen-3-il" yazIilEla sahip terimler,
ilgili formüle sahip heteroaril birimlerini tanilamak için kullanimi
oysa mevcut bulusun bilesiklerinin adlandlîlîhasia, bu parçalar. kimyasal adlandlElnalarEl
slBaslILla tipik olarak "tiofen-Z-il ve tiofen-3-II" olarak yazlIlEllar. Burada "tiofen-Z-II ve tiofen-3-
il" terimleri, bu halkalarÇlmevcut tarifnamenin bilesiklerini olusturan birimler veya parçalar
olarak tanIilarken, burada yalnlîta halkalar. atlîlyapIigiEteknikte orta seviyede uzman
kisilere aç[ElllZlgetirmek için kullan [lIhaktadlB
AsagIkiler hidrojen atomlarII yerine geçebilen birimlere örnektir:
i) C1-C12 lineer,çatallÇlveya siklik alkil, alkenil, ve alkinil; örnegin, metil (C1), etil (C2),
etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), i'zo-propil (C3), siklopropil (C3), 3-pr0penil (C3), 1-
propenil (aynüamanda 2-metiletenil) (C3), izopropenil (aynüamanda 2-metileten-2-il)
(C3), prop-2-inil (aynÜamanda proparjil) (C3), propin-l-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4),
iza-butil (C4), tert-butil (C4), siklobutil (C4), buten-4-il (C4), siklopentil (C5), sikloheksil
(C6)}
ii) ikame edilmis veya edilmemis C6 veya Cm aril; örnegin, fenil, naftil (ayrlEla burada
naftilen-l-il (Cio) veya naftillen-Z-il (Cm) olarak anIIB1aktadlB;
iii) burada asaglîiia açiElandigiESekilde ikame edilmis veya edilmemis C1-C9 heterosiklik
iv) burada asagldla açlE]and[g]ElsekiIde ikame edilmis veya edilmemis Ci'Cg heteroaril
viii) -(CR123R12b)zC(O)N(R11)2; örnegin, -CONHZ, -CHZCONHZ, -CONHCH3, -CHZCONHCHg, -
CON(CH3)2, ve -CH2C0N(CH3)2;
x) halojen; -F, -CI, -Br, ve -I;
xi) -(CR12aR12b)ZCN;
xii) -(CR126R12'>)ZN02;
xiii) -CHjXk; burada X halojendir,j 0 ila 2 arasiadlûj + k = 3'tür; örnegin , -CHZF, -
xv) -(CR12aR12b)zSOZRn; -SOZH, -CHZSOZH, -SOZCHg, -CHZSOZCHg, -SOZC6H5, ve
CHZSOZC6H5; ve
CH2503C5H5;
burada her bir R13 bagnslîl olarak hidrojendir, ikame edilmis veya edilmemis C1-C4 düz,
çatallül/eya siklik alkil, fenil, benzildir; veya iki R13 birimi 3-7 atomu içeren halkayüilusturmak
için birlikte aIIbiImektedir; R14a ve R14b'den her biri baglslîiolarak hidrojen veya C1-C4 düz
veya çatallßlkildir; indeks p ise 0 ila4 arasIdadlEl
Mevcut bulusun amaçlarEliçin, "bilesik", "analog“ ve "madde bilesimi" terimleri, burada
açilZIanan fenilsülfamik asitler için, tüm enantiomerik formlar, diastereomerik formlar ve
tuzlar dahil olmak üzere esit derecede iyi durmaktadlElve "bilesik, "" analog "ve" maddenin
bilesimi ", mevcut tarifname boyunca birbirinin yerine kullanllâbilir.
Mevcut tarifname, digerlerinin yanlis& karsilânmamlgi bir tiöbi ihtiyacüale almaktadü etkili
insan vücudundaki protein tirozin fosfataz beta (HPTP-ß) inhibitörlerinin kompozisyonlarII
saglanmasüve böylelikle anjiojenezin azald[gii:i/eya doku kan aklgElI yetersiz oldugu veya
artan kan aklSiEII faydalElolacaglîibozukluklarda anjiojenezleri ve kan damar tadilatIEi
düzenleyen bir araç saglamaktadlü
Bu ve diger karsHânmamlS tIi ihtiyaçlar, anjiogenezin ve kan damarII yeniden
biçimlenmesini düzenleyebilen ve dolayElýla insan protein tirozin fosfataz beta (HPTP-ß)
yetersiz regülasyonundan kaynaklanan hastaIlEIarlEi tedavisi için bir vasß olarak islev gören,
bu tarifnamenin insan protein tirozin fosfataz beta (HPTP-ß)inhibitörleri ile çözülmektedir.
Burada açlklanan bilesikler, farmasötik açldlan kabul gören tuz formlarIlEi, örnegin her iki
bazik grubun, diger seylerin yanüsl& aminlerin tuzlarII yanüsiß, asidik gruplarlEl,
digerlerinin yan'a, sülfamik asitler ve karboksilik asitler tuzlarIEiçerir. Asaglki örnekler
temel gruplarla tuz olusturabilen anyonlara örneklerdir: klorür, bromür, iyodür, sülfat,
bisülfat, karbonat, bikarbonat, fosfat, format, asetat, propiyonat, bütirat, piruvat, laktat,
oksalat, malonat, maleat, süksinat, tartrat, fumarat ve sitrat.,. Asaglîzliakiler asidik gruplarI
tuzlarIlZblusturan katyonlarI örnekleridir: sodyum,lityum,p0tasyum, kalsiyum, magnezyum
ve bizmut.
R birim/eri
R asag-kilerden seçilen bir birimdir:
i) hidrojen;
ii) ikame edilmis veya edilmemis fenil; ve
iii) ikame edilmis veya edilmemis heteroaril halka.
R'nin bir örnegi, R'nin hidrojen oldugu bilesiklerle ilgili olup, adEgeçen bilesikler, asaglki
genel formüle sahiptir:
burada 2 ilave olarak asaglHiaki sekilde tan lanmaktadlB
Formül I'in bilesiklerinin bir diger örnegi, R'nin fenil veya ikame fenil oldugu bilesikleri
içermektedir, burada söz konusu bilesikler asagßhki genel formüle sahiptir:
burada R10 istem 1'de tanIiIandigiüüzere hidrojen için bir ya da daha fazla opsiyonel
ikameleri temsil etmektedir.
Formül (I) bilesiklerinin baska bir örnegi, R'nin ikame edilmis veya ikame edilmemis bir
heteroaril halkasEbldugu bilesimleri içermektedir. Mevcut bulusun amaçlar. ulasmak için,
asagßhkiler mevcut bulusun bilesikleri için R birimleri olarak uygun heteroaril halkalarII
örnekleridir: 1,2,3,4-tetrazolil; [1,2,3]triazolil; imidazolil; pirrolil; oksazolil; izoksazoli;
ve [1,3,4]tiadiazolil.
R birimlerini içeren heteroaril birimler sunlardan seçilen bir ya da daha fazla birimle ikame
edilebilmektedir; metil, etil, n-propil, /ZüpropiL siklopropil, n-butil, sek-butil, iza-butil, tert-
butil, siklopropilmetil, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, siklopropoksi, n-butoks, sek-
butoksi, /20butoksi, tert-butoksi, siklopropoksi, fluoro, kloro, fluorometil, di-fluorometil, ve
trifluorometil.
Formül (I)'in bilesiklerinin baska bir örnegi, R birimlerinin asaglâlaki formüle sahip oldugu
birimleri içeren bilesiklere sahiptir:
Formül (I)'in bilesiklerinin bir örnegi, R birimlerinin asag-ki formüle sahip oldugu birimleri
içeren bilesiklere sahiptir:
Formül (I)'in bilesiklerinin ilave bir örnegi, R birimlerinin asagIki formüle sahip oldugu
3%& %@
Z asag-ki birime sahip ikame edilmis veya edilmemis [1,3,4]tiadiazoI-2-il birimdir:
s iLk-Rl
ve R1, bagIislZl bir sekilde, alkil, sikloalkiller, heterosiklik ve heteroariller gibi çok çesitli
birimleri içeren bilesiklere sahiptir:
inorganik (hidrojen, hidroksil, amino, halojen veya benzeri) veya organik ikame edici birimler
arasiEUan seçilebilen bir sübstitüe grubu olup, burada, bu gibi ikame edici birimler tercihe
göre 1 ila 12 karbon atomu, veya 1 ila 10 karbon atomu veya 1 ila altElkarbon atomu olabilir.
Bulusun birçok yönünde R1 is asaglkilerden seçilmistir:
i) hidrojen;
ii) Istem 1'de tanIilandiglElsekilde ikame edilmis veya edilmemis Ci-CG düz, çatalIEl
veya siklik alkil;
iii) Istem 1'de tan land [glßekilde ikame edilmis veya edilmemis C6 veya Cm aril;
vi) -COR6; ve
vii) -NR7C(O)OR8;
R4 hidrojen veya ikame edilmis veya edilmemis C1-C6 düz, çatallüveya siklik alkildir; R5 ise
ci-c6 düz veya çatallülkil veya benzildir; R6 ise ci-c6 Idüz veya çatallülkil veya fenildir; R7
ise hidrojen veya metildir; R8 ise C1-C5 düz veya çatallüilkil veya benzildir.
Formül (I)'e göre olan bilesiklerin bir örnegi, hidrojen olan bir R1 birimini içerir ve böylece
asagIki genel formüle sahip bilesikler elde edilir:
burada R yukarlîlla tannlanmlglü
Formül (I)'e göre bilesiklerin bir diger örnegi Ri'in metil, etil, n-propil, /zo-propil, siklopropil,
n-butil, sek-butil, i'zo-butil, tert-butil, ve siklopropilmetil'den seçilen R1 birimlerini içeren
örneklere sahip ikame edilmis veya edilmemis C1-C6 düz, çatallljleya siklik alkil olan bilesikleri
içermektedir.
Formül (1) 'e göre olan bilesiklerin bir baska örnegi, Rl'in, ikame edilmis veya ikame
edilmemis bir C6 veya Cm aril ünitesi, yani fenil, naftilen-l-il ve naftilen-Z-il oldugu bilesimleri
içerir. Bu yönün örneklerine sunlar dahildir; fenil, 2-fluorofenil, 3-fluor0fenil, 4-fluor0fenil, 2-
klorofenil, 3-klor0fenil, 4-klorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 2-etilfenil, 3-
etilfenil, 4-etilfenil, Z-izopropilfenil, 3-izopr0pilfenil, 4-isopropilfeil, 2-siyanofenil, 3-siyanofenil,
4-siyanofenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitr0fenil, 2-ami-nofenil, 2-(N-metilamino)fenil, 2-
(/l/,N-dimetilamin0)fenil, 2-(N-etilamin0)fenil, 2-(/V,/V-dietilamino)fe-nil, 3-aminofenil, 3-(/l/L
metilamino)fenil, 3-(Il/,N-dimetilamino)fenil, 3-(N-etilamino)fenil, 3-(/V,N-dietiI-amino)fenil, 4-
aminofenil, 4-(/V-metilamino)fenil, 4-(/V,N-dimetilamin0)fenil, 4-(/V-etilamino)fenil, 4-(/V,/iß
dietilamino)fenil, naftilen-l-il, ve naftilen-Z-il
Formül (I)'e göre bilesiklerin ilave bir örnegi Rl'in -NR7C(O)OR8 formülüne sahip oldugu;
R7'nin hidrojen oldugu ve Rß'in metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), /zopropil (C3), ve
siklopropilden (C3) seçildigi bilesikleri içermektedir.
Mevcut bulusun Z birimleri mevcut oldugunda [1,3,4]tiadiazoI-2-il birimini Rl birimine
baglamaya yarayan bir baglaylEElbirimi (L) içermektedir. Indeks x, O'a esit oldugunda,
baglantEbirimi yoktur. Indeks x, l'e esit oldugunda, baglantÜiürimi vardlE
L asaglEliaki formüle sahip bir baglantElbirimidir:
burada R9ave Rgb'den her biri baglsü olarak hidrojendir, C1-C6 dogrusal veya çatalllîalkil,
veya fenildir ve indeks y 1 ila 4 arasIadE
L birimleri örnegin, Rgave Rgb'nin her birinin hidrojen oldugu ve indeks y'nin 1'e esit oldugu
birimleri içermektedir; bu birimler asaglîliaki formüle sahiptir:
buna aynlîamanda metilen baglama birimleri de denilmektedir.
L birimlerinin bir diger örnegi Rgave Rgb'nin hidrojen oldugu ve indeks y'nin 2'e esit oldugu
olan birimleri içermektedir, bu birim asag-ki formüle sahiptir:
Buna aynüamanda etilen baglama birimi denilmektedir.
Burada açlEIandEglEüzere, mevcut bulusun bilesikleri tüm farmasötik olarak kabul edilebilir tuz
formlarIlIiiçermektedir. Asag-ki formüle sahip olan bir bilesik:
tuzlarlîneydana getirebilir, örnegin sülfonik asit tuzunu olusturabilir:
2 \\ý (_d
Bilesikler ayn Bamanda çift kutuplu biçimde de var olabilirler, örnegin:
Mevcut bulusun analoglarEdbilesikIeri), formülü gelistiren kisinin, burada açlKba gösterilmeyen
analoglarI hazlEIlanmasüiçin mantllZlElbir sentetik strateji uygulamasi yardlclîlolmak
amaclýla çesitli kategoriler halinde düzenlenmistir. Kategorilere yapnân düzenleme, burada
tarif edilen maddenin herhangi bilesimi için artmlgveya azaltlßilgetkinlik anlamlEb gelmez.
Mevcut bulusun bilesimleri asag- (a) - (f) basamaklarIa asagi özetlenen prosedürü
kullanarak veya teknik alanda uzman kisilerce bilinen ve aslEllIldeney yapilmasi gerek
olmaks- gerçeklestirilebilen degisiklikler yapllârak hazlîllanabilmektedir.
Pr: koruma grubu
*'.N Pr U' R mi 1- mi.
4) `\. '
Sema I asagüla, Örnek 1'de ayrlEtlDEblarak tarif edilen mevcut açlElamanI analoglarII
hazlHlanmasIîÇin prosedürü özetlemektedir.
07
Reaksiyon maddeleri ve kosullarlîl(a)(i) (iz0butil)OCOCI, Et3N, THF; 0°C, 20 dak.
(li) CH2N2; 3 saat boyunca 0 °C ila oda slîbkllgllîl
(tigN Y _* OZN Y
Reaksiyon maddeleri ve kosullarlîl(b) 48% HBr, THF; 0 °C, 1.5 saat.
113:; CH&
Reaksiyon maddeleri ve kosullarlü(c) CH3CN; geri aklglz saat.
Reaksiyon maddeleri ve kosullarlîl(d) tiofosgen, CaCO3, CCI4, HZO; oda sükllg]l:l18 saat.
Reaksiyon maddeleri ve kosullarE(e)(i) CH3C(O)NHNH2, EtOH; geri aklgl 2 saat.
(ii) POCI3, oda sükl [g]l:18 saat; 50 °C 2 saat
i HNTS N/>_LH3 H T />_CH';
Reaksiyon maddeleri ve kosullarlü(f) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) 503-piridin, NH4OH.
4.0 mmol) 0 °C solüsyonuna damla damla trietilamin ( eklenmistir ve
bunu müteakip izo-butil kloroformat (
°C'de 20 dakika karlgtlEIlmigl ve filtrelenmistir. Filtrat 0°C'de diazometan (~16 mmol) eter
solüsyonuyla islenmistir. Reaksiyon karlglEiEB saat süresince oda lelakllglia karlStlEllBilSlve
konsantre edilmistir. Art[EJ madde, EtOAc içerisinde çözündürülür ve art arda su ve tuzlu su ile
yllZlanB kurutulur (Na2504), filtrelenir ve vakumla konsantre edilir. Kalan artiIZI madde, açlß
sari bir katElhaIinde 1.1 9 (% 82 verim) istenen ürünü vermek üzere silika (heksan / EtOAc 2:
1) üzerinde saflastlElIhlgtlEl 1H NMR (, 7.39 (d, J
THF (5mL) içerisindeki [3-diazo-1-(4-nitr0benzil)-2-0kso-propil]-karbamik asit ten“-butil ester,
damla eklenmistir. Reaksiyon karlSlElilZlO °C'de 1.5 dakika karlStlBlhilglsatNazCOg ile 0 °C'de
sönümlenmistir. KarElEli EtOAc ( ile özütlenir ve birlestirilen organik ekstreler tuzlu
su ile yllZlanlB kurutulur (Na2504), filtrelenir ve vakumda konsantre hale getirilir ve bir daha
saflastlElBiadan, bir sonraki asamada kullanlßn istenen ürün 0.400 9 olarak elde edilir. 1H
(5)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazoI-4-iI)etanamin hidrobromür tuzunun (3) hazlEIlanmaslîl[3-
ve benzotioamidin ( içerisinde 24 saat boyunca
geri aklgla tabi tutulmustur. Reaksiyon karlglEliEbda slîlakl[g]- sogutulmus ve dietil eter
(50mL) solüsyona eklenmistir ve olusan çökelti filtreleme ile toplanmlStlEl Katümadde
istenilen üründen 1.059 9 (63%) elde etmek için vakum altIa kurutulmustur. ESI+MS .
mmol) ve CaC03 (1 g, 10 mmol) solüsyonuna tiofosgen ( eklenmistir.
Reaksiyon, oda lelakHgllEUa 18 saat karlSt-lktan sonra CHZCIZ ve su ile seyreltilmistir.
Katmanlar ayrllBilgtlElve sulu katman CHZCI2 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilmis olan organik
oranIa elde etmek için silika (CHZCIz) üzerinde saflastlElInlgl olan bir kallEtElalde edilmesi
için vakumda konsantre edilmistir. ESI+ MS .
hazlîlbnmaslü EtOH (5 mL) içinde (S)-4-(1-izotiyosiyanato-2-(4-nitrofenil) -etil) -2-
süresince geri aklgb tabi tutulmustur. Solvent azaltllfhEbalel; altIa çlKarllIhEl artllZJ madde,
POCl3 (3 mL) içinde çözülmüs ve nihai çözelti, oda lelakl[g]Ia 18 saat karlst- llZIan sonra,
çözelti, 2 saat boyunca 50 °C'ye kadar -iISIlEl Solvent vakumda elimine edilmistir ve artlEl
madde EtOAc (40 mL) içinde çözülmüstür ve elde edilen solüsyon pH degeri yaklaslKl 8
kalana kadar IN NaOH ile islenmistir. Solüsyon EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilmis
olan organik katmanlar EtOAc ile ylKbnmlgl organik katmanlar birlestirilmis, tuzlu su ile
yilgnmlgl MgSO4 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve istenilen üründen katßarüalarak 0.345
mg,% 10 aglEllllg/aglîllllîl) ilave edilmis ve karlSlt-nl, bir reaksiyonun tamamlandlgil karar
verilene kadar bir hidrojen atmosferi altIa karlStlEllBügtlE Reaksiyon karlglînNÇlbir CELITE TM
yatagEboyunca filtrelenmis ve çözücü, indirgenmis baleç alt-a çliZlarllîhlStlEl Ham ürün
Reaksiyon, oda slîbkllgiia 5 dakika karlSt-[lîtan sonra % 7'Iik bir NH4OH (50 mL) çözeltisi
ilave edilmistir. KarlSIEh daha sonra konsantre edilmis ve elde edilen kallEtülniktar amonyum
tuzu olarak istenilen ürünü 0.052 9 (11% verim) miktarIa elde etmek için ters faz
3H). ESI- MS .
Asagi, nihai bilesigi bir serbest asit olarak izole etmek için genel bir prosedür izlenmektedir.
AriI nitro grubunun serbest amine indirgenmesi:
Bir Parr hidrojenasyon kabi nitro bilesigi [örnegin ara madde5] (1.0 esdeger) ve Pd/C
(C üzerinde %10Pd,%50 Elak, Degussa tipi E katlîtblarak
yüklenmektedir. Bir süspansiyon saglamak için MeOH (15 mL/g) eklenmistir. Kap bir Parr
hidrojenasyon aparatlZüzerine eklemistir. Kap, ineit bir Nz (3 x 20 psi) ile doldurma /
vakum bosaltma islemine tabi tutulmus, ardIian Hz ile aynEprosedÜr (3 x 40 psi)
uygulanmlgtlü Kap Hz ile doldurulmus ve ~40 saat süresince 40 psi'de çalkalanmlgtlE Kap
bosaltllBilgtlEl ve atmosfer Nz (5 x 20 psi) ile arIlElBilgtlB Bir alikot filtrelenmis ve
dönüsümü tamamlamak için HPLC ile analiz edilmistir. Süspansiyon, katalizörü çllZlarmak
için bir selit yastgül'aslßslýla filtrelenmis ve homojen sarEliiltre ürünü ilave saflastlEllBiaya
tabi tutulmadan kullanllân istenilen ürünün elde edilmesi için döner buharlastlElna ile
konsantre edilmektedir.
Serbest sülfamik asidin hazlîlbnmasEllOOmL RBF serbest amin (1.0 esdeger) ile yüklenmis ve
yukarida açlKlanan adIiIa haleJanmlgtE Asetonitril (5 mL / g) eklenmis ve tipik olarak sarEl
turuncu renkte olan sarlîsüspansiyon oda lethigIIa karlgtlEllîhlStlEl Ikinci bir 3 boyunlu RBF,
503' pir (1.4 esdegeri) ile yüklenmistir ve asetonitril (5mL/g) ve süspansiyon oda slîlakl[glIa
karlgtlîilîhlgtß Amini içeren reaksiyon solüsyonu turuncudan klîrlnlîElturuncuya kadar bir renk
olana kadar her iki süspansiyon hafifçe EEIlBilgtlü (tipik olarak yaklasüZJ . Çözelti
içeren bu substrat, 35 ° C'de 503' piridin karlgtlElna süspansiyonuna bir porsiyon halinde
dökülmüstür. Ortaya çikan opak karlglm yavas yavas oda slîlakl[glüb sogumaya blBikiEElken
kuwetli bir sekilde karlgtlîllîhlgtlîl 45 dakika karlSt-[Etan sonra veya reaksiyonun HPLC ile
tamamlandEglEbelirlendikten sonra, renkli süspansiyona su (20 mL / g) ilave edilerek yaklasDa
2.4 pH degerine sahip homojen bir solüsyon elde edilmistir. Konsantre H3PO4 pH'EyakIaslKJ
olarak 1.4'e düsürmek için yavas yavas ilave edilmistir. Bu pH ayarlamasßüsia, beyazIsEl
bir çökelti tipik olarak olusmakta ve çözelti, ilave bir saat boyunca oda slîlakligilütla
karlStEllBraktadE Süspansiyon filtrelenmis ve filtre pastasEfiltrat ile yilZlanmISIIE Istenilen
ürünü serbest asit olarak elde etmek için filtre pastaslîgieceden havayla kurutulmustur.
Asag-kiler, mevcut tarifnameye uygun bilesiklerin örnekleridir.
2H), 2.67 (5, 3H).
HPTP-ß'nI inhibisyonu, anjiopoietin reseptör tirozin kinaz, Tie-2 ve VEGF reseptör tirozin
kinaz VEGFR2 de dahil olmak üzere endotelyal reseptör tirozin kinazlarI aktivitesini arttEnak
için elemanlar saglar ve böylece doku kan aklglEI yetersiz oldugu hastalllZldurumlarIEtledavi
eder. Mevcut tarifnamenin bilesikleri, anjiojenezin ve endotelyal reseptör tirozin kinazlarI
diger aktivitelerinin düzenlenmesini saglayan elemanlar olarak görev yapmaktadlîllar. Bu
dogrultuda, mevcut bulus wger/erm/h yanB/E, karsllânmamß olan tllîbi bir ihtiyaclIlele
almaktadlE
Etkili insan proteini tirosin fosfataz beta (HPTP-ß) önleyicilerinin bilesimlerinin saglanmasüve
böylece doku kan akISIEII yetersiz oldugu veya kan aklSJElI artmasII faydalEIolacagIZI
bozukluklarda anjiogenezi, kan damar tadilatIEve endotelyal reseptör tirozin kinazlarI diger
aktivitelerini düzenleyen elemanlari saglanmasEl Insan protein tirosin fosfataz
inhibitörlerinin etkisi birden çok insan hastal[g]l:kosulu ve bozukluklar. etki etmektedir, ve
bu bozukluklara asag lElhkiler dahildir;
FORMÜLASYONLAR
Mevcut tarifname mevcut bulusa göre HPTP-ß inhibitörlerini içeren bilesimler veya
formülasyonlar ile de ilgilidir. Genel olarak mevcut bulusun tarifnamesinin bilesimleri
asagüakileri içermektedir:
a)mevcut tarifnameye uygun, insan prindanotein tirozin fosfataz beta (HPTP-ß)
inhibitörleri olarak etkili olan etkili miktarda bir veya daha fazla fenilsülfamik asit ve
bunun tuzlarElve
b)bir veya daha fazla eksipiyan.
Mevcut tarifnamenin amaçlarlEla ulasmak için, "eksipiyan" ve "taslîlîlîl terimleri mevcut
açilZIamanI tarifleri boyunca birbirlerinin yerine kullanÜJIlbr ve sözü edilen terimler burada
bilesenler" olarak tanllanlîliar
Formülü gelistiren, eksipiyanlarI güvenli,stabil ve islevsel bir farmasötigin saglanmasia
kullanilBwad[glIl,`_liletim için toplam araclEl sadece bir parçasljblarak islev göstermedigini ama
aynüamanda etken maddenin bir allElîEtarafIan etkili emilimin elde edilmesi için araçlar
olarak da islev gösterdigini anlayacaktE Bir eksipiyan basit ve dogrudan inert bir dolgu
maddesi olabilir veya burada kullanilân bir yardIicünadde, malzemelerin mideye emniyetle
verilmesini saglamak için bir pH dengeleyici sistemin veya kaplamanI parçaslîblabilir. Formül
gelistirici, mevcut açiElamanI bilesiklerinin hücre potensi, farmakokinetik özellikleri ve
gelistirilmis oral biyolojik kullanilâbilirlige sahip olmaslîgierçeginden de yararlanabilir.
Asaglkiler, mevcut tarifnameye uygun bilesimlerin örnekleridir:
a)mevcut bulusa göre bir ya da daha fazla fenilsülfamik asidin yaklasilîl 0.001 mg ila
yaklasilZl 1000 mg'lîle
b)bir ya da daha fazla eksipiyan.
Mevcut bulusa göre bir diger yapilândiElna asaglêllaki bilesimlerle ilgilidir:
a)mevcut bulusa göre bir ya da daha fazla fenilsülfamik asidin yaklasilZJ 0.01 mg ila
yaklasiEl 100 mg'Ele
b)bir ya da daha fazla eksipiyan.
Mevcut bulusa göre bir diger yapilândlElna asag-ki bilesimlerle ilgilidir:
a)mevcut bulusa göre bir ya da daha fazla fenilsülfamik asidin yaklasiKl 0.1 mg ila yaklasiß
mg'Ele
b) bir ya da daha fazla eksipiyan.
Burada kullanilân "etkili miktar" terimi, "arzulanan veya terapötik sonucu elde etmek için
gerekli dozajlarda ve süre boyunca etkili bir veya daha fazla fenilsülfamik asit miktarlIl
anlam. gelir. Etkili bir miktar, tedavi edilen insan veya hayvanI hastalik] durumu, yasl,`_l
cinsiyeti ve aglElligiEgibi teknolojide bilinen faktörlere göre degisebilir. Buradaki örneklerde
belirli dozaj rejimleri tarif edilmis olsada, teknikte uzman bir kisi, dozaj rejiminin optimum
terapötik tepki saglamak üzere degistirilebilecegini takdir edecektir. Böylece tam bir «etkili
miktarlüi» belirlenmesi mümkün degildir. Örnegin, birkaç bölünmüs dozlar günlük olarak
uygulanabilir veya doz, terapötik durumun gerektirdigi sekilde orantlllijolarak azaltllâbilir.
Buna ek olarak, bu bulusun bilesimleri, terapötik bir miktara ulasmak için gerekli oldugu
KULLANIM YÖNTEMI
Mevcut bulus Istem 1'de tarif edildigi üzere vasküler Ieak sendromunun tedavi edilmesinde
kullanma yönelik bilesikler ile ilgilidir.
PROSEDÜRLER
In vitro ve in vivo anjiogenez modelleri kullanilarak tarama testleri
Bulusun bilesikleri teknikte bilinen anjiojenez deneyleri ile taranabilmektedir. Bu tür deneyler,
kültür hücrelerinde kan damarEbüyümesinin vekillerini ölçen in vitro analizler veya doku
eksplantlanndan vasküler yapilârI olusumunu ve dogrudan veya dolaylElolarak kan
damarII büyümesini ölçen in vivo deneyleri içerir (Auerbach, R., ve ark. (2003)). Clin Chem
1. Anjiyojenezin in vitro modelleri
Mevcut bulusta kullanllhiaya uygun in vitro modeller, kültürlenmis endotel hücreleri veya
doku eksplantlarIEkuIIanlElve "anjiojenik" hücre tepkileri üzerindeki veya kan kHEal benzeri
yapilârl olusumu üzerindeki etkilerini ölçer. In vitro anjiogenez tahlillerine örnekler, endotel
hücre göçü ve proliferasyonu, kIaI tüp olusumu, endotel filizlenme, aortik halka eksplant
testi ve civciv aortik ark deneyi içerir.
2. Anjiyojenezin in vivo modelleri
Mevcut açllZIamada kullanlßiaya uygun in vivo ajanlar veya antikorlar, büyüme faktörlerinin
varllglia veya yoklugunda (örn., VEGF veya anjiopoietin 1) lokal veya sistemik olarak
uygulanB ve yeni kan damarElbüyümesi bir hemoglobin içerigi veya fluoresan gösterge gibi
bir temsili göstergenin ölçülmesi Ile dogrudan gözlem sayesinde ölçülebilir. In vitro anjiojenez
deneylerine örneklere civ civ koryoalantoik membran deneyi,k0rnea'ya ait anjiojenez deneyi,
ve MATRIGELTM plug deneyi dahildir.
3. Iskemik Dokular Vaskülarizasyonunun Belirlenmesi için Prosedürler.
Bir dokunun istenmeyen vasküler thlanllZllga baglüiskemik hasarlanma riski altIa olup
0Imad[g]Il:I belirlemek için standart rutin teknikler mevcuttur. Örnegin, miyokardiyal
hastalglEUa bu yöntemler, çesitli görüntüleme teknikleri (örn. Radyoterap metodolojileri, x-
lSlElEl/e MRI) ve fizyolojik testleri içerir. Bu nedenle, vasküler oklüzyonlardan etkilenen veya
etkilenme riski bulunan dokulardaki iskemi önlemede veya hafifletmede etkili bir araç olarak
anjiogenezin indüklenmesi kolaylikla belirlenebilir.
Teknikte uzman bir kisi, standart teknikler kullanarak dokunun vaskülarizasyonunu ölçebilir.
Bir konuda vaskülarizasyonun ölçümüne örnek olarak SPECT (tek foton emisyon bilgisayarIIZl
tomografisi); PET (pozitron emisyon tomografisi); MRI (manyetik rezonans görüntüleme); ve
bunlar. kombinasyonuyla, tedaviden önce ve sonra dokuya kan aklglElEb'lçerek. Anjiografi,
makroskopik vaskülaritenin degerlendirilmesi için kullanllâbilmektedir. Küçük damar
düzeyinde vaskülariteyi ölçmek için histolojik degerlendirme kullanllâbilir. Bu ve diger
teknikler, Simons ve ark, "Clinical trials iri coronary angiogenesis," Circulation, 102, 73-86
(2000)'de tartEIJB'ilgtIE
HPTPß (IC50uM) ve PTPIB (IC50|JM) aktivitesi örnekleri asag-ki Tablo 1'de Iistelenmistir.
Bilesik HPTPß PTP1B
fenilsülfamik asit
fenilsülfamik asit
il)etil)fenilsülfamik asit
il)etil)fenilsülfamik asit
Mevcut bulusun belirli düzenlemeleri gösterilmis ve tarif edilmis olmakla birlikte, teknik
alanda uzman kisiler, bulusun kapsamlEhan ve ana fikrinden ayrllüiadan çesitli degisiklikler
ve tadilatlarIyapllâbilecegini açllîça görecektir.
Claims (10)
- ISTEMLER 1.
- Vasküler leak sendromlarlEl tedavi edilmesinde kullanma yönelik bilesik olup, bilesik asag-ki formüle sahiptir: burada R asaglöhkilerden seçilmistir: i) hidrojen; ii) fenil, 4-florofenil, 2-hidroksifenil, 3-metilfenil, 2-amino-4-fl0rofenil, 2- (N,N- dietilamino)fenil, 2-siyanofenil, 2,6-di-tert-butilfenil ve 3-metoksifenil; ve oksazoI-Z-il, oksazoI-4-il, oksazoI-5-il, izoksazoI-3-il, izoksazoI-4-il, izoksazoI-S-il, furan-3-il, tiofen-Z-il, tiofen-3-il, izotiazoI-3-il, izotiazoI-4-il, izotiazoI-S-il, tiazoI-2-il, 2-il arasIan seçilen bir heteroaril birimi; burada heteroaril birimi etil, n-propil, izo-propil, siklopropil, n-bütil, sek-bütil, izo-bütil, ter-bütil, siklopropilmetil, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, siklopropoksi, n-bütoksi, sek-bütoksi, izo-bütoksi, tert-butoksi, floro, kloro, florometil, diflorometil ve triflorometil arasIan seçilen bir ya da daha fazla birim ile ikame edilebilmektedir; Z asag-ki birime sahip ikame edilmis veya edilmemis [1,3,4]tiadiazoI-2-il birimidir: s (LJT'Rg R1 asag-kilerden seçilmistir: i) hidrojen; ii) hidroksimetil, klorometil, trifluorometil, aminometil, 1-kloroetil, 2-hidroksietil, 1,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 3-karboksipropil, ve 2,3- dihidroksisiklobutilden seçilmis ikame edilmemis Ci-Cö düz, çataIIEl/eya siklik alkil, veya ikame edilmis C1 veya C5 düz, çatallüleya siklik alkil; klorofenil, 2-metilfeniI5 3-metilfenil, 4- metilfenil, 2-etilfenil, 3-etilfenil, 4-etilfenil, 2-izopropilfenil, 3-isopr0pilfenil, 4-isopr0pilfenil, 2-siyanofenil, 3-siyan0fenil, 4- siyanofenil, 2-nitr0fenil, 3-nitr0fenil, 4-nitr0fenil, 2-amin0fenil, 2-(N- metilamin0)fenil, 2-(N,N-dimetilamin0)fenil, 2-(N-etilamin0)fenil, 2-(N,N- dietilamino)fenil, 3-amin0fenil, 3-(N-metilamino)fenil, 3-(N,N-dimetilamino) fenil, 3-(N-etilamin0)fenil, 3-(N,N-dietilamin0)fenil, 4-aminofenil, 4-(N- metilamino)fenil, 4-(N,N-dimetilamino)fenil, 4-(N-etilamin0)fenil, 4-(N,N- dietilamin0)fenil, naftilen-l-il, and naftilen-Z-il'den seçilmis olan ikame edilmemis C6 veya Cm ariI, veya ikame edilmis C5 or Cm aril; vi) -COR6; veya vii) -NR7C(O)OR8; R4 hidrojen veya C1-C6 düz, çatallüveya siklik alkildir; R5 ise C1-C6 düz veya çatallßlkil veya benzildir; R6 ise Cl-CG düz veya çatalllîilkil veya fenildir; R8 ise C1-C6 düz veya çatallüilkil veya benzildir.
- L asag-ki formüle sahip bir birimdir-[C(R98R9b)]y-; Rga ve Rgb'dan her biri bagIislîlolarak hidrojendir, Cl-CG düz veya çatallüilkil veya fenildir; L burada -CHz- formülüne sahip birim oldugunda R1 de ikame edilmis veya edilmemis tiazoI-4-il'den de seçilebilmektedir, söz konusu ikameler metil, etil, floro ve klorodan seçilmektedir ve Indeks x burada 0 veya 1'dir; indeks y 1 ila 4 araslîidadlîj veya bunlari farmasötik olarak kabul edilebilir tuzudur. oksadiazolil; [1,3,4-]0ksadiazolil; furanil; tiofenil; izotiazolil; tiazolil; [1,2,4]-tiadiazolil; ve R'nin fenil veya tiofen-2-il oldugu Istem 1'e göre kullanIia yönelik bilesik.
- Ri'in metil, etil, n-propil, izopropil, siklopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, tert-butil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil, hidrooksimetil, klorometil, trifluorometil, aminometil, 1- dihidroksisiklobutil'den seçildigi Istem 1'e göre kullanima yönelik bilesik. .
- Ri'in metil, etil, n-propil, izo-propil, siklopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, tert-butil, ve siklopropilmetilden seçildigi Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanIia yönelik bilesim.
- L'nin -CHZ- formülüne sahip oldugu Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre kullanla yönelik bilesik.
- Ri'in ikame edilmis veya edilmemis fenil, naftalen-l-il, ve tiazol-Z-il'den seçildigi, söz konusu ikamelerin metil, etil, floro ve kloro'dan seçildigi Istem 6'ya göre kullanIia yönelik bilesik.
- Bilesiklerin klorür, bromür, iodid, sülfat, bisülfat, karbonat, bikarbonat, fosfat, format, asetat, propionat, butirat, piruvat, laktat, oksalat, malonat, maleat, suksinat, tatarat, fumarat, ve sitrattan seçilmis anyonlarlîliçeren tuzlar oldugu veya sodyum, Iityum, potasyum, kalsiyum, magnezyum ve bizmuttan seçilen katyonlarljçeren tuz oldugu Istem 1'e göre kullan a yönelik bilesik. .
- Bilesigin asaglîlbkilerden seçildigi Istem 1'e göre bilesik: fenilsülfamik asit; fenilsülfamik asit; il)etil)fenilsülfamik asit; 4-il)etil)fenilsülfamik asit; ve 4-il)etil)fenilsülfamik asit.
- 10. Vasküler Leak sendromunun tedavi edilmesinde kullanllüiak üzere bir farmasötik bilesim olup, asaglöbkileri içermektedir: A) istem 1'e göre bir ya da daha fazla bilesik; ve B) bir veya daha fazla eksipiyan veya taslýlîlîl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81682506P | 2006-06-27 | 2006-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201802280T4 true TR201802280T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=38704718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/02280T TR201802280T4 (tr) | 2006-06-27 | 2007-06-27 | İnsan protein tirosin fosfataz inhibitörleri ve bunların farmasötik kullanımları. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7589212B2 (tr) |
| EP (3) | EP2041129B1 (tr) |
| JP (1) | JP5201740B2 (tr) |
| KR (1) | KR101157844B1 (tr) |
| CN (1) | CN101506204B (tr) |
| AU (1) | AU2007265455B2 (tr) |
| BR (1) | BRPI0713349A2 (tr) |
| CA (1) | CA2656915C (tr) |
| CO (1) | CO6150143A2 (tr) |
| CY (1) | CY1115588T1 (tr) |
| DK (2) | DK2803663T3 (tr) |
| ES (2) | ES2660571T3 (tr) |
| HK (2) | HK1129388A1 (tr) |
| IL (1) | IL196130A (tr) |
| MX (1) | MX2009000290A (tr) |
| NZ (1) | NZ574405A (tr) |
| PL (2) | PL2803663T3 (tr) |
| PT (2) | PT2041129E (tr) |
| RU (1) | RU2430101C2 (tr) |
| SI (1) | SI2041129T1 (tr) |
| TR (1) | TR201802280T4 (tr) |
| WO (1) | WO2008002571A2 (tr) |
| ZA (1) | ZA200900558B (tr) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7226755B1 (en) | 2002-09-25 | 2007-06-05 | The Procter & Gamble Company | HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders |
| US7507568B2 (en) | 2002-09-25 | 2009-03-24 | The Proctor & Gamble Company | Three dimensional coordinates of HPTPbeta |
| PL2371865T3 (pl) | 2006-04-07 | 2018-02-28 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Przeciwciała wiążące ludzką białkową fosfatazę tyrozynową beta (HPTP-β) oraz ich zastosowania |
| US7589212B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US7795444B2 (en) * | 2006-06-27 | 2010-09-14 | Warner Chilcott Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US8846685B2 (en) | 2006-06-27 | 2014-09-30 | Aerpio Therapeutics Inc. | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US7622593B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US9096555B2 (en) | 2009-01-12 | 2015-08-04 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Methods for treating vascular leak syndrome |
| AU2016203254B2 (en) * | 2009-01-12 | 2018-09-13 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating vascular leak syndrome |
| RU2539917C2 (ru) * | 2009-01-12 | 2015-01-27 | Аэрпио Терапьютикс Инк. | Способы лечения синдрома сосудистой утечки |
| AU2014202211B2 (en) * | 2009-01-12 | 2016-06-02 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating vascular leak syndrome |
| US8883832B2 (en) | 2009-07-06 | 2014-11-11 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells |
| SG172313A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-07-28 | Akebia Therapeutics Inc | Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells |
| MX2012005275A (es) | 2009-11-06 | 2012-06-19 | Aerpio Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para tratar colitis. |
| US20120129847A1 (en) * | 2010-10-07 | 2012-05-24 | Kevin Gene Peters | Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases |
| CN107080843A (zh) | 2011-10-13 | 2017-08-22 | 爱尔皮奥治疗有限公司 | 眼病的治疗 |
| EP2766043A4 (en) | 2011-10-13 | 2015-06-10 | Aerpio Therapeutics Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF CAPILLARY LECKSYNDROME AND CANCER |
| RU2507597C2 (ru) * | 2012-05-23 | 2014-02-20 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы никорандилом |
| CA2903871A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aerpio Therapeutics Inc. | Formulations with increased solubility of compounds that activate tie-2 |
| US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
| RU2526466C1 (ru) * | 2013-04-04 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт кардиологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук | Средство для стимуляции васкуляризации сердечной мышцы при постинфарктном ее ремоделировании в эксперименте |
| EP3107542B1 (en) | 2014-02-19 | 2019-05-01 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Process for preparing n-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1h)-ones |
| EP3116503A4 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-23 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Hptp-beta inhibitors |
| WO2016022813A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Combination of immunotherapies with activators of tie-2 |
| CA2998673C (en) | 2015-09-23 | 2023-12-12 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Methods of treating intraocular pressure with activators of tie-2 |
| WO2018017714A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Aerpio Therapeutics, Inc. | HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß) |
| CN109996440A (zh) * | 2016-10-21 | 2019-07-09 | 曼宁研究有限公司 | Ve-ptp敲除 |
| US10900319B2 (en) | 2017-12-14 | 2021-01-26 | Exacta-Frac Energy Services, Inc. | Cased bore straddle packer |
| WO2020068653A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Aerpio Pharmaceuticals, Inc. | MULTISPECIFIC ANTIBODIES THAT TARGET HPTP - β (VE-PTP) AND VEGF |
| JP2022530657A (ja) | 2019-04-29 | 2022-06-30 | アイポイント ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | シュレム管を標的とするＴｉｅ－２活性化物質 |
| GB2589400A (en) | 2019-06-24 | 2021-06-02 | Aerpio Pharmaceuticals Inc | Formulations of tie-2 activators and methods of use thereof |
| EP4051267A4 (en) | 2019-10-29 | 2023-12-06 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | TIE-2 SMALL MOLECULE ACTIVATORS |
| CN117343052B (zh) * | 2023-12-04 | 2024-02-06 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其应用 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673641A (en) * | 1982-12-16 | 1987-06-16 | Molecular Genetics Research And Development Limited Partnership | Co-aggregate purification of proteins |
| US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| ES2298325T3 (es) * | 1992-03-13 | 2008-05-16 | Biomerieux B.V. | Peptidos y secuencias de acido nucleico relacionadas con el virus epstein barr. |
| EP0642353A1 (en) * | 1992-05-14 | 1995-03-15 | Oncologix, Inc. | Treatment of vascular leakage syndrome and collagenase induced disease by administration of matrix metalloproteinase inhibitors |
| US5770565A (en) | 1994-04-13 | 1998-06-23 | La Jolla Cancer Research Center | Peptides for reducing or inhibiting bone resorption |
| US5688781A (en) | 1994-08-19 | 1997-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating vascular leak syndrome |
| US5994128A (en) * | 1995-06-15 | 1999-11-30 | Introgene B.V. | Packaging systems for human recombinant adenovirus to be used in gene therapy |
| JPH106346A (ja) * | 1996-06-19 | 1998-01-13 | Takemoto Oil & Fat Co Ltd | プラスチック成形型の製造方法及びプラスチック成形型 |
| AR022303A1 (es) * | 1999-01-22 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion |
| EP1046715A1 (en) | 1999-04-23 | 2000-10-25 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Interaction of vascular-endothelial protein-tyrosine phosphatase with the angiopoietin receptor tie-2 |
| AU5062500A (en) | 1999-04-26 | 2000-11-10 | Amersham Pharmacia Biotech Ab | Primers for identifying typing or classifying nucleic acids |
| ATE269357T1 (de) * | 1999-04-28 | 2004-07-15 | Univ Texas | Zusammensetzungen und verfahren zur krebsbehandlung durch die selektive hemmung von vegf |
| WO2000070030A1 (en) * | 1999-05-19 | 2000-11-23 | Amgen Inc. | Crystal of a lymphocyte kinase-ligand complex and methods of use |
| AU775625B2 (en) | 1999-08-27 | 2004-08-05 | Sugen, Inc. | Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors |
| US6589758B1 (en) * | 2000-05-19 | 2003-07-08 | Amgen Inc. | Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use |
| CA2420045A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-04 | The Procter & Gamble Company | Melanocortin receptor ligands |
| WO2003082263A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Ontogen Corporation | Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases |
| US7507568B2 (en) * | 2002-09-25 | 2009-03-24 | The Proctor & Gamble Company | Three dimensional coordinates of HPTPbeta |
| US7226755B1 (en) * | 2002-09-25 | 2007-06-05 | The Procter & Gamble Company | HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders |
| US20050282814A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
| US20050154011A1 (en) * | 2003-02-20 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Tetrahydroisoquinolnyl sulfamic acids |
| US20040242676A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-02 | Alessi Thomas R. | Method of mitigating the adverse effects of IL-2 |
| US7589468B2 (en) * | 2003-09-17 | 2009-09-15 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | High intensity discharge lamp |
| US7588924B2 (en) | 2006-03-07 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase |
| PL2371865T3 (pl) | 2006-04-07 | 2018-02-28 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Przeciwciała wiążące ludzką białkową fosfatazę tyrozynową beta (HPTP-β) oraz ich zastosowania |
| US7795444B2 (en) * | 2006-06-27 | 2010-09-14 | Warner Chilcott Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US7589212B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US7622593B2 (en) * | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| SG172313A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-07-28 | Akebia Therapeutics Inc | Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells |
-
2007
- 2007-06-26 US US11/821,868 patent/US7589212B2/en active Active
- 2007-06-27 BR BRPI0713349-9A patent/BRPI0713349A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-06-27 PL PL14166121T patent/PL2803663T3/pl unknown
- 2007-06-27 KR KR1020097001692A patent/KR101157844B1/ko active IP Right Review Request
- 2007-06-27 DK DK14166121.5T patent/DK2803663T3/en active
- 2007-06-27 PL PL07809909T patent/PL2041129T3/pl unknown
- 2007-06-27 ES ES14166121.5T patent/ES2660571T3/es active Active
- 2007-06-27 EP EP07809909.0A patent/EP2041129B1/en active Active
- 2007-06-27 PT PT78099090T patent/PT2041129E/pt unknown
- 2007-06-27 CA CA2656915A patent/CA2656915C/en active Active
- 2007-06-27 DK DK07809909.0T patent/DK2041129T3/da active
- 2007-06-27 TR TR2018/02280T patent/TR201802280T4/tr unknown
- 2007-06-27 RU RU2009102537/04A patent/RU2430101C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-27 EP EP17182516.9A patent/EP3287455A1/en not_active Withdrawn
- 2007-06-27 MX MX2009000290A patent/MX2009000290A/es active IP Right Grant
- 2007-06-27 JP JP2009518228A patent/JP5201740B2/ja active Active
- 2007-06-27 ES ES07809909.0T patent/ES2510674T3/es active Active
- 2007-06-27 WO PCT/US2007/014824 patent/WO2008002571A2/en active Application Filing
- 2007-06-27 SI SI200731522T patent/SI2041129T1/sl unknown
- 2007-06-27 EP EP14166121.5A patent/EP2803663B1/en active Active
- 2007-06-27 PT PT141661215T patent/PT2803663T/pt unknown
- 2007-06-27 NZ NZ574405A patent/NZ574405A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-27 AU AU2007265455A patent/AU2007265455B2/en not_active Ceased
- 2007-06-27 CN CN2007800310400A patent/CN101506204B/zh active Active
-
2008
- 2008-12-23 IL IL196130A patent/IL196130A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-01-23 ZA ZA2009/00558A patent/ZA200900558B/en unknown
- 2009-01-27 CO CO09007327A patent/CO6150143A2/es unknown
- 2009-05-18 US US12/467,430 patent/US8188125B2/en active Active
- 2009-09-10 HK HK09108321.4A patent/HK1129388A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-01 US US13/309,452 patent/US8338615B2/en active Active
-
2014
- 2014-10-03 CY CY20141100800T patent/CY1115588T1/el unknown
-
2015
- 2015-05-18 HK HK15104703.3A patent/HK1203960A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201802280T4 (tr) | İnsan protein tirosin fosfataz inhibitörleri ve bunların farmasötik kullanımları. | |
| JP7082446B2 (ja) | スルホキシイミングリコシダーゼ阻害剤 | |
| BR112019026478A2 (pt) | compostos para modulação da atividade de s1p1 e métodos de uso dos mesmos | |
| ES2266313T3 (es) | Derivados de triazolodiamina sustituidos como inhibidores de la quinasa. | |
| ES2299434T3 (es) | Inhibidores de kinasa utilizados como agentes terapeuticos. | |
| CN101679401B (zh) | 用于***的作为met激酶抑制剂的2-氧代-3-苄基-苯并*唑-2-酮衍生物及相关化合物 | |
| JP2018528246A (ja) | Ｔｅａｄ転写因子自己パルミトイル化阻害剤 | |
| ES2594378T3 (es) | Derivados de la bencilidenoguanidina y uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades por mal plegamiento proteico | |
| WO2018214980A1 (zh) | 芳酰胺类 Kv2.1 抑制剂及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| US20180370905A1 (en) | Compounds Useful for the Treatment of Metabolic Disorders and Synthesis of the Same | |
| CN105555785B (zh) | 作为dyrk激酶抑制剂的2，3-二氢苯并呋喃-5-基化合物 | |
| CN106562962A (zh) | 用于治疗眼部水肿、新血管形成及相关疾病的组合物和方法 | |
| CN105612158B (zh) | 促生长素抑制素受体亚型5(sstr5)拮抗剂 | |
| EP2985283B1 (en) | Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof | |
| CN105308031A (zh) | 喹啉磺酰基衍生物及其用途 | |
| CN108503650A (zh) | 二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用 | |
| CN107151250A (zh) | 嘧啶类七元环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
| WO2016017980A1 (ko) | 신규한 인덴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| AU2014328190B2 (en) | Novel a-Naphthylurea derivative and medical application of same | |
| CN106146372B (zh) | 用于预防和治疗癌症的有机硒化合物 | |
| CN108779090A (zh) | 2环性杂环化合物 | |
| EA037264B1 (ru) | Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство | |
| CN102822163B (zh) | Crth2调节剂 | |
| JP2021521179A (ja) | Ｖｐｓ３４の阻害剤としてのモルホリン誘導体 | |
| TWI777325B (zh) | β-胺基酸衍生物、含其之激酶抑制劑與醫藥組成物以及其用途 |