CN104870016B - 工程化的抗IL-23p19抗体的溶液制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了抗人白细胞介素‑23p19(IL‑23p19)抗体hum13B8‑b的高浓度溶液制剂，以及它们在治疗各种紊乱中的用途。
Description
技术领域
本发明一般涉及治疗性抗体的高浓度溶液制剂以及它们在治疗各种疾病中的用途。
背景技术
白细胞介素-23(IL-23)是包含2个亚基的异二聚细胞因子：IL-23特有的p19和与IL-12(IL-12)共有的p40。Tp19亚基与IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和IL-12的p35亚基在结构上相关。IL-23通过与包含两个亚基的异二聚体受体结合介导信号化，所述两个亚基为IL-23受体特有的IL-23R，和与IL-12受体共有的IL-12Rb1。许多早期的研究证明，p40中的遗传缺陷(p40敲除小鼠；p40KO小鼠)的后果比由p35缺乏例如p35KO小鼠中观察到的更严重。IL-23的发现，以及p40KO不仅阻止IL-12的表达，而且阻止IL-23的表达的认识，最终解释了这些结果。参见，例如，Oppmann等(2000)Immunity 13:715-725；Wiekowski等(2001)J.Immunol.166:7563-7570；Parham等(2002)J.Immunol.168:5699-708；Frucht(2002)SciSTKE 2002,E1-E3；Elkins等(2002)Infection Immunity70:1936-1948)。
通过使用p40KO小鼠，最近的研究已经表明阻断IL-23和IL-12是一种有效的治疗各种炎症性和自身免疫疾病的方法。但是，通过p40阻断IL-12看来似乎具有不希望的***性后果，如对条件致病微生物感染增加的敏感性或增加的肿瘤风险。Bowman等(2006)Curr.Opin.Infect.Dis.19:245；Langowski等(2006)Nature 442:461。因此，在人类疾病的治疗中，优选特异性阻断IL-23的p19亚基，因为它例如在对抗感染和免疫监视中干扰IL-23的病原性炎症性活性，而不干扰IL-12的有益活性。
治疗性抗体可用于阻断细胞因子活性。在体内使用抗体作为治疗剂的一个显著局限是抗体的免疫原性。对于来源于非人物种的单克隆抗体，在人类中的重复使用导致产生抗治疗性抗体的免疫应答。这种免疫应答至少导致治疗效果的损失，而且可能导致致命的过敏反应。因此，在人体中具有降低的免疫原性的抗体，如人源化的或完全的人类抗体，优选用于治疗人类个体。美国专利申请公开号2007/0009526，和国际申请公开号WO 2007/076524、WO 2007/024846、WO 2007/147019以及WO 2009/043933中公开了对IL-23p19的示例性治疗抗体，以其公开的全部内容引入这里作为参考。在以国际申请公开号WO 2008/103432和WO 2008/103473公开的普通转让的申请，和普通转让的美国专利申请公开号2007/0048315中公开了其他人源化的抗IL-23p19抗体，以其公开的全部内容引入这里作为参考。
用于人体的抗体药物可能它们的恒定结构域的氨基酸序列，或者可变结构域内它们的骨架序列稍微不同，但是它们的CDR序列一般都大部分显著不同。即使与相同的蛋白，相同的多肽，或者甚至可能相同的抗原表位结合的抗体，可包含完全不同的CDR序列。用于人类的治疗性抗体也可以获自人种系抗体序列或非人(例如，啮齿类动物)种系抗体序列，如在人源化抗体中，还导致可能的CDR序列中另外的差异。这些序列差异导致在溶液中不同的稳定性，和对溶解参数不同的反应性。此外，氨基酸排列中的小变化，或者一个或几个氨基酸残基的变化，会导致抗体稳定性和对序列特异性降解途径敏感性的显著不同。因此，预测最佳化抗体稳定性所需的溶解条件目前是不可能的。常常分别研究每个抗体以确定最佳溶解制剂。Bhambhani等(2012)J.Pharm.Sci.101:1120。
抗体也是相对高分子量蛋白质(～150,000Da)，例如，与其它的治疗性蛋白质如激素和细胞因子相比较。因此，常常需要相对高体重含量的抗体药物剂量以获得所需的药物摩尔浓度。此外，经常需要皮下给药抗体药物，由于这样能启动自身给药。自身给药避免了与观察用于给药的医疗设备相关的时间和费用，例如，静脉内。皮下传递受单次注射中在注射部位可实际传递的溶液体积限制，其一般为大约1到1.5ml。一般使用预先填充的注射器，或充满药物的液体溶液制剂而不是冻干形式的自动注射器来完成皮下自身给药，以避免需要患者在注射之前重悬药物。为了传递更高剂量的药物，这种体积限制促进了高度溶液制剂的开发。然而，这种高浓度的抗体显示了大分子群集作用和增加的蛋白质-蛋白质相互作用，其导致物理学不稳定性如乳光、自身结合、聚集、解折叠和相分离。这种高浓度抗体溶液还会显示高粘度(例如，>10厘泊)，其降低预先填充注射器和自动注射装置的可注射性。抗体药物在贮存期间必须是稳定的以确保功效和一致的剂量，因此选择无论什么制剂支持所需要的特性，如高浓度、澄清和可接受的粘度是关键的，在一般的贮存条件下在可接受的长贮存期限保持这些特性和药物功效也是关键的。
因此，存在稳定的、高浓度的治疗抗体的溶液制剂的需求，如与人IL-23p19结合的抗体。这种稳定的溶液制剂将优选在一般用于贮存用于自身给药的药物的条件下，也即在注射器中在冷冻温度下，在几个月到几年内显示稳定性，其导致相应药物产品长的贮存期限。这种稳定的、高浓度溶液制剂能进行抗体药物的包装，用于通过自身给药进行高浓度皮下注射。
发明内容
本发明提供了人源化抗IL-23p19抗体13B8-b(“hum13B8-b”)的高浓度溶液制剂。抗体hum13B8-b包含具有SEQ ID NO∶2的序列的两条相同的轻链，和具有SEQ ID NO:1的序列的两条相同的重链。
在一个实施方案中，所述溶液制剂包含人源化的抗IL23p19抗体hum13B8-b、组氨酸缓冲液pH 6.0(±0.3)、蔗糖和聚山梨酸酯80。在另一个实施方案中，所述溶液制剂包含人源化抗IL-23p19抗体-b、大约10mM组氨酸缓冲液pH 6.0(±0.3)、大约7％蔗糖和大约0.05％聚山梨酸酯80。在另一个实施方案中，所述溶液制剂包含人源化抗IL-23p19抗体13B8-b、10mM组氨酸缓冲液pH 6.0(±0.3)、7％蔗糖和0.05％聚山梨酸酯80。
在不同的实施方案中，本发明的溶液制剂包含至少50、80、90、100、110或120mg/ml抗体hum13B8-b。在其他的实施方案中，本发明的溶液制剂包含大约80-120mg/ml抗体hum13B8-b、80-120mg/ml抗体hum13B8-b、大约100mg/ml抗体hum13B8-b和100mg/ml抗体hum13B8-b。
另一个方面，本发明涉及使用本发明抗IL-23p19抗体hum13B8-b的高浓度溶液制剂治疗疾病的治疗方法，所述疾病包括但不限于，炎性疾病、自身免疫性疾病、增殖紊乱、癌症、传染病(例如，细菌、分枝杆菌、病毒或真菌感染，包括慢性感染)、关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、肌腱骨止点炎症、强直性脊柱炎、炎症性肠病包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多发性硬化、眼色素层炎、移植物抗宿主疾病、***性红斑狼疮和糖尿病。再在另一个方面，本发明涉及抗IL-23p19抗体hum13B8-b的高浓度溶液制剂，用于治疗这些相同的疾病。再在另一个方面，本发明涉及抗IL-23p19抗体hum13B8-b的高浓度溶液制剂在制备用于治疗这些相同疾病的药物中的用途。
附图说明
图1显示了用于确定包含hum13B8-b的制剂的最佳缓冲液和pH条件的日期。图1A显示了用于不同的1mg/ml抗体制剂通过差示扫描量热法(DSC)测定的解折叠温度和通过RP-HPLC测量的纯度百分数，图1B显示了通过HP-SEC测量的单体百分数和晚洗脱峰百分数，作为几种不同缓冲液(醋酸盐、柠檬酸、磷酸酯和Tris)的pH的函数。实施例2和3分别提供了DSC和HP-SEC的简短论述。
图1C–1E分别显示10mM柠檬酸制剂作为pH的函数的各种特性，包括通过动力学光散射(DLS)测量的乳光(OD350)、水动力学大小(nm)分布，以及通过DSC测定的解链温度。实施例4和2分别提供了DSC和DSC的简短论述。
图1F和1G分别显示了通过高性能离子交换色谱法(HP-IEX)测定的随时间的晚期洗脱峰百分数和主峰百分数。实施例5提供了HP-IEX的简短论述。
图1H和1I分别显示了不同pH的几种缓冲液中的低浓度抗体制剂(1mg/ml)的通过动力学光散射(DLS)测量的乳光(OD350)和水动力学大小(nm)，而图1J显示了更浓缩的抗体制剂(50和100mg/ml)通过DLS测定的的水动力学大小(nm)分布。实施例4中提供了DLS的简短论述。
图1K显示了不同pH的各种缓冲液中通过HP-SEC测定的晚期洗脱峰随时间的百分数。实施例3提供了HP-SEC的简短论述。
图2A和2B分别显示了包含各种赋形剂(100mM NaCl、7％蔗糖、7％海藻糖和6％甘露糖醇)的hum13B8-b的制剂的通过DSC测定的解折叠温度，以及乳光方面的变化。DS指药物物质。实施例2提供了DSC的简短论述。
图3A和3B分别显示了通过-SEC测定的抗体百分数和早期洗脱峰百分数，图3C显示了摇动5天之前和之后的乳光，其作为存在或缺乏表面活性剂(0.05％聚山梨酸酯20、0.05％聚山梨酸酯80或Pluronic F-68)的函数。无表面活性剂(NS)样品的5天摇动实际上超过3，因此是丰富规模的。实施例3提供了HP-SEC的简短论述。
图4显示了当在各种条件下贮存时，醋酸盐和组氨酸抗体制剂的稳定性，其包括10mM缓冲液、7％蔗糖和0.05％聚山梨酸酯80。样品以2.0ml玻璃管中的1.5ml样品贮存。图4A显示了当在5℃(环境相对湿度)或在RH4条件(40℃、75％相对湿度)下贮存时，50和100mg/ml抗体制品的稳定性，如通过HP-SEC测量的单体抗体百分数反应的。实施例3提供了HP-SEC的简短论述。
图4B–4D分别是在各种贮存条件“25H”下，通过HP-SEC测定的单体百分数、HMW种类和LMW种类的绘图，“25H”指在25℃、60％相对湿度下贮存。注意图4B-4D的纵坐标(时间轴)不是线性的。实施例3提供了HP-SEC的简短论述。
图4E和4F分别是HP-IEX实验结果的绘图，该实验通过测定主峰的百分数和酸性变化来监控抗体稳定性。实施例5提供了HP-IEX的简短论述。
图4G–4I分别是在5℃、25℃(25H)和40℃(RH4)贮存后的乳光绘图。图4J和4K分别显示了在RH4(40℃、75％相对湿度)和5℃，以及在40℃和5℃贮存后通过肽作图测量的氧化。实施例6提供了DSC的简短论述。
图4L和4M分别是从对醋酸盐和组氨酸制剂进行的DSC实验的解折叠绘图，用于原始样品和在5℃或RH4条件下贮存4.5个月的样品。实施例2提供了DSC的简短论述。
10mM醋酸盐和10mM组氨酸制剂的稳定性测定作为单体百分数和高分子量种类百分数，如通过HP-SEC测定的。测定在5℃(±3℃)、25H(25℃、60％相对湿度)或RH4(40℃、75％相对湿度)贮存的样品的稳定性。结果显示于图4A和4B中。实施例3提供了HP-SEC的简短论述。
图5显示了当以药物物质贮存在30mL乙烯-乙烯基-醋酸盐(EVA)流体接触层Celsius Pak袋中时，本发明抗体制剂的稳定性数据了。提供的是包含10mM组氨酸缓冲液(pH 6.0)、7％蔗糖、0.05％聚山梨酸酯80和抗体hum13B8-b的制剂的数据。图5A–5C分别是3种不同hum13B8-b制品(Lots A、B和C)的蛋白浓度、生物学效力(如通过基于细胞的功能性分析测量的)和生物学效力(如通过ELISA测量的)的绘图。实施例7、8和9分别提供了蛋白浓度测定、基于细胞的功能性分析和ELISA的简短论述。
图5D–5G分别是HP-IEX实验的结果的绘图，该实验通过测量酸性变体、主峰、主峰后种类和碱性变体的百分数监控抗体的稳定性。实施例5提供了HP-IEX的简短论述。
图5H显示了通过HP-SEC测量的单体百分数。实施例3提供了HP-SEC的简短论述。
图5I和5J分别显示了通过非还原CE-SDS测定主峰百分数，或通过还原CE-SDS测定重链和轻链百分数获得的纯度。实施例10提供了CE-SDS的简短论述。
图5K和5L分别显示了通过HP-SEC测量的HMW和LMW种类的百分数。实施例3提供了HP-SEC的简短论述。
图6提供了当以药物物质贮存在30mL乙烯-乙烯基-醋酸盐(EVA)流体接触层Celsius Pak袋中时，本发明抗体制剂的其它稳定性数据。提供了包含10mM组氨酸缓冲液(pH 6.0)、7％蔗糖、0.05％聚山梨酸酯80和抗体hum13B8-b的制剂的数据。图6A和6B分别是如通过ELISA测定的和通过基于细胞的功能性分析测定的生物学功效的绘图。实施例9和8分别提供了ELISA和基于细胞的功能性分析的简短论述。
图6C–6E分别是各种贮存条件下，通过HP-SEC测定的单体、HMW种类和LMW种类的百分数绘图。实施例3提供了HP-SEC的简短论述。
图6F和6G分别显示了通过非还原CE-SDS测定主峰百分数，或通过还原CE-SDS测定重链和轻链百分数获得的纯度。实施例10提供了CE-SDS的简短论述。
图6H–6K分别是HP-IEX实验的结果的绘图，该实验通过测量酸性变体、主峰、主峰后种类和碱性变体的百分数监控抗体的稳定性。实施例5提供了HP-IEX的简短论述。
图7提供了当以药物产物以单位剂量于5℃(3℃)贮存于预先充满的注射器中时，以100mg/ml抗体浓度和1.0ml填充体积，本发明抗体制剂的稳定性数据。图7A是4种不同hum13B8-b制品(Lots D、E、F、G和H)的蛋白浓度的绘图，如通过UV吸收测定的。实施例7提供了蛋白浓度测定的简短论述。
图7B和7C分别是4种不同hum13B8-b制品(Lots E、F、G和H)的通过基于细胞的功能性分析测定生物学功效，和通过ELISA测定的生物学功效。实施例8和9分别提供了基于细胞的功能性分析和ELISA的简短论述。
图7D–7F分别是通过HP-SEC测定的HMW种类、单体和LMW种类的百分数绘图。实施例3提供了HP-SEC的简短论述。
图7G–7J分别是HP-IEX实验的结果的绘图，该实验通过测量主峰、酸性变体、碱性变体和主峰后种类的百分数监控抗体的稳定性。实施例5提供了HP-IEX的简短论述。
图7K和7L分别显示了通过非还原CE-SDS测定主峰百分数，或通过还原CE-SDS测定重链和轻链百分数获得的纯度。实施例10提供了CE-SDS的简短论述。
具体实施方式
如本文中使用的，包括附加的权利要求书，单词的单数形式，如“a”、“an”和“the”，应包括它们对应的复数形式，除非上下文中另外清楚地说明。下面的表10提供了本申请中使用的序列鉴定物表。除非另有说明，本文中涉及蛋白质和个体是人类蛋白质和人类个体，而不是其他种类。如本文中使用的，“图X”共同涉及单独的图XA-XZ的全体。
本文中引用的所有参考文献以与仿佛每个单独的出版物、数据库条目(例如，Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利特别地和单独地指明引入作为参考相同的程度引入作为参考。本文中参考文献引用的目的不是为了承认参考文献是相关的现有技术，也不是为了构成这些出版物或文献的内容或日期的任何承认。
I.定义
“增殖活性”包含促进，也即正常细胞***、以及癌症、肿瘤、发育异常、细胞转化、转移和血管形成所需或与其特异性相关的活性。
如本文中使用的，术语“高变区”指负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。高变区包括来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基，例如轻链可变域中的24-34位残基(CDRL1)、50-56位残基(CDRL2)和89-97位残基(CDRL3)，和重链可变域中的31-35位残基(CDRH1)、50-65位残基(CDRH2)和95-102位残基(CDRH3)(Kabat et al.(1991)Sequences of Proteinsof Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.)，和/或来自“高变环”的那些残基，也即轻链可变域中的26-32位残基(L1)、50-52位残基(L2)和91-96位残基(L3)和重链可变域中的26-32位残基(H1)、53-55位残基(H2)和96-101位残基(H3)(Chothia and Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-917)。如本文中使用的，术语“骨架”或“FR”残基指本文中定义为CDR残基的那些可变域残基，而不是高变区残基。上面的残基编号涉及Kabat编号***，而不必要详细对应所附序列表中的序列编号。
“免疫疾病”或“免疫紊乱”包含，例如，病理学炎症、炎症性紊乱和自身免疫紊乱或疾病。免疫疾病还指感染、持续感染和增殖疾病，如癌症、肿瘤和血管形成，包括抵抗通过免疫***根除的感染、肿瘤和癌症。癌症疾病包括，例如，癌症、癌细胞、肿瘤、血管形成和癌症前期的疾病如发育异常。
“炎症性疾病”指其中病理全部或部分由例如免疫***的细胞的数量改变、迁移速度改变或活性改变而产生的紊乱或病理学疾病。免疫***的细胞包括，例如，T细胞、B细胞、单核细胞或巨噬细胞、抗原递呈细胞(APC)、树突状细胞、小胶质细胞、NK细胞、NKT细胞、嗜中性白细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞或者与免疫学特异性相关的任何其它细胞，例如，产生细胞因子的内皮细胞或上皮细胞。
如本文中使用的，浓度将被认为是接近通常与药物制剂的制备中的这种浓度相关的范围内。具体地，浓度不必是精确的，但是可以在GMP条件下，随制备的药物一般期望的耐受性内的规定浓度而不同。类似地，pH值接近在GMP条件下制备并在一般贮存条件下贮存的药物一般期望的耐受性内。例如，本发明的组氨酸制剂被认为具有pH 6.0，但是一般的耐受性是pH 6.0(±0.3)。除非另有说明，否则浓度百分数是重量/重量浓度。
II.高浓度溶液抗体制剂
一般的治疗性单克隆抗体包括4个多肽：两条轻链(例如，214个氨基酸长)和两条重链(例如，446个氨基酸长)。每条链依次包括可变域和恒定域。抗-IL-23p19hum13B8-b的可变域分别为108个氨基酸的轻链和116个氨基酸的重链，恒定域是106个氨基酸的轻链和330个氨基酸的重链。抗体对它的靶的特异性很大程度上由属于所谓的“高变”或“互补决定”区(CDR)的序列确定，发现其中的3个位于每条重链和轻链的可变域中。不同抗体之间CDR的长度可以改变，但是hum13B8-b中，CDR包括重链中的44个氨基酸和轻链中的27个氨基酸。不同抗体之间CDR残基是高度可变的，而且可以来源于人种系序列(在完全人抗体的情况中)，或者来源于非人(例如啮齿类动物)种系序列。骨架区在抗体到抗体之间也可以显著不同。取决于选择的抗体是否具有lambda(λ)或kappa(κ)轻链，和取决于抗体的种类(或同种型)(IgA、IgD、IgE、IgG或IgM)和亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)，恒定区将不同。抗体分子的总额为大约150,000Da，包括大约650个氨基酸，其中224个位于可变域，包括位于“高变”区的71个氨基酸，同时恒定结构域在种类、亚类和轻链恒定域方面有变化。
本发明的抗体(抗IL-23p19mAb hum13B8-b)也与许多最近开发的治疗抗体不同，因为它是人源化的，而不是完全人类的。因此，CDR序列来源于非人(在这种情况下，小鼠)种系序列，而不是人种系序列。种系序列包含抗体的CDR序列来源于其的序列谱，除了体细胞高突变衍生的改变，因此预期从小鼠种系开始获得的CDR将***地不同于从人种系开始获得的那些。实际上，这是使用不同种类的免疫***生产抗体的基础，因为不同种类的使用增加了获得的CDR序列中可能的差异。经常在来自人种系的CDR序列比来源于其他种类的CDR序列将在人体中产生较低的免疫原性的基础上调整人种系序列的应用，这反映了根据它们的来源种类CDR将***地不同的根本看法。即使CDR差异的增加增大了发现具有想要特性如高亲和力的抗体的可能性，但是它更进一步地加大了开发得到的抗体的稳定溶液制剂的困难。
甚至与相同抗原结合的抗体的序列可能显著不同，而且也不必然比完全独立抗原的抗体的序列更紧密相关。例如，本发明抗体(hum13B8-b)的可变域与另一个抗IL-23p19特异性抗体CNTO 1959(美国专利号7,993,645的SEQ ID NOs∶116和106)只享有大约50至60％序列同一性。CNTO 1959是完全的人抗体。基于低的序列相似性，尽管抗体具有共同的靶，不能假定它们的化学特性，和因此它们对降解的敏感性是相似的。
如上面证明地，抗体是大的、高度复合的多肽复合物，其经受各种形式的降解，而且在溶液中是不稳定的。序列的差异，因此抗体的结构的差异，导致宽范围的化学特性。除了抗原结合特异性中明显的序列特异性差异以外，抗体对各种降解途径、聚集和沉淀显示改变的敏感性。氨基酸侧链在存在或缺乏反应基团如羧基-(D,E)、氨基-(K)、酰胺-(N,Q)、羟基-(S,T,Y)、巯基-(C)、硫醚-(M)基团，以及组氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸残基上可能的化学反应位点方面不同。直接涉及抗原结合相互作用的氨基酸侧链是用于通过侧链修饰进行灭活的显然的候选物，但是其它位置的降解也影响这些因子如CDR的空间定位(例如骨架残基的改变)、效应子功能(例如Fc区的改变，参见，例如，(2008)Biochemistry 47:5088)或自身结合/聚集。
抗体经受许多可能的降解途径。抗体特别是CDR中蛋氨酸的氧化，如果它破坏抗原结合，可能是一个问题。Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116:731；Lam et al.(1997)J.Pharm.Sci.86:1250。其他可能的降解途径包括天门冬酰胺脱酰胺作用(Harriset al.(2001)Chromatogr.,B 752:233；Vlasak et al.(2009)Anal.Biochem.392:145)，色氨酸氧化(Wei et al.(2007)Anal.Chem.79:2797)，半胱氨酸化(Banks et al.(2008)J.Pharm.Sci.97:775)，糖化(Brady et al.(2007)Anal.Chem.79:9403)，焦谷氨酸盐形成(Yu et al.(2006)J.Pharm.Biomed.Anal.42:455)，二硫键重排(Liu et al.(2008)J.Biol.Chem.283:29266)，和水解作用(Davagnino et al.(1995)J.Immunol.Methods185:177)。Ionescu&Vlasak(2010)Anal.Chem.82:3198中讨论了。还参见Liu等(2008)J.Pharm.Sci.97:2426。一些可能的降解途径不仅依赖于特异性氨基酸残基的存在，而且依赖于周围序列。由于N-G和D-G序列是特别敏感的，所以脱酰胺作用和异天冬氨酸盐形成可能由N或D残基后面的(C末端)肽键的自发分子内重排。Reissner&Aswad(2003)CMLSCell.Mol.Life Sci.60:1281。
抗体在贮存期间还经受序列依赖的非酶促断裂。Vlasak&Ionescu(2011)mAbs3:253。反应性侧链的存在，如D、G、S、T、C或N，可能导致切断多肽骨架的分子内裂解反应。这种序列特异性水解反应一般决定性地取决于pH。抗体也可能进行序列依赖的聚集，例如当CDR包括非常多的疏水残基时。Perchiacca等(2012)Prot.Eng.Des.Selection 25:591。对于需要在高浓度下配制用于皮下给药的抗体，聚集是尤其成问题的，而且甚至已经导致通过添加带电荷的残基对抗体序列进行一些修饰以增加溶解度。
利用抗体反映可能的序列特异性稳定性问题的差异，可能的抗体制剂也是多变化的。必须为每种新的抗体定制优化许多不同的变量。制剂在例如抗体浓度、缓冲液、pH、存在或不存在表面活性剂、存在或不存在渗透压调节剂(离子或非离子的)、存在或不存在分子拥挤试剂方面可以改变。市场上可买到的治疗抗体以磷酸盐缓冲液(例如adalimumab)、磷酸盐/甘氨酸缓冲液(例如basilixumab)、Tris缓冲液(例如ipilimumab)、组氨酸(例如ustekinumab)、柠檬酸钠(例如rituximab)中的大范围溶液制剂销售；而且从pH 4.7(例如certolizumab)和pH 5.2(例如adalimumab)到pH 7.0-7.4(例如cetuximab)。它们也可以用于任选包含乙二胺四乙酸二钠(例如alemtuzumab)、甘露糖醇(例如ipilimumab)、山梨糖醇(例如golimumab)、蔗糖(例如ustekinumab)、氯化钠(例如rituximab)、氯化钾(例如alemtuzumab)和海藻糖(例如ranibizumab)的制剂中；全部具有或和没有聚山梨醇酯-80，从0.001％(例如abcixmab)到0.1％(例如adalimumab)。
示例性的抗体制剂发现于美国专利号7,691,379(抗IL-9mAb MEDI-528)；7,592,004(抗-IL-2受体，daclizumab)；7,705,132(抗EGFR，panitumumab)；和7,635,473(抗Aβ；bapineuzumab)。其它示例性抗体制剂发现于美国专利申请公开号2010/00021461(抗α4-整联蛋白，natalizumab)；2009/0181027(抗IL-12/IL-23，ustekinumab)；2009/0162352(抗CD20，ritumixmab)；2009/0060906(抗IL-13)；2008/0286270(抗RSV，palivizumab)和2006/0088523(抗Her2，pertuzumab)。Daugherty&Mrsyn(2006)Adv.Drug Deliv.Rev.58:686；Wang等(2007)J.Pharm.Sci.96:1；和Lam等(1997)J.Pharm.Sci.86:1250中仍然描述了另外的制剂。
序列变异性，其是抗体特异性的基础，是免疫应答的核心。这种变异性导致得到的抗体的化学不均一性，其导致许多可能的降解途径。目前开发的大量抗体制剂证明了必须单独优化每种特异性抗体的制剂以确保最佳的稳定性的事实。实际上，至今批准用于人类的每种商业治疗抗体都具有特有的、独特的制剂。
III.人源化抗IL-23的生物学活性
发现本发明的抗IL-23p19mAb hum13B8-b的溶液制剂将用于治疗其中预期IL-23信号的选择性拮抗作用是有益的的疾病。皮肤、关节、CNS的炎症性疾病以及增殖紊乱引起类似的免疫回应，因此IL-23阻断将抑制这些免疫介导的炎症性紊乱，同时不包括宿主具有对抗***感染的能力。拮抗IL-23将减轻与炎症性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎牛皮癣、强直性脊柱炎、移植物抗宿主病、特应性皮炎以及各种其它自身免疫和炎症性紊乱相关的炎症。IL-23抑制剂的应用还将抑制增殖紊乱例如癌症，和自身免疫紊乱例如多发性硬化、I型糖尿病和SLE。可以在以下公开的PCT申请中找到这些不同紊乱中IL-23的描述：WO 04/081190；WO 04/071517；WO 00/53631和WO 01/18051。发现IL-23抑制剂也可以用于治疗感染，包括慢性感染，如细菌、分支杆菌、病毒和真菌感染。参见美国专利号8,263,080和国际申请公开号WO 2008/153610。
本发明的高浓度溶液制剂包括当贮存延长的时间周期时保留生物学活性的抗体。如本文中使用的，术语“生物学活性”指能结合需要的抗原性抗原表位并直接或间接发挥生物学作用的抗体或抗体片段。一般地，这些作用由IL-23与它的受体结合失败产生。如本文中使用的，术语“特异性”指抗体与靶抗原表位的选择性结合。通过在给定的条件设置下，对抗体与IL-23的结合和抗体与不相关抗原或抗原混合物的结合进行比较，来检测抗体的结合特异性。如果抗体与IL-23结合比与不相关抗原或抗原混合物结合高至少10倍，优选至少50倍，则认为是特异性的。结合IL-12的抗体不是IL-23特异性抗体。特异性结合IL23p19的抗体不与不包含IL-23p19衍生序列的蛋白结合，也即，如本文中使用的，“特异性”涉及IL-23p19特异性，而不是讨论的蛋白中可能存在的任何其他序列。例如，如本文中使用的，“特异性结合”IL-23p19的抗体一般将结合其是包含IL-23p19和肽标签的融合蛋白，但是它不单独结合肽标签，或当它与除IL-23p19之外蛋白融合时。
本发明的IL-23特异性结合化合物能抑制它的任何生物学活性，包括但不限于，通过腹膜巨噬细胞产生IL-1β和TNF，和通过TH17T细胞产生IL-17。参见Langrish等(2004)Immunol.Rev.202:96-105。抗IL-23p19抗体还能抑制IL-17A、IL-17F、CCL7、CCL17、CCL20CCL22CCR1和GM-CSF的基因表达。参见Langrish等(2005)J.Exp.Med.201:233-240。本发明的IL-23特异性结合化合物还会阻断IL-23的能力以增强TH17细胞的增殖或存活。Cua和Kastelein(2006)Nat.Immunol.7:557-559。工程化抗IL-23p19抗体的抑制活性可用于治疗炎症、自身免疫和增殖紊乱。PCT专利申请公开WO 04/081190；WO 04/071517；WO 00/53631和WO 01/18051中描述了这些紊乱的实例。
本发明的高浓度溶液制剂可用于，例如，贮存和传递用于治疗或预防与升高的IL-23或IL-23p19活性相关的紊乱的抗IL-23p19抗体hum13B8-b，所述紊乱为例如Th17介导的疾病、自身免疫或慢性炎症性紊乱或癌症。
IV.人源化抗IL-23p19抗体13B8-b的溶液制剂
本发明提供了抗IL-23p19抗体hum13B8-b的高浓度溶液制剂，其包含具有SEQ IDNO:2的序列的两条相同的轻链和具有SEQ ID NO:1的序列的两条相同的重链，而且其公开于共同未决，普通转让的美国专利号8,293,883中，以其全部公开内容引入这里作为参考。SEQ ID NO:2提供了人源化轻链13B8序列(具有kappa恒定区)，而且轻链可变域包括该序列的1-108位残基。SEQ ID NO:1提供了人源化重链13B8序列(具有γ1恒定区)，而且重链可变域包括该序列的1-116位残基。
提供了重链和轻链序列(SEQ ID NO:1和2)，没有信号序列。SEQ ID NO:12和13分别提供了示例性的重链和轻链信号序列。可以把信号序列或编码信号序列的核酸序列添加到各自抗体链的N-末端，以从宿主细胞产生前体蛋白用于分泌。可以使用替换的信号序列，在“SPdb：信号肽数据库”中可以找到几种。Choo等(2005)BMC Bioinformatics6:249。
表达亲本抗体13B8的杂交瘤按照布达佩斯条约于2006年8月17日保藏于美国菌种保藏中心(ATCC-Manassas，Virginia，USA)，保藏号为PTA-7803。普通转让美国专利号8,293,883中详细描述了亲本抗体13B8与hum13B8-b之间的关系。
使用从培养的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞制备的至少8种不同的抗体13B8-b，以500-2000L规模，开发本发明的溶液制剂。
要考虑本发明溶液制剂的很多起始溶液条件。用各种缓冲液如醋酸盐、柠檬酸、组氨酸、TRIS和磷酸盐，pH范围从4.0到8.8，完成实验。检测赋形剂，如蔗糖、海藻糖和甘露糖醇，以不同浓度的NaCl(和因此离子强度)，和表面活性剂聚山梨酸酯80的包含物。基于乳光，通过测定350nm处的O.D.，筛选制剂。通过高性能大小排阻层析(HP-SEC)、动力学光散射(DLS)和分析超离心(AUC)测定聚集。通过高性能离子交换色谱(HP-IEX)测定生物化学稳定性，通过差示扫描量热法(DSC)测定热稳定性。
以1mg/mL hum13B8-b进行的最初制剂前实验显示，如通过反相高性能液相色谱(RPHPLC)测定的，纯度百分数增加至高达约pH 6.0，然后保持稳定高达pH 8.8。参见图1A。但是，抗体的解折叠温度在大约pH达到最高值。参见图1A。醋酸盐、柠檬酸、磷酸盐和TRIS之间的缓冲液种类比较表明，pH 5.5的柠檬酸缓冲液提供了最高的单体百分数，和最低的晚期洗脱峰百分数。参见图1B。虽然在pH 5.5的柠檬酸缓冲液中观察到了最佳的生物化学和生物物理学稳定性，但是在柠檬酸缓冲液中抗体的浓度到>65mg/mL时基本上产生乳光(数据未显示)。由于降低的患者接受的可能性，乳光是不希望的，对于可以配制成自身给药的药物来说，患者接受是特别关心的。尽管当稀释并降低柠檬酸缓冲液中的pH到4.8时这种乳光世可逆的(图1C)，而且降低pH还降低水动力学直径(图1D)，降低pH还降低溶液的热和生物化学稳定性，如通过增加的低解链形式的比例反映的(图1E)，随时间增加晚期洗脱峰的积累，如通过HP-SEC测定的(图1F)，和随时间减少的主峰，如通过HP-IEX测定的(图1G)。
然后组氨酸被认为是一种替换的缓冲***，以图降低乳光和自身结合，同时不降低热和生物化学稳定性。在10mM醋酸盐(pH 4.8和5.6)、10mM柠檬酸(pH 4.8、5.5和6.0)和10mM组氨酸(pH 5.5和6.0)中制备样品。分别通过OD350和DLS测定乳光和水动力学直径。参见图1H和1I。用醋酸盐或组氨酸替代柠檬酸最小化乳光并降低了自身结合，而不损害生物化学稳定性。以更高的抗体浓度(50到100mg/mL)，醋酸盐(pH 5.5)和组氨酸(pH 6.0)制剂是澄清的，而且不具有用柠檬酸(pH 5.5)已经观察到的增加的水动力学大小。参见图1J。低pH(4.8)柠檬酸和醋酸盐制剂还导致在RH4条件下(40℃，75％相对湿度)贮存期间增加的晚期洗脱峰积累，如通过大小排阻色谱(SEC)测定的。参见图1K。
还检测了各种赋形剂(100mM NaCl、7％蔗糖、7％海藻糖和6％甘露糖醇)对解折叠稳定(图2A)和乳光(图2B)的影响。添加7％蔗糖来使制剂变成等渗的，降低乳光并增加热稳定性(增加Tm)。还测试了表面活性剂聚山梨酸酯-20(PS20)、聚山梨酸酯-80(PS80)和对聚集(图3A和3B)和乳光(图3C)的影响。添加聚山梨酸酯80最小化由于振荡诱导的应力而致的聚集。
这些结果导致优选缓冲***的改变。抗IL-23在柠檬酸pH 5.5和pH 6.0中高浓度时已经显示自身结合和乳光。用醋酸盐(pH 5.5)或组氨酸(pH 6.0)代替柠檬酸最小化乳光，同时不损害热和生物化学稳定性。添加蔗糖(7％)使制剂变成等渗的。蔗糖(7％)还在促进的稳定性研究中降低乳光和增加热稳定性(增加的Tm)以及降低单体损失百分数。添加聚山梨酸酯80(0.05％)以最小化由于振荡应力而致的聚集。
选择包含10mM组氨酸(pH 6.0)、7％蔗糖和0.05％PS-80的基于组氨酸的制剂作为优选的hum13B8-b的高浓度制剂。测定了10mM组氨酸(pH 6.0)制剂的各种溶液特性，包括粘度、密度、渗透性和颗粒。参见表1。观察到的室温粘度(5.65cP)适合用于预先充满的注射器和自动注射器。
表1 组氨酸制剂的溶液特性
V.人源化抗IL-23p19抗体13B8-b的高浓度溶液制剂的稳定性
在各种贮存条件下贮存3-24个月以后，研究本发明选择的制剂的长期稳定性。在各种温度和潮湿水平下，在2ml玻璃管(图4)、在30ml袋(大容量贮存器)(图5和6)或在预先充满的注射器(单剂量商业包装)中孵育样品。通过这些方法如高性能大小排阻色谱(HP-SEC)、离子交换色谱(HP-IEX)、SDS毛细管电泳(CE-SDS，还原的和非还原的)和肽作图，分析样品的降解和聚集产物的存在。通过差示扫描量热法(DSC)测定抗体稳定性。通过IL-23结合ELISA和基于细胞的功能性分析测定生物学活性。通过280nm处的UV吸收测定抗体浓度。通过测量350nm处的光密度(OD350)测定乳光。结果提供于图4-7中。
在第一组实验中，将1.5ml样品放置于2.0ml玻璃管中，并在各种条件下贮存后进行分析。结果显示于图4中。贮存于5℃和环境湿度的样品中观察到非常少的降解和聚集，5℃和环境湿度对应于一般的冷藏条件。图4A–4F。加速降解条件，如RH4(40℃，75％相对湿度)，其作为样品降解的阳性对照，显示预期的单体损失，和从第一时间点(1个月)就开始降解和聚集产物的增长。图4A–4F。5℃时乳光世稳定的(图4G)，但是在25℃和40℃时增加(图4H和4I)。类似地，5℃时氧化时最小的，但是在RH4条件下或者40℃时是显著的。图4J和4K。这些结果表明，即使这些实验能通过许多分析检测降解，如所证明的，例如通过RH4结果，但是贮存至少约9个月的时间，在一般冷藏条件下贮存导致很少或者没有产品质量的损失。
在第二组实验中，将样品放置于30ml乙烯醋酸乙烯酯(EVA)流体接触层 袋(Sartorius，Goettingen，德国)中，并在各种条件下贮存后进行分析。结果显示于图5和6中。设计这些实验主要是为了评价药物物质在一般的大容量贮存条件下的稳定性。
将大容量贮存样品在3种冷冻条件(-80℃、-45℃和-20℃)和冷藏条件(2℃–8℃)贮存。图5提供了样品在5℃(±3℃)和-45℃贮存高达18个月的代表性数据。贮存12个月后观察到浓度的轻微增加(图5A)，这大概是由于5℃样品中从贮存袋的蒸发。关于生物学活性没有显著的趋势(图5B和5C)，而且在高达18个月时蛋白相关的杂质、降解产物和聚集物一般都属于规格内，尤其是在-45℃冷冻贮存的样品(图5D-5L)。
还在较高的温度评价了大容量贮存的稳定性。图6提供了样品在5℃(±3℃)、25℃、25H、40℃和RH4贮存高达12月时的代表性数据。冷藏样品在12个月后显示稳定的生物学活性，但是在室温下贮存的样品实际上显示明显增加的生物学功效，该作用可能是由于蒸发而致的净浓度。图6A和6B。当在5℃贮存时，12个月后样品是稳定的，但是对于在25℃和25H贮存的样品蛋白相关的杂质、(降解产物和聚集物)随时间增加，而且对于在40℃和RH4(加速降解条件)贮存的样品显著增加。图6C–6K。
在第三组实验中，把1ml 100mg/ml抗体制剂的样品放置于注射器中(BD HypakPhysiolis预先充满的注射器)，并在各种条件下贮存后进行分析。图7显示了样品在5℃(±3℃)贮存高达24月时的结果。抗体浓度基本上保持没有变化(图7A)，生物学活性也一样(图7B和7C)。在至少12-24个月后，高分子量种类、单体百分数、低分子量种类、主要抗体峰值百分数、酸性变体、碱性变体、主峰后种类、主IgG以及重链和轻链的水平(分别为图7D-7L)全部都基本上保持稳定。
图4-7显示的长期稳定性实验显示，在一般的贮存条件下，无论在大容量溶液中冷冻或冷藏，如在预先充满的注射器中，以高的抗体浓度，本发明的hum13B8-b的组氨酸制剂是稳定的，在生物学活性和物理学完整性方面。
在加速降解条件如RH4和25H，和其它的高温条件下获得的结果都仅仅是为了说明抗体hum13B8-b的可能分解产物和途径，而不是反映设计用于治疗应用的抗体的降解速率。加速降解条件期间发现hum13B8-b的主要降解途径包括，通过CE-SDS观察到的纯度损失，HMW和LMW种类的增加，和通过HP-SEC观察到的单体百分数的降低。此外，HP-IEX显示酸性变体和主峰后种类增加，同时酸性变体和主峰减少。在高温下，抗体药物如hum13B8-b的溶液制剂延长贮存是非常不可能的。在-45℃下在CELSIUS-Pak袋中冷冻贮存进行hum13B8-b的长期贮存是可能的，在该条件下，预期质量品质保持至少18个月稳定。包含单独剂量hum13B8-b的预先充满的注射器或自动注射器在约5℃(±3℃)贮存是可能的，而且也预期能保持至少18个月稳定。
VI.剂量和给药
尽管本发明的高浓度溶液制剂尤其适于高剂量皮下给药，但是这种制剂也可以其它方式给药。合适的给药途径可包括，例如，口腔、直肠、经粘膜或肠给药；肠胃外传递，包括肌内、皮内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
作为选择，可以局部而不是全身的方式给药该抗体，例如通过把抗体直接注射到关节炎关节或特征在于免疫病理学的病原体诱导的病变中，抗体常常处于贮库或持续释放制剂。此外，可以给药处于靶药物传递***中的抗体，例如，处于包被有组织特异性抗体的脂质体中，其靶向例如关节炎关节或特征在于免疫病理学的病原体诱导的病变。脂质体将靶向而且被经受痛苦的组织选择性吸收。
可以通过使用注射器、自动注射器、注射器笔或无针注射装置注射来进行皮下给药。
虽然本发明的高浓度溶液制剂对需要高浓度抗体的应用是有其有利的，但是没有理由该制剂不能以较低浓度用于不需要高浓度或者不希望高浓度的情况中。较低浓度的抗体可用于低剂量皮下给药，或者其它的给药模式中(如静脉内给药)，其中被传递的体积基本上超过1ml。这种较低的浓度可包括60、50、40、30、25、20、15、10、5、2、1mg/ml或更少。
选择用于治疗的给药方式取决于几个因素，包括实体的血清或组织周转率、症状水平、实体的免疫原性和生物学基质中靶细胞的可及性。优选地，按照副作用的可接受水平，给药方式最大化传递给患者的治疗量。因此，传递的生物学含量部分取决于特定的实体和被治疗疾病的严重程度。选择合适的抗体剂量、细胞因子和小分子的指导是可获得的。参见，例如，Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy,Bios Scientific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK；Kresina(ed.)(1991)Monoclonal Antibodies,Cytokines andArthritis,Marcel Dekker,New York,NY；Bach(ed.)(1993)Monoclonal Antibodies andPeptide Therapy in Autoimmune Diseases,Marcel Dekker,New York,NY；Baert等(2003)New Engl.J.Med.348:601-608；Milgrom等(1999)New Engl.J.Med.341:19661973；Slamon等(2001)New Engl.J.Med.344:783-792；Beniaminovitz等(2000)NewEngl.J.Med.342:613-619；Ghosh等(2003)New Engl.J.Med.348:24-32；Lipsky et al.(2000)New Engl.J.Med.343:1594-1602；Physicians'Desk Reference 2003(Physicians'Desk Reference,57th Ed)；Medical Economics Company；ISBN:1563634457；57thedition(November 2002)。
通过临床医生确定合适的剂量，例如，使用本领域已知或怀疑影响治疗或预测影响治疗的参数或因子。蛋白的合适剂量(“治疗有效量”)将取决于，例如，带治疗的疾病、疾病的严重程度和病程、该蛋白是否给药用于预防或治疗目的、以前的治疗、患者的病历和对该蛋白的应答、使用的蛋白的类型以及主治医师的判断。在一些情况下，选择较低的初始剂量，然后通过少的增值增加剂量，直到相对于任何消极的副作用，获得想要的或最佳的治疗利益。重要的诊断测量包括，例如，炎症的症状测量或产生的炎症性细胞因子水平的测量。蛋白适合一次或者重复施用给患者。可以单独给药该蛋白或者与其它的药物或治疗一起给药。
可以通过连续灌注，或以例如每天、每周1-7次、1周、2周、每月、2月1次、每季、每半年或每年等的间隔某剂量提供抗体。优选的剂量方案是包括避免显著不希望的副作用的最大剂量或剂量频率的剂量。总的每周剂量一般为至少0.05μg/kg、0.2μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.2mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg体重或更多。参见，例如，Yang等(2003)New Engl.J.Med.349:427-434；Herold等(2002)NewEngl.J.Med.346:1692-1698；Liu等(1999)J.Neurol.Neurosurg.Psych.67:451-456；Portielji等(20003)Cancer Immunol.Immunother.52:133-144。
VII.用途
本发明提供了用于治疗例如中枢神经***、外周神经***和胃肠道的炎症性紊乱和疾病以及自身免疫和增殖紊乱的抗人IL-23p19mAb hum13B8-b的高浓度溶液制剂。
本发明的制剂可用于治疗，例如，多发性硬化(MS)包括复发缓解型MS和原发进展型MS、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(a.k.a ALS；Lou Gehrig’s疾病)、缺血性脑损伤、朊病毒疾病和HIV相关的痴呆以及神经性疼痛、外伤后的神经病、传染性神经元炎(GBS)、外周多发性神经病和神经再生。
本发明的制剂也可用于治疗炎症性肠紊乱，例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、脂泻病和过敏性肠综合征。它们还可以用于治疗炎症性紊乱如移植物抗宿主病、牛皮癣、特应性皮炎、关节炎包括类风湿性关节炎骨关节炎和牛皮癣关节炎、自身免疫紊乱如***性红斑狼疮和I型糖尿病，和增殖紊乱如癌症。参见，例如，PCT专利申请公开WO 04/081190；WO04/071517；WO 00/53631；和WO 01/18051。
实施例
实施例1
溶液制剂
在一个实施方案中，以预先充满的注射器或自动注射器中1.0mL体积的100mg/mL抗体溶液，提供本发明的hum13B8-b的溶液制剂。1.0mL体积是可提取的体积，而不是填充体积，其可包括足够的充满以确保传递完全1.0mL剂量。表2提供了1.0ml本发明制剂的一个示例性配方。在一个实施方案中，以15–30L规模，或者约15,000–30,000剂量制备药物产物批。
表2
1.0mL溶液制剂
| 组分 | 等级 | 数量 |
| hum13B8-b | 产品规格 | 100mg |
| L-组氨酸 | Ph.Eur./USP | 0.683mg |
| L-组氨酸HCl | Ph.Eur. | 1.17mg |
| 聚山梨酸酯80 | Ph.Eur./NF/JP | 0.500mg |
| 蔗糖 | Ph.Eur./NF/JP | 70.0mg |
| 注射用水 | USP | q.s. |
在一些实施方案中，缓冲液组分(L-组氨酸和L-盐酸组氨酸)的含量稍微偏离表2中所列的重量，由于需要调节pH到大约6.0。特别地，在一些实施方案中，相较于表2中的含量，添加较多或较少的酸性或碱性形式的组氨酸以调节pH到想要的值约6.0。再在另外的实施方案中，添加接近表2中的含量的L-组氨酸和L-盐酸组氨酸含量以获得接近但是比6.0高一点点的pH，然后添加HCl以降低得到的制剂的pH到约6.0。
实施例2
差示扫描量热法(DSC)
Valerian-Plotnikov差示扫描量热法(DSC)用于监控本发明制剂中的抗体的热稳定性。DSC直接测量调控的温度升高或降低期间蛋白中发生的热量变化。溶液中的蛋白在天然构象与它的变性(解折叠)状态之间是平衡的。DSC用于测定50％的蛋白变性时的温度(热转变中点，Tm)。一般，具有较高Tm的蛋白更稳定。例如，图1E中提供了一个DSC曲线，其显示了两个转变，第一个(Tm1)发生在约64-70℃，取决于pH，第二个主要转变(Tm2)发生在大约80℃。主要转变可以归结于Fc片段的解折叠。主要转变之前的热量事件(也即，在较低温度时)可能是由于抗体内的几个其它功能域(例如，Fab)的解折叠，其符合文献中描述的预期的IgG1抗体的结构单元。Vermeer(2000)Biophys.J.78:394。
实施例3
高性能大小排阻色谱(HP-SEC)
通过HP-SEC检测本发明的hum13B8-b制剂中高分子量(HMW)种类、低分子量(LMW)种类和单体的百分数。稀释检测溶液，并使用大小排除柱通过HPLC分离(YMC-pack Diol-200,pore size,300x 8.0mm,5μm,or equivalent；YMC Co.Ltd.,Kyoto,Japan)。峰面积用于测定单体、HMW种类和LMW种类百分数。
使用多角度激光散射(SEC-MALLS)，表征来自SEC的洗脱峰，其可用于评估分子量和监控聚集物。从SEC柱上的片段和聚集物分离单体峰后，使样品通过紫外线(UV)、MALLS和折射指数(RI)检测器，其能计算分析物浓度并随后评估它的分子量(MW)。散射光的强度(通过MALLS检测的)与蛋白浓缩物的产物(通过RI测定)和分子量成正比。SEC-MALLS显示分子量大约为138kDa的突出的主峰。这与计算的hum13B8-b单体的理论分子量非常符合，而且也与大部分hum13B8-b单体非常符合，如使用质谱分析检测的，当考虑SEC的色谱分离和光散射检测的准确度时。高分子量种类(HMW1)，其分子量为大约300kDa，可能表示二聚体种类。第二HMW峰(HMW2)，其在所有批次中都没有观察到，包含估计分子量为大约465kDa的种类，相当于三聚体种类。检测低分子量种类(LMW)具有大约108-117kDa的分子量，其可能表示片段产物，例如，铰链片段的产物。
实施例4
动力学光散射(DLS)
动力学光散射(DLS)是一种能提供对溶液中0.5nm到6μm范围内的单克隆抗体的大小分布模式的了解的技术。单克隆抗体hum13B8-b显示按强度计平均水动力学直径为大约9.5nm(和按体积计6.5nm)。这与其它单克隆抗体的值一致。较高离子强度制剂倾向于具有比低离子强度制剂低的水动力学直径，而且可能受其它溶液参数如缓冲液和pH影响。参见图1I和1J。本发明制剂中的抗体基本上是单分散性的。如通过将抗体稀释到较高或较低离子强度的缓冲液中的实验证实的(数据未显示)，本发明抗体的水动力学直径是可逆的。这些结果表明，当给药给个体时，水动力学直径将使注射部位的局部环境平衡。
实施例5
高性能阳离子交换色谱(HP-IEX)
通过HP-IEX检测hum13B8-b的电荷变化，其依赖固定于树脂上的样品中的蛋白与电荷之间的静电相互作用。带正电荷的hum13B8-b变体在弱阳离子交换柱上与带负电荷的树脂结合(Dionex ProPac WCX-10,4x 250mm,or equivalent；Thermo Scientific,Bannockburn,Ill.,USA)，并通过HPLC分离。通过增加pH和盐浓度、有效减少抗体变体的电荷并用当量电荷的离子取代它们，洗脱抗体。通过UV检测确定洗脱液中hum13B8-b和变体的存在。峰面积用于测定酸性变体、主峰、主峰后和碱性变体的百分数。
主峰之前检测的所有种类，洗脱约23分钟，都认为是酸性变体，而主峰后洗脱的那些认为是碱性变体。酸性变体和酸性峰值的分析显示它们没有N-或C-末端修饰，而主峰显示在C-末端完全的赖氨酸切割和在N-末端完全的焦谷氨酸盐形成。主峰保留完全的生物学活性。主峰后显示C-末端完全的赖氨酸切割和有限的脯氨酸α酰胺化，N-末端完全的焦谷氨酸盐形成，Met251和Met427的氧化，而且显示通过结合ELISA测定的降低的功效。碱性峰1显示C-末端完全的赖氨酸切割和一些脯氨酸α-酰胺化，和N-末端完全的焦谷氨酸盐形成。碱性峰3，最丰富的碱性峰，显示C-末端完全的赖氨酸切割和N-末端不完全的焦谷氨酸盐形成。碱性变体显示C-末端完全的赖氨酸切割和可变水平的脯氨酸α-酰胺化，以及N-末端不完全到完全的焦谷氨酸盐形成。大部分电荷变体保留生物学活性。
实施例6
肽作图
肽作图提供了与hum13B8b的一级结构相关的信息，而且可用于评估是否已经发生氧化。为了增加序列覆盖，两个不同的酶促肽图用于表征hum13B8-b。第一个是胞内蛋白酶Lys-C消化后的肽作图。通过用盐酸胍处理hum13B8-b的样品来变性蛋白，并用1,4-二硫苏糖醇(DTT)处理以减少二硫键，获得肽图。然后用碘乙酰胺(IAM)处理样品以使由DTT处理厂商的游离硫醇烷基化。然后用胞内蛋白酶Lys-C消化样品。使用耦合到电喷射质谱分析的反相液体色谱(Xbridge C18,5μm,pore size,2.1x150mm or equivalent；WatersCorporation,Milford,Mass.,USA)进行获得的肽的分析。表3提供了来源于轻(L)链和重(H)链的肽序列以及使用质谱分析检测的它们的质量。在90分钟的色谱期间，通过214nm的紫外线吸收测定停留时间。通过添加每IAM-烷基化半胱氨酸残基净重57Da，纠正半胱氨酸残基烃基化的质量。来源于hum13B8-b的互补决定区(CDR)的5个肽是特别关注的。常见的翻译后修饰肽，如焦氨酸化N-末端重链肽、赖氨酸被夹紧的C-末端重链肽和几种甲硫氨酸氧化的以及脱酰胺化肽也观察到了。在分子的CDR中没有发现这些修饰。可以不利用质谱分析进行常规的肽作图实验，而且观察的峰的停留时间可用于比较样品，如稳定性(检测)样品和对照(参照)样品。
开发第二种肽作图方法，应用胰蛋白酶消化，以增加重链的64-120位残基的覆盖度，其在Lys-C肽图中没有很好的呈现。除了切割位点外，与胞内蛋白酶C共享的赖氨酸残基的C-末端，胰蛋白酶还切割精氨酸残基的C-末端(除非下一个残基是P)，其导致一组较小的肽。使用反相液相色谱，联合UV吸光度检测和质谱分析(用于峰注解)，检测来自重链的64到120残基的肽。表3中概括了hum13B8-b的相关的胰蛋白酶的肽片段。
表3
用胞内蛋白酶Lys-C和胰蛋白酶肽作图
| 链 | 肽 | 停留时间(min) | 观察到的质量(Da) | 注释 |
| H | 13-19 | 17.15 | 685.42 | |
| H | 334-337 | 8.94 | 447.27 | |
| H | 213-217 | 13.12 | 599.37 | |
| H | 14-19 | 17.15 | 557.32 | |
| H | 409-413 | 23.95 | 574.34 | |
| H | 439-445 | 35.96 | 659.35 | C-末端-K |
| H | 326-333 | 37.23 | 837.50 | |
| H | 1-12 | 41.37 | 1267.68 | 1pE |
| H | 340-359 | 43.49 | 2310.19 | |
| H | 338-359 | 43.49 | 2509.32 | |
| H | 133-146 | 43.81 | 1320.68 | |
| H | 414-438 | 45.04 | 3059.36 | M427氧化的 |
| H | 360-369 | 47.39 | 1160.62 | |
| H | 121-132 | 47.97 | 1185.65 | |
| H | 274-287 | 50.08 | 1676.80 | |
| H | 414-438 | 52.65 | 3043.37 | |
| H | 370-391 | 56.90 | 2544.09 | N383isoD |
| H | 370-391 | 57.27 | 2543.10 | |
| H | 370-391 | 58.13 | 2544.10 | N383D |
| H | 248-273 | 60.30 | 2970.41 | M251氧化的 |
| H | 392-408 | 62.47 | 1872.92 | |
| H | 248-273 | 63.11 | 2954.42 |
| H | 288-316 | 70.98 | 5066.36 | |
| H | 288-316 | 71.19 | 4904.28 | |
| H | 288-316 | 71.39 | 4758.17 | |
| H | 222-247 | 71.74 | 2843.43 | |
| H | 274-325 | 73.05 | 6096.43 | |
| H | 222-245 | 73.88 | 2618.29 | |
| H | 147-209 | 82.40 | 6712.66 | |
| H | 13-63 | 93.78 | 5696.78 | |
| H | 20-63 | 95.45 | 5029.36 | CDR-来源的 |
| H | 24-63 | 96.01 | 4555.12 | CDR-来源的 |
| L | 184-188 | 9.76 | 624.28 | |
| L | 208-214 | 19.92 | 868.36 | |
| L | 104-107 | 22.96 | 487.30 | |
| L | 146-149 | 26.46 | 559.32 | CDR-来源的 |
| L | 150-169 | 29.11 | 2134.95 | |
| L | 191-207 | 39.01 | 1874.92 | |
| L | 46-52 | 40.79 | 833.51 | CDR-来源的 |
| L | 170-183 | 47.39 | 1501.76 | |
| L | 108-126 | 64.81 | 2101.11 | |
| L | 1-42 | 68.14 | 4765.28 | |
| L | 127-145 | 68.79 | 2125.05 | |
| L | 1-39 | 68.90 | 4483.13 | |
| L | 53-103 | 77.20 | 5559.57 | CDR-来源的 |
实施例7
通过紫外光谱学测定蛋白浓度
通过紫外光谱学测定本发明的溶液制剂中抗体hum13B8-b的蛋白浓度。该测定是基于氨基酸如色氨酸、酪氨酸和半胱氨酸残基在280nm处的紫外光的吸光度。使用320nm处的吸光度，纠正280nm的吸光度用于光散射。该方法包括样品在水中的按重量稀释，并记录紫外吸收光谱，以确定280nm处的吸光度和320nm处的吸光度。这些吸光度值和实验测定的1.44mL mg-1cm-1的消光系数用于计算hum13B8-b浓度。
实施例8
生物学活性-基于细胞的功能性分析
开发基于功能性细胞的分析用于评估本发明制剂中hum13B8-b阻断人IL-23的生物学活性的能力。该分析评估了hum13B8-b在IL-23应答的细胞系(Kit 225)中抑制IL-23诱导的STAT3激活的能力。系列稀释的hum13B8-b参照物质与检测样品用固定浓度的人IL-23孵育，接着用Kit225IL-23-应答的细胞孵育。使用STAT3捕获和抗p-STAT3检测抗体对，接着用过氧化物酶缀合的抗IgG孵育，并添加化学发光底物，通过ELISA，在细胞裂解物中测定hum13B8-b对STAT3磷酸化的抑制。使用非线性回归四参数逻辑拟合产生抑制应答曲线(“标准曲线”)，其中IC50值表示抑制50％最大应答的抗IL-23的浓度。通过比较检测样品的应答曲线与标准曲线，并计算为参照的百分数，来评估检测样品的相对功效。把相同样品的多个重复的相对功效值组合成一个值得报告的值-相对功效的几何平均值。
实施例9
生物学活性-结合ELISA
在平衡结合ELISA中，评估本发明的制剂中hum13B8-b对IL-23的亲合力，其中系列稀释的参照材料和检测样品用于分析包被了人IL-23细胞因子的板。例如，该分析可用于评价各种可能的治疗制剂中生物学活性的滞留。通过比较检测样品的剂量应答曲线与参照材料的剂量应答曲线，并计算为参照的百分数，以评估检测样品的相对功效。
通过本领域熟知的方法进行ELISA。简要地，添加系列稀释的本发明制剂中的hum13B8-b到已经预先包被有人IL-23蛋白然后被阻断的微量滴定板的孔中。孵育期后，对孔进行洗涤，并添加过氧化物酶缀合的山羊抗人IgG(Fc)检测抗体试剂。再次洗涤孔，并添加化学发光的过氧化物酶底物。通过化学荧光读出信号。使用非线性回归四参数逻辑拟合产生S形剂量应答曲线，其中EC50值表示获得最大IL-23结合信号的50％所需的浓度。通过比较用检测样品获得的结果与基于用参照样品获得的信号水平的标准曲线，计算相对生物学功效。提供结果作为相较于参照抗体溶液的生物学功效百分数。把相同样品的多个重复的相对功效值组合成一个值得报告的值-相对功效的几何平均值。
实施例10
SDS毛细管电泳(CE-SDS)
利用十二烷基硫酸钠的毛细管电泳(CE-SDS)根据大小分离蛋白质。在非还原条件或还原条件下进行CE-SDS。还原性CE-SDS从样品的其它种类中分辨完整抗体，而还原性CE-SDS从彼此，以及从样品中其它的可能的种类分辨游离的重链和轻链。参见，例如，Rustandi等(2008)Electrophoresis 29:3612。
非还原性CE-SDS包括存在N-乙基马来酰亚胺时抗体hum13B8-b的样品的热变性，以烷基化游离的半胱氨酸残基，和SDS。接着，在包含可替换的SDS聚合物基质的毛细管中分离样品，其提供筛分选择性用于分离。整合检测样品中的所有峰，峰面积用于测定样品中主IgG(完整抗体)的百分数。
还原性CE-SDS包括存在2-巯基乙醇时抗体hum13B8-b的样品的热变性，以还原二硫键，和SDS。接着，在包含可替换的SDS聚合物基质的毛细管中分离样品，其提供筛分选择性用于分离。整合检测样品中的所有峰，峰面积用于测定hum13b8-b中完整的重链和轻链的百分数。
实施例11
沉降速度分析超速离心(SV-AUC)
SV-AUC用于研究本发明制剂中的hum13B8-b抗体的四级结构。SV-AUC测定根据离心力的分子沉降速度。该沉降速度提供了样品中存在的分子的分子量信息。Hum13B8-b主要作为一种具有7.0S的沉降系数(s20,w)的种类沉降。该种类的估算分子量为大约150kDa，其与预期的单体的分子量一致。批量之间摩阻比是相似的，其取决于大分子的水合作用和形状。
实施例12
抗体制剂的延伸稳定性
获得了本发明抗体制剂的另外的长期稳定性数据。下面的表4-9提供了批量E和D直到24个月时的示例性稳定性数据。
表4
表5
表6
表7
表8.
表9
表10列出了序列表中的序列。
表10
序列名称
| SEQ ID NO: | 描述 |
| 1 | hum13B8-b HC |
| 2 | hum13B8-b LC |
| 3 | 13B8-b CDRH1 |
| 4 | 13B8-b CDRH2 |
| 5 | 13B8-b CDRH3 |
| 6 | 13B8-b CDRL1 |
| 7 | 13B8-b CDRL2 |
| 8 | 13B8-b CDRL3 |
| 9 | 人IL-23p19 |
| 10 | hum13B8-b HC DNA |
| 11 | hum13B8-b LC DNA |
| 12 | 重链信号序列 |
| 13 | 轻链信号序列 |
Claims (7)
1.一种抗IL-23p19抗体hum13B8-b的稳定的溶液制剂，其包括：
a)50mg/ml-120mg/ml的抗IL-23p19抗体hum13B8-b；
b)10mM的组氨酸缓冲液，pH 5.5-6.0；
c)聚山梨酸酯80；和
d)7％的蔗糖，
其中所述抗体hum13B8-b包括∶
i)包含SEQ ID NO：2的序列的轻链多肽；和
ii)包含SEQ ID NO：1的序列的重链多肽。
2.根据权利要求1所述的稳定的溶液制剂，所述溶液制剂包含至少80mg/ml的抗IL–23p19抗体hum13B8-b。
3.根据权利要求2所述的稳定的溶液制剂，所述溶液制剂包含至少100mg/ml的抗IL–23p29抗体hum13B8-b。
4.根据权利要求1所述的稳定的溶液制剂，所述溶液制剂包含80-120mg/ml的抗IL–23p19抗体hum13B8-b。
5.根据权利要求4所述的稳定的溶液制剂，所述溶液制剂包含100mg/ml的抗IL–23p19抗体hum13B8-b。
6.根据权利要求1所述的稳定的溶液制剂，其中所述溶液制剂包括0.05％(w/v)聚山梨酸酯80，和7％(w/v)蔗糖。
7.权利要求1-5中任一项所述的稳定的溶液制剂在制造用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病或增殖紊乱的药物中的用途。
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