CN104822380B - 新颖的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

某些4,6‑二取代的氨基嘧啶衍生物，其具有芳香族取代基和卤素取代基两者。

Description

新颖的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物
相关申请
本申请是2012年8月23日提交的“用于治疗病毒感染的AV-HALT化合物”修订版美国临时申请61/692,641继续进行的一部分。
发明背景
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(其导致获得性免疫缺陷综合症，AIDS)是一种在人群中相对新的感染，但是它迅速上升为世界上最重要的健康问题之一。在撒哈拉以南的非洲，HIV/AIDS现在已经变成主要的死因，也是全世界第四大杀手(《英国医学期刊》(BMJ)2001；323(7324)：1271)。至2010年末，估计全世界超过3400万人正忍受着HIV感染，包括1680万妇女和340万儿童(世界卫生组织数据)。在2010年，有270万人是HIV新感染者，而且归因于AIDS的致死总数达到150万人。
低等和中等收入国家最饱受HIV祸害(有大约97％的新发感染在那里登记)，但是在西方工业化国家，2010年成人和儿童由于AIDS的死亡数是30,000。
目前已知更好的治疗方法是延长HIV感染患者的生命，但目前发现还无法治愈这种疾病。
当前的抗-HIV药物靶向艾滋病毒生活周期的几个不同阶段以及HIV需要复制和生存的数个酶(Arts等.《冷泉港医学视角》(Cold Spring harb Perspect Med)2012：2(4)：a007161)。一些常用的抗-HIV药物包括核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，NRTI(诸如恩曲他滨、司他夫定、ddI、ddC、d4T、3TC、齐多夫定、阿巴卡韦、泰诺福韦等)；非核苷类逆转录酶抑制剂，NNRTI(如利匹韦林、依曲韦林、奈韦拉平、依法韦伦和地拉韦啶)；蛋白酶抑制剂，PI(诸如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、洛匹那韦和阿扎那韦)；进入抑制剂，包括融合抑制剂(诸如恩夫韦地、马拉韦罗、伊布丽珠单抗等)以及其他，诸如整合酶抑制剂宜升瑞(Isentress)(雷特格韦)(http://www.fda.gov/ForConsumers/byAudience/ForPatientAdvocates/HIVan dAIDSActivities/ucm118915.htm)。
T细胞参与不受控的细胞***的情况被称为T细胞增殖过度，导致免疫超活化。T细胞是免疫***的细胞，其可以发展杀死感染的细胞或肿瘤细胞的能力。当T细胞被抗原接触时，它们被激活、或敏感化并且增殖，也就是说，以更多数量出现(格罗斯曼(Grossman)等.《自然医学》(Nat Med)2006；12；289-295，布伦奇利(Brenchley)等.《自然医学》(Nat Med)2006；12：1365-1371)。这是正常的生理过程，其对保护宿主免受“生病的细胞”(肿瘤细胞和被感染细胞)是有用的。
然而，过度的T细胞激活，并且尤其持续很久的、过度的激活可以导致疾病进展并且被认为是数个慢性疾病(诸如癌症和慢性感染性疾病，包括HIV/AIDS)中一个关键的致病因素(索多拉(Sodora)等.《获得性免疫缺陷综合症》(AIDS)200822：439-446，海勒斯坦(Hellerstein)等.《临床研究杂志》(J Clin Invest)2003；112：956-966，莱奥沃特(Liovat)等.《公共科学图书馆期刊》(PLoS One)2012；7(10)：e46143，科萨日泽(Cossarizza)等.公共科学图书馆期刊》(PLoS One)2012：7(12)：e50728，亨特(Hunt)等.《获得性免疫缺陷综合症》(AIDS)2011；25(17)：2123-2131)。
此外，T细胞的HIV感染取决于此类细胞的活跃***和增殖。首先，被感染的***的T细胞产生大量的HIV颗粒(比在静止的T细胞中的多大约8-10倍)。其次，通过此类HIV颗粒抗原刺激进一步维持如前所述的T细胞激活或增殖。这导致一种危险的“恶性循环”。除由HIV直接抗原刺激之外，在整个HIV疾病过程中，横穿受损的肠道相关淋巴组织(GALT)的微生物易位还维持升高的T细胞激活/增殖(布伦奇利(Brenchley)等.《自然医学》(Nat Med)，2006.12(12)：第1365-71页)。这种慢性循环的事件，经过一段时间，耗尽免疫***。因此，限制T细胞超活化和过度增殖将具有双重效应：它不仅会抑制HIV复制，而且它还将预防功能性CD4T辅助细胞的损失并且减缓疾病进展。
为了试图解决这个尚未满足的医疗需求，我们试图开发旨在提供抗病毒和抗增殖组分的化合物。为了建立这个方法在人类中的概念验证，我们将两种容易可获得的非专利药羟基脲(HU)和双脱氧肌苷(ddI)结合成一种单一的胶囊剂，我们称其为VS411。在VS411中，ddI是抗病毒的组分并且HU是抗增殖的组分。该NRTI，ddI在组合混合物作为一个直接起作用的、靶向HIV编码的反转录酶酶活性的抗逆转录病毒药已经被广泛用于治疗HIV。HU是一种适用于治疗不同肿瘤以及非-肿瘤疾病(诸如镰形细胞贫血和银屑病)的抗增殖药。HU已被用于治疗HIV-感染的个体，特别是与抗逆转录病毒药物，诸如ddI组合。HU抑制细胞的酶核糖核苷酸还原酶，阻塞核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸，因此衰竭细胞内的脱氧核苷酸三磷酸盐(dNTP)池，并且在G1/S期阻止细胞周期(罗瑞(Lori)AIDS，1999；13(12)：1433-42)。通过衰竭dNTP池，HU还通过病毒编码的反转录酶强烈地抑制病毒脱氧核糖核酸(DNA)合成。此外，HU还可以通过慢化T-细胞增殖率而抑制病毒复制(如上所述，HIV-1需要积极***的细胞以最佳地进行复制)。
VS411首次在I期临床试验中被研究，在所述试验中其表现出有利的安全性，并且最佳配制品得以鉴定(德弗尼(De Forni)等.《英国药理学杂志》(Br J Pharmacol.)2010；161(4)：830-843)。然后VS411在概念验证(proof-of-concept)多国II期试验中被研究。在II期研究过程中，VS411在治疗仅28天后表现出出色的安全性和耐受性谱及病毒载量减少和免疫激活。这些结果提供可靠的概念验证证据，具有抗病毒和抗增殖活性的治疗可以在治疗HIV/AIDS中提供临床上显著的益处(罗莉(Lori)等.《公共科学图书馆期刊》(PLoSOne)2012；7(10)：e47485.doi:10.1371/journal.pone.0047485)。
最近，注意力还已经转向细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)，细胞周期和RNA聚合酶II转录的关键调节子。细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)是非受体丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其活性需要细胞周期蛋白并且在控制细胞周期进程中发挥根本性作用。细胞***是一个响应于细胞内和从外部来源的细胞信号而高度受调节的过程(杰勒德(Gerard)等.《前沿生理学》(Front Physiol)2012；3：413)。
到此为止，在人类中已确定13种CDK(Chen等.《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys Res Commun.)2007，354，735-40；玛尼(Mani)等.《调研药物专家评论》(Exp.Opin.Invest.Drugs)2000；9(8)：1849-1870，赛格雷(Sergere)等.《生物化学与生物物理研究通讯》(Biochem Biophys Res Commun.)2000，276，271-277，Hu等.《生物化学化学杂志》(J.Biochem.Chem.)2003；278(10)：8623-8629)。
因为CDK在调节细胞增殖中发挥重要作用，CDK抑制剂在治疗细胞增殖性失调(诸如癌症、神经纤维瘤病、银屑病、真菌感染、内毒素休克、移植排斥、与动脉粥样硬化有关系的血管平滑细胞增殖、弥漫间质性肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎以及术后狭窄和再狭窄(美国专利号6,114,365))中会是有用的。
还已知CDK在细胞凋亡中发挥作用。因此，CDK抑制剂在治疗以下项中会是有用的：癌症；自身免疫性疾病，例如***性红斑性狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病、和自身免疫性糖尿病(罗伯茨(Roberts)等.《国度癌症期刊》(JNatl Cancer)2012；104(6)：476-487，Zoja《关节炎和风湿病》(Arthritis Rheum)2007；56：1629-1637)。事实上，几种药理CDK抑制剂(PCI)目前正在临床试验中作为潜在的癌症疗法(班森(Benson)等.《英国癌症杂志》(Br J Cancer)2007；96(1)：29-37，卢克(Luke)等.《临床癌症》(Clin Cancer)2012；18(9)：2638-2647)。
在过去的几年里，PCI的抗病毒效果还被观察到对抗许多病毒，包括HIV。已经描述了HIV-1复制可能通过抑制CDK而受到影响(丰特(de la Fuente)等.《当今爱滋病研究》(Current HIV Research)，2003，1(2)，131-152；金姆(Y.K.Kim)等.《分子与细胞生物学》(Molecular and Cellular Biology)，2002；22(13)：4622-4637)。特别地，CDK9已经被报道为对HIV-1复制是必要的。CDK9连同细胞周期蛋白T1形成人类正性转录延伸因子(P-TEFb)，调节RNA聚合酶II(RNA Pol II)依赖的转录的延伸阶段(普赖斯(Price)等.《分子细胞生物学》(Mol Cell Biol)2000，20：2629-2634；彼得林(Peterlin)等.《分子细胞》(Mol Cell)2006；23：297-305)。P-TEFb特异地激活从HIV-1长末端重复序列(LTR)启动子的转录(彼里纳斯(Bieniasz)等.PNAS1999；96：7791-7796)。在LTR转录起始后，最新转录的转录激活响应的(TAR)RNA发夹结构招募HIV-1Tat蛋白(该Tat蛋白结合到PTEFb的细胞周期蛋白T1亚基上)并且招募激酶复合体以磷酸化Pol II(彼里纳斯(Bieniasz)等.PNAS 1999；96：7791-7796，Zhang等.《生物化学杂志》(J Biol Chem)2000；275：34314-34319)。最近已经提出HIV-1Tat通过从大的无活性的复合体招募P-TEFb来操作P-TEFb功能平衡从而增加有效HIV-1转录的活性池(巴伯尔科(Barboric)等.《核酸研究》(Nucl Acids Res)2007；35：2003-2012，Sedore《核酸研究》(Nucl Acids Res)2007；35：4347-4358)。P-TEFb激酶活性对于病毒复制既是必要的又限制性的，并且通过小分子(诸如DRB 1)对P-TEFb的抑制终止病毒转录和复制(洛里斯(Flores)等.《美国国家科学院院刊》(Proc Nat Acad Sci USA)1999，96(13)：7208-13)。最有效力的P-TEFb抑制剂夫拉平度2(flavopiridol 2)以非-细胞毒性的浓度通过抑制P-TEFb激酶活性而有效地阻断HIV-1Tat-转录激活和病毒复制，却不影响细胞的转录(Chao《生物化学杂志》(J Biol Chem)2000；275：28345-28348，Chao《生物化学杂志》(J Biol Chem)2001；276：31793-31799)。RNAi-介导的P-TEFb基因沉默抑制宿主细胞中Tat-转录激活和HIV-1的复制而对细胞存活力没有影响(Chiu《病毒学杂志》(JVirol)2004；78：2517-2529)。此外，使用显性阴性形式的CDK9的直接抑制已被证明有效力地抑制HIV-1复制而不影响RNA Pol II转录和细胞存活力(弗洛雷斯(Flores)等.《美国国家科学院院刊》(Proc Nat Acad Sci USA)1999，96(13)：7208-13，萨莱诺(Salerno)等.《基因》(Gene)2007；405：65-78)。
当病原体感染宿主时，它们必须控制细胞功能和生存所必需的其信号转导通路(细胞内的环路，将细胞外的信号从细胞表面传递至核并返回)(科利(Coley)等.《关于生物疗法的专家观点》(Expert Opin.Biol.Ther.)2009)。经由化合物针对在细胞信号通路中起关键作用的某些细胞激酶发挥它们的作用来预防病原体劫用此类途径，生成一个防止感染防火墙。此类方法的好处是治疗性干预的靶标是主要定向在宿主细胞激酶上，而不是在编码靶标的病原体上。此类方法的一个重要结果是其使抗药性的问题最小化。用典型的抗感染药物(其直接作用于直接编码靶标的病原体)治疗可能呈现无效，是由于抗药变异体的产生(汤普森(Thompson)等.《美国医学会杂志》(JAMA)2012；304(3)：321-333，英国科尔集团传染病杂志(UK Coll Group J Inf Dis)2005)。这些抗药的变异体可以迅速出现，是由于编码靶标的病原体自发突变以及在非常短的病原体复制循环期间欠佳的校对机制。哺乳动物宿主细胞酶比微生物更不易突变，是由于哺乳动物宿主细胞有一个更有效的校对机制和实质上更长的复制循环。此外，因为靶向宿主细胞激酶将会远离病原体-编码的靶标，所以这种方法应减少抗此类药物的病原体发展的机会。
基于这个原理，我们开始了初筛抗-HIV化合物，这些化合物在CDK9抑制剂库中进行选择，PCT国际申请(2011年6月30日公开为WO2011077171)“具有蛋白激酶抑制剂活性的4-苯基氨基-嘧啶衍生物(4-Phenylamino-Pyrimidine Derivatives having ProteinKinase Inhibitor Activity)”(“PKI”)格莱夫(Greff)等。
出乎意料地，对这样一个库(其产生许多最初的选中物)的活性测试结果强调CDK9活性和预期的抗-HIV活性之间缺乏直接相关。在大多数情况下，在CDK9抑制和抗-HIV活性之间没有任何相关性，因为具有有效力的CDK9-相关的IC50的化合物表现出弱的抗-HIV谱且反之亦然。
这促使我们去探索一种新的方法：提出在原始库化合物上进行修饰，设计合成路线并且通过合成新颖的化合物来付诸实践，然后将这些化合物逐个地检测，导致新颖类别的、具有所需特性的分子，其是本发明的主题。因为CDK9抑制性活性以及这些分子的选择性不预测抗病毒和/或抗增殖活性，它们通过一个还未知的机制起作用。
发明领域
本发明因此包括新颖药物的发现，新颖药物的发现需要对它们的抗病毒活性进行实验测试，因为仅仅通过检查它们的CDK9活性不能先验地推导出它们的抗-HIV特性。此外，对于它们独立的抗病毒活性，这些新颖的化合物优选地表现出另外引人注目的抗增殖活性，从而为抗-HIV和抗增殖活性的手段提供一种单分子。
根据它们的特性，在本发明中描述的化合物具有被应用到多种另外的抗病毒药物适应症和慢性疾病的潜力。炎症、免疫超活化和免疫细胞过度增殖事实上是许多慢性感染以及心血管、炎症和代谢疾病、肿瘤和由慢性、不受控制的炎症引起的老化的特点。
相关技术说明
在本发明的上下文中，以下引用呈现本领域的大体情况：
对于抗癌活性，大多数的已知CDK抑制剂(诸如罗斯克维汀(Roscovitine)、奥罗莫星(Olomoucine)、purvalanols、paullones、indolinones和7-羟基-星孢菌素(7-hydroxy-staurosporine))依赖CDK1和CDK2的抑制(《药理学新见》(Current Opinion inPharmacology)，2003，3，1-9)。胡尔(M.Huwe)等给出已知CDK抑制剂的概述(胡尔(A.Huwe)等.《德国应用化学》(Angew.Chem.lnt.Ed.Engl.)2003；42(19)：2122-38)。
WO 2011077171 A1披露某些具有蛋白激酶抑制活性的4-苯基氨基-嘧啶衍生物。特别地，在涉及新颖的4,6-二取代的氨基嘧啶化合物的WO 2011077171 A1中描述的发明具有一个主要的、基于芳基氨基嘧啶的新颖性的元素，所述芳基氨基嘧啶具有经取代的、包含-(CH2)n-W取代基(具有n优选为1至3)的芳基部分。优选的W含义包括甲烷磺酰胺、噻吩、吲哚基或异吲哚基、苯二甲酰亚氨基或苯并咪唑-1-基基团。
专利中的化合物代表连接其CDK9-抑制活性与蛋白激酶-相关疾病(诸如疾病和细胞增生性疾病)的化合物库。其结构不同与我们在本专利要求的化合物，因为专利WO2011077171A1中的化合物仅仅是单取代的嘧啶-4-基氨基苯基衍生物。
《生物有机和药用化学通讯》(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)19(2009)17–20(斯蒂尔(Steele)等)报道了具有与在此所描述的化合物结构类似的小分子β-分泌酶抑制剂。尽管与在此所要求的化合物结构类似的程度，值得注意的是在斯蒂尔论文(Steele paper)中提出的化合物显示两个主要差异：
1)它们被呈现为作用于β-分泌酶BACE1(属于分解代谢酶的天冬氨酰蛋白酶类)的阿尔茨海默病(AD)抑制剂；
2)所描述的去-二甲胺化合物具有结构
并且尤其是在位于嘧啶环的6-位的芳香环上缺少任何取代基。此外，取代基X已经在Me、H、Cl、Br、F、OMe、Ph和烯丙基中选定，同时列出的Y取代基是HO2、NH2、NHAc和N-甲基甲磺酰胺(mesilamide)。
在SAR针对嘧啶6-位的进一步细化中，作者们研究Z取代基，其中Z是Ph、2’(N,N二甲基)苯、4’(N,N二甲基)苯、2’-甲基苯、4’-二苯基、但是在论文中未报道具有-OR的Z取代基。
US 2009/0099183 A1披露了基于嘧啶、具有与在此所描述的化合物结构类似的溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂。在初始申请书中最初覆盖的结构式是通用的化学式：
其中R1-R7是氢或非-氢取代基，Q是一个杂原子或附接到一个或多个亚甲基基团上的杂原子，并且X、Y和Z中的两个是N，同时第三个为CH或经取代的C。X、Y和Z中的两个是N的要求与包含嘧啶环的化合物是一致的。
优选的实施例包括以下对于以上通式的选择。此类优选的实施例包括其中X、Y和Z是N、CH或CR。CR的R是烷基、烷氧基、卤素(优选Cl或Br)、NH2、NHR’或NR’R”，其中R'和R"独立地是烷基。特别优选的是其中X和Y是N。
优选的实施例包括其中Q是一个杂原子(优选N、0或S)并且可以被附接到一个或多个亚甲基基团上以在嘧啶环和具有R4、R5和/或R6的苯环之间提供另外的间隔。Q可以是NR，其中R是H或烷基。其中有一个或多个亚甲基基团，该杂原子可以是定向的，这样其被直接附接到嘧啶环上或直接附接到具有R4、R5和/或R6苯环上。例如，Q可以是RN-(CH2)n、(CH2)nNR、O-(CH2)n、(CH2)n-O、S-(CH2)n或(CH2)n-S，其中n典型地是1-10并且R是H或烷基。特别优选的是其中Q是NH。
诸位发明人不得不选一个种类作为先导，其完全不同于本专利中所要求的化合物。选的种类代表上述相同的化学式，其中：X和Y是N，Z是CH；Q是NH；R1是苯基-CH2-O-；R2是Br；R3是NH2；R4是N+(＝O)O-；并且R5、R6和R7是H。
《当前医药化学》(Current Medicinal Chemistry)2011；18(3)：342-358(Németh等)报道了基于4-苯基氨基-6-苯基嘧啶核心(可能具有作为抗-HIV化合物的潜力)的CDK9抑制剂的选择性家族。对于这些选择性CDK9抑制剂的合成的起点和它们在治疗HIV感染中的评估源自两个另外的公开文件：
a)Choidas,A.；Backes,A.；Cotten,M.；Engkvist,O.；Felber,B.；Freisleben,A.；Gold,K.；Greff,Z.；Habenberger,P.；Hafenbradl,D.；Hartung,C.；Herget,T.；Hoppe,E.；Klebl,B.；Missio,A.；ller,G.；Schwab,W.；Zech,B.；Bravo,J.；Harris,J.；Le,J.；Macritchie,J.药理学上有活性的4,6-二取代的氨基嘧啶衍生物作为蛋白激酶的调制因子(Pharmaceutically active4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives asmodulators of protein kinases)，PCT国际申请WO 2005026129，2005；《美国化学文摘》(Chem.Abstr.)；2005；142；336376；
b)瓦博纳茨(Wabnitz,P.)；沙尼尔蒂(Schanerte,H.)；斯塔姆(Stumm,G.)；弗赖塔(Freitag)，J.基于嘧啶的CDK抑制剂用于治疗疼痛(Pyrimidine-based CDK inhibitorsfor treating pain)，PCT国际申请WO2006/125616，2006；《美国化学文摘》(Chem.Abstr.)，2007,146,781。
这些描述的化合物是从4-氯-6-(取代的-苯基)-嘧啶起始来合成并且分成不同类别，由该通用结构所描述：
B被描述为H或Me。在B＝H的情况下，根据C(H、Me、Cl、F、NO2、NH2)，在论文中报道的这些化合物可以是单取代的亦或二取代基的。本论文的关键方面是所描述的这些化合物是在(6-苯基-嘧啶-4-基)-苯胺核心结构作修饰以便产生选择性CDK9/CycT1激酶抑制剂而衍生的，其假设是CDK9抑制中的选择性是用于抑制HIV-1增殖的潜力的主要方面。然而，在本论文中提出的实验数据集对于这些化合物在HIV中的活性当然不是结论性的。事实上，当本发明者测试最有希望的CDK9抑制剂的活性时，CDK9活性和病毒抑制作用之间没有直接相关性变得很明显。
发明简述
正如之前所讨论的，几种氨基嘧啶衍生物已经披露于文献，并且它们中的一些已经被描述为具有在HIV领域中应用的潜力化合物。然而，在此示例的这些化合物中没有一个已经包含在本发明的通式(I)中，或是抗-HIV活性证据非常令人信服。
事实上，在本发明者研究期间他们出人意料地发现仅少数具有良好CDK9活性的化合物展示了有效力的抗-HIV活性。这种不一致表明这些化合物靶向一种细胞机制，该细胞机制还未鉴定。
诸位发明者现在已经发现具有化学式(I)的化合物(下面描述)发挥一种有效力的孤立型抗-HIV活性，其在优选的情况下还与一种潜在有吸引力的抗增殖活性在同一个分子中结合，而不管它们是否发挥好或坏的CDK9抑制剂活性。因此，这些化合物提供了一个潜在新的方法来治疗HIV疾病。
在论文《当前医药化学》(Current Medicinal Chemistry)2011；18(3)：342-358(Németh等)中所要求的化合物(其将会落在在本申请的权利要求中)被排除在本通式外。
因此，本发明的第一目的是提供由化学式(I)代表的新颖的4,6-二取代的氨基嘧啶化合物，其具有芳香族的取代基，其是直接地或间接地附接到该嘧啶环的两个非-相邻的碳上。这些化合物物的通式是以下：
其中X、Y和Z是氢或卤素取代基，R1是一个烷氧基、苄氧基或芳氧基基团，R2是一个附接到杂原子的基团并且R3是附接到一个碳或杂原子的基团。在优选的实施例中：
X、Y和Z是H、F、Cl；
R1是OR，其中R是氢或一个任选地经取代的基团，该基团选自直链或支链的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和杂环基、CF3、CCl3、芳基或在位置2、3和/或4中经取代的芳基、苄基或在位置2、3和/或4中经取代的苄基；
R2是H、OH、烷氧基、芳氧基、苄氧基、CH2OR(其中R是H、直链或支链的芳基、环烷基或烷基)、CH2NR’R”(其中R’和R”独立地是H、直链或支链的芳基、环烷基或烷基)、CHO、OCOW(其中W是直链或支链的芳基或烷基或C-卤素3)、CONR’R”(其中R’和R”独立地是H、烷基、C2-6闭环合烷基、(CH2)2-6-杂环、(CH2)2-6-OH、环烷基和芳基)、COOR(其中R是H、烷基、环烷基和芳基)、CH2NHSO2R(其中R是H、烷基、环烷基和芳基)、Cl、Br、F、饱和的或未饱和的4-哌啶、经取代的和未经取代的CH2-N-苯并咪唑、经取代的和未经取代的NH-2-苯并咪唑、CONRNR’R”(其中R、R’和R”独立地是H、烷基、环烷基和芳基)、NRCOOR’(其中R和R’独立地是H、烷基、环烷基和芳基)、NR’R”(其中R’和R”独立地是H、烷基、环烷基和芳基)、NHCOR(其中R是H、烷基、环烷基和芳基)、硝基、OCH2CH2-杂环、OCOR(其中R是H、烷基、环烷基和芳基)、OCONR’R”(其中R’和R”独立地是H、烷基、环烷基和芳基)、OCOOR(其中R是H、烷基、环烷基和芳基)、NHCOOR(其中R是H、烷基、CH2C-卤代3、环烷基和芳基)、NRCONR’R”(其中R、R’和R”独立地是H、烷基、环烷基和芳基)、NRCOOR’(其中R和R’独立地是H、烷基、环烷基和芳基)、NHSO2R(其中R是H、烷基、环烷基和芳基)、NHSO2NR’R”(其中R’和R”独立地是H、烷基、环烷基和芳基)、
R3是OH、烷氧基、芳氧基、苄氧基、Cl、F、吗啉基、N-甲基哌嗪基、硝基、NR’R”(其中R’和R”独立地是H、烷基)、NHCOR(其中R是H、烷基、环烷基和芳基)、NHSO2R(其中R是H、烷基、环烷基和芳基)、COOR(其中R是H、烷基、环烷基和芳基)、CONR’R”(其中R’和R”独立地是H、烷基、(CH2)2-6-OH、环烷基和芳基)。
在本发明的具体实施例中，该具有通式(I)的化合物选自下组：
实例1 N-(3-((苄基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例2 N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例3 2-(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮；
实例4 N-(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苄基)甲烷磺酰胺；
实例5 N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二胺；
实例6 (2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)甲醇；
实例7 2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯并酰肼；
实例8 N-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例9 N-(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)甲烷磺酰胺；
实例10 (2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)(甲基氨磺酰基)胺；
实例11 N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例12 4-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-硝基酚；
实例13 (2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)(环己基氨磺酰基)胺；
实例14 2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯；
实例15 (2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
实例16 N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-氯苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例17 (5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲醇；
实例18 5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-吗啉代苯甲酸乙酯；
实例19 (5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-吗啉代苯基)甲醇；
实例20 2-(2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮；
实例21 2-羟基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯；
实例22 N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例23 N-苄基-2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺；
实例24 (2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)甲醇；
实例25 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
实例26 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基新戊酸酯；
实例27 2,2,2-三氯乙基2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸酯；
实例28 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
实例29 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲醛；
实例30 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯
实例31 N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例32 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯酚；
实例33 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯并酰肼；
实例34 N-(4-甲氧基-3-((苯基氨基)甲基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例35 N-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例36 N-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺
实例37 N-(4-甲氧基-3-((甲基氨基)甲基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例38 5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺
实例39 N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-乙氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例40 N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-氟苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例41 4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺；
实例42 2-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N4-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二胺；
实例43 N-(3-(氨基甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
实例44 2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺；
实例45 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺；
实例46 2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸N-甲基-酰肼；
实例47 2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺；
实例48 N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例49 2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸；
实例50 N-{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺；
实例51 {2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-氨基甲酸甲酯；
实例52 1-{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-3-甲基-脲；
实例53 N-{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-2,2-二甲基-丙酰胺；
实例54 N3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
实例55 N-{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲酰胺；
实例56 {2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-脲；
实例57 (3-氟-4-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例58 (3-甲氧基-4-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例59 2-甲氧基-N4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺；
实例60 N-{2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲烷磺酰胺；
实例61 [6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺；
实例62 N1-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例63 [6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺；
实例64 N1-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例65 (4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例66 4-甲氧基-N1-[6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
实例67 (4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例68 4-甲氧基-N1-[6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
实例69 [6-(2-苄氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺；
实例70 2-[6-(3-氨基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚；
实例71 N1-[6-(2-苄氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例72 [6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺；
实例73 N1-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例74 [6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺；
实例75 N1-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例76 (4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(2-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例77 4-甲氧基-N1-[6-(2-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
实例78 [6-(2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺；
实例79 N1-[6-(2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例80 [6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺；
实例81 N1-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例82 [6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺；
实例83 N1-[6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例84 N-{5-[6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-甲酰胺；
实例85 [6-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺；
实例86 N1-[6-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例87 (3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例88 5-氟-4-甲氧基-N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
实例89 N1-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例90 5-氟-N1-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例91 5-氟-N1-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
实例92 4-氟-6-甲氧基-N3-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
实例93 乙酸2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酯；
实例94 二甲基-氨基甲酸2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酯；
实例95 碳酸2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酯甲酯；
实例96 [6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-硝基-4-苯氧基-苯基)-胺；
实例97 N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-苯氧基-苯-1,3-二胺；
实例98 {2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲基-氨基甲酸甲酯；
实例99 4-甲氧基-N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-N3-甲基-苯-1,3-二胺；
实例100 (4-乙氧基-3-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例101 4-乙氧基-N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
实例102 [6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-氟-3-硝基-苯基)-胺；
实例103 (4-乙氧基-3-硝基-苯基)-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例104 4-氟-N1-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
实例105 4-乙氧基-N1-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
实例106 2-氟-N4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-N1,N1-二甲基-苯-1,4-二胺；
实例107 2-氯-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚；
实例108 2-二甲基氨基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚；
实例109 2-二甲基氨基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例110 2-乙氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚；
实例111 2-乙氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例112 2-乙氧基-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例113 2-二甲基氨基-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例114 2-乙氧基-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚；
实例115 (3-溴-4-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例116 [6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[4-甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-胺；
实例117 N-{5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺；
实例118 {5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-氨基甲酸甲酯；
实例119 {5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-脲；
实例120 (4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺；
实例121 2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚；
实例122 5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚；
实例123 5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚；
实例124 5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚；
实例125 碳酸5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酯甲酯；
实例126 乙酸5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酯；
实例127 5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例128 5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例129 5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例130 5-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例131 5-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例132 2-氯-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例133 2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸甲酯；
实例134 2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺；
实例135 N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例136 2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例137 3-氟-2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例138 3-氟-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例139 5-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例140 3-氟-5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例141 5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例142 5-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例143 4-氟-2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
实例144 4-氟-5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例145 5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例146 4-氟-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例147 5-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；
实例148 5-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；
如以上所描述的一种化合物或其盐可以与至少一种药物载体或稀释剂组合以形成一种本发明的药用组合物。
一种化合物、其盐或本发明的药用组合物可以用于一种或多种方法。在一个方法中，病毒感染可以通过以下项步骤降低：该步骤包括以一种量给予本发明的一种化合物、其盐或药用组合物，该量有效地降低病毒载量。
在另一个方法中，与病毒感染相关的炎症和/或免疫超活化可以通过以下来治疗:以一种量向有需要的患者给予本发明的一种化合物、其盐或药用组合物，该量有效地降低炎症和/或免疫***超活化。
在另外的一个方法中，与病毒感染相关的炎症和/或免疫超活化可以通过以下来治疗：以一种量向有需要的患者给予本发明的一种化合物、其盐或药用组合物，该量有效地降低病毒载量和炎症和/或免疫***超活化。
参照以下详细说明，本发明的这些以及其他方面将变得明显。
发明详细说明
在阐述本发明之前，阐述在下文中使用的某些术语的定义可能对其理解是有帮助的。
在本描述中，术语“烷基”指的是单价直链或支链、具有指定范围内的碳原子数目的饱和脂肪族烃基团。因此，例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)指的是己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔丁基、正-和异丙基、乙基以及甲基中的任一个。如另一个实例，“C1-4烷基”指的是正-、异-、仲-和叔丁基、正-和异丙基、乙基以及甲基。
该烷基基团可以是经取代的或未经取代的。当被取代时，一个或多个取代基团优选是独立选自烷基、环烷基、杂脂环族、芳基、杂芳基、卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、氰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、酰基、酰氧基、经取代的亚氨基和经取代的氨基的一种或多种。
术语“环烷基”指的是具有在指定范围内的碳原子数目的烷烃的任何单环或二环。例如，“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)因此指的是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。
“氮杂环烷基”指的是如以上所定义的环烷基基团，其中发生环碳被一个氮取代。
术语“杂环烷基”指的是如以上所定义的环烷基基团，其中环碳之一已经被一个杂原子取代，该杂原子在N、O、S之间选择。
“烯基”包含单价烃基，所述单价烃基具有直链、环或支链基团，以及其组合，其包括至少一个碳-碳双键。该烯基基团可以是经取代的或未经取代的。
当被取代时，一个或多个取代基团优选是独立选自烷基、酰基、环烷基、杂脂环族、芳基、卤烷基、烷氧基以及经取代的氨基的一种或多种。
“烷氧基”指的是基团“-O-烷基”，其通过举例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基以及类似物。其另外指的是基团“-O-烷基-W-烷基”，其中W是O或N；例如-O-(CH2)n-W-(CH2)m，其中n和m独立地是1-10。烷氧基基团可以是未经取代的或例如被烷基、环烷基、烯基、酰基、芳基或一个或多个杂环基团取代的；
“经取代的氨基”表示基团-NRR，其中R基团独立地选自氢、羟基、酰基、烷基、环烷基、芳基，或R基团可以与氮结合到一起以形成一种杂环(例如哌啶、哌嗪、或一个吗啉环)。
“经取代的亚氨基”表示基团＝NR，其中R优选地选自氢、羟基、烷基和酰基。
“芳基”指的是一种6至14个碳原子的未饱和的芳香族碳环型基团，具有一个单环(例如苯基)或多元稠环(例如萘基或蒽基)。芳基基团可以是未经取代的或经取代的；在后者的情况中，该取代基或这些取代基优选独立地选自烷基、芳基、卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、氰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、酰基、酰氧基、硝基、以及经取代的氨基。
“杂环”包含“杂芳基”和“杂脂环族”。
杂环的实例包含噁唑、哌啶、哌嗪和吗啉。
术语“杂芳基”指的是(i)一种包含从1至4个杂原子的5-或6-元芳香族环，这些杂原子独立地选自N、O和S，其中每个N是任选地以氧化物形式，或(ii)一种9-或10-元二环、稠合的环***，其包含从1至4个杂原子，这些杂原子独立地选自N、O和S，并且其中在稠合的环***中，这些环中的任何一个或多个包含一个或多个杂原子，至少一个环是芳香族的，在环中每个N任选地是以氧化物形式，并且每个S任选的是S(O)或S(O)2。适合的杂芳基包含例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、色烯基、色满基、异色满基、噌啉基、喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并***基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、吲哚林基、异吲哚啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二噁英基(即)、苯并-1,3-二氧杂环戊烯基(即)、噻唑基、以及异噻唑基。
“环烷基”包含环烷基基团，其包含3个和8个之间的碳原子并且具有一个单一的环状环，由环丙基、环丁基、环戊基、以及环辛基阐明。该环烷基环可以是经取代的或未经取代的。
此外，经取代的环烷基环携带一个或多个取代基基团，优选地，这些取代基基团独立地选自烷基、芳基、卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、氰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、酰基、酰氧基、硝基、以及经取代的氨基。
“杂脂环族”指的是在这一个或多个环中具有一个或多个原子的单环或稠环基团，这些原子优选地选自氮、氧和硫。这些环还可以具有一个或多个双键。然而，这些环不具备完全共轭π-电子***。该杂脂环族环可以是经取代的或未经取代的。
当被取代时，优选地，一个或多个取代基团独立地选自烷基、芳基、卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、氰基、磺酰胺基、氨基磺酰基、酰基、酰氧基、硝基、以及经取代的或未经取代的氨基。
术语“饱和的或单-不饱和的杂环”指的是(i)一种4-至7-元的、包含至少一个碳原子以及自1至4个杂原子的饱和的或单-不饱和的杂环，这些杂原子独立地选自N、O和S，其中每个S可任选地被氧化为S(O)或S(O)2或(ii)一种6-至10-元的、饱和的或单-不饱和的、包含1至4个杂原子的桥联或稠合的杂二环，这些杂原子独立地选自N、O和S，其中每个S任选地被氧化为S(O)或S(O)2。适合的饱和的杂环包含例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、硫代吗啉基(thiazinanyl)氮杂环庚烷基以及二氮杂卓基。一类适合的饱和的或单-不饱和的杂环由包含至少一个碳原子和从1至4个杂原子的4-至7-元环代表，这些杂原子独立地选自N、O和S，其中每个S任选地被氧化为S(O)或S(O)2。另一个适合的类由5-或6-元的、包含总数为从1至2个杂原子的、饱和的杂环，这些杂原子选自1至2个N单子、零至1个O原子、以及零至1个S原子，其中该S原子任选地是S(O)或SO2。适合的单不饱和环杂环包括对应于在前面的句子中列出的饱和杂环的那些，其中发生一个单键被一个双键置换(例如，一个碳碳单键被一个碳碳双键置换)。
应当理解的是，适用于本发明的特定的环和环***并不限于在前面的段落中列出的那些。这些环和环***仅仅是代表。
除非明确规定相反或从上下文中是另外清楚的，在此描述的任何各种环状环和环***可以在任何环原子(即任何碳原子或任何杂原子)上被附接到其余化合物，其条件是一种稳定的化合物产生。
除非明确规定相反，所有在此引用的范围是包括端值的。
例如，描述为包含从“1到4个杂原子”的杂芳香族环表示该环可以包含1、2、3或4个杂原子。还应当理解的是任何在此引用的范围在其范畴内包括在那个范围内的所有子范围。因此，例如，一个描述为包含从“1到4杂原子”的杂环作为其方面旨在包括包含2至4个杂原子、3或4个杂原子、1至3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。作为另一个实例，一个描述为任选地被“从1至5个取代基”取代的苯基或萘基作为其方面旨在包括一个被1至5个取代基、2至5个取代基、3至5个取代基、4至5个取代基、5个取代基、1至4个取代基、2至4个取代基、3到4个的取代基、4个取代基、1至3个取代基、2至3个取代基、3个取代基、1至2个取代基、2个取代基以及1个取代基取代的苯基或萘基。
当任何变量在任何组分或在描绘和描述本发明的化合物的任何化学式中发生不止一次时，其在每次出现时的定义与其在其它每次出现时的定义相独立。而且，取代基和/或变量的组合仅在这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
除非明确规定相反，被一个指定的取代基取代允许在一个环的任何原子上，条件是此类环取代是化学允许的并且结果是一种稳定的化合物。
如本领域的普通技术人员将会意识到，本发明的某些化合物可以作为互变异构体存在。所有这些化合物的互变异构的形式，无论单独分离的还是以混合物分离的，都在本发明的范围之内。例如，在实例中，其中一个羟基(-OH)取代基被允许在一个杂芳香族环上并且酮-烯醇互变异构是可能的，应当理解的是，事实上该取代基以整体或以部分地以酮形式存在，在此例如对于一个羟基吡啶基取代基而言：
在杂芳香族环的一个碳原子上具有一个羟基取代基的本发明的化合物被理解包括其中仅羟基存在的化合物、其中仅互变异构的酮式(即，一个氧代取代基)存在的化合物、以及其中酮和烯醇形式都存在的化合物。
一种“稳定的”化合物是一种化合物，其可以被制备和分离，并且在一段时间内其结构和特性保持不变或可以基本上没有引起改变，该段时间足以为了在此所描述的目的(例如向一位受试者治疗性或预防性给药)允许使用该化合物。本发明的化合物限于由化学式I囊括的稳定化合物。
术语“卤素”(“halogen”)(或“卤素”(“halo”))指的是氟(fluorine)、氯(chlorine)、溴(bromine)和碘(iodine)(可替代地，被称为氟(fluoro)、氯(chloro，)、溴(bromo)和碘(iodo))。
术语“卤烷基”指的是一个如以上所定义的烷基基团，其中一个或多个氢原子已经被卤素替代(即F、Cl、Br和/或I)。
因此，例如“C1-6卤烷基”(或“C1-C6卤烷基”)指的是如以上所定义的具有一个或多个卤素取代基的C1至C6直链或支链的烷基基团。术语“氟烷基”具有一个类似的含义，只是卤素取代基被限制为氟。适合的氟烷基基团包含系列(CH2)0-4CF3(即三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-正-丙基等)。特别感兴趣的氟烷基是CF3。
术语“C(O)”指的是羰基。术语“S(O)2”和“SO2”各自指的是磺酰基。术语“S(O)”指的是亚磺酰基。
“酰基”基团指的是C(O)-R”基团，其中R”优选地选自氢、羟基、烷基、卤烷基、环烷基、经取代的氨基、任选地被一个或多个烷基、卤烷基、烷氧基、卤素和经取代的氨基基团取代的芳基、任选地被一个或多个烷基、卤烷基、烷氧基、卤素和经取代的氨基基团取代的杂芳基(通过一个环碳键合)以及任选地被一个或多个烷基、卤烷基、烷氧基、卤素和经取代的氨基取代的杂脂环族(通过一个环碳键合)。酰基基团包括醛类、酮类、酸类、酰基卤类、酯类和酰胺类。优选的酰基基团是羧基基团，例如酸和酯。
酯包括氨基酸酯衍生物。该酰基基团在酰基基团的任一端可以被附接到一个化合物骨架上，即经由C或R”。其中，该酰基基团经由R”附接，然后C将承受另外的取代基，诸如氢或烷基。
术语“磺酰基”表示—SO2—R基团，其中R是氢、烷基、一个碳环、一个杂环、碳环-取代的烷基或杂环-取代的烷基，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环是如在此所定义的。具体的磺酰基基团是烷基磺酰基(即—SO2-烷基)，例如甲基磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；芳烷基磺酰基，例如苄基磺酰基。
术语“氨磺酰基”表示—SO2—NRR’基团，其中R和R’独立地是氢、烷基、碳环、杂环、碳环-取代的烷基或杂环-取代的烷基，其中该烷基、烷氧基、碳环和杂环是如在此所定义的。具体的氨磺酰基是烷基氨磺酰(即—SO2-NH-烷基和—SO2-N-烷基2)，例如甲基氨磺酰基；芳基氨磺酰基，例如苯基氨磺酰基；芳烷基氨磺酰基，例如实例苄基氨磺酰基。
从上述所有，技术人员清楚的是其名字是一个复合的名字的任何基团，诸如例如环烷基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基羰氧基、芳基烷基、杂环基烷基以及类似物，必须通过从它们来源的部分作为惯例解释。作为举例，一个诸如杂环基烷氧基基团是一个烷氧基基团，例如烷氧基，其中烷基部分进一步被一个杂环基基团取代，并且其中烷基和杂环基是如以上所定义的。
术语“盐”表示在本发明的实施例之一和酸性或碱性分子之间形成的任何离子化合物，该酸性或碱性分子可以向/从其配偶体捐赠或接受离子粒子。还包括季胺盐。
药学上可接受的(即无毒的、生理上可接受的)盐是优选的，尽管其他盐也是有用的。具有化学式(I)的化合物的盐可以例如通过一种具有化学式(I)的化合物与一定量的酸或碱(诸如当量的量)在一种其中盐沉淀的介质中或在水介质中反应随后通过冷冻干燥来形成。
术语“生理学上可接受的盐”指的是保留生物有效性和具体化合物特性的那些盐。生理学上可接受的盐通常是非常有用的，因为他们在药用组合物中可以具有改进的稳定性和/或溶解度，超过该化合物的游离碱形式或游离酸形式。一种生理学上可接受的盐可以通过一种游离碱与一种无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸和类似物)或有机酸(诸如乙酸、草酸、苹果酸、马来酸、甲基磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸和类似物)的反应来获得。一种生理上可接受的盐还可以通过一种游离酸与一种碱(诸如钠、钾或氢氧化锂、碳酸氢盐或碳酸盐和类似物)的反应来获得。
示例性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates或tosylates)和十一酸盐以及类似物。此外，通常被认为是适合于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸是已知的。
具有化学式(I)的化合物的生理学上可接受的盐还包括无机碱或有机碱的盐，例如碱或碱土金属，特别是钠、钾、锂、钙、镁、铵、铁、铜、锌、锰、铝盐和类似物。特别地，碱加成盐是铵、钾、钠、钙、镁盐。衍生自药学上可接受的有机非-毒性碱的盐包含伯、仲或叔胺、经取代的胺(包含天然发生的经取代的胺)、环形胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、二乙胺、三甲胺、三丙胺、三乙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨基丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、普鲁卡因、哈胺青霉素、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂以及类似物的盐。特别地，有机无-毒性碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
术语“溶剂化物”表示通过溶剂分子与溶质(溶剂化作用)结合形成的一种化合物。溶质可以是任何本发明的实施例并且该溶剂可以是水或任何有机溶剂。
如上所述，本发明提供4,6-二取代的的氨基嘧啶、其生理学上可接受的盐以及其用途。这些化合物是通式：
其中X、Y和Z是在化合物的环1和环3上不同位置中的氢或卤素取代基，并且R2是氢、卤素、经取代的或未经取代的氨基、羟基、OR、(其中R是烷基、芳基、C3-8环烷基、氮杂环烷基、杂环烷基、OCOR’(R’是烷基或芳基)磺酰基氨基、N-磺酰基氨基、N-氨磺酰基氨基、氨磺酰基氨基、烷基或芳基磺酰基氨基、N-烷基或N-芳基磺酰基氨基)、CH2R(其中R是OH)、OR’(R’是烷基或芳基)、经取代的或未经取代的氨基、杂芳基、CHO、COOR”(其中R”是烷基或芳基)、CONRaRb(其中Ra和Rb独立地是烷基或芳基)、NHC(O)NRcRd(其中Rc和Rd独立地是氢、烷基或芳基)，并且R3是卤素、经取代的或未经取代的氨基、N-吗啉基、N-(N’-甲基)哌嗪、羟基、OR(其中R是烷基或芳基)、OCOR’(R’是烷基或芳基)磺酰基氨基、N-磺酰基氨基、N-氨磺酰基氨基、氨磺酰基氨基、烷基或芳基磺酰基氨基、N-烷基或N-芳基磺酰基氨基。
优选的实施例包括以下对于以上通式的选择。
优选的实施例包括以下结构：
其中W、X、Y和Z独立地是H或F；R1是CH3或CH2CH3、i-Pr、n-Bu、i-Bu和t-Bu、CH2-Ph；R2是NH2、NHCH3、NHCOCH2-哌啶、NHCOOCH2CCl3、NHSO2CH3、NH(SO2)NHCH3、NH(SO2)N(CH3)2、NSO2NHCH2CH2CH3、NSO2NH-环己基、NO2、OH、O-苄基、OCH2CH2-吗啉基、CONH2；R3是Cl、F、OH、OCH3、OCH2CH3、NHCH3、NHCH2CH3、CH3、CH2CH3、吗啉基和N-甲基哌嗪基、OCOC(CH3)3、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CH2NH-苯基、CH2NH-苄基、CH2-苯并咪唑、CH2-邻苯二甲酰亚胺、CHO、COOCH3、COOCH2CH3、CON-环戊基、CONHCH2-嘧啶、CONHNH2、SO2NH2、SO2NHCH3。
本发明特别优选的化合物以及其生理学上可接受的盐在以下列表中示出。
提高一种或多种本发明的化合物的溶解度和/或生物利用度对于某些用途可能是有利的。
除非另外说明，当提及具有化学式(I)自身的化合物时和提及其任何药用组合物或提及任何包括他们的治疗时，本发明包括本发明的化合物的同分异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、复合体、代谢物、前药、载体、N-氧化物以及药学上可接受的盐。
具有化学式(I)的化合物的代谢物是具有化学式(I)的相同化合物在体内(例如向对其有需求的哺乳动物给药时)被转换为的任何化合物。典型地，然而不代表一个限制性的例子，当给予一种具有化学式(I)的化合物时，同样的衍生物可以转化为多种化合物，例如包括更多的可溶性衍生物，像羟化衍生物，其很容易排出。因此，任何这些羟化衍生物根据代谢途径从而发生，可以被视为具有化学式(I)的化合物的代谢物。
对于某些用途，准备一种化合物(或其生理学上可接受的盐)作为“前药”可以是有利的。如在此使用，术语“化合物”包括母体化合物的一种前药形式。“前药”在此指的是一种化学物质，优选但不仅仅共价地键合，其在体内被转化为母体化合物(I)。因为在一些情况下前药比母体化合物更容易进行给药，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给药而生物可利用的，而这种母体化合物却不行。这种前药在药用组合物中还具有改进的超过母体化合物的溶解性。前药的一个实例将是本发明的一个母体化合物，其作为一种酯(“前药”)给药，以便于促进跨细胞膜的传递，其中水溶解性对移动性是有害的。但是一旦处于该细胞中(其中水溶解性是有益的)，然后它被代谢性地水解成羧酸(活性实体)。这样一种前药通常是无活性的(或较小活性)直到转化为活性形式。
N-氧化物是具有化学式(I)的化合物，其中氮和氧通过配位键拴连。
如果一个手性中心或同分异构中心的另一种形式存在于本发明的化合物，这样一种同分异构体或多种同分异构体的所有形式(包括对映体和非对映体)旨在于此覆盖。含有手性中心的化合物可以用作外消旋混合物、一种在对映异构体意义上富集的混合物，或使用众所周知的技术可以分开外消旋混合物并且各个对映体可以单独使用。在化合物具有不饱和碳双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)同分异构体是在本发明的范围之内。
在化合物可能存在互变异构形式，如酮-烯醇互变异构体的情况下，每个互变异构的形式无论均衡地存在或显著地以一种形式存在都被考虑为包括在本发明之内。
这些化合物的药用组合物和其生理学上可接受的盐是本发明优选的实施例。本发明的化合物的药用组合物(即如上所述的化合物和其盐)可以通过本领域众所周知的方法生产，例如通过常规混合、溶解、粒化、制备糖衣、磨细、乳化、封装包囊、包埋或冻干方法。
药用组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体或稀释剂用常规方式来来配制。适当的配制品通常取决于所选择的给药途径。
方法和结果
体外CDK9/细胞周期蛋白T测定
本发明中所述的化合物的活性可以使用可商购的IMAP筛选表达测定试剂盒(Screening Express Assay Kit)(分子器件)经由荧光偏振通过测量由人类CDK9/细胞周期蛋白T激酶复合物对荧光标记的肽的磷酸化确定。
将测试化合物用100％DMSO稀释至5mM的母液浓度，然后用H2O或100％DMSO进一步稀释至所希望的浓度。
每个反应由5nM酶组成：CDK9/细胞周期蛋白T(Proqinase cat#0371-0345-1)、400nM TAMRA-Rbtide(源自人类视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白的合成的15-mer肽，用TAMRA染料标记，Genecust Europe)、12μM ATP(＝Kmapp Sigma-Aldrich)和激酶缓冲液：20mMMOPS pH 7(Sigma-Aldrich)、1mM DTT(Sigma-Aldrich)、10mM MgCI2(Sigma-Aldrich)、0.01％吐温20(Sigma-Aldrich)。
对于每一个反应，包含TAMRA-Rbtide、ATP和激酶缓冲液的4或6μl与在H2O中的2μl稀释的化合物或在100％DMSO溶液中的0.028μl化合物组合。激酶反应是通过添加2μl稀释酶起始。允许将该反应在室温下运行1小时。该反应通过添加15μl IMAP珠粒(1:400珠粒在进行性的(100％缓冲液A)1X缓冲液中)来终止。在另外的1小时后，使用Analyst GT(分子设备公司(Molecular devices))测量荧光偏振(Ex：550-10nm，Em：590-10nm，Dich：561nm)。
生物测定
本发明中所述的化合物的生物活性在以下测定中评估：
抗HIV(AV)的抗病毒活性
将激活的初始T细胞用HIV-1实验室菌株感染，然后培养和暴露于不同浓度的测试化合物。通过测量病毒蛋白p24来分析HIV复制并且和表示为未经处理的对照的百分数。然后计算病毒复制(AV)的抑制(AV＝100减去与对照相比的p24％，对照的AV＝0％)。计算针对抗病毒活性的抑制浓度50％(AV50)。
抗增殖活性(AP)
培养初始T细胞并且暴露于不同浓度的测试化合物。通过基于流式细胞术技术测量有丝***指数(即一个群体的细胞经历的细胞***的数目)来分析细胞增殖。细胞有丝***指数表示为未经处理的对照的百分数。然后计算细胞增殖(AP)的抑制(AP＝100减去与对照相比的细胞有丝***指数％，对照的AP＝0％)。计算针对抗增殖能力的抑制浓度50％(AP50)。
细胞毒性
培养初始T细胞并且用不同浓度的测试化合物处理。通过基于流式细胞术技术测量存活细胞的百分数，与未经处理的对照＝100％)相比，来分析存活力。计算中毒剂量50％(TD50)。
在所有的生物测定中，可商购的CDK9抑制剂也包括在该分析中：夫拉平度(阿伏西地(Alvocidib)，赛诺菲-安万特基团(Sanofi-Aventis))和罗斯克维汀(Roscovitine)(塞利西利(Seliciclib)，希雷斯公司(Cyclacel))。在表2、3和4中，ND表示未确定。
表1.化合物的CDK9IC50值。
使用如下所述的代码A、B、C和D来表示IC50值：
A <0.1μM
B <1.0μM
C <10μM
D >10μM
测试化合物显示出从低的纳摩尔至微摩尔范围的的广泛范围的CDK9IC50值
表2.化合物的抗病毒活性(AV50)值。
表3.化合物的抗增殖能力(AP50)值。
表4.化合物的TD50值
我们鉴定出一些具有良好的抗病毒和抗增殖活性和良好细胞毒性谱的化合物：实例5、10、13、16、26、31、32、41、43、45、62、64、73、75、79、83、111、112、123、127、128、129、130、131、141、142、143、144、145、146、147。可商购的化合物的分析显示CDK9抑制和抗-HIV活性之间没有相关性。事实上，尽管具有有效的CDK9IC50值，罗斯克维汀(Roscovitine)和夫拉平度在我们的测定中证明了差的抗-HIV和细胞毒性谱。
当我们测试具有效力的抗-CDK9活性的化合物(已经公开于《专利申请WO2011077171A1)时，我们将这些测试结果与可商购的化合物罗斯克维汀(Roscovitine)和夫拉平度的那些进行比较。出人意料地，我们没有发现在CDK9抑制和良好的抗病毒活性之间直接相关性。下面的表显示了一些具有有效力CDK9IC50值的示例的化合物，虽然不具有好的抗病毒活性谱。
表5.具有有效力的抗-CDK9活性和弱的抗-HIV活性的化合物的实例。CDK9IC50通过表1中描述的编码来代表。
分析方法(HPLC-MS，NMR)
沃特斯(Waters)HPLC/MS：
MS探测器：沃特斯SQD
UV探测器：沃特斯996DAD
分离模块：沃特斯Alliance 2795
HPLC：
柱：沃特斯XBridge C18、5cm x 4.6mm、3.5μm。
溶剂A：水/0.1％HCOOH
溶剂B：AcCN
乙腈：公司；G Chromasolv(34998)
水：Mili-Q Academic
甲酸：公司；特纯(27001)
流速：2ml/min
注射：5μg
MS：
离子化：ES+/ES-
源区块温度：110℃
脱溶剂温度：250℃
脱溶剂气体：500L/h
锥孔气体：80L/h
毛细管：3000V
锥孔：30V
提取器：6V
透镜电压：0.1V
扫描：1秒内80至1000m/z。
扫描间延迟：0.1s
在氘化溶剂(DMSO-d6)中在Brucker Avanve 300MHz AV光谱仪上)记录1H NMR光谱。化学位移δ是以百万分率(ppm)。
实例的合成
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯酚(实例32)
步骤1：
将14.898g 4,6-二氯嘧啶(100mmol)溶解在600ml 1,2-二甲氧基乙烷中，并且将该烧瓶适当地用氩填充。添加2.311g四(三苯基膦)钯[0](2mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在氩气氛下添加15.196g 2-甲氧基苯基-硼酸(100mmol)、31.80g无水Na2CO3(300mmol)和150ml水。将该混合物在2小时期间加热至回流温度并且回流另外的2小时。将该反应混合物倒入1000ml冷水中，并且用200-200ml的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，用活性炭脱色并且在减压下蒸发。将残余物通过柱层析(用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱)来纯化。将级分蒸发至干，并且将残余物从己烷中过滤以得到呈白色固体的纯产物。产量：18.76g(85％)。保留时间：3.88min.，(M+H)+＝221；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.10(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝7.77Hz,1H),7.55(t,1H),7.23(d,J＝8.34Hz,1H),7.13(t,1H),3.91(s,3H)。
步骤2：
将1.088g 3-羟基-4-甲氧基苯胺(5mmol)添加至1.214g 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在步骤1获得)(5.5mmol)在50ml叔丁醇的溶液里。添加4ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流3小时。然后将该混合物冷却至30℃，将沉淀滤出并且用叔丁醇和二***充分洗涤。将固体悬浮在250ml 5％NaHCO3溶液中并且用100-100ml乙酸乙酯-四氢呋喃＝5:1的混合物萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物在50ml的乙腈中回流并且冷却至0℃。在一小时之后将呈灰白色的固体的纯产物滤出。产量：1.43g(88％)。保留时间：2.08-2.36min.，(M+H)+＝324，(M+H)-＝322；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.31(s,1H),9.02(bs,1H),8.61(s,1H),7.92(d,J＝7.11Hz,1H),7.42(m,1H),7.35(s,1H),7.16(m,2H),7.06(m,1H),6.92(m,1H),6.88(m,1H),3.88(s,3H),3.74(s,3H)。
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基新戊酸酯(实例26)
将226mg 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯酚(在实例32、步骤2中获得)(0.7mmol)溶解在10ml N,N-二甲基甲酰胺中并且冷却至0℃。添加79mg KOtBu(0.7mmol)并且搅拌半小时。添加95μl新戊酰氯并且将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在50g冰上并且添加1ml Na2CO3饱和溶液。将其进行搅拌直至冰融化，并且然后将沉淀的固体滤出、用水充分洗涤。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶、用二***洗涤并且风干。产量：156mg(55％)。保留时间：3.01min.，(M+H)+＝408，(M+H)-＝406；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.52(s,1H),8.65(s,1H),7.95(d,J＝6.15Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝8.01Hz,1H),7.38(m,2H),7.17(d,J＝8.01Hz,1H),7.09(m,2H),3.89(s,3H),3.74(s,3H),1.31(s,9H)。
4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(实例41)
步骤1
将3.45g钠(150mmol)溶解在250ml甲醇中，并且一次性添加15.612g 4-氟-3-硝基苯胺(100mmol)。将该混合物回流3天。将该混合物在减压下进行蒸发并且添加400ml水。将混合物用150-150ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至100ml。将其冷却至0℃后，添加40ml用HCl气体饱和的乙酸乙酯，将其在这个温度下搅拌30分钟。将沉淀的固体滤出，用乙酸乙酯、二***充分洗涤，并且在真空干燥器中经P2O5干燥。将产物不经进一步纯化而直接用于随后的步骤。产量：19.51g(95％)。保留时间：1.43min.，(M+H)+＝169，(M+H)-＝167。
步骤2
将5.115g 4-甲氧基-3-硝基-苯基-氯化铵(在步骤1中获得)(25mmol)添加至5.517g 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(25mmol)在80ml的叔丁醇中的溶液里，并且将该混合物回流6小时。然后将其冷却至30℃，将沉淀的黄色固体滤出并且用叔丁醇、二***充分洗涤，并且在真空干燥器中经P2O5干燥。将产物不经进一步纯化而直接用于随后的步骤。产量：9.08g(93％)。保留时间：2.82min.，(M+H)+＝353，(M+H)-＝351。
步骤3
将9.00g(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在步骤2中获得)(23.14mmol)悬浮在200ml甲醇-二氯甲烷＝3-1中，并且添加3.23ml三乙胺(2.34g，23.14mmol)以得到一种澄清溶液。小心地添加1.50g Pd催化剂(10％Pd在活性炭上)并且将其在H2气氛中在室温、在标准气压下剧烈搅拌直至TLC指示反应结束。将催化剂滤出并且将滤液在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱层析(用0％->1％的在氯仿中的甲醇洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种淡橙色固体。产量：4.71g(63％)。保留时间：0.50-1.93-2.28min.，(M+H)+＝323，(M+H)-＝321；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.18(s,1H),8.58(s,1H),7.91(d,J＝6.69Hz,1H),7.41(m,1H),7.33(s,1H),7.15(d,J＝8.01Hz,1H),7.06(t,J＝7.17Hz,1H),6.92(s,1H),6.75(s,2H),4.78(s,2H),3.87(s,3H),3.74(s,3H)。
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺(实例45)
步骤1
将11.50g钠(500mmol)溶解在250ml甲醇中，并且一次性添加20.157g 2-氯-5-硝基苯甲酸(100mmol)。将该混合物回流3天。然后将其冷却至0℃，将沉淀的固体滤出并且用二***充分洗涤，并且在真空干燥器中经P2O5干燥。将产物不经进一步纯化而直接用于随后的步骤。产量：21.26g(97％)。保留时间：2.46min.，(M+H)-＝196；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.07(s,2H),7.10(d,J＝9.30Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤2
将300ml甲醇冷却至0℃并且逐滴添加100ml亚硫酰氯。然后一次性添加21.91g 2-甲氧基-5-硝基-苯甲酸钠盐(在步骤1中获得)(100mmol)。将该混合物在室温下搅拌一小时并且回流过夜。然后将其在减压下蒸发，添加300ml饱和NaHCO3溶液并且搅拌一小时。将沉淀的固体滤出，用水充分洗涤，并且在真空干燥器中经P2O5干燥。将产物不经进一步纯化而直接用于随后的步骤。产量：16.04g(76％)。保留时间：3.19min.，(M+H)+＝212，(M+H)-＝210(低强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.48(s,1H),8.43(d,J＝9.24Hz,1H),7.40(d,J＝9.09Hz,1H),3.98(s,3H),3.84(s,3H)。
步骤3
将16.00g 2-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(在步骤2中获得)(75.76mmol)溶解在400ml甲醇中，并且添加68.82g SnCl2X 2H2O(305mmol)。将该混合物回流一天。然后将其在减压下蒸发，在冰浴中冷却并且添加300ml饱和Na2CO3溶液。将混合物用150-150ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至100ml。将其冷却至0℃后，添加40ml用HCl气体饱和的乙酸乙酯，将其在这个温度下搅拌30分钟。将沉淀的淡棕色固体滤出，用乙酸乙酯、二***充分洗涤，并且在真空干燥器中经P2O5干燥。将产物不经进一步纯化而直接用于随后的步骤。产量：9.81g(59％)。保留时间：0.43-0.96min.，(M+H)+＝182(低强度)。
步骤4
将4.135g 4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基-氯化铵(在步骤3中获得)(19mmol)添加至4.413g 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(20mmol)在80ml的叔丁醇中的溶液里，并且将该混合物回流6小时。然后将该混合物冷却至30℃，将沉淀滤出并且用叔丁醇和二***充分洗涤。产量：7.04g，黄色固体(92％)。
将以上制备的一部分盐酸盐转化为碱性形式并且如下进行纯化：将300mg(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵悬浮在100ml饱和NaHCO3溶液中，并且将其用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱层析(用氯仿洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种黄色固体。产量：172mg(63％)。保留时间：2.57min.，(M+H)+＝366，(M+H)-＝364；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.55(bs,1H),8.90(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J＝6.27Hz,1H),7.63(m,2H),7.34(s,1H),7.27(m,2H),7.17(t,J＝7.41Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H)。
步骤5
将201mg(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在步骤4中获得)(0.5mmol)悬浮在15ml四氢呋喃中，添加115mg氨基锂(4mmol)，并且将其在密封管中搅拌四天。将其倒在冰上并且用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈白色固体的纯产物。产量：104mg(59％)。保留时间：0.46-1.90-2.25min.，(M+H)+＝351，(M+H)-＝349；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),8.65(s,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝6.48Hz,1H),7.86(d,J＝7.20Hz,1H),7.68(bs,1H),7.55(bs,1H),7.45(m,1H),7.09(s,1H),7.10(m,3H),3.89(s,6H)。
N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二胺(实例5)
将123mg N,N-二甲基-苯-1,4-二胺(0.9mmol)添加至220mg 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(1mmol)在25ml的叔丁醇中的溶液里，并且添加2ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，以及将该混合物回流5小时。然后将该混合物冷却至30℃，将沉淀滤出并且用叔丁醇和二***充分洗涤。将固体悬浮在50ml 5％NaHCO3溶液中并且用30-30ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈灰白色固体的纯产物。产量：112mg(38％)。保留时间：0.49-2.29-2.47min.，(M+H)+＝321，(M+H)-＝319；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.23(s,1H),9.56(s,1H),7.91(dd,J3＝7.68Hz,J4＝1.71Hz,1H),7.43(m,3H),7.28(s,1H),7.15(d,J＝8.22Hz,1H),7.05(t,1H),6.75(d,J＝9.00Hz,2H),3.86(s,3H),2.67(s,6H)。
N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-氯苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例16)
步骤1
将60ml乙醇冷却至0℃并且逐滴添加20ml亚硫酰氯。然后一次性添加20.16g 2-氯-5-硝基苯甲酸(100mmol)。将该混合物在室温下搅拌一小时并且回流过夜。然后将其在减压下蒸发，添加200ml饱和NaHCO3溶液并且用100-100ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发以得到呈黄色油状的产物。将产物不经任何进一步纯化或分析研究而直接用于随后的步骤。产量：22.3g(97％)。
步骤2
将9.185g 2-氯-5-硝基-苯甲酸乙酯(在步骤1中获得)(40mmol)溶解在225ml乙醇和150ml 3M盐酸的混合物中，并且添加36.10g SnCl2X2H2O(160mmol)。将该混合物在室温下搅拌一天。然后将其倒在300g冰上，并且通过小心地添加53g固体Na2CO3将该pH调节到7-8。将混合物用150-150ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至一种棕色油。将产物不经进一步纯化或分析研究而直接用尽于下一步骤。产量被认为是其已经是100％。
步骤3
将7.99g 5-氨基-2-氯-苯甲酸乙酯(在步骤2中获得)(40mmol)溶解在150ml 2-丙醇中，添加6.257g 4,6-二氯嘧啶(42mmol)和6.97ml三乙胺(5.06g，50mmol)。将该混合物回流5天。然后将其在减压下蒸发，添加150ml水并且将其用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱层析(用氯仿洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种白色固体。产量(对于两个步骤)：4.74g(38％)。保留时间：3.99min.，(M+H)+＝312，(M+H)-＝310；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.15(bs,1H),8.55(s,1H),8.07(s,1H),7.91(d,J＝8.70Hz,1H),7.54(d,J＝7.41Hz,1H),6.63(s,1H),4.34(q,2H),1.32(t,3H)。
步骤4：
将5.00g 2-氯-5-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸乙酯(在步骤3中获得)(16mmol)溶解在200ml乙醇中并且将该烧瓶适当地用氩填充。添加1.322g四(三苯基膦)钯[0](1.15mmol)并且将该混合物在50℃下搅拌30分钟。然后在氩气氛下添加3.477g 2-甲氧基苯基-硼酸(23mmol)和12.76ml三乙胺(9.26g，92mmol)。将该混合物回流7天。然后将其在减压下蒸发，添加150ml水并且将其用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用活性炭脱色，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱层析(用氯仿洗脱)纯化。在蒸发选择的级分之后，将产物从二异丙醚中过滤，呈一种白色固体。产量：2.68g(44％)。保留时间：3.37min.，(M+H)+＝384，(M+H)-＝382；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.95(s,1H),8.75(s,1H),8.18(s,1H),8.00(m,2H),7.52(m,3H),7.19(d,J＝7.50Hz,1H),7.05(m,1H),4.35(m,2H),3.91(s,3H),1.34(m,3H)。
步骤5：
将1.00g 2-氯-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸乙酯(在步骤4中获得)(2.6mmol)溶解在50ml干四氢呋喃中并且冷却至0℃。分部分地添加396mg LiAlH4(10.42mmol)并且将其在室温下搅拌另外的一小时。添加2-丙醇以便分解过量的LiAlH4并且将其倒在80g冰上。将该溶液用40-40ml乙酸乙酯–四氢呋喃＝5:1混合物萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物在10ml的乙腈中回流并且冷却至0℃。在一小时之后将呈淡黄色的固体的纯产物滤出。产量：550mg(62％)。保留时间：2.63min.，(M+H)+＝342，(M+H)-＝340；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.76(s,1H),8.71(s,1H),7.96(d,J＝5.97Hz,1H),7.81(m,2H),7.48(m,2H),7.34(d,J＝6.00Hz,1H),7.18(d,J＝6.18Hz,1H),7.08(m,1H),5.42(m,1H),4.57(s,2H),3.90(s,3H)。
步骤6：
将500mg{2-氯-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲醇(在步骤5中获得)(1.46mmol)溶解在50ml干二氯甲烷和5ml干N,N-二甲基甲酰胺的混合物中。一次性添加256μl三氯化磷(402mg，2.93mmol)并且将其在室温下搅拌过夜。然后将该混合物倒在60ml 5％NaHCO3溶液上并且用30-30ml二氯甲烷萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将产物不经任何进一步纯化或分析研究而直接用尽于下一步骤。产量被认为是其已经是100％。
步骤7：
将71mg苯并咪唑(0.6mmol)溶解在8ml N,N-二甲基甲酰胺中并且冷却至0℃。添加28mg氢化钠(60％在矿物油中，0.7mmol)并且将该混合物在这个温度下搅拌30分钟。加入180mg(4-氯-3-氯甲基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在步骤6中获得)(0.5mmol)在2ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液并且将其在室温下搅拌另外的一小时。然后将该混合物倒在60ml 5％NaHCO3溶液上并且用30-30ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物在10ml的乙腈中回流并且冷却至0℃。在一小时之后将呈淡黄色的固体的纯产物滤出。产量：43mg(19％)。保留时间：2.62min.，(M+H)+＝442，(M+H)-＝440；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.69(s,1H),8.54(s,1H),8.37(s,1H),7.90(m,2H),7.71(s,1H),7.48(m,3H),7.34(s,1H),7.20(m,4H),7.06(s,1H),5.60(s,2H),3.85(s,3H)。
2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯并酰肼(实例7)
将40mg 2-氯-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸乙酯(在实例16、步骤4中获得)(0.1mmol)溶解在250μl水合肼并且在密封管中在150℃下加热半小时。然后添加20g的冰并且将沉淀的固体通过过滤收集，用水充分洗涤，并且在真空干燥器中经P2O5干燥。灰白色固体。产量：32mg(91％)。保留时间：0.46-2.12min.，(M+H)+＝370，(M+H)-＝368；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.85(s,1H),9.56(s,1H),8.73(m,1H),7.96(m,1H),7.88(m,1H),7.75(m,1H),7.47(m,3H),7.18(m,1H),7.08(m,1H),4.51(s,2H),3.90(s,3H)。
N-(4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例8)
将200mg 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯酚(在实例32、步骤2中获得)(0.62mmol)溶解在50ml干乙腈中，添加173mg 4-(2-氯-乙基)-吗啉-4-鎓氯化物(0.93mmol)和257mg K2CO3(1.86mmol)。将该混合物回流3天。然后将其在减压下蒸发，添加70ml水和1ml饱和Na2CO3溶液并且将其用30-30ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶、用二***洗涤并且风干以得到灰白色固体。产量：176mg(66％)。保留时间：0.50-2.02min.，(M+H)+＝437，(M+H)-＝435；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.39(s,1H),8.62(s,1H),7.94(dd,J3＝8.49Hz,J4＝1.59Hz,1H),7.44(t,1H),7.35(s,1H),7.33(d,J＝2.04Hz,1H),7.18(m,2H),7.07(t,1H),6.94(d,J＝8.70Hz,1H)4.07(t,2H),3.88(s,3H),3.74(s,3H),3.58(t,4H),2.71(t,2H),2.48(t,4H)。
N-(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)甲烷磺酰胺(实例9)
将97mg 4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(在实例41、步骤3)(0.30mmol)溶解在10ml干吡啶中并且冷却至0℃。一次性添加31μl甲磺酰氯(46mg，0.4mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将其在减压下蒸发，添加50ml水并且用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种灰白色固体。产量：46mg(38％)。保留时间：0.51-2.14-2.39min.，(M+H)+＝441，(M+H)-＝439；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.84(bs,1H),8.94(s,1H),8.68(s,1H),7.87(d,J＝7.41Hz,1H),7.57(m,2H),7.48(t,J＝7.50Hz,1H),7.37(s,1H),7.19(d,J＝8.27Hz,1H),7.09(m,2H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),2.98(s,3H)。
(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)(甲基氨磺酰基)胺(实例10)
将97mg 4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(在实例41、步骤3中获得)(0.3mmol)溶解在15ml干乙腈中，一次性添加55mg碳酸钾(0.4mmol)和52mg甲基氨磺酰氯(0.4mmol)并且将该混合物回流过夜。然后将其在减压下蒸发，添加50ml水并且用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种灰白色固体。产量：51mg(41％)。保留时间：0.50-2.26-2.44min.，(M+H)+＝416，(M+H)-＝414；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.21(bs,1H),8.85(s,1H),8.57(s,1H),7.84(d,J＝6.69Hz,1H),7.60(m,2H),7.43(m,1H),7.27(d,J＝8.37Hz,1H),7.24(m,1H),7.17(t,J＝7.44Hz,1H),7.09(d,J＝8.82Hz,1H),7.06(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.50(s,3H)。
N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例11)和4-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-硝基酚(实例12)
步骤1：
将4.692g 4-氯-3-硝基苯胺(27.19mmol)添加至6.00g 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(27.19mmol)在100ml的叔丁醇中的溶液里。添加5ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流过夜。然后将该混合物冷却至30℃，将沉淀滤出并且用叔丁醇和二***充分洗涤。将固体悬浮在250ml 5％NaHCO3溶液中并且用80-80ml乙酸乙酯–四氢呋喃＝5:1的混合物萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物在30ml的乙腈中回流并且冷却至0℃。在一小时之后将呈黄色的固体的纯产物滤出。产量：8.16g(84％)。保留时间：3.65min.，(M+H)+＝357，(M+H)-＝355；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.31(s,1H)9.81(s,1H),8.68(s,1H),7.97(t,2H),7.71(d,J＝8.88Hz,1H),7.56(s,1H),7.48(t,1H),7.20(d,J＝8.31Hz,1H),7.09(t,1H),3.92(s,3H)。
步骤2：
将2.25g(4-氯-3-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在步骤1中获得)(6.3mmol)溶解在30ml的甲醇中，添加1.70g甲醇钠(31.45mmol)并且运用微波辐射将其在密封管中在140℃下加热2小时。然后将其蒸发掉，添加100g冰并且用1M盐酸将该pH调节到6-8。将该溶液用80-80ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物通过硅胶柱层析(用在己烷中的20％->80％乙酸乙酯洗脱)来纯化。在蒸发选择的级分之后，将产物从二***中滤出并且风干。分离了两种主要产物：
获得了呈黄色固体的N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(较高Rf)。产量：932mg(42％)。保留时间：2.57-2.79min.，(M+H)+＝353，(M+H)-＝351；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.82(bs,1H),8.72(s,1H),8.43(d,J＝2.67Hz,1H),7.97(dd,J4＝7.71Hz,J5＝1.74Hz,1H),7.86(dd,J4＝9.09Hz,J5＝2.70Hz,1H),7.46(m,2H),7.38(d,J＝9.18Hz,1H),7.19(d,J＝8.13Hz,1H),7.09(t,J＝7.14Hz,1H),3.91(s,3H),3.90(s,3H)。
获得了呈橙色固体的4-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-硝基酚(低Rf)。产量：121mg(6％)。保留时间：2.42-2.69min.，(M+H)+＝339，(M+H)-＝337；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.60(bs,1H),9.73(s,1H),8.70(s,1H),8.46(d,J＝2.61Hz,1H),7.96(dd,J4＝7.67Hz,J5＝1.62Hz,1H),7.76(dd,J4＝9.00Hz,J5＝2.67Hz,1H),7.48(dt,J4＝8.85Hz,J5＝1.71Hz,1H),7.41(d,J＝0.72Hz,1H),7.19(d,J＝8.46Hz,1H),7.14(d,J＝9.00Hz,1H),7.08(t,J＝7.32Hz,1H),3.90(s,3H)。
(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)(环己基氨磺酰基)胺(实例13)
将97mg 4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(在实例41、步骤3中获得)(0.3mmol)溶解在15ml干乙腈中，一次性添加55mg碳酸钾(0.4mmol)和79mg环己基氨磺酰基(0.4mmol)并且将该混合物回流过夜。然后将其在减压下蒸发，添加50ml水并且用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种灰白色固体。产量：55mg(38％)。保留时间：3.12min.，(M+H)+＝484，(M+H)-＝482；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.41(s,1H),8.60(s,1H),8.24(bs,1H),7.92(d,J＝7.50Hz,1H),7.62(d,J＝2.01Hz,1H),7.44(m,2H),7.35(s,1H),7.15(m,2H),7.06(t,J＝7.59Hz,1H),6.99(d,J＝8.85Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.10(m,1H),1.70(m,2H),1.61(m,2H),1.48(m,1H),1.10(m,5H)。
2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯(实例14)
合成在以前如实例16的步骤4进行了描述。
(2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(实例15)
将77mg 2-氯-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸乙酯(在实例16、步骤4中获得)(0.2mmol)溶解在1.74ml吡咯烷中并且在50℃下加热五天。然后添加80ml水并且将其用30-30ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。在0℃下，将残余物从2ml乙腈中结晶。将白色固体通过过滤收集，用二***洗涤并且风干。产量：65mg(79％)。保留时间：2.79min.，(M+H)+＝409，(M+H)-＝407；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.84(s,1H),8.74(s,1H),7.96(d,J＝6.48Hz,1H),7.86(s,1H),7.68(d,J＝8.25Hz,1H),7.47(m,3H),7.19(d,J＝7.17Hz,1H),7.08(m,1H),3.90(s,3H),3.49(m,2H),3.15(m,2H),1.86(m,4H)。
(2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)甲醇(实例6)
合成在以前如实例16的步骤5进行了描述。
5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(实例17)
步骤1
将22.963g 2-氯-5-硝基-苯甲酸乙酯(在实例16、步骤1获得)(100mmol)溶解在300ml干乙腈中并且添加33.28ml 1-甲基哌嗪(30.05g，300mmol)。将该混合物在室温下搅拌一天。然后将其倒在800g冰上并且将其用120-120ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。通过添加二***将残余物结晶，在0℃下搅拌30分钟之后，通过过滤收集黄色固体。产量：22.57g(77％)。保留时间：0.45-1.98–2.37min.，(M+H)+＝294；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.33(s,1H),8.18(d,J＝9.06Hz,1H),7.18(d,J＝9.06Hz,1H),4.33(m,2H),3.25(bs,4H),2.42(bs,4H),2.22(s,3H),1.33(t,3H)。
步骤2
将14.67g 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-苯甲酸乙酯(在步骤1中获得)(50mmol)溶解在250ml乙醇和185ml 3M盐酸的混合物中，并且添加45.13g SnCl2X 2H2O(200mmol)。将该混合物在室温下搅拌3天。然后将其倒在800g冰上，并且通过小心地添加70g固体Na2CO3将该pH碱化。将混合物用150-150ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至一种黄色油。将残余物从40ml乙腈中结晶以得到呈黄色固体的纯产物。产量：4.87g(39％)。保留时间：0.44min.，(M+H)+＝264；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):6.91(d,J＝8.13Hz,1H),6.70(s,1H),6.64(d,J＝7.80Hz,1H),4.97(s,2H),4.21(q,2H),2.78(bs,4H),2.37(bs,4H),2.18(s,3H),1.30(t,3H)。
步骤3
将2.107g 5-氨基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯(在步骤2中获得)(8mmol)添加至2.206g 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(10mmol)在80ml的2-丙醇中的溶液里，并且添加4ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，以及将该混合物回流5小时。然后将其倒在150ml水上，添加50ml的饱和Na2CO3溶液并且用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至一种棕色油。将粗产物通过硅胶柱层析(用在氯仿中的2％->10％甲醇洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种淡黄色固体。产量：1.88g(53％)。保留时间：2.15min.，(M+H)+＝448，(M+H)-＝446。根据HPLC分析，该产物包含约30％的作为副产物的异丙酯。将其不经任何进一步纯化和NMR鉴定而用于下一步骤。
步骤4：
将1.88g 5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯(在步骤3中获得)(4.2mmol)溶解在100ml干四氢呋喃中并且冷却至0℃。分部分地添加639mg LiAlH4(16.80mmol)并且将其在室温下搅拌另外的两小时。添加2-丙醇以便分解过量的LiAlH4，并且将其倒在150g冰和30ml的饱和Na2CO3溶液的混合物上。将该溶液用50-50ml乙酸乙酯–四氢呋喃＝5:1混合物萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物在20ml的乙腈中回流并且冷却至0℃。在一小时之后将呈淡黄色的固体的纯产物滤出。产量：1.64g(96％)。保留时间：0.47-1.80min.，(M+H)+＝406，(M+H)-＝404；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.50(s,1H),8.62(s,1H),7.93(d,J＝6.72Hz,1H),7.60(m,2H),7.42(m,2H),7.16(d,J＝7.23Hz,1H),7.05(m,2H),5.11(bs,1H),4.55(s,2H),3.89(s,3H),2.81(m,4H),2.46(m,4H),2.23(s,3H)。
5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-吗啉代苯甲酸乙酯(实例18)
步骤1
将22.963g 2-氯-5-硝基-苯甲酸乙酯(在实例16、步骤1获得)(100mmol)溶解在300ml干乙腈中并且添加26.16ml吗啉(26.14g，300mmol)。将该混合物在室温下搅拌一天。然后将其倒在800g冰上并且将其用120-120ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。通过添加二***将残余物结晶，在0℃下搅拌30分钟之后，通过过滤收集黄色固体。产量：24.6g(88％)。保留时间：3.61min.，(M+H)+＝281；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.37(s,1H),8.22(d,J＝9.09Hz,1H),7.20(d,J＝9.24Hz,1H),4.32(q,2H),3.71(bs,4H),3.25(bs,4H),1.32(t,3H)。
步骤2
将14.01g 2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸乙酯(在步骤1中获得)(50mmol)溶解在250ml乙醇和185ml 3M盐酸的混合物中，并且添加45.13g SnCl2X 2H2O(200mmol)。将该混合物在室温下搅拌3天。然后将其倒在800g冰上，并且通过小心地添加70g固体Na2CO3将该pH碱化。将混合物用150-150ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至一种暗黄色油。将粗产物通过硅胶柱层析(用在氯仿中的1％->5％甲醇洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中结晶以得到一种棕色固体。产量：5.60g(45％)。保留时间：0.45–1.66min.，(M+H)+＝251；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):6.93(d,J＝8.34Hz,1H),6.74(s,1H),6.66(d,J＝7.71Hz,1H),5.01(s,2H),4.22(q,2H),3.63(bs,4H),2.77(bs,4H),1.26(t,3H)。
步骤3
将2.64g 5-氨基-2-吗啉-4-基-苯甲酸乙酯(在步骤2中获得)(10.55mmol)添加至2.91g 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(13.2mmol)在100ml的2-丙醇中的溶液里，并且添加4ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，以及将该混合物回流2小时。然后将其倒在150ml水上，添加50ml的饱和Na2CO3溶液并且用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种淡棕色固体。产量：3.20g(70％)。保留时间：2.81min.，(M+H)+＝435，(M+H)-＝433；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.63(s,1H),8.66(s,1H),7.95(d,J＝6.78Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝8.04Hz,1H),7.43(m,2H)7.15(m,2H),7.08(t,J＝7.26Hz,1H),4.29(m,2H),3.90(s,3H),3.70(m,4H),2.91(m,4H),1.31(m,3H)。
(5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-吗啉代苯基)甲醇(实例19)
将1.83g 5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-吗啉代苯甲酸乙酯(在实例18、步骤3)(4.2mmol)溶解在100ml干四氢呋喃中并且冷却至0℃。分部分地添加639mgLiAlH4(16.80mmol)，并且将其在室温下搅拌另外的一小时。添加2-丙醇以便分解过量的LiAlH4，并且将其倒在150g冰和30ml的饱和Na2CO3溶液的混合物上。将该溶液用50-50ml乙酸乙酯–四氢呋喃＝5:1混合物萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈黄色固体的纯产物。产量：1.37g(83％)。保留时间：2.27-2.42min.，(M+H)+＝393，(M+H)-＝391；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.52(s,1H),8.63(s,1H),7.94(d,J＝6.87Hz,1H),7.65(m,2H),7.40(m,2H),7.17(d,J＝7.47Hz,1H),7.06(m,2H),5.12(s,1H),4.58(s,2H),3.89(s,3H),3.72(m,4H),2.81(m,4H)。
2-(2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(实例20)
将293mg邻苯二甲酰亚胺钾衍生物(1.58mmol)添加至475mg(4-氯-3-氯甲基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例16、步骤6中获得)(1.32mmol)在10ml干N,N-二甲基甲酰胺中的溶液里，并且将其在50℃下搅拌五小时。然后将该混合物倒在100g冰和10ml的饱和Na2CO3溶液的混合物上。将该溶液用50-50ml乙酸乙酯–四氢呋喃＝5:1混合物萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物在20ml的乙腈中回流并且冷却至0℃。在一小时之后将呈淡黄色的固体的纯产物滤出。产量：178mg(29％)。保留时间：3.48min.，(M+H)+＝471，(M+H)-＝469；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.68(s,1H),8.37(s,1H),7.90(m,6H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝8.04Hz,2H),7.35(s,1H),7.15(d,J＝7.80Hz,1H),7.05(t,J＝6.42Hz,1H),4.83(s,2H),3.85(s,3H)。
2-羟基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯(实例21)
步骤1
将15.31g 5-氨基水杨酸(100mmol)溶解在120ml甲醇中并且添加15ml浓缩硫酸。将该混合物回流一天。将600g冰添加至该溶液里并且将其用100ml二氯甲烷萃取一次。将有机层废弃，通过添加5M NaOH溶液将无机层的pH调到中性，并且将其用100-100ml二氯甲烷进一步萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。残余的棕色固体未经进一步纯化而直接用于随后的步骤。产量：10.79g(65％)。保留时间：0.45–1.12min.，(M+H)+＝168，(M+H)-＝166。
步骤2
将2.32g 5-氨基-2-羟基-苯甲酸甲酯(在步骤1中获得)(13.87mmol)溶解在100ml2-丙醇中，添加2.250g 4,6-二氯嘧啶(15.26mmol)和3.48ml N-乙基-二异丙胺(6.46g，20mmol)。将该混合物回流过夜。然后将其在减压下蒸发，添加150ml水并且将其用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物在20ml的乙腈中回流并且冷却至0℃。在一小时之后将呈淡棕色的固体的纯产物滤出。产量：2.40g(62％)。保留时间：3.41min.，(M+H)+＝280，(M+H)-＝278；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.31(s,1H),9.80(s,1H),8.43(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J＝7.95Hz,1H),7.00(d,J＝8.58Hz,1H),6.69(s,1H),3.90(s,3H)。
步骤3：
将582mg 5-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-羟基-苯甲酸甲酯(在步骤2中获得)(2.08mmol)溶解在50ml 1,2-二甲氧基乙烷中，并且将该烧瓶适当地用氩填充。添加116mg四(三苯基膦)钯[0](0.10mmol)并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在氩气氛下添加380mg 2-甲氧基苯基-硼酸(2.5mmol)、1.06g Na2CO3(10mmol)和5ml水。使混合物回流5小时。然后将其在减压下蒸发，添加150ml水并且将其用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用活性炭脱色，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈黄色固体的纯产物。产量：165mg(23％)。保留时间：2.79min.，(M+H)+＝352，(M+H)-＝350；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.26(s,1H),9.57(s,1H),8.65(s,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J＝5.79Hz,1H),7.82(d,J＝7.44Hz,1H),7.45(m,1H),7.37(s,1H),7.17(d,J＝7.14Hz,1H),7.07(m,1H),7.00(d,J＝8.52Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H)。
N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例22)
将113mg 3-氟-4-甲氧基苯胺(0.8mmol)添加至221g 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(1mmol)在40ml的叔丁醇中的溶液里。添加1ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流3小时。然后将其蒸发掉，添加50ml 5％NaHCO3溶液并且用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将该残余物从最小量的乙腈中结晶。产量：53mg(15％)。保留时间：2.78min.，(M+H)+＝326，(M+H)-＝324；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.61(s,1H),8.68(s,1H),7.95(d,J＝6.24Hz,1H),7.77(d,J＝13.20Hz,1H),7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.32(d,J＝7.98Hz,1H),7.12(m,3H),3.90(s,3H),3.82(s,3H)。
N-苄基-2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺(实例23)
将402mg(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例45、步骤4中获得)(1mmol)在2.2ml苄胺中在100℃下加热4小时。添加50g冰并且将其用30-30ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱层析(用氯仿洗脱)纯化。在蒸发选择的级分之后，将产物从二异丙醚中结晶，呈一种灰白色固体。产量：293g(66％)。保留时间：3.06min.，(M+H)+＝441，(M+H)-＝439；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.58(s,1H),8.73(bs,1H),8.64(s,1H),8.01(s,1H),7.95(d,J＝6.36Hz,1H),7.85(m,1H),7.39(m,6H),7.25(bs,1H),7.16(d,J＝7.56Hz,2H),7.07(m,1H),4.52(s,2H),3.88(s,6H)。
(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)甲醇(实例24)
将2.01g(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例45、步骤4中获得)(5mmol)悬浮在60ml干四氢呋喃中并且冷却至0℃。分部分地添加760mg LiAlH4(20mmol)并且将其在室温下搅拌另外的两小时。添加2-丙醇以便分解过量的LiAlH4，并且将其倒在150g冰和20ml的饱和Na2CO3溶液的混合物上。将该溶液用50-50ml乙酸乙酯–四氢呋喃＝5:1混合物萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物在30ml的乙腈中回流并且冷却至0℃。在一小时之后将呈淡黄色的固体的纯产物滤出。产量：1.28g(76％)。保留时间：2.35min.，(M+H)+＝338，(M+H)-＝336；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.45(s,1H),8.61(s,1H),7.92(d,J＝6.45Hz,1H),7.56(s,2H),7.44(m,1H),7.36(s,1H),7.16(d,J＝7.95Hz,1H),7.07(m,1H),6.93(d,J＝8.64Hz,1H),5.07(bs,1H),4.50(s,2H),3.88(s,3H),3.77(s,3H)。
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(实例25)
将603mg(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例45、步骤4中获得)(1.5mmol)溶解在4ml的甲胺(8M溶液在乙醇中)中并且运用微波辐射在密封管中在150℃下加热半小时。然后将其在减压下蒸发，添加20g的冰并且将沉淀的固体通过过滤收集，用水充分洗涤，并且在真空干燥器中经P2O5干燥。最后将其从最小量的乙腈中重结晶以得到呈灰白色固体的纯产物。产量：417mg(76％)。保留时间：0.46-2.15-2.35min.，(M+H)+＝365，(M+H)-＝363；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.58(s,1H),8.64(s,1H),8.18(bs,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝6.48Hz,1H),7.86(d,J＝7.02Hz,1H),7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.12(m,3H),3.88(s,6H),2.81(s,3H)。
N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例2)
步骤1
将9.31g 2-氟-5-硝基甲苯(60mmol)溶解在100ml四氯化碳中，添加10.68g N-溴代琥珀酰亚胺(60mmol)和1.97g 2,2’-偶氮双(2-甲基)丙腈(12mmol)。将混合物回流两天。然后将其冷却至室温并将沉淀过滤掉。将滤液在减压下蒸发并且不经任何进一步纯化或分析研究而直接用尽于下一步骤。产量被认为是其已经是100％。
步骤2
将14.04g 2-溴甲基-1-氟-4-硝基-苯(在步骤1中获得)(60mmol)溶解在60ml干二氯甲烷中，添加7.09g苯并咪唑(60mmol)和16.59g K2CO3。将该混合物在1小时期间加热至回流温度并且回流过夜。然后添加200ml水并且将其用150-150ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至一种暗色油。将粗产物通过硅胶柱层析(用在氯仿中的0％->1％甲醇洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中结晶以得到一种淡黄色固体。产量：5.70g(对于两个步骤为35％)。保留时间：2.47min.，(M+H)+＝272，(M+H)-＝270；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.29(s,1H),8.25(m,2H),7.68(m,1H),7.57(m,2H),7.23(m,2H),6.70(s,2H)。
步骤3
将814mg 1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑(在步骤2中获得)(3mmol)溶解在20ml乙醇中，并且添加1.11ml 1-甲基哌嗪。将混合物回流两天。将反应混合物倒在60g冰上并且添加5ml饱和Na2CO3溶液。将该溶液用30-30ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。最后，将其从最小量的乙腈中结晶以得到一种黄色固体。产量：430mg(40％)。保留时间：0.46-1.82min.,(M+H)+＝352；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.41(s,1H),8.11(dd,J4＝8.82,J5＝2.25,1H),7.69(m,1H),7.57(d,J＝1.92Hz,1H),7.35(d,J＝8.94Hz,1H),7.31(m,1H),7.21(m,2H),5.57(s,2H),3.10(bs,4H),2.57(bs,4H),2.27(s,3H)。
步骤4
将600mg 1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-苄基]-1H-苯并咪唑(在步骤3中获得)(1.71mmol)溶解在50ml的乙醇中，并且添加2.31g SnCl2X2H2O(10.24mmol)。使混合物回流4小时。然后将其倒在100g冰上，并且通过小心地添加5M NaOH溶液将该pH碱化。将混合物用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至一种暗色油。将残余物不经任何进一步纯化或分析研究而用于随后的步骤。产量被认为是其已经是100％。
步骤5：
将225mg 3-苯并咪唑-1-基甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(在步骤4中获得)(0.7mmol)添加至176mg 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(0.8mmol)在40ml叔丁醇中的溶液里。添加3ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流3小时。将反应混合物倒在100g冰上并且添加20ml 2M NaOH溶液。将该溶液用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。最后，将其从最小量的乙腈中结晶以得到一种淡棕色固体。产量：50mg(对于两个步骤为14％)。保留时间：0.45-1.90min.，(M+H)+＝506，(M+H)-＝504；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.57(s,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J＝7.38Hz,1H),7.43(d,J＝8.55Hz,1H),7.65(m,1H),7.42(m,2H),7.20(m,6H),7.13(s,1H),7.05(t,J＝7.35Hz,1H),5.52(s,2H),3.84(s,3H),2.89(m,4H),2.55(m,4H),2.26(s,3H)。
2,2,2-三氯乙基2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸酯(实例27)
将322mg 4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(在实例41、步骤3中获得)(1mmol)溶解在15ml干吡啶中并且冷却至0℃。一次性添加151μl 2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯(233mg，1.1mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌另外的3小时。然后将其在减压下蒸发，添加80ml水并且用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物通过硅胶柱层析(用氯仿洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种灰白色固体。产量：264mg(53％)。保留时间：3.42min.，(M+H)+＝497，(M+H)-＝495；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.48(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),7.93(d,J＝7.05Hz,1H),7.85(s,1H),7.53(d,J＝7.89Hz,1H),7.44(m,1H),7.37(s,1H),7.16(d,J＝7.86Hz,1H),7.03(m,2H),4.92(s,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H)。
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(实例28)
将402mg(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例45、步骤4中获得)(1mmol)在710μl 4-(氨基甲基)吡啶中在100℃下加热36小时。添加50g冰并且将其用30-30ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱层析(用氯仿洗脱)纯化。在蒸发选择的级分之后，将产物从乙腈中结晶，呈一种淡黄色固体。产量：225mg(51％)。保留时间：0.44-2.00min.，(M+H)+＝442，(M+H)-＝440；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.58(s,1H),8.85(bs,1H),8.65(s,1H),8.51(bs,2H),8.01(s,1H),7.95(d,J＝6.51Hz,1H),7.87(d,J＝8.52Hz,1H),7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.33bs,2H),7.17(d,J＝4.62Hz,2H),7.07(t,J＝7.56Hz,1H),4.53(s,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H)。
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲醛(实例29)
将1.27g(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)甲醇(在实例24中获得)(3.76mmol)溶解在100ml甲苯中并且添加1.64g MnO2(18.82mmol)。将该混合物回流直至TLC指示起始材料的消失。历经了两天，并且进一步添加一次MnO2是必要的。将其通过硅藻土衬垫过滤，并将滤液蒸发至干。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈白色固体的纯产物。产量：683mg(54％)。保留时间：2.36-2.60min.，(M+H)+＝336，(M+H)-＝334；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.38(s,1H),9.64(s,1H),8.67(s,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝6.90Hz,2H),7.45(m,1H),7.40(s,1H),7.26(d,J＝8.88Hz,1H),7.18(d,J＝7.95Hz,1H),7.08(m,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H)。
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯(实例30)
合成在以前如实例45的步骤4进行了描述。
N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例31)
步骤1：
将4.77g(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基)甲醇(在实例24中获得)(14.14mmol)溶解在100ml干二氯甲烷和10ml干N,N-二甲基甲酰胺的混合物里。在0℃下，一次性添加2.50ml三氯化磷(3.89g，28.29mmol)并且将其在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在冰浴中冷却，并且将沉淀的黄色固体滤出并用二氯甲烷洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将产物不经任何进一步纯化而直接用尽于下一步骤。产量：3.77g(68％)。保留时间：2.97min.，(M+H)+＝356，(M+H)-＝354。
步骤2：
将392mg(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在步骤1中获得)(1mmol)溶解在20ml干N,N-二甲基甲酰胺中，添加414mg碳酸钾(3mmol)和142mg苯并咪唑(1.2mmol)，并且将该混合物在75℃下加热过夜。然后将其在减压下蒸发，添加80ml水并且用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物通过硅胶柱层析(用在氯仿中的1％->5％甲醇洗脱)纯化。最后将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种黄色固体。产量：137mg(31％)。保留时间：0.48-2.00-2.23min.，(M+H)+＝438，(M+H)-＝436；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.33(bs,1H),8.59(s,1H),8.28(s,1H),7.90(d,J＝7.32Hz,1H),7.65(m,2H),7.53(m,1H),7.42(m,1H),7.26(m,2H),7.18(m,3H),7.05(d,J＝8.37Hz,2H),5.44(s,2H),3.86(s,3H),8.84(s,3H)。
N-(3-((苄基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例1)
将186mg 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲醛(在实例29中获得)(0.5mmol)溶解在20ml乙醇中，添加5mg对甲苯磺酸和66μl苄胺(64mg，0.6mmol)。将该混合物回流过夜。将其冷却至室温并且添加38mg硼氢化钠(1mmol)。将该混合物在室温下搅拌另外的3小时。然后将其在减压下蒸发，添加80ml水、10ml饱和Na2CO3溶液，并且用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物通过硅胶柱层析(用在氯仿中的5％->10％甲醇洗脱)纯化。将选择的级分在减压下蒸发并且然后将其吸收在20ml乙酸乙酯中。在0℃下，添加1ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯。将沉淀的黄色盐酸盐通过过滤收集并且用乙酸乙酯、二***充分洗涤，以及在真空干燥器中经P2O5干燥。产量：155mg(67％)。保留时间：0.46-2.01-2.23min.，(M+H)+＝427，(M+H)-＝425；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.50(bs,1H),9.61(bs,2H),8.82(s,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝6.63Hz,2H),7.59(m,3H),7.43(m,4H),7.27(d,J＝8.34Hz,1H),7.15(d,J＝7.98Hz,2H),4.17(s,2H),4.06(s,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H)。
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯并酰肼(实例33)
将321mg(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例45、步骤4中获得)(0.8mmol)溶解在3ml水合肼中并且在密封管中在150℃下加热一小时。然后添加50g的冰并且将沉淀的固体通过过滤收集，用水充分洗涤，并且在真空干燥器中经P2O5干燥。灰白色固体。产量：252mg(86％)。保留时间：0.45-2.07min.，(M+H)+＝366，(M+H)-＝364；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),9.23(s,1H),8.64(s,1H),7.96(m,2H),7.83(d,J＝9.21Hz,1H),7.44(t,J＝8.16Hz,1H),7.39(s,1H),7.17(d,J＝8.55Hz,1H),7.12(d,J＝9.00Hz,1H),7.07(t,J＝7.47Hz,1H),4.55(s,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)。
N-(4-甲氧基-3-((苯基氨基)甲基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例34)
将392mg(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例31、步骤1中获得)(1mmol)溶解在1ml苯胺中，并且将其在50℃下加热4小时。然后添加50ml水、10ml二***，并且将该混合物放入超声清洗仪中10分钟。将纯产物滤出，呈一种黄色固体。将其用二***洗涤并且在真空干燥器中经P2O5干燥。产量：150mg(36％)。保留时间：3.02min.，(M+H)+＝413，(M+H)-＝411；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.12(bs,1H),8.77(s,1H),7.60(m,3H),7.40(s,1H),7.26(d,J＝7.50Hz,1H),7.01(m,5H),6.56(m,3H),4.24(s,2H),3.87(s,6H)。
N-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例35)
将392mg(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例31、步骤1)(1mmol)溶解在包含5.6M二甲胺的2ml乙醇中，并且将其在密封管中在50℃下加热3小时。然后添加70ml水并且将其用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种黄色固体。产量：85mg(25％)。保留时间：0.45-1.82min.，(M+H)+＝365，(M+H)-＝363；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.41(s,1H),8.61(s,1H),7.92(d,J＝5.91Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(m,2H),7.35(s,1H),7.15(d,J＝6.60Hz,1H),7.06(m,1H),6.96(d,J＝7.68Hz,1H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),3.39(s,2H),2.18(s,6H)。
N-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例36)
将323mg 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯酚(在实例32、步骤2中获得)(1mmol)溶解在15ml N,N-二甲基甲酰胺中并且冷却至0℃。添加124mg KOtBu(1.1mmol)并且在这个温度下搅拌半小时。添加131μl苄基溴并且将其在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在70g冰上，添加2ml 5M NaOH溶液，并且将其用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种淡棕色固体。产量：260mg(63％)。保留时间：3.12min.，(M+H)+＝414，(M+H)-＝412；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.39(s,1H),8.62(s,1H),7.93(s,1H),7.43(m,8H),7.18(m,2H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),5.09(s,2H),3.88(s,3H),3.77(s,3H)。
N-(4-甲氧基-3-((甲基氨基)甲基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例37)
将335mg 2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲醛(在实例29中获得)(1mmol)溶解在20ml乙醇中，添加5mg对甲苯磺酸和500μl在乙醇(4mmol)中的甲胺8M溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时。将其冷却至室温并且添加76mg硼氢化钠(2mmol)。将该混合物在室温下搅拌另外的2小时。然后将其在减压下蒸发，添加80ml水、10ml饱和Na2CO3溶液，并且用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且蒸发至一种黄色油。将粗产物通过硅胶柱层析(用在氯仿中的5％->10％甲醇洗脱)纯化。将选择的级分在减压下蒸发并且然后将其吸收在30ml乙酸乙酯中。在0℃下，添加1ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯。将沉淀的黄色盐酸盐通过过滤收集并且用乙酸乙酯、二***充分洗涤，以及在真空干燥器中经P2O5干燥。产量：108mg(28％)。保留时间：0.44-1.81min.，(M+H)+＝351，(M+H)-＝349；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.59(bs,1H),9.16(bs,2H),8.83(s,1H),7.73(m,3H),7.62(m,1H),7.40(s,1H),7.27(m,1H),7.17(m,2H),4.09(s,2H),3.89(s,6H),3.45(bs,3H)。
5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯磺酰胺(实例38)
步骤1
将9.45g在20ml氯磺酸中的1-氯-4-硝基苯(60mmol)在120℃下加热过夜。然后将该混合物倒在400g冰上，并且将其用50-50ml二氯甲烷萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥。然后将其逐滴添加至50ml四氢呋喃和40ml的25％NH4OH溶液的用冰***液里。添加后，将其在室温下搅拌另外的一小时。然后将其在减压下蒸发，小心地添加200ml水、10ml浓盐酸溶液并且用100-100ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且再次蒸发掉。将产物从二***中过滤，呈一种棕色固体。产量：6.53g(46％)。保留时间：2.55min.，(M+H)-＝235。
步骤2
将4.50g 2-氯-5-硝基-苯磺酰胺(在步骤1中获得)(19mmol)在15ml1-甲基哌嗪中在100℃下加热4小时。然后将该混合物倒在200g冰上，并且将其用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种黄色固体。产量：3.28g(57％)。保留时间：0.48-1.62min.，(M+H)+＝301，(M+H)-＝299；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.68(d,J＝2.76Hz,1H),8.31(dd,J4＝9.00Hz,J5＝2.79Hz,1H),7.49(d,J＝9.03Hz,1H),7.42(s,2H),2.20(m,4H),2.48(m,4H),2.21(s,3H)。
步骤3
将2.36g 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-苯磺酰胺(在步骤2中获得)(0.7mmol)溶解在200ml甲醇-二氯甲烷＝3-1中，小心地添加150mg Pd催化剂(10％Pd在活性炭上)并且将其在H2气氛中在室温、在标准气压下剧烈搅拌直至TLC指示反应结束。将催化剂滤出并且将滤液在减压下蒸发。最后，将其从乙腈中结晶以得到一种棕色固体。产量：860mg(40％)。保留时间：0.46min.，(M+H)+＝271，(M+H)-＝269；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):7.23(d,J＝8.46Hz,1H),7.05(d,J＝2.28Hz,1H),6.78(s,2H),6.73(dd,J4＝8.37Hz,J5＝2.16Hz,1H),5.41(s,2H),3.31(s,4H),2.82(s,4H),2.21(s,3H)。
步骤4
将270mg 5-氨基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺(在步骤3中获得)(1mmol)添加至176mg 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(1.1mmol)在40ml 2-丙醇中的溶液里。添加3ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流3小时。将反应混合物倒在150ml NaH2PO4溶液上。将该溶液用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。最后，将其从最小量的乙腈中结晶以得到一种淡棕色固体。产量：97mg(21％)。保留时间：0.46-1.96min.，(M+H)+＝455，(M+H)-＝453；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.87(s,1H),8.71(s,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝9.39Hz,1H),7.98(d,J＝7.77Hz,1H),7.57(d,J＝8.64Hz,1H),7.45(m,2H),7.19(d,J＝8.28Hz,1H),7.08(t,J＝7.23Hz,1H),6.90(s,2H),3.91(s,3H),2.93(m,4H),2.48(m,4H),2.24(s,3H)。
N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-乙氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例39)
步骤1
将615mg钠(26.73mmol)溶解在20ml乙醇中，并且添加2.90g 1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑(在实例2、步骤2中获得)(10.69mmol)。将混合物回流3小时。将反应混合物倒在200g冰上，并且将其搅拌直至冰融。将沉淀的固体通过过滤收集并且用水充分洗涤。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种淡棕色固体。产量：880mg(28％)。保留时间：2.11min.，(M+H)+＝298，(M+H)-＝296(低强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.65(d,J＝6.12Hz,1H),7.57(d,J＝6.30Hz,1H),7.21(m,3H),5.54(s,2H),4.21(q,2H),1.36(t,3H)。
步骤2
将830mg 1-(2-乙氧基-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑(在步骤1中获得)(2.79mmol)溶解在50ml乙醇中，并且添加2.52g SnCl2X 2H2O(11.17mmol)。使混合物回流3小时。然后将其倒在100g冰上，并且通过小心地添加5M NaOH溶液将该pH碱化。将混合物用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至一种暗色油。将残余物不经任何进一步纯化或分析研究而用于随后的步骤。产量：690mg(93％)。
步骤3：
将167mg 3-苯并咪唑-1-基甲基-4-乙氧基-苯胺(在步骤2中获得)(0.63mmol)添加至138mg 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1)(0.63mmol)在30ml叔丁醇中的溶液里。添加2ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流5小时。将反应混合物倒在70g冰上并且添加10ml饱和Na2CO3溶液。将该溶液用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。最后，将其从最小量的乙腈中结晶以得到一种淡黄色固体。产量：48mg(17％)。保留时间：0.45-2.27-2.45min.，(M+H)+＝452，(M+H)-＝450；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.38(s,1H),8.55(s,1H),8.28(s,1H),7.90(d,J＝6.09Hz,1H),7.64(m,2H),7.55(m,1H),7.43(m,1H),7.36(s,1H),7.28(s,1H),7.17(m,3H),7.03(m,2H),5.44(s,2H),4.06(m,2H),3.84(s,3H),1.36(m,3H)。
N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-氟苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例40)
步骤1
将814mg 1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑(在实例2、步骤2中获得)(3mmol)溶解在50ml甲醇-二氯甲烷＝3-1中，并且小心地添加1.50g Pd催化剂(10％Pd在活性炭上)并且将其在H2气氛中在室温、在标准气压下剧烈搅拌直至TLC指示反应结束。将催化剂滤出并且将滤液在减压下蒸发至一种棕色油。将产物不经任何进一步纯化而直接用尽于下一步骤。产量被认为是其已经是100％。保留时间：0.45-1.70min.，(M+H)+＝242，(M+H)-＝240。
步骤2：
将661mg 3-苯并咪唑-1-基甲基-4-氟-苯胺(在步骤1中获得)(3mmol)添加至724mg 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1)(3mmol)在50ml叔丁醇中的溶液里。添加3ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流2天。将反应混合物倒在200ml 5％NaHCO3溶液上。将该溶液用40-40ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。最后，将其从最小量的乙腈中结晶以得到一种灰白色固体。产量：470mg(37％)。保留时间：0.45-2.39min.，(M+H)+＝426，(M+H)-＝424；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.58(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),7.91(d,J＝5.82Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(m,1H),7.53(m,1H),7.42(m,2H),7.33(s,1H),7.17(m,4H),7.06(m,1H),5.58(s,2H),3.85(s,3H)。
2-(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(实例3)
将1.852mg邻苯二甲酰亚胺钾衍生物(10mmol)添加至785mg(3-氯甲基-4-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例31、步骤1中获得)(2mmol)在20ml干N,N-二甲基甲酰胺中的溶液里，并且将其在50℃下搅拌4天。然后将该混合物倒在200g冰和10ml的饱和Na2CO3溶液的混合物上。将该溶液用70-70ml乙酸乙酯-四氢呋喃＝5:1混合物萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱层析(用在氯仿中的0％->2％甲醇洗脱)纯化。将残余物从乙腈中结晶以得到呈黄色固体的纯产物。产量：458mg(49％)。保留时间：3.15min.，(M+H)+＝467，(M+H)-＝465；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.36(s,1H),8.36(s,1H),7.91(m,5H),7.71(s,1H),7.42(s,1H),7.24(m,2H),7.15(m,1H),7.04(m,2H),4.75(s,2H),3.83(s,6H)。
2-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N4-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二胺(实例42)
步骤1
将814g 1-(2-氟-5-硝基-苄基)-1H-苯并咪唑(在实例2、步骤2)(3mmol)溶解在包含5.6M二甲胺的10ml乙醇中，并且将其在密封管中在50℃下加热3小时。将反应混合物倒在100g冰上，并且将其搅拌直至冰融。将沉淀的黄色固体通过过滤收集，用水充分洗涤，并且在真空干燥器中经P2O5干燥。产量：866mg(97％)。保留时间：2.73min.，(M+H)+＝297；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.38(s,1H),8.06(d,J＝6.42Hz,1H),7.69(m,1H),7.47(s,1H),7.24(m,4H),5.60(s,2H),2.96(s,6H)。
步骤2
将593mg(2-苯并咪唑-1-基甲基-4-硝基-苯基)-二甲基-胺(在步骤1中获得)(2mmol)溶解在50ml乙醇中，并且添加1.805g SnCl2X 2H2O(8mmol)。使混合物回流4小时。然后将其倒在150g冰上，并且通过小心地添加5M NaOH溶液将该pH碱化。将混合物用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至50ml。将2ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯添加至残余物里，并且将其蒸发掉以得到一种粉色油，将该粉色油在第二天结晶。将其不经任何进一步纯化或分析研究而用于随后的步骤。产量：590mg(87％)。
步骤3：
将238mg 2-苯并咪唑-1-基甲基-N’,N’-二甲基-苯-1,4-二胺二盐酸化物(在步骤2中获得)(0.7mmol)添加至177mg 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(0.8mmol)在50ml叔丁醇中的溶液里，并且将其回流3小时。将该混合物冷却至室温并将沉淀的白色固体通过过滤收集。将其用小量的2-丙醇洗涤并且用二***充分洗涤。产量：286mg(84％)。保留时间：0.45-2.32-2.53min.，(M+H)+＝451，(M+H)-＝449；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.81(s,1H),9,86(s,1H),8.75(s,1H),7.90(m,1H),7.76(m,2H),7.59(m,5H),7.45(m,2H),7.33(m,1H),7.27(d,J＝7.44Hz,1H),7.16(m,1H),5.94(s,2H),3.87(s,3H),2.81(s,6H)。
N-(3-(氨基甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(实例43)
将390mg 2-(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(在实例3中获得)(0.84mmol)溶解在50ml乙醇、0.41ml水合肼(418mg 8.36mmol)中并且回流一小时。将该反应混合物蒸发至干并且将70ml 0.5N HCl添加至该残余物里。将该化合物用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。如果不溶解的材料出现的话，必须将其在层分离之前滤出。然后将该无机层的pH通过添加5N NaOH调节至碱性，并且然后用50-50ml乙酸-乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物在30ml二异丙醚中回流15分钟。在将该混合物在冰浴中冷却一小时之后，将产物滤出，呈一种黄色固体。产量：153mg(54％)。保留时间：0.44-1.84min.，(M+H)+＝337，(M+H)-＝335；1HNMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm):8.73(s,1H),7.90(d,J＝7.50Hz,1H),7.39(t,J＝6.96Hz,1H),7.25(m,3H),7.07(t,J＝7.44Hz,1H),6.93(m,2H),3.88(s,3H),3.85(s,5H)。
2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺(实例44)
步骤1
在3滴干N,N-二甲基甲酰胺(作为催化剂)存在下，将20.157g 2-氯-5-硝基苯甲酸(100mmol)在回流温度下在100ml亚硫酰氯中加热3小时。将反应混合物在减压下蒸发并且添加100ml干二氯甲烷。逐滴添加100ml的12％NH4OH溶液至用冰冷的溶液里，并且将其搅拌另外的2小时。然后添加400g冰并且将其搅拌直至冰融。将沉淀的固体通过过滤收集并且用水充分洗涤。将白色固体在真空干燥器中经P2O5干燥。产量：17.07g(85％)。保留时间：1.93min.，(M+H)+＝201，(M+H)-＝199；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.24(bs,2H),8.13(s,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝8.04Hz,1H)。
步骤2
将3.29mg 2-氯-5-硝基-苯甲酰胺(在步骤1中获得)(16.4mmol)溶解在100ml乙醇中，并且添加14.80g SnCl2X 2H2O(65.6mmol)。使混合物回流3小时。然后将其倒在400g冰上，并且通过小心地添加5M NaOH溶液将该pH碱化。将混合物用150-150ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物在50ml乙腈中回流。在将悬浮液冷却回到室温之后，将黄色固体滤出。将滤液在减压下蒸发并且不经任何进一步纯化或分析研究而用尽于下一步骤。产量：2.6g(93％)。
步骤3：
将2.60g 5-氨基-2-氯-苯甲酰胺(在步骤2中获得)(15.24mmol)添加至3.36g 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1)(15.24mmol)在80ml叔丁醇中的溶液里。添加3ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流5小时。将反应混合物倒在200g冰上并且添加10ml饱和Na2CO3溶液。将该溶液用100-100ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。最后，将其从最小量的乙腈中结晶以得到一种灰白色固体。产量：4.18g(77％)。保留时间：0.46-1.96-2.24min.，(M+H)+＝355，(M+H)-＝353；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.84(s,1H),8.75(s,1H),7.97(d,J＝7.71Hz,1H),7.87(s,2H),7.79(d,J＝8.52Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(s,2H),7.43(d,J＝8.61Hz,1H),7.19(d,J＝8.37Hz,1H),7.09(t,J＝7.11Hz,1H),3.91(s,3H)。
N-(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苄基)甲烷磺酰胺(实例4)
将160mg N-(3-(氨基甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺(在实例43中获得)(0.48mmol)溶解在15ml干吡啶中并且冷却至0℃。一次性添加41μl甲烷磺酰氯(60mg，0.52mmol)并且将该混合物在室温下搅拌另外的3小时。然后将其在减压下蒸发，添加80ml水并且用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物通过硅胶柱层析(用在氯仿中的0％->3％甲醇洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种淡黄色固体。产量：37mg(19％)。保留时间：0.44-2.29-2.54min.，(M+H)+＝415，(M+H)-＝413；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.46(s,1H),8.61(s,1H),7.92(d,J＝7.53Hz,1H),7.67(d,J＝7.68Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(t,J＝7.41Hz,1H),7.36(s,2H),7.16(d,J＝8.16Hz,1H),7.06(t,J＝7.23Hz,1H),7.00(d,J＝8.61Hz,1H),4.14(d,J＝5.97Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H),2.90(s,3H)。
2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸N-甲基-酰肼(实例46)
将300mg(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例45、步骤4中获得)(0.8mmol)悬浮在4ml甲基肼中并且回流四小时。将其倒在冰上并且将该粗产物滤出并用水充分洗涤。将滤液通过硅胶柱层析(用包含5％甲醇的氯仿洗脱)纯化。最后将其从最小量的乙腈中重结晶以得到呈白色固体的纯产物。产量：80mg(26％)。保留时间：0.46-2.11min.，(M+H)+＝380，(M+H)-＝378；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),9.48(s,1H),8.65(bs,1H),7.95(m,2H),7.84(bs,1H),7.42(m,2H),7.13(m,3H),5.14(bs,2H),3.88(s,6H),3.28(s,3H)。
2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯甲酰胺(实例47)
根据在实例46的情况下描述的方法，使用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪作为反应物来制备标题化合物。产量：220mg(56％)。保留时间：0.45-1.87min.，(M+H)+＝491，(M+H)-＝489；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.55(s,1H),8.64(s,1H),8.20(t,1H),7.97(s,1H),7.95(d,1H),7.84(d,1H),7.45(t,1H),7.34(s,1H),7.11(m,3H),3.89(s,6H),2.33(m,12H),2.13(s,3H),1.67(m,2H)。
N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例48)
根据在实例46的情况下描述的方法，使用2-氨基乙醇作为反应物来制备标题化合物。产量：160mg(54％)。保留时间：0.45-1.87-2.22min.，(M+H)+＝395，(M+H)-＝393；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),8.64(s,1H),8.29(t,1H),8.05(s,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.44(t,1H),7.39(s,1H),7.17(m,2H),7.07(t,1H),4.77(t,1H),3.89(s,3H),3.53(m,2H),3.38(m,2H)。
2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸(实例49)
将201mg(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-氯化铵(在实例45、步骤4中获得)(0.5mmol)溶解在20ml甲醇中并且添加20ml的水。添加80mgNaOH并且将该混合物在室温下搅拌过夜。将其倒在冰上并且通过添加1M HCl溶液将pH调节到5-6。将其用40-40ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈白色固体的纯产物。产量：42mg(23％)。保留时间：0.45-1.90-2.27min.，(M+H)+＝352，(M+H)-＝350；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):2.61(bs,1H),9.55(s,1H),8.65(s,1H),7.96(bs,2H),7.79(s,1H),7.40(m,2H),7.11(m,3H),3.89(s,3H),3.81(s,3H)。
N-{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺(实例50)
根据在实例27的情况下描述的方法，使用乙酰氯作为反应物来制备标题化合物。产量：126mg(35％)。保留时间：0.45-2.20-2.42min.，(M+H)+＝365，(M+H)-＝363；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.46(s,1H),8.13(bs,1H),8.60(s,1H),8.15(bs,1H),7.93(d,1H),7.54(d,1H),7.44(t,1H),7.38(s,1H),7.16(d,1H),7.08(d,1H),7.05(d,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),2.99(s,3H)。
{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(实例51)
根据在实例27的情况下描述的方法，使用氯甲酸甲酯作为反应物来制备标题化合物。产量：158mg(42％)。保留时间：0.45-2.49-2.69min.，(M+H)+＝381，(M+H)-＝379；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.45(s,1H),8.62(s,1H),8.43(bs,1H),7.94(d,1H),7.92(s,1H),7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.17(d,1H),7.04(m,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.66(s,3H)。
1-{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-3-甲基-脲(实例52)
将228mg{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-氨基甲酸甲酯(在实例51中获得)(0.6mmol)溶解在4ml的甲胺(8M溶液在乙醇中)中并且运用微波辐射在密封管中在120℃下加热5小时。然后将其在减压下蒸发并且通过硅胶柱层析(使用应用0％-2％甲醇梯度的氯仿进行洗脱)纯化。最后将其从最小量的乙腈中重结晶以得到呈白色固体的纯产物。产量：56mg(25％)。保留时间：0.46-2.14-2.43min.，(M+H)+＝380，(M+H)-＝378；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.32(s,1H),8.60(s,1H),8.22(s,1H),7.92(d,1H),7.89(s,1H),7.43(t,1H),7.35(m,2H),7.15(d,1H),7.06(t,1H),6.94(d,1H),6.75(m,1H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),2.64(d,3H)。
N-{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-2,2-二甲基-丙酰胺(实例53)
根据在实例27的情况下描述的方法，使用新戊酰氯作为反应物来制备标题化合物。产量：92mg(23％)。保留时间：3.10min.，(M+H)+＝407，(M+H)-＝405；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.43(s,1H),8.61(s,1H),8.40(s,1H),8.13(s,1H),7.95(t,1H),7.53(d,1H),7.43(t,1H),7.37(s,1H),7.17(d,1H),7.06(bs,2H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),1.24(s,9H)。
N3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲氧基-N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺(实例54)
将258mg 4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(在实例41中获得)(0.8mmol)悬浮在10ml干n-BuOH中，添加137mg 2-氯苯并咪唑(0.9mmol)和143mg磷酸二氢钾(1.05mmol)。将该混合物回流2天。然后将其在减压下蒸发，添加80ml水并且用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物通过硅胶柱层析(使用应用0％-4％甲醇梯度的氯仿进行洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种灰白色固体。产量：52mg(15％)。保留时间：0.45-2.22min.，(M+H)+＝439，(M+H)-＝437；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.89(s,1H),9.52(s,1H),8.61(t,2H),7.93(d,1H),7.44(bs,3H),7.31(m,2H),7.15(d,1H),7.05(m,4H),3.92(s,3H),3.84(s,3H)。
N-{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲酰胺(实例55)
将0.075ml甲酸溶解在10ml干二氯甲烷中并且添加0.190ml乙酸酐。将混合物在室温下搅拌一小时。将226mg 4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(在实例41中获得)(0.7mmol)溶解在50ml干二氯甲烷中，添加0.325ml的干吡啶并且将其冷却至0℃。然后逐滴添加先前准备的溶液并且将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将其在减压下蒸发，添加水并且将其用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物通过硅胶柱层析(使用应用0％-4％甲醇梯度的氯仿进行洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种灰白色固体。产量：80mg(33％)。保留时间：0.46-2.05-2.38min.，(M+H)+＝351，(M+H)-＝349；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.67(bs,1H),9.47(s,1H),8.61(s,1H),8.34(d,1H),8.32(s,1H),7.94(dd,1H),7.60(bd,1H),7.43(t,1H),7.38(s,1H),7.16(d,1H),7.05(m,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H)。
{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-脲(实例56)
将322mg 4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺(在实例41中获得)(1mmol)溶解在25ml干THF中，添加0.122ml干吡啶并且冷却至0℃。将198mg三氯甲基氯甲酸酯(1mmol)溶解在25ml干THF中并且逐滴添加至先前制备的溶液里。在一次性添加2ml的25％NH4OH溶液之前，将该混合物在室温下搅拌另外的2小时。搅拌其持续另外一小时后，将该混合物倒在冰上并且用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种灰白色固体。产量：98mg(27％)。保留时间：2.28min.，(M+H)+＝366，(M+H)-＝364；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.37(s,1H),8.59(s,1H),8.20(d,1H),7.96(s,1H),7.92(dd,1H),7.42(m,3H),7.15(d,1H),7.06(t,1H),6.94(d,1H),6.22(bs,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H)。
(3-氟-4-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例57)
根据在实例32的情况下描述的方法，使用3-氟-4-硝基苯胺作为反应物来制备标题化合物。产量：1.57g(92％)。保留时间：3.87min.，(M+H)+＝341，(M+H)-＝339；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.53(s,1H),8.90(s,1H),8.19(m,2H),8.00(d,1H),7.63(s,1H),7.57(d,1H),7.49(t,1H),7.21(d,1H),7.10(t,1H),3.92(s,3H)。
(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例58)
将138mg钠(6mmol)溶解在40ml甲醇中，并且一次性添加681mg(3-氟-4-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例57中获得)(2mmol)。使混合物回流2小时。将其在减压下蒸发并且添加冰。将该混合物用30-30ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种黯淡黄固体。产量：573mg(81％)。保留时间：3.32min.，(M+H)+＝353，(M+H)-＝351；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.27(bs,1H),8.85(s,1H),8.00(m,2H),7.85(s.1H),7.60(s,1H),7.49(m,2H),7.21(d,1H),7.10(t,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H)。
2-甲氧基-N4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺(实例59)
将352mg(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例58中获得)(1mmol)溶解在50ml甲醇-二氯甲烷＝3-1中，并且添加505mg甲酸铵(8mmol)。小心地添加50mg Pd催化剂(在活性炭上的10％Pd)，并且将其剧烈搅拌同时将该混合物缓慢地加温至回流温度。TLC刚指示反应(0.5-2小时)结束，就将催化剂滤出并且将滤液在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶柱层析(使用应用0％-3％甲醇梯度的氯仿进行洗脱)纯化。最后，将其从最小量的乙腈中重结晶以得到一种灰白色固体。产量：233mg(50％)。保留时间：0.46–1.98min.，(M+H)+＝323，(M+H)-＝321；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.16(bs,1H),8.56(s,1H),7.91(d,1H),7.42(t,1H),7.26(s,1H),7.15(d,1H),7.04(m,2H),6.94(d,1H),6.62(d,1H),4.53(bs,2H),3,85(s,3H),3.77(s,3H)。
N-{2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲烷磺酰胺(实例60)
根据在实例9中描述的方法使用2-甲氧基-N4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺(在实例59中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：90mg(75％)。保留时间：0.46-2.19-246min.，(M+H)+＝401，(M+H)-＝399；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.68(s,1H),8.78(bs,1H),8.71(s,1H),7.97(d,1H),7.53(s,1H),7.46(bs,2H),7.29(d,1H),7.19(m,2H),7.08(t,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),2.91(s,3H)。
[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(实例61)
步骤1
将3.070g 4-甲氧基-3-硝基-苯基-氯化铵(在实例41、步骤1中获得)(15mmol)溶解在100ml 2-丙醇中，添加2.235g 4,6-二氯嘧啶(15mmol)和5.58ml三乙胺(4.05g，40mmol)。将该混合物回流过夜。然后将其在减压下蒸发，添加150ml水并且将其用50-50ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种黄色固体。产量：2.29g(54％)。保留时间：3.36min.，(M+H)+＝281，(M+H)-＝279。
步骤2
将281mg(6-氯-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在步骤1中获得)(1mmol)溶解在50ml 1,2-二甲氧基乙烷中，并且将该烧瓶适当地用氩填充。添加58mg四(三苯基膦)钯[0](0.05mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后在氩气氛下添加199mg 2-乙氧基苯基硼酸(1.2mmol)、318mg Na2CO3(3mmol)和10ml水。使混合物回流3小时。然后将其在减压下蒸发，添加150ml水并且将其用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用活性炭脱色，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈黄色固体的纯产物。产量：270mg(74％)。保留时间：303min.，(M+H)+＝367，(M+H)-＝365；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.75(s,1H),8.71(s,1H),8.38(s,1H),7.97(d,1H),7.88(d,1H),7.42(m,3H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),4.17(q,2H),3.92(s,3H),1.40(t,3H)。
N1-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例62)
根据在实例59中描述的方法使用[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例61中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：74mg(22％)。保留时间：0.45-2.25-248min.，(M+H)+＝337，(M+H)-＝335；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.10(s,1H),8.57(s,1H),7.95(d,1H),7.40(d,1H),7.36(s,1H),7.11(d,1H),7.04(t,1H),6.83(s,1H),6.77(d,1H),6.69(d,1H),4.77(s,2H),4.10(q,2H),3.75(s,3H),1.31(t,3H)。
[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(实例63)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：152mg(41％)。保留时间：303min.，(M+H)+＝371，(M+H)-＝369；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.82(bs,1H),8.70(s,1H),8.42(s,1H),8.05(t,1H),7.86(d,1H),7.42(s,1H),7.38(d,1H),7.10(d,1H),6.92(t,1H),3.92(s,6H)。
N1-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-胺(实例64)
根据在实例59中描述的方法使用[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例63中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：162mg(48％)。保留时间：0.46-2.06-2.36min.，(M+H)+＝341，(M+H)-＝339；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.18(s,1H),8.56(s,1H),7.80(t,1H),7.32(s,1H),7.06(d,1H),6.89(m,2H),6.75(bs,2H),4.77(bs,2H),3.90(s,3H),3.75(s,3H)。
(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例65)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用4-甲氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：143mg(38％)。保留时间：3.08min.，(M+H)+＝353，(M+H)-＝351；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.80(s,1H),8.69(s,1H),8.43(s,1H),8.01(d,2H),7.85(d,1H),7.38(d,1H),7.12(d,2H),7.07(s,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H)。
4-甲氧基-N1-[6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺(实例66)
根据在实例59中描述的方法使用(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例65中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：129mg(40％)。保留时间：0.46-2.08-2.31min.，(M+H)+＝323，(M+H)-＝321；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.17(s,1H),8.55(s,1H),7.95(d,2H),7.06(d,1H),7.04(bs,2H),6.92(s,1H),6.75(bs,2H),4.79(bs,2H),3.82(s,3H),3.74(s,3H)。
(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例67)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用3-甲氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：111mg(30％)。保留时间：3.36min.，(M+H)+＝352，(M+H)-＝350；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.87(s,1H),8.74(s,1H),8.44(s,1H),7.85(d,1H),7.60(bs,2H),7.45(t,1H),7.39(d,1H),7.20(s,1H),7.10(d,1H),3.92(s,3H),3,85(s,3H)。
4-甲氧基-N1-[6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺(实例68)
根据在实例59中描述的方法使用(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例67中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：219mg(68％)。保留时间：0.45-2.39min.，(M+H)+＝323，(M+H)-＝321；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.25(s,1H),8.60(s,1H),7.54(m,2H),7.42(t,1H),7.10(m,2H),7.00(s,1H),6.76(bs,2H),4.79(bs,2H),3.82(s,3H),3.75(s,3H)。
[6-(2-苄氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(实例69)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用2-苄氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：314mg(73％)。保留时间：3.51min.，(M+H)+＝428，(M+H)-＝426；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.78(bs,1H),8.73(s,1H),8.36(s,1H),7.86(t,2H),7.44(bs,4H),7.35(m,4H),7.21(d,1H),7.08(t,1H),5.28(s,2H),3.91(s,3H)。
2-[6-(3-氨基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯酚(实例70)
根据在实例59中描述的方法使用[6-(2-苄氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例69中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：128mg(42％)。保留时间：2.57min.，(M+H)+＝309，(M+H)-＝307；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):13.82(s,1H),9.47(s,1H),8.61(s,1H),7.72(d,1H),7.34(t,1H),7.20(s,1H),6.90(m,3H),6.77(bs,2H),4.83(s,2H),3.78(s,3H)。
N1-[6-(2-苄氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例71)
将347mg[6-(2-苄氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例69中获得)(0.8mmol)溶解在30ml MeOH中，并且添加731mg SnCl2X 2H2O(3.2mmol)。使混合物回流3小时。然后将其倒在100g冰上，并且通过小心地添加5M NaOH溶液将该pH碱化。将混合物用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈灰白色固体的纯产物。产量：62mg(19％)。保留时间：2.97min.，(M+H)+＝399，(M+H)-＝397；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.14(s,1H),8.58(s,1H),7.81(d,1H),7.37(m,7H),7.19(d,1H),7.05(t,1H),6.82(s,1H),6.69(d,1H),6.64(d,1H),5.21(s,2H),4.77(s,2H),3.73(s,3H)。
[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(实例72)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用2-乙氧基-4-氟苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：187mg(49％)。保留时间：3.30min.，(M+H)+＝385，(M+H)-＝383；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.76(s,1H),8.70(s,1H),8.37(s,1H),8.,05(t,1H),7.88(d,1H),7.43(s,1H),7.39(d,1H),7.08(d,1H),6.90(t,1H),4.19(q,2H),3,91(s,3H),1.41(t,3H)。
N1-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例73)
根据在实例59中描述的方法使用[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例72中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：177mg(50％)。保留时间：0.45-2.60min.，(M+H)+＝355，(M+H)-＝353；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.13(s,1H),8.55(s,1H),8.03(t,1H),7.34(s,1H),7.02(d,1H),6.88-6.66(m,4H),4.78(s,2H),4.12(q,2H),3.75(s,3H),1.31(t,3H)。
[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(实例74)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：136mg(37％)。保留时间：3.25min.，(M+H)+＝371，(M+H)-＝369；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.90(s,1H),8.73(s,1H),8.43(s,1H),7.87(d,1H),7.79(d,1H),7.51(s,1H),7.39(dd,1H),7.35(t,1H),7.23(t,1H),3.91(s,6H)。
N1-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例75)
根据在实例59中描述的方法使用[[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例74中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：140mg(41％)。保留时间：0.45-2.36min.，(M+H)+＝341，(M+H)-＝339；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.26(s,1H),8.58(s,1H),7.74(d,1H),7.42(s,1H),7.28(t,1H),7.18(t,1H),6.92(s,1H),6.75(bs,2H),4.79(s,2H),3.,87(s,3H),3.74(s,3H)。
(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(2-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例76)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用2-苯氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：188mg(45％)。保留时间：3.88min.，(M+H)+＝415，(M+H)-＝413；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.82(s,1H),8.72(s,1H),8.35(s,1H),8.06(d,1H),7.82(d,1H),7.38(m,6H),7.17(t,1H),7.00(m,3H),3.90(s,3H)。
4-甲氧基-N1-[6-(2-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺(实例77)
根据在实例59中描述的方法使用(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-[6-(2-苯氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例76中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：216mg(56％)。保留时间：2.99min.，(M+H)+＝385，(M+H)-＝383；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.18(s,1H),8.56(s,1H),8.00(d,1H),7.45(t,1H),7.32(m,4H),7.10(t,1H),6.95(m,3H),6.82(s,1H),6.64(bs,2H),4.74(s,2H),3.73(s,3H)。
[6-(2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(实例78)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用2-异丙氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：144mg(38％)。保留时间：3.21min.，(M+H)+＝381，(M+H)-＝379；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.73(s,1H),8.70(s,1H),8.36(s,1H),7.95(d,1H),7.90(d,1H),7.40(m,3H),7.17(d,1H),7.04(t,1H),4.72(m,1H),3.91(s,3H),1.32(d,6H)。
N1-[6-(2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例79)
根据在实例59中描述的方法使用[6-(2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例78中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：87mg(25％)。保留时间：0.45-2.48-2.68min.，(M+H)+＝351，(M+H)-＝349；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.08(s,1H),8.56(s,1H),7.93(d,1H),7.38(d,1H),7.35(s,1H),7.12(d,1H),7.01(t,1H),6.81(bs,1H),6.77(d,1H),6.67(d,1H),4.77(s,2H),4.66(m,1H),3.75(s,3H),1.22(d,6H)。
[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(实例80)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用3-氟-2-甲氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：142mg(38％)。保留时间：3.31min.，(M+H)+＝371，(M+H)-＝369；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.93(s,1H),8.75(s,1H),8.43(d,1H),7.86(dd,1H),7.73(d,1H),7.39(m,3H),7.24(m,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H)。
N1-[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例81)
根据在实例59中描述的方法使用[6-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例80中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：70mg(21％)。保留时间：0.45-2.46min.，(M+H)+＝341，(M+H)-＝339；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.29(s,1H),8.60(s,1H),7.68(d,1H),7.37(td,1H),7,20(m,2H),6.90(s,1H),6.78(bs,2H),4.78(s,2H),3.83(s,3H),3.75(s,3H)。
[6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(实例82)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：144mg(37％)。保留时间：3.59min.，(M+H)+＝389，(M+H)-＝387；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.88(s,1H),8.71(s,1H),8.42(d,1H),8.03(dd,1H),7.85(dd,1H),7.49(d,1H),7.38(m,2H),3.93(s,3H),3.91(s.3H)。
N1-[6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例83)
根据在实例59中描述的方法使用[6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例82中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：40mg(11％)。保留时间：0.45-2.60min.，(M+H)+＝359，(M+H)-＝357；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.26(bs,1H),8.57(s,1H),7.98(t,1H),7.41(s,1H),7.33(dd,1H),6.92(bs,1H),6.75(bs,2H),4.78(bs,2H),3.89(s,3H),3.75(s,3H)。
N-{5-[6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-甲酰胺(实例8)
根据在实例55中描述的方法使用N1-[6-(4,5-二氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(在实例83中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：59mg(22％)。保留时间：2.69min.，(M+H)+＝387，(M+H)-＝38；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.66(bs,1H),9.54(s,1H),8.61(s,1H),8.33(s,1H),8.32(s,1H),8.00(t,1H),7.59(d,1H),7.46(s,1H),7.34(dd,1H),7.04(d,1H),3.90(s,3H),7.02(s,3H)。
[6-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(实例85)
根据在实例61的情况下描述的方法，使用4-氟-2-异丙氧基苯基硼酸作为反应物来制备标题化合物。产量：292mg(73％)。保留时间：3.55min.，(M+H)+＝399，(M+H)-＝397；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.74(bs,1H),8.69(s,1H),8.35(d,1H),8.03(t,1H),7.89(dd,1H),7.41(s,1H),7.39(d,1H),7.09(dd,1H),6.87(td,1H),4.77(m,1H),3.91(s,3H),1.34(d,6H)。
N1-[6-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例86)
根据在实例59中描述的方法使用[6-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例85中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：145mg(40％)。保留时间：2.80min.，(M+H)+＝369，(M+H)-＝367；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.10(bs,1H),8.51(s,1H),8.01(t,1H),7.33(s,1H),7.04(dd,1H),6.82(m,3H),6.66(d,1H),4.78(bs,2H),4.72(m,1H),3.75(s,3H),1.23(d,6H)。
(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例87)
步骤1
将5.075g 3-氟-4-甲氧基-苯甲酰氯(30mmol)溶解在30ml干二氯甲烷中并且冷却至0℃。将这个溶液逐滴添加至150ml在冰浴中冷却的12％NH4OH溶液里。将该混合物在室温下搅拌一小时后，将沉淀的固体通过过滤收集并且用冷水充分洗涤。将白色固体在真空下经五氧化二磷干燥。产量：15.39g(91％)。保留时间：2.01min.，(M+H)+＝170；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):7.89(bs,1H),7.05(m,2H),7.31(bs,1H),7.22(t,J＝9.03Hz,1H),3.89(s,3H)。
步骤2
在-5℃下，将5.075g 3-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺(在步骤1中获得)(30mmol)一次性添加至先前制备的10ml 65％HNO3和12ml 96％H2SO4的混合物里。让该混合物缓慢加温至室温并且在室温下进一步搅拌一小时。然后添加300g的冰并且将其用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈白色固体的纯产物。产量：5.08g(79％)。保留时间：2.50min.，(M+H)+＝215，(M+H)-＝213；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.25(bs,1H),8.19(bs,1H),8.11(dd,J3＝12.30Hz,J4＝1.71Hz,1H),7.71(bs,1H),4.06(d,J＝2.01Hz,3H)。
步骤3
将2.142g 3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺(在步骤2中获得的)(10mmol)添加至先前制备的30ml 2M NaOH/水性和0.615ml溴(12mmol)的溶液里。将该混合物在50℃下加热过夜。将其用30ml水稀释并且将其用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。该残余物不经进一步纯化而使用。产量：216mg(12％)。保留时间：2.98min.，(M+H)+＝187；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):6.83(t,1H),6.73(dd,J3＝13.20Hz,J4＝2.70Hz,1H),5.75(s,2H),3.79(s,3H)。
步骤4
将186mg 3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯胺(在步骤3中获得)(1mmol)添加至243mg 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1)(1.1mmol)在25ml的叔丁醇中的溶液里。添加1ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流5小时。然后将其倒在80ml 5％NaHCO3溶液上并且用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈黄色固体的纯产物。产量：178mg(48％)。保留时间：3.48min.，(M+H)+＝371，(M+H)-＝369；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.11(bs,1H),8.80(s,1H),8.13(s,1H),8.09(d,1H),8.00(d,1H),7.48(m,2H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H)。
5-氟-4-甲氧基-N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺(实例88)
根据在实例59中描述的方法使用(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例87中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：211mg(62％)。保留时间：2.57min.，(M+H)+＝341，(M+H)-＝339；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.39(s,1H),8.65(s,1H),7.93(dd,1H),7.45(dt,1H),7.40(s,1H),7.17(d,1H),7.07(t,1H),6.91(dd,1H),6.73(s,1H),5.24(bs,2H),3.89(s,3H),3.70(s,1H)。
N1-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例89)
步骤1：
根据在实例32、步骤1情况中描述的程序使用2-乙氧基-4-氟苯基硼酸作为反应物来制备4-氯-6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶，并且该反应以10mmol数量进行。产量：1.67g(66％)。保留时间：4.49min.，(M+H)+＝253；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.09(s,1H),8.17(s,1H),8.09(t,J＝7.23Hz,1H),7.13(dd,J3＝11.43Hz,J4＝2.28Hz,1H),6.96(td,J3＝8.55Hz,J4＝2.40Hz,1H),4.21(q,2H),1.40(t,J＝6.93Hz,3H)。
步骤2
根据在实例87、步骤4情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶(在步骤1中获得)作为起始材料来制备[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-胺。将产物不经任何分析研究而直接用于下一步骤。产量：322mg(80％)。
步骤3：
根据在实例59情况中描述的方法使用[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-胺(在步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：181mg(49％)。保留时间：2.99min.，(M+H)+＝373，(M+H)-＝371；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.36(bs,1H),8.63(s,1H),8.03(t,1H),7.42(s,1H),7.05(d,1H),6.86(m,2H),6.66(s,1H),5.27(bs,2H),4.26(q,2H),3.70(s,3H),1.37(t,3H)。
5-氟-N1-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例90)
步骤1：
根据在实例32、步骤1情况中描述的程序使用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸作为反应物来制备4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶，并且该反应以10mmol数量进行。产量：1.68g(70％)。保留时间：4.04min.，(M+H)+＝239；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.08(s,1H),8.07(m,2H),7.16(d,J＝11.25Hz,1H),6.97(t,J＝8.58Hz,1H),3.94(s,3H)。
步骤2
根据在实例87、步骤4情况中描述的方法使用4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在步骤1中获得)作为起始材料来制备[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-胺。将产物不经任何分析研究而直接用于下一步骤。产量：302mg(78％)。
步骤3：
根据在实例59情况中描述的方法使用[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-胺(在步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：125mg(35％)。保留时间：2.78min.，(M+H)+＝359，(M+H)-＝357；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.42(bs,1H),8.64(s,1H),8.02(dd,1H),7.39(d,1H),7.09(dd,1H),6.90(m,2H),6.71(s,1H),5.26(bs,2H),3.92(s,3H),3.70(s,3H)。
5-氟-N1-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺(实例91)
步骤1：
根据在实例32、步骤1情况中描述的程序使用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸作为反应物来制备4-氯-6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶，并且该反应以10mmol数量进行。产量：1.352g(57％)。保留时间：4.09min.，(M+H)+＝239；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.12(s,1H),8.17(s,1H),7.78(dd,J3＝9.63Hz,J4＝3.09Hz,1H),7.42(dt,J3＝8.46Hz,J4＝3.21Hz,1H),7.26(dd,J3＝9.12Hz,J4＝4.44Hz,1H),3.91(s,3H)。
步骤2
根据在实例87、步骤4情况中描述的方法使用4-氯-6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在步骤1中获得)作为起始材料来制备[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-胺。将产物不经任何分析研究而直接用于下一步骤。产量：339mg(87％)。
步骤3：
根据在实例59情况中描述的方法使用[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-胺(在步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：130mg(36％)。保留时间：2.87min.，(M+H)+＝359，(M+H)-＝357；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.47(s,1H),8.66(s,1H),7.76(dd,1H),7.49(s,1H),7.32(dt,1H),7.19(dd,1H),6.91(dd,1H),6.73(s,1H),5.25(bs,2H),3.90(s,3H),3.71(s,3H)。
4-氟-6-甲氧基-N3-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺(实例92)
步骤1
将15.81g 2,4-二氟苯甲酸(100mmol)溶解在200ml DMSO中，并且添加10.80g甲醇钠(200mmo)。将该混合物在80℃下加热25小时。然后将其倒在2000g冰上并且通过添加饱和HCl溶液将pH调节到1-2。将沉淀的固体通过过滤收集并且在真空下经五氧化二磷干燥一天。在2-3滴干DMF存在下，将干白色固体在150ml亚硫酰氯中回流4小时。通过蒸发去除挥发物，将甲苯添加至该残余物里并且将其再次蒸发掉。最后，将残余物吸收在150ml干二氯甲烷中并且逐滴添加至300ml冷却的12％NH4OH在水中的溶液里。添加后，将该混合物在室温下搅拌一小时，然后将其用300-300ml氯仿萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物通过硅胶柱层析(用己烷:乙酸乙酯＝1:1洗脱)来纯化。
获得呈白色固体的2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺。产量：0.35g(2％)。保留时间：2.21min.，(M+H)+＝170；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):7.68(t,J＝8.67Hz,1H),7.42(bd,2H),6.86(m,2H),3.81(s,3H)。
获得呈白色固体的4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺。产量：9.66g(57％)。保留时间：2.36min.，(M+H)+＝170；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):7.86(t,J＝7.97Hz,1H),7.54(bd,2H),7.03(dd,J3＝11.40Hz,J4＝2.31Hz,1H),6.85(dt,J3＝8.46Hz,J4＝2.37Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤2
根据在实例87、步骤2情况中描述的方法使用2-氟-4-甲氧基-苯甲酰胺(在步骤1中获得)作为起始材料来制备2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺，并且该反应以3.5mmol数量进行。产量：591mg(79％)。保留时间：2.14min.，(M+H)+＝215(弱强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.28(d,J＝7.29Hz,1H),7.74(bs,2H),7.39(d,J＝12.57Hz,1H),3.99(s,3H)。
步骤3
根据在实例87、步骤3情况中描述的方法使用2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺(在步骤2中获得)作为起始材料来制备2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯胺，并且该反应以2.5mmol数量进行。将产物不经任何分析研究而直接用于下一步骤。产量：95mg(20％)。
步骤4
根据在实例87、步骤4情况中描述的方法使用2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯胺(在步骤3中获得)作为起始材料来制备(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，并且该反应以0.5mmol数量进行。产量：79mg(44％)。保留时间：2.90min.，(M+H)+＝371，(M+H)-＝369。
步骤5：
根据在实例59的情况中描述的方法使用(2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在步骤4中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以0.2mmol数量进行。产量：41mg(61％)。保留时间：2.27min.，(M+H)+＝341，(M+H)-＝339；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.93(s,1H),8.54(s,1H),7.90(d,1H),7.42(td,1H),7.22(s,1H),7.14(d,1H),7.05(t,1H),6.85(m,2H),4.62(bs,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H)。
乙酸2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酯(实例93)
根据在实例26的情况下描述的方法，使用乙酰氯作为试剂制备标题化合物。产量：112mg(44％)。保留时间：0.44-2.47-2.66min.，(M+H)+＝366，(M+H)-＝364；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.54(bs,1H),8.65(s,1H),7.95(d,1H),7.59(s,1H),7.45(t,1H),7.38(s,2H),7.12(m,3H),3.89(s,3H),3.76(s,3H),2.27(s,3H)。
二甲基-氨基甲酸2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酯(实例94)
根据在实例26的情况下描述的方法，使用二甲基氨基甲酰氯作为试剂制备标题化合物。产量：185mg(67％)。保留时间：0.45-2.43-2.65min.，(M+H)+＝395，(M+H)-＝393；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.51(s,1H),8.65(s,1H),7.95(d,1H),7.57(s,1H),7.45(t,1H),7.38(s,1H),7.37(d,1H),7.18(d,1H),7.07(m,2H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),3.05(s,3H),2.91(s,3H)。
碳酸2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酯甲酯(实例95)
根据在实例26的情况下描述的方法，使用甲基氯甲酸酯作为试剂制备标题化合物。产量：146mg(55％)。保留时间：2.75min.，(M+H)+＝382，(M+H)-＝380；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.60(bs,1H),8.66(s,1H),7.95(d,1H),7.70(bs,1H),7.45(m,2H),7.39(s,1H),7.16(t,2H),7.07(t,1H),3.89(s,3H),3.83(s.3H),3.78(s,3H)。
[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-硝基-4-苯氧基-苯基)-胺(实例96)
步骤1
根据在实例11、步骤1中描述的方法使用4-氟-3-硝基苯胺作为试剂来制备(4-氟-3-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺，并且该反应以15mmol数量进行。产量：4.80g(94％)。保留时间：3.13min.，(M+H)+＝341，(M+H)-＝339；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):12.00(bs,1H)；8.90(s,1H)；8.79(dd,1H)；8.15-8.21(m,1H)；7.83(d,1H)；7.72(s,1H),7.60-7.68(m,2H)；7.55(t,1H)；7.24(d,1H)；7.13(t,1H)；3.91(s,3H)。
步骤2
将198mg苯酚(2.1mmol)溶解在20ml干二甲基甲酰胺中，并且在室温下添加88mgNaH(60％分散液，在矿物油中)(2.2mmol)。将该混合物搅拌15分钟后，添加681mg(4-氟-3-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在步骤1中获得)(2mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌25小时。然后将其倒在200g冰上，并且将沉淀的固体滤出并且用水充分洗涤。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种黄色固体。产量：629mg(76％)。保留时间：3.75min.，(M+H)+＝415，(M+H)-＝413；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.07(bs,1H),8.78(s,1H),8.68(s,1H),7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.44(m,4H),7.26-7.01(m,6H),3.92(s,3H)。
N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-苯氧基-苯-1,3-二胺(实例97)
根据在实例59中描述的方法使用[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(3-硝基-4-苯氧基-苯基)-胺(在实例96中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：93mg(24％)。保留时间：3.12min.，(M+H)+＝385，(M+H)-＝383；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.38(s,1H),8.64(s,1H),7.94(d,1H),7.46(d,1H),7.42(bs,1H),7.32(t,2H),7.17(m,2H),7.07(t,1H),7.02(t,1H),6.92-6.78(m,4H),4.94(bs,2H),3.89(s,3H)。
{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲基-氨基甲酸甲酯盐酸盐(实例98)
步骤1
将6.73g 2-甲氧基-5-硝基苯胺(40mmol)溶解在50ml干吡啶中，并且冷却至0℃。逐滴添加4.16g甲基氯甲酸酯(44mmol)并且将该混合物在室温下搅拌另外的2小时。然后将其在减压下蒸发，添加200ml 0.1M HCl溶液并且用50-50ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发掉。将粗产物从最小量的乙腈中重结晶以得到一种淡黄色固体。产量：5.73g(63％)。保留时间：3.24min.，(M+H)-＝225。
步骤2
将4.524g(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-氨基甲酸甲酯(在步骤1获得)(20mmol)溶解在30ml干二甲基甲酰胺中，并且在室温下添加1.00g NaH(60％在矿物油中的分散液)(25mmol)。将该混合物搅拌15分钟后，添加3.123g碘甲烷(22mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌5小时。然后将其倒在300g冰上，同时将沉淀的白色固体滤出并且用水充分洗涤。将产物在真空下经五氧化二磷干燥一天。产量：4.28g(89％)。保留时间：2.38min.，(M+H)+＝241(弱强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.23(dd,J3＝9.15Hz,J4＝2.64Hz,1H),8.16(d,J＝2.46Hz,1H),7.33(d,J＝9.15Hz,1H),3.95(s,3H),3.56(bs,3H),3.10(s,3H)
步骤3
将2.40g(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-甲基-氨基甲酸甲酯(在步骤2中获得)(10mmol)溶解在80ml甲醇-二氯甲烷＝3-1中，并且小心地添加0.2g Pd催化剂(10％Pd在活性炭上)。将该混合物在H2气氛中在室温、在标准气压下剧烈搅拌直至TLC指示反应结束。滤出催化剂并且将2ml的用HCl气体饱和的乙酸乙酯添加至该滤液里。然后将其在减压下蒸发以给出呈黄色固体的纯产物。将化合物不经任何进一步纯化或分析研究而用于下一步骤。产量：1.94g(79％)。
步骤4
将987mg(5-氨基-2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酸甲酯盐酸盐(在步骤3中获得)(4mmol)添加至971mg 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(4.4mmol)在60ml的叔丁醇中的溶液里，并且将该混合物回流过夜。然后将其冷却至30℃，将沉淀的黄色固体滤出并且用2-丙醇和二***洗涤。产量：926mg(54％)。保留时间：0.45-2.49-2.65min.，(M+H)+＝395，(M+H)-＝393；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.46(bs,1H),8.88(s,1H),7.63(m,4H),7.30(m,2H),7.18(m,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),3.09(s,3H)。
4-甲氧基-N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-N3-甲基-苯-1,3-二胺(实例99)
将345mg{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-甲基-氨基甲酸甲酯盐酸盐(在实例98中获得)(0.8mmol)溶解在40ml MeOH中，并且添加20ml 4M KOH/水溶液。将该混合物回流12天。然后将挥发物在减压下蒸馏掉，将水添加至该残余物，并且将其用50-50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物通过硅胶柱层析(使用应用0％-2％甲醇梯度的氯仿进行洗脱)纯化。最后将其从最小量的乙腈中重结晶以得到呈灰白色固体的纯产物。产量：39mg(15％)。保留时间：0.45-2.27-2.54min.，(M+H)+＝337，(M+H)-＝335；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.23(s,3H),8.59(s,1H),7.92(d,1H),7.43(t,1H),7.35(s,1H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),6.89(d,1H),6.76(d,1H),6.67(s,1H),5.05(m,1H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),2.72(d,3H)。
(4-乙氧基-3-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例100)
将138mg钠(6mmol)溶解在30ml乙醇中，并且一次性添加681mg(4-氟-3-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例96、步骤1中获得)(2mmol)。使混合物回流2小时。然后将该混合物倒在150g冰上，并且将其用50-50ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈橙色固体的纯产物。产量：605mg(83％)。保留时间：3.09min.，(M+H)+＝367，(M+H)-＝365；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.82(s,1H),8.71(s,1H),8.40(s,1H),7.97(d,1H),7.83(t,1H),7.39(m,3H),7.19(d,1H),7.09(d,1H),4.18(q,2H),3.89(s,3H),1.33(t,3H)。
4-乙氧基-N1-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺(实例101)
根据在实例59中描述的方法使用(4-乙氧基-3-硝基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例100中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：108mg(32％)。保留时间：0.45-2.38-2.55min.，(M+H)+＝337，(M+H)-＝335；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.16(s,1H),8.57(s,1H),7.91(d,1H),7.43(t,1H),7.33(s,1H),7.15(d,1H),7.05(t,1H),6.93(s,1H),6.74(bs,2H),4.74(bs,2H),3.98(q,2H),3.86(s,3H),1.33(t,3H)。
[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-氟-3-硝基-苯基)-胺(实例102)
根据在实例96、步骤1的情况中描述的方法使用4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例90、步骤1中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以4mmol数量进行。产量：960mg(67％)。保留时间：3.50min.，(M+H)+＝359，(M+H)-＝357；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.09(s,1H),8.77(s,1H),8.73(dd,1H),8.02(m,2H),7.57(dd,1H),7.47(s,1H),7.12(dd,1H),6.93(td,1H),3.94(s,3H)。
(4-乙氧基-3-硝基-苯基)-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例103)
根据在实例100的情况中描述的方法使用[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-氟-3-硝基-苯基)-胺(在实例102中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：494mg(64％)。保留时间：3.35min.，(M+H)+＝385，(M+H)-＝383；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.90(s,1H),8.70(s,1H),8.41(d,1H),8.05(t,1H),7.84(dd,1H),7.43(s,1H),7.37(d.1H),7.10(dd,1H),6.92(td,1H),4.19(q,2H),3.93(s,3H),1.34(t,3H)。
4-氟-N1-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺(实例104)
根据在实例59的情况中描述的方法使用[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-氟-3-硝基-苯基)-胺(在实例102中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：32mg(10％)。保留时间：2.62min.，(M+H)+＝329，(M+H)-＝327；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.34(bs,1H),8.61(s,1H),8.01(t,1H),7.36(s,1H),7.09(td,2H),6.92(m,2H),6.76(m,1H),5.15(s,2H),3.91(s,3H)。
4-乙氧基-N1-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺(实例105)
根据在实例59中描述的方法使用(4-乙氧基-3-硝基-苯基)-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例103中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：329mg(93％)。保留时间：2.67min.，(M+H)+＝355，(M+H)-＝353；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.18(bs,1H),8.56(s,1H),7.99(t,1H),7.32(s,1H),7.06(dd,1H),6.88(m,2H),6.74(m,2H),4.74(bs,2H),3.97(q,2H),3.89(s,3H),1.33(t,3H)。
2-氟-N4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-N1,N1-二甲基-苯-1,4-二胺盐酸盐(实例106)
步骤1
将7.95g 1,2-二氟-4-硝基苯(50mmol)溶解在100ml EtOH中并且添加25ml的包含5.6M二甲胺的EtOH。将该混合物在室温下搅拌5小时。然后将其倒在400g冰上并且将沉淀的黄色固体通过过滤收集。将滤液用水充分洗涤并且将其在真空干燥器中经P2O5干燥。产量：8.67g(94％)。保留时间：3.87min.，(M+H)+＝185(弱强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):7.93(m,2H),6.95(t,J＝9.06Hz,1H),3.07(s,6H)。
步骤2
根据在实例98、步骤3情况中描述的方法使用(2-氟-4-硝基-苯基)-二甲基-胺(在步骤1中获得)作为起始材料来制备2-氟-N1,N1-二甲基-苯-1,4-二胺盐酸盐，并且该反应以5mmol数量进行。产量：635mg(67％)。保留时间：0.44min.，(M+H)+＝155。
步骤3
根据在实例98、步骤4的情况中描述的方法使用2-氟-N1,N1-二甲基-苯-1,4-二胺盐酸盐(在步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以0.7mmol数量进行。产量：118mg(45％)。保留时间：2.68min.，(M+H)+＝339，(M+H)-＝337；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.95(bs,1H),8.93(s,1H),7.69(bd,1H),7.63(m,2H),7.44(bs,2H),7.29(d,1H),7.18(m,2H),3.91(s,3H),2.88(s,6H)。
2-氯-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚盐酸盐(实例107)
将100mg 5-氨基-2-氯苯酚(0.7mmol)添加至177mg 4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1中获得)(0.8mmol)在40ml的叔丁醇中的溶液里。添加1ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯，并且将该混合物回流5小时。然后将其冷却至40℃，并且将沉淀的固体滤出并且用2-丙醇和二***洗涤。产量：180mg(71％)。保留时间：2.69min.，(M+H)+＝328，(M+H)-＝326；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.38(bs,1H),10.51(bs,1H),8.90(s,1H),7.68(d,1H),7.62(t,1H),7.40(m,3H),7.22(m,3H),3.91(s,3H)。
2-二甲基氨基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(实例108)
步骤1
根据在实例106、步骤1的情况中描述的方法使用2-氟-5-硝基酚作为起始材料来制备2-二甲基氨基-5-硝基-苯酚，并且该反应以5mmol数量进行。将产物不经任何分析研究而用于下一步骤。产量：682mg(75％)。
步骤2
根据在实例98、步骤3的情况中所描述的方法使用2-二甲基氨基-5-硝基-苯酚(在步骤1中获得)作为起始材料来制备5-氨基-2-二甲基氨基-苯酚盐酸盐，并且该反应以5mmol数量进行。产量：897mg(95％)。保留时间：0.44min.，(M+H)+＝153，(M+H)-＝151。
步骤3
根据在实例98、步骤4的情况中描述的方法使用5-氨基-2-二甲基氨基-苯酚盐酸盐(在步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以1mmol数量进行。产量：42mg(11％)。保留时间：0.44-1.82min.，(M+H)+＝337，(M+H)-＝335；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.57(bs,1H),11.53(bs,1H),8.90(s,1H),7.73(m,2H),7.64(s,1H),7.59(d,1H),7.53(s,1H),7.37(d,1H),7.28(d,1H),7.17(t,1H),3.91(s,3H),3.14(s,6H)。
2-二甲基氨基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例109)
步骤1
根据在实例106、步骤1情况中描述的方法使用2-氯-5-硝基-苯甲酰胺(在实例44，步骤1中获得)作为起始材料来制备2-二甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺，并且该反应以5mmol数量进行。产量：870mg(83％)。保留时间：0.45-2.19min.，(M+H)+＝210；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.03(m,3H),7.51(s,1H),6.93(d,J＝9.48Hz,1H),3.02(s,6H)。
步骤2
根据在实例98、步骤3的情况中所描述的方法使用2-二甲基氨基-5-硝基-苯甲酰胺(在步骤1中获得)作为起始材料来制备5-氨基-2-二甲基氨基-苯甲酰胺盐酸盐，并且该反应以3.8mmol数量进行。产量：704mg(86％)。保留时间：0.43min.，(M+H)+＝180。
步骤3
根据在实例98、步骤4中描述的方法使用5-氨基-2-二甲基氨基-苯甲酰胺盐酸盐(在步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以1mmol数量进行。产量：137mg(34％)。保留时间：0.45-2.00min.，(M+H)+＝364，(M+H)-＝362；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):12.00(bs,1H),8.93(bs,1H),8.78(bs,1H),8.25(m,2H),7.96(m,2H),7.72(d,1H),7.63(t,1H),7.58(s,1H),7.29(d,1H),7.18(t,1H),3.92(s,3H),3.14(s,6H)。
2-乙氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(实例110)
步骤1
将690mg钠(30mmol)溶解在40ml乙醇中，并且一次性添加786mg2-氟-5-硝基酚(5mmol)。将该混合物回流3天。然后将该混合物倒在150g冰上，通过添加2M HCl溶液将pH调节到1-2，并且将其用50-50ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物不经任何进一步纯化用于下一步骤。产量：820mg(90％)。保留时间：3.11min.，(M+H)-＝182。
步骤2
根据在实例98、步骤3的情况中描述的方法使用2-乙氧基-5-硝基-苯酚(在步骤1中获得)作为起始材料来制备5-氨基-2-乙氧基-苯酚盐酸盐，并且该反应以5mmol数量进行。将产物不经任何纯化或分析研究而直接用于下一步骤。产量：804mg(85％)。
步骤3
将190mg 5-氨基-2-乙氧基-苯酚盐酸盐(在步骤2中获得)(1mmol)添加至265mg4-氯-6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例32、步骤1)(1.2mmol)在50ml的叔丁醇中的溶液里。使混合物回流5小时。然后将其倒在100ml5％NaHCO3溶液上并且用50-50ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物通过硅胶柱层析(使用应用0％-2％甲醇梯度的氯仿进行洗脱)纯化。最后将其从最小量的乙腈中重结晶以得到呈灰白色固体的纯产物。产量：156mg(46％)。保留时间：0.45-2.36-2.58min.，(M+H)+＝338，(M+H)-＝336；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.32(s,1H),8.96(bs,1H),8.61(s,1H),7.93(d,1H),7.44(t,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),7.16(d,1H),7.07(t,1H),6.98(d,1H),6.87(d,1H),3,98(q,2H),3.88(s,3H),1.31(t,3H)。
2-乙氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例111)
步骤1
根据在实例110、步骤1情况中描述的方法使用2-氯-5-硝基-苯甲酰胺(在实例44，步骤1中获得)作为起始材料来制备2-乙氧基-5-硝基-苯甲酰胺，并且该反应以5mmol数量在室温下在2小时之内进行。产量：975mg(93％)。保留时间：2.59min.，(M+H)+＝211(弱强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.54(s,1H),8.33(d,J＝9.15Hz,1H),7.82(bs,1H),7.68(bs,1H),7.35(d,J＝9.15Hz,1H),4.32(q,2H),1.42(t,J＝6.84Hz,3H)。
步骤2
根据在实例59的情况中所描述的方法使用2-乙氧基-5-硝基-苯甲酰胺(在步骤1中获得)作为起始材料来制备5-氨基-2-乙氧基-苯甲酰胺，并且该反应以4mmol数量进行。产量：389mg(54％)。保留时间：0-44-0.77min.，(M+H)+＝181；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):7.60(bs,1H),7.36(bs,1H),7.13(d,J＝2.19Hz,1H),6.84(d,J＝8.64Hz,1H),6.66(dd,J3＝8.25Hz,J4＝2.16Hz,1H),4.79(bs,2H),4.02(q,2H),1.33(t,J＝5.94Hz,3H)。
步骤3
根据在实例11、步骤1中描述的方法使用5-氨基-2-乙氧基-苯甲酰胺(在步骤2中获得)作为试剂来制备标题化合物，并且该反应以0.5mmol数量进行。产量：102mg(56％)。保留时间：0.45-2.18-2.45min.，(M+H)+＝365，(M+H)-＝364；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):10.59(bs,1H),8.78(s,1H),8.08(s,1H),7.79(m,2H),7.57(m,3H),7.33(s,1H),7.16(m,3H),4.19(q,2H),3.89(s,3H),1.40(t,3H)。
2-乙氧基-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例112)
根据在实例111、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例90、步骤1中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：40mg(21％)。保留时间：0.46-2.37-2.56min.，(M+H)+＝383，(M+H)-＝381；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.58(bs,1H),8.63(bs,1H),8.05(bs,2H),7.84(d,1H),7,64(bs,1H),7.56(bs,1H),7.37(s,1H),7.12(m,2H),6.90(t,1H),4.16(q,2H),3.91(s,3H),1.39(t,3H)。
2-二甲基氨基-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例113)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例90、步骤1中获得)和5-氨基-2-二甲基氨基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例109、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。该反应以0.6mmol数量进行。产量：50mg(22％)。保留时间：0.45-1.90-2.18min.，(M+H)+＝382，(M+H)-＝380；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.62(bs,1H),8.83(bs,1H),8.64(s,1H),8.04(t,1H),7.99(d,1H),7.82(dd,1H),7.49(bs,1H),7.40(s,1H),7.25(d,1H),7.09(dd,1H),6.91(td,1H),3.92(s,3H),2.68(s,6H)。
2-乙氧基-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(实例114)
根据在实例110、步骤3的情况中描述的方法使用4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例90、步骤1中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以0.6mmol数量进行。产量：80mg(38％)。保留时间：2.71min.，(M+H)+＝356，(M+H)-＝354；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.32(s,1H),8.95(bs,1H),8.60(s,1H),8.01(t,1H),7.34(s,1H),7.20(bs,1H),7.08(dd,1H),6.96(td,1H),6.89(m,2H),3.98(q,2H),3.90(s,3H),1.31(t,3H)。
(3-溴-4-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例115)
步骤1
将3.48g 2-溴-4-硝基苯甲醚(15mmol)溶解在100ml MeOH中，并且添加13.54gSnCl2X 2H2O(60mmol)。使混合物回流4小时。然后将其倒在300g冰上，并且通过小心地添加5M NaOH溶液将该pH碱化。将混合物用50-50ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，添加10ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯并且在减压下蒸发。将残余物不经任何进一步纯化和分析研究而使用。产量：3.31g(93％)。
步骤2
根据在实例110、步骤3中描述的方法使用3-溴-4-甲氧基-苯胺盐酸盐(在步骤1中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以15mmol数量进行。产量：1.86g(32％)。保留时间：2.98min.，(M+H)+＝386，(M+H)-＝384；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.56(s,1H),8.57(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,1H),7.55(d,1H),7.45(t,1H),7.38(s,1H),7.18(d,1H),7.09(m,2H),3.90(s,3H),3.83(s,3H)。
[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-[4-甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-胺(实例116)
步骤1
将695mg(3-溴-4-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例115中获得)(1.8mmol)溶解在40ml 1,2-二甲氧基乙烷中，并且将该烧瓶适当地用氩填充。添加116mg四(三苯基膦)钯[0](0.10mmol)并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后在氩气氛下添加649mg4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.1mmol)、848mg Na2CO3(8mmol)和8ml水。使混合物回流25小时。然后将其在减压下蒸发，添加150ml水并且将其用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用活性炭脱色，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(使用应用0％-4％甲醇梯度的氯仿进行洗脱)纯化。其静置后变成一种非晶形的淡黄色固体。产量：524mg(60％)。保留时间：3.62min.，(M+H)+＝489，(M+H)-＝487。
步骤2
将488mg 4-{5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(在步骤1中获得)(1mmol)溶解在40ml干二氯甲烷中，并且添加1ml的三氟乙酸。将该混合物在室温下搅拌5天。然后将其在减压下蒸发，并且将残余物通过柱层析(用氯仿:MeOH:三乙胺＝100:10:0.5洗脱)纯化。最后将该产物从最小量的乙腈中结晶。产量：242mg(62％)。保留时间：0.44-2.09min.，(M+H)+＝389，(M+H)-＝387；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.38(bs,1H),8.62(s,1H),7.93(d,1H),7.52(d,1H),7.44(t,1H),7.36(bs,2H),7.17(d,1H),7.07(t,1H),6.97(d,1H),5.79(bs,1H),3.88(s,3H),3.74(s,3H),3.33(bs,3H),2.87(t,2H),2.31(bs,2H)。
N-{5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺(实例117)
根据在实例50中描述的方法使用[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例64中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：146mg(38％)。保留时间：0.46-2.24-2.49min.，(M+H)+＝383，(M+H)-＝381；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.45(s,1H),9.11(bs,1H),8.59(s,1H),8.15(bs,1H),8.01(t,1H),7.52(d,1H),7.36(s,1H),7.06(d,1H),7.03(d,1H),6.90(t,1H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),2.10(s,3H)。
{5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-氨基甲酸甲酯(实例118)
根据在实例51中描述的方法使用[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例64中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：196mg(49％)。保留时间：2.80min.，(M+H)+＝399，(M+H)-＝397；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.46(s,1H),8.60(s,1H),8.42(bs,1H),8.02(t,1H),7.91(bs,1H),7.46(d.1H),7.36(s,1H),7.80(d,1H),7.00(d,1H),6.90(t,1H),3.90(s,3H),3.79(s,3H),3.66(s,3H)。
{5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯基}-脲(实例119)
根据在实例56中描述的方法使用[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-胺(在实例64中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：243mg(63％)。保留时间：0,44-2.07-2.39min.，(M+H)+＝384，(M+H)-＝382；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.38(s,1H),8.58(s,1H),8.19(d,1H),8.00(t,1H),7.96(s,1H),7.41(d,1H),7.36(s,1H),7.06(dd,1H),6.90(m,2H),6.22(bs,2H),3.89(s,3H),3.83(s,3H)。
(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(实例120)
步骤1
将1.57g 2-氟-5-硝基酚(10mmol)溶解在50ml干乙腈中。添加2.07g碳酸钾(15mmol)和1.70g碘甲烷(12mmol)。使混合物回流2小时。然后将其倒在100g冰上并且将该混合物用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物冷却后结晶并且不经任何进一步纯化或分析研究而使用。产量：1.62g(95％)。
步骤2
将1.08g苯甲醇(10mmol)溶解在15ml干二甲基甲酰胺中，并且在室温下添加480mgNaH(60％在矿物油中的分散液)(12mmol)。将该混合物搅拌15分钟后，添加1.54g 1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(在步骤1中获得)(9mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌一小时。然后将其倒在100g冰上并且将该混合物用40-40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下蒸发。将残余物从最小量的MeOH中结晶以得到一种黄色固体。产量：1.70g(73％)。保留时间：4.31min.，在ESI-MS中非常低的离子强度；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):7.89(dd,J3＝8.94Hz,J4＝2.61Hz,1H),7.76(d,J＝2.58Hz,1H),7.48–7.31(m,5H),7.27(d,J＝9.00Hz,1H),5.25(s,2H),3.89(s,3H)。
步骤3
将1.65g 1-苄氧基-2-甲氧基-4-硝基-苯(在步骤2中获得)(6.36mmol)溶解在80ml叔丁醇中，并且添加5.744g SnCl2X 2H2O(25.46mmol)。使混合物回流4小时。然后将其倒在300g冰上，并且通过小心地添加5M NaOH溶液将该pH碱化。将混合物用50-50ml乙酸乙酯萃取三四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，添加3ml用HCl气体饱和的干乙酸乙酯并且在减压下蒸发。将残余物不经任何进一步纯化或分析研究而使用。产量：1.30g(77％)。
步骤4
根据在实例110、步骤3中描述的方法使用4-苄氧基-3-甲氧基-苯胺盐酸盐(在步骤3中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以2mmol数量进行。产量：390mg(47％)。保留时间：3.33min.，(M+H)+＝414，(M+H)-＝412；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.44(bs,1H),8.63(s,1H),7.94(dd,1H),7.38(m,8H),7.21(t,2H),7.09(t,1H),7.01(d,1H),5.06(s,2H),3.88(s,3H),3.79(s,3H)。
2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(实例121)
根据在实例59的情况中描述的方法使用(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(在实例120中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以0.5mmol数量进行。产量：143mg(87％)。保留时间：0.44-1.96-2.34min.，(M+H)+＝324，(M+H)-＝322；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.30(bs,1H),8.71(bs,1H),8.59(s,1H),7.92(dd,1H),7.43(dt,1H),7.32(s,1H),7.23(d,1H),7.16(d,1H),7.06(m,2H),6.76(d.1H),3.97(s,3H),3.77(s,3H)。
5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚(实例122)
步骤1
根据在实例61、步骤1的情况中描述的方法使用5-氨基-2-甲氧基苯酚作为起始材料来制备5-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲氧基-苯酚。产量：3.29g(87％)。保留时间：2.66min.，(M+H)+＝252，(M+H)-＝250；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.57(s,1H),9.10(s,1H),8.39(s,1H),7.05(s,1H),6.90(m,2H),6.67(s,1H),3.74(s,3H)。
步骤2
根据在实例74中描述的方法使用5-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲氧基-苯酚(在实例122、步骤1中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：44mg(13％)。保留时间：0.44-2.27-2.51min.，(M+H)+＝342，(M+H)-＝340；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.38(s,1H),9.02(s,1H),8.62(s,1H),7.76(dd,1H),7.44(s,1H),7.29(dt,1H),7.19(m,2H),7.00(dd,1H),6.89(d,1H),3.88(s,3H),3.75(s,3H)。
5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚(实例123)
根据在实例63中描述的方法使用5-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲氧基-苯酚(在实例122、步骤1中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：42mg(12％)。保留时间：0.45-2.20-2.48min.，(M+H)+＝342，(M+H)-＝340；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.32(s,1H),9.01(s,1H),8.59(s,1H),8.01(t,1H),7.34(s,1H),7.18(s,1H),7.07(dd,1H),6.99(dd,1H),6.91(m,2H),3.91(s,3H),3.74(s,3H)。
5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚(实例124)
根据在实例61、步骤2中描述的方法使用5-(6-氯-嘧啶-4-基氨基)-2-甲氧基-苯酚(在实例122、步骤1中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：47mg(14％)。保留时间：0.43-2.40-2.58min.，(M+H)+＝338，(M+H)-＝336；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.24(s,1H),9.02(s,1H),8.60(s,1H),7.95(d,1H),7.41(d,1H),7.38(s,1H),7.07(m,3H),6.90(m,2H),4.12(q,2H),3,75(s,3H),1.33(t,3H)。
碳酸5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酯甲酯(实例125)
根据在实例95情况中描述的方法使用5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚(在实例123中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：54mg(19％)。保留时间：2.89min.，(M+H)+＝400，(M+H)-＝398；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):11.62(b,1H),8.86(s,1H),7.76(t,1H),7.67(s,1H),7.52(d,1H),7.31(s,1H),7.21(m,2H),7.02(td,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,3H)。
乙酸5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酯(实例126)
根据在实例93情况中描述的方法使用5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚(在实例123中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：42mg(16％)。保留时间：2.83min.，(M+H)+＝384，(M+H)-＝382；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.56(s,1H),8.64(s,1H),8.03(t,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,1H),7.36(s,1H),7.10(m,2H),6.91(t,1H),3.91(s,3H),3.75(s,3H),2.27(s,3H)。
5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例127)
步骤1
将8.28g钠(360mmol)溶解在200ml甲醇中并且一次性添加12.04g2-氯-5-硝基-苯甲酰胺(在实例44、步骤1中获得)(60mmol)。使混合物回流2小时。然后将该混合物倒在150g冰上，通过添加10M HCl溶液将pH调节到6-8，并且将其用150-150ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干。将残余物从最小量的乙腈中结晶以得到呈橙色晶体的纯产物。产量：8.83g(75％)。保留时间：2.25min.，(M+H)+＝167；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.55(d,J＝2.97Hz,1H),8.35(dd,J3＝9.15Hz,J4＝3.00Hz,1H),7.79(bs,2H),7.36(d,J＝9.21Hz,1H),4.02(s,3H)。
步骤2
根据在实例59的情况中所描述的方法使用2-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺(在步骤1中获得)作为起始材料来制备5-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐，并且该反应以50mmol数量进行。通过向纯产物的溶液里添加HCl气体在干乙酸乙酯中的饱和溶液来制备盐酸盐。最后将溶剂蒸发掉。产量：8.02g(79％)。保留时间：0.44min.，(M+H)+＝167。
步骤3
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例91、步骤1中获得)和5-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。该反应以0.5mmol数量进行。产量：88mg(48％)。保留时间：0.44-2.26-2.39min.，(M+H)+＝369，(M+H)-＝367；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.63(s,1H),8.65(s,1H),8.04(d,1H),7.86(d,1H),7.78(dd,1H),7.67(bs,1H),7.53(bs,1H),7.47(s,1H),7.30(BT,1H),7.18(m,2H),3.89(s,3H)。
5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例128)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例90、步骤1中获得)和5-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例127、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。该反应以0.5mmol数量进行。产量：73mg(40％)。保留时间：0.45-2.11-2.38min.，(M+H)+＝369，(M+H)-＝367；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.56(s,1H),8.63(s,1H),8.03(bs,2H),7.85(d,1H),7.67(bs,1H),7.53(bs,1H),7.37(s,1H),7.15(d,1H),7.08(d,1H),6.90(BT,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H)。
5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例129)
步骤1：
根据在实例32、步骤1情况中描述的程序使用2-乙氧基-苯基硼酸作为反应物来制备4-氯-6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶，并且该反应以10mmol数量进行。产量：1.74g(74％)。保留时间：4.31min.，(M+H)+＝235；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.10(s,1H),8.20(s,1H),8.01(dd,J3＝7.74Hz,J4＝1.59Hz,1H),7.53(m,1H),7.21(d,J＝8.37Hz,1H),7.12(t,J＝7.62Hz,1H),4.19(q,2H),1.39(t,3H)。
步骤2
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶(在步骤1中获得)和5-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例127、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。该反应以0.5mmol数量进行。产量：88mg(48％)。保留时间：2.33min.，(M+H)+＝365，(M+H)-＝363；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.50(s,1H),8.64(s,1H),7.99(d,1H),7.96(dd,1H),7.88(dd,1H),7.67(bs,1H),7.53(bs,1H),7.41(m,2H),7.39(m,2H),7.05(t,1H),4.14(q,2H),3.90(s,3H),1.36(t,3H)。
5-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例130)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶(在实例89、步骤1中获得)和5-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例127、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。该反应以0.5mmol数量进行。产量：49mg(26％)。保留时间：0.43-2.43-2.55min.，(M+H)+＝383，(M+H)-＝381；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.52(bs,1H),8.62(s,1H),8.05(t,1H),7.99(d,1H),7.88(d,1H),7.67(bs,1H),7.54(bs,1H),7.38(s,1H),7.15(d,1H),7.05(d,1H),6.89(t,1H),4.16(q,2H),3.89(s,3H),1.37(t,3H)。
5-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例131)
步骤1：
根据在实例32、步骤1情况中描述的程序使用2-乙氧基-5-氟-苯基硼酸作为反应物来制备4-氯-6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶，并且该反应以10mmol数量进行。产量：1.75g(69％)。保留时间：4.53min.，(M+H)+＝253；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.12(s,1H),8.24(s,1H),7.79(dd,J3＝9.72Hz,J4＝3,12Hz,1H),7.39(m,1H),7.24(q,1H),4.18(q,2H),1.38(t,3H)。
步骤2
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶(在步骤1中获得)和5-氨基-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例127、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。该反应以0.5mmol数量进行。产量：58mg(30％)。保留时间：2.60min.，(M+H)+＝383，(M+H)-＝381；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.59(bs,1H),8.65(s,1H),8.00(d,1H),7.87(d,1H),7.78(dd,1H),7.68(bs,1H),7.56(bs,1H),7.48(s,1H),7.27(m,1H),7.17(m,2H),4.13(q,2H),3.89(s,3H),1.35(t,3H.)。
2-氯-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例132)
步骤1：
根据在实例44、步骤1中的方法使用2-氯-4-硝基-苯甲酸作为起始材料来制备2-氯-4-硝基-苯甲酰胺，并且该反应以50mmol数量进行。产量：9.20g(92％)。保留时间:2.16min.，(M+H)-＝199(弱强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.32(s,1H),8.23(d,J＝8.37Hz,1H),8.11(bs,1H),7.86(bs,1H),7.71(d,J＝7.62Hz,1H)。
步骤2：
根据在实例44、步骤2的情况中所描述的方法使用2-氯-4-硝基-苯甲酰胺(在步骤1中获得)作为起始材料来制备4-氨基-2-氯-苯甲酰胺，并且该反应以5mmol数量进行。产量：545mg(64％)。保留时间:0.46-0.75min.，(M+H)+＝171；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):7.38(bs,1H),7.23(d,J＝8.34Hz,1H),6.57(d,J＝1.68Hz,1H),6.47(dd,J3＝8.34Hz,J4＝1.71Hz,1H),5.66(bs,2H)。
步骤3：
根据在实例11、步骤1中描述的方法使用4-氨基-2-氯-苯甲酰胺(在步骤2中获得)作为试剂来制备标题化合物，并且该反应以0.5mmol数量进行。产量：142mg(80％)。保留时间:0.44-2.01-2.23min.，(M+H)+＝355，(M+H)-＝353；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.93(s,1H),8.78(s,1H),8.06(s,1H),7.98(dd,1H),7.74(bs,1H),7.61(dd,1H),7.47(m,4H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.92(s,3H)。
2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸甲酯(实例133)
根据在实例11、步骤1中描述的方法使用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯作为试剂来制备标题化合物，并且该反应以7mmol数量进行。产量：2.31g(90％)。保留时间:2.76min.，(M+H)+＝366，(M+H)-＝364；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.98(s,1H),8.79(s,1H),7.98(dd,1H),7.73(d,1H),7.63(d,1H),7.55(s,1H),7.49(dd,1H),7.45(t,1H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.75(s,3H)。
2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺(实例134)
根据在实例25的情况中描述的方法使用2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸甲酯(在实例133中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以1mmol数量进行。产量：200mg(55％)。保留时间:0.45-2.15-2.35min.，(M+H)+＝365，(M+H)-＝363；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.88(s,1H),8.77(s.1H),7.99(m,2H),7.84(d,1H),7.64(s,1H),7.53(s,1H),7.46(m,2H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.92(s,6H),2.81(d,3H)。
N-(2-羟基-乙基)-2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例135)
根据在实例48的情况中描述的方法使用2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸甲酯(在实例133中获得)作为起始材料来制备标题化合物，并且该反应以0.6mmol数量进行。产量：157mg(66％)。保留时间:0.46-1.94-2.28min.，(M+H)+＝395，(M+H)-＝393；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.92(s,1H),8.78(s,1H),8.15(t,1H),7.98(dd,1H),7,88(d,1H),7.67(d,1H),7.54(s,1H),7.44(m,2H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),4.78(t,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),3.52(q,2H),3.37(q,2H)。
2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例136)
将365mg 2-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酸甲酯(在实例133中获得)(1mmol)溶解在4ml的用NH3气体饱和的甲醇中，并且运用微波辐射在密封管中在150℃下加热一小时。然后将其在减压下蒸发，并且将残余物从最小量的乙腈中重结晶以得到呈白色固体的纯产物。产量：186mg(53％)。保留时间:0.45-2.33min.，(M+H)+＝351，(M+H)-＝349；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.91(s,1H),8.78(s,1H),7.98(d,1H),7.87(d,1H),7.64(s,1H),7.49(m,4H),7.37(bs,1H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),3.93(s,3H),3.92(s,3H)。
3-氟-2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例137)
步骤1
根据在实例92、步骤1的情况中所描述的方法使用3-氟-2-甲氧基-苯甲酸作为起始材料来制备3-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺。产量：10.70g(63％)。保留时间：2.35min.，(M+H)+＝170(弱强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):7.63(bd,2H),7.38(m,2H),7.16(m,1H),3.90(s,3H)。
步骤2
根据在实例87、步骤2的情况中描述的方法使用3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(在步骤1中获得)作为起始材料来制备3-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺。产量：5.07g(79％)。保留时间：2.56min.，(M+H)+＝215(弱强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.33(dd,J3＝11.55Hz,J4＝2.64Hz,1H),8.25s,1H),7.89(bs,1H),4.09(d,J＝3.12Hz,3H)。
步骤3
根据在实例59的情况中描述的方法使用3-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺(在步骤2中获得)作为起始材料来制备5-氨基-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐，并且该反应以50mmol数量进行。通过向纯产物的溶液里添加HCl气体在干乙酸乙酯中的饱和溶液来制备盐酸盐。最后将溶剂蒸发掉。产量：8.00g(73％)。保留时间：0.47-1.37min.，(M+H)+＝185。
步骤4
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用5-氨基-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在步骤3中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：244mg(66％)。保留时间：2.53min.，(M+H)+＝369，(M+H)-＝367；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.95(s,1H),8.74(s,1H),8.06(dd,1H),7.97(dd,1H),7.72(bs,1H),7.64(bs,2H),7.46(m,2H),7.19(d,1H),7.08(t,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H)。
3-氟-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例138)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例90、步骤1中获得)和5-氨基-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例137、步骤3中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：298mg(77％)。保留时间：2.70min.，(M+H)+＝387，(M+H)-＝385；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.85(s,1H),8.72(s,1H),8.07(d,1H),8.03(dd,1H),7.72(bs,1H),7,63(s,2H),7.45(s,1H),7.11(dd,1H),6.92(td,1H),3.93(s,3H),3.87(s,1H)。
5-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例139)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶(在实例89、步骤1中获得)和5-氨基-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例137、步骤3中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：88mg(22％)。保留时间：2.92min.，(M+H)+＝401，(M+H)-＝399；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.81(s,1H),8.72(s,1H),8.06(d,1H),8.05(s,1H),7.72(bs,1H),7.61(bs,2H),7.45(s,1H),7.07(d,1H),6.90(t,1H),4.19(q,2H),3.87(s,3H),1.42(t,3H)。
3-氟-5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例140)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例91、步骤1中获得)和5-氨基-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例137、步骤3中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：260mg(67％)。保留时间：2.87min.，(M+H)+＝387，(M+H)-＝385；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.91(bs,1H),8.75(s,1H),8.04(dd,1H),7.79(dd,1H),7.72(bs,1H),7.64(bs,2H),7.54(s,1H),7.32(m,1H),7.22(m,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H)。
5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例141)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶(在实例129、步骤1中获得)和5-氨基-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例137、步骤3中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：280mg(73％)。保留时间：2.70min.，(M+H)+＝383，(M+H)-＝381；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.79(bs,1H),8.74(s,1H),8.08(dd,1H),7.97(d,1H),7.72(bs,1H),7.62(bs,2H),7.48(s,1H),7.43(t,1H),7.16(d,1H),7.06(t,1H),4.17(q,2H),3.88(s,3H),1.41(t,3H)。
5-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例142)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶(在实例131、步骤1中获得)和5-氨基-3-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例137、步骤3中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：266mg(66％)。保留时间：3.13min.，(M+H)+＝401，(M+H)-＝399；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.88(bs,1H),8.74(s,1H),8.08(dd,1H),7.78(dd,1H),7.73(bs,1H),7.64(bs,1H),7.62(bs,1H),7.55(s,1H),7.29(m,1H),7.19(m,1H),4.16(q,2H),3.88(s,3H),1.40(t,3H)。
4-氟-2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺(实例143)
步骤1
根据在实例87、步骤2情况中描述的方法使用4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(在实例92、步骤1中获得)作为起始材料来制备4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺，并且该反应以45mmol数量进行。产量：8.12g(84％)。保留时间：2.37min.，(M+H)+＝215(弱强度)；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):8.53(d,J＝9.12Hz,1H),7.78(bd,2H),7.40(d,J＝13.65Hz,1H),4.02(s,3H)。
步骤2
根据在实例59的情况中描述的方法使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺(在步骤1中获得)作为起始材料来制备5-氨基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐，并且该反应以40mmol数量进行。通过向纯产物的溶液里添加HCl气体在干乙酸乙酯中的饱和溶液来制备盐酸盐。最后将溶剂蒸发掉。产量：5.02g(68％)。保留时间：0.46-0.71min.，(M+H)+＝185。
步骤3
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用5-氨基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：189mg(51％)。保留时间：0.45-2.13-2.35min.，(M+H)+＝369，(M+H)-＝367；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.22(s,1H),8.58(s,1H),8.15(d,1H),7.93(d,1H),7.62(bs,1H),7.58(bs,1H),7.44(t,1H),7.35(s,1H),7.17(m,2H),7.06(t,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H)。
4-氟-5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例144)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例91、步骤1中获得)和5-氨基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例143、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：124mg(32％)。保留时间：2.51min.，(M+H)+＝387，(M+H)-＝385；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.31(s,1H),8.59(s,1H),8.15(d,1H),7.75(dd,1H),7.62(bs,1H),7.58(bs,1H),7.44(s,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H)。
5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例145)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶(在实例129、步骤1中获得)和5-氨基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例143、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：150mg(39％)。保留时间：0.45-2.33-2.51min.，(M+H)+＝383，(M+H)-＝381；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.19(s,1H),8.58(s,1H),8.05(d,1H),8,00(d,1H),7.62(bs,1H),7.59(bs,1H),7.41(t,1H),7.33(s,1H),7.20(d,1H),7.12(d,1H),7.04(t,1H),4.10(q,2H),3.93(s,3H),1.28(t,3H)。
4-氟-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例146)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(在实例90、步骤1中获得)和5-氨基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例143、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：281mg(73％)。保留时间：0.45-2.38min.，(M+H)+＝387，(M+H)-＝385；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.23(s,1H),8.57(s,1H),8.15(d,1H),8.01(t,1H),7.62(bs,1H),7.58(bs,1H),7.34(s,1H),7.18(d,1H),7.07(d,1H),6.90(td,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H)。
5-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例147)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶(在实例89、步骤1中获得)和5-氨基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例143、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：153mg(38％)。保留时间：2.65min.，(M+H)+＝401，(M+H)-＝399；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.21(s,1H),8.57(s,1H),8.05(m,2H),7.62(bs,1H),7.59(bs,1H),7.30(s,1H),7.12(d,1H),7.02(dd,1H),6.88(t,1H),4.12(q,2H),3.93(s,3H),1.28(t,3H)。
5-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺(实例148)
根据在实例110、步骤3情况中描述的方法使用4-氯-6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-嘧啶(在实例131、步骤1中获得)和5-氨基-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺盐酸盐(在实例143、步骤2中获得)作为起始材料来制备标题化合物。产量：257mg(64％)。保留时间：2.75min.，(M+H)+＝401，(M+H)-＝399；1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ(ppm):9.28(s,1H),8.59(s,1H),8.14(d,1H),7.79(dd,1H),7.62(bs,1H),7.59(bs,1H),7.40(s,1H),7.22(m,3H),4.09(q,2H),3.93(s,3H),1.27(t,3H)。

Claims (16)

1.一种化合物，所述化合物具有式(I)：
其中
X、Y和Z是H、F或Cl；
R1是OR，其中R是氢、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基；
R2是OR，其中R表示H、直链或支链的C1-C6烷基，CH2OR，其中R表示H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，CH2NR’R”，其中R’和R”独立地是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，CHO，OCOW，其中W是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，COOR，其中R是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，CH2NHSO2R，其中R是直链或支链的C1-C6烷基，Cl，Br，F，CH2-N-苯并咪唑，CONHNR’R”，其中R’和R”独立地是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，NRCOOR’，其中R和R’独立地是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，NH2，NR’R”，其中R’和R”独立地是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，NHCOR，其中R是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，硝基，OCH2CH2-吗啉基，OCONR’R”，其中R’和R”独立地是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，OCOOR，其中R是直链或支链的C1-C6烷基，NHCOOCH2C-卤素3，NRCONR’R”，其中R、R’和R”独立地是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，NHSO2NR’R”，其中R’和R”独立地是H、环烷基或C1-C6烷基，
并且R3是OR，其中R是H、苯基、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，NR’R”，其中R’和R”独立地是H，NHCOR，其中R是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基或CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是OR，其中R是H、甲基、异丙基或乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是2’-OR，其中R是H、甲基、乙基或异丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是H或F。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：OR，其中R是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，CH2OR，其中R是C1-C6烷基，NH2，CH2NH2，OCOC(CH3)3，CONH2，Cl，Br，CH2-N-苯并咪唑，以及NHSO2NR’R”，其中R’和R”独立地是H、环烷基或C1-C6烷基，OCH2CH2-吗啉基，OCOOR，其中R是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，OCONR’R”，其中R’和R”独立地是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是OR，其中R是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，NR’R”，其中R’和R”独立地是H或CONR’R”，其中R’和R”独立地是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自由OR，其中R是H、直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，CONH2，OCOC(CH3)3，Cl，CH2-N-苯并咪唑组成的组，并且R3选自OR，其中R是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X、Y和Z是H或F，R2是OR，其中R是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，CONH2，OCOC(CH3)3，Cl或CH2-N-苯并咪唑，并且R3是OR，其中R是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X、Y和Z是H或F，R1是甲氧基或乙氧基，R2是OR，其中R是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基，CONH2，Cl，Br，CH2-N-苯并咪唑，并且R3是OR，其中R是直链的C1-C6烷基或支链的C1-C6烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中X和Y是4’-F、5’-F或H并且Z是2’-F或H，R1是2’-OR，其中R是H、甲基、乙基或异丙基，R2是OR，其中R是直链或支链的C1-C6烷基，CONH2ClBr或CH2-N-苯并咪唑并且R3是OR’，其中R’是C1-C6烷基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物在制备用于治疗AIDS的药物组合物中的用途。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。
13.一种药用组合物，所述药用组合物包括药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂是药学上可接受的稀释剂。
15.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
2-甲氧基-N4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,4-二胺；
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸甲酯；
N1-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
4-氟-6-甲氧基-N3-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1,3-二胺；
4-氟-5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯基新戊酸酯；
5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯酚；
N-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯酚；
4-甲氧基-N1-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)苯-1,3-二胺；
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺；
{2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-氨基甲酸甲酯；
(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-苯基)(甲基氨磺酰基)胺；
N-苄基-2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺；
(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-苯基)甲醇；
2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
N1-[6-(2-异丙氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-4-甲氧基-苯-1,3-二胺；
N-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
N-(4-甲氧基-3-((苯基氨基)甲基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
2-(2-甲氧基-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮；
4-氟-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；
4-氟-2-甲氧基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
5-[6-(2-乙氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；
5-[6-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-4-氟-2-甲氧基-苯甲酰胺；
4-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-硝基酚；
N-(3-((苄基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺；
N-(3-(氨基甲基)-4-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-嘧啶-4-胺；
3-氟-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺；和
3-氟-5-[6-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺。
16.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
2-二甲基氨基-5-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酸乙酯；
2-氟-N4-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-N1,N1-二甲基-苯-1,4-二胺；
2-二甲基氨基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚；
2-二甲基氨基-5-[6-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氨基]-苯甲酰胺；
5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)-2-吗啉代苯甲酸乙酯；
2-(2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-氯-5-(6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺；和
N-(3-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-胺。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201701438QA (en) * 2012-08-23 2017-03-30 Virostatics Srl Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives
CN104151178B (zh) * 2014-08-06 2016-08-17 江苏鼎龙科技有限公司 2-氨基-4-(β-羟乙基氨基)苯甲醚及其硫酸盐的制备方法
JP2017531003A (ja) 2014-10-16 2017-10-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含有するフッ化ベンゾフラニル−ピリミジン誘導体
WO2016202161A1 (zh) 2015-06-16 2016-12-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
ES2786552T3 (es) 2015-09-29 2020-10-13 Bayer Pharma AG Compuestos de sulfondiimina macrocíclicos nuevos
JP6888000B2 (ja) 2015-10-08 2021-06-16 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 新規な修飾された大環状化合物
WO2017060322A2 (en) 2015-10-10 2017-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Ptefb-inhibitor-adc
EP3190103A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
ES2900199T3 (es) 2017-03-28 2022-03-16 Bayer Ag Novedosos compuestos macrocíclicos inhibidores de PTEFB
US11242356B2 (en) 2017-03-28 2022-02-08 Bayer Aktiengesellschaft PTEFb inhibiting macrocyclic compounds
CN109761909B (zh) * 2019-01-25 2022-08-26 中国药科大学 N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
IT201900004737A1 (it) 2019-03-29 2020-09-29 Virostatics Srl Composti aventi attività enzimatica anti-CDK4/6 e anti-CDK9 per l’inibizione della proliferazione del cancro e relativi metodi di screening per la loro identificazione.
CN111269215B (zh) * 2020-04-01 2021-10-26 中科利健制药(广州)有限公司 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用
JP2023537586A (ja) * 2020-08-07 2023-09-04 南京薬石科技股▲フン▼有限公司 Ｃｄｋ９阻害剤およびその使用
WO2022195522A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitors of ano6 and their uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040204386A1 (en) * 2002-10-17 2004-10-14 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6114365A (en) 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6757135B2 (en) 2000-07-28 2004-06-29 Seagate Technology Llc Leading edge bond pads
US20030008883A1 (en) * 2000-08-08 2003-01-09 Grant Elfrida R. 4-Pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
EP2316831B1 (en) * 2002-11-21 2013-03-06 Novartis AG 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2005012262A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
US20090221581A1 (en) 2005-05-25 2009-09-03 Philipp Wabnitz Methods of treating pain
WO2008129080A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-30 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh 4, 6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as inhibitors of protein kinases
HU0900798D0 (en) 2009-12-21 2010-03-01 Vichem Chemie Kutato Kft 4-phenylamino-pyrimidine derivatives having protein kinase inhibitor activity
WO2013175415A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Piramal Enterprises Limited Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
SG10201701438QA (en) * 2012-08-23 2017-03-30 Virostatics Srl Novel 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040204386A1 (en) * 2002-10-17 2004-10-14 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
WO2005026129A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Novel,Selective CDK9 Inhibitors for the Treatment of HIV Infection;G.Nemeth等;《Current Medicinal Chemistry》;20111231;第18卷(第3期);342～358 *

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Publication number Publication date
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