CN100462362C - 2－(10－氧代－10,11二氢二苯并[b,f]硫杂－2－基)丙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种扎托洛芬的改进的制备方法，扎托洛芬的化学名为2-(10-氧代-10，11二氢二苯并[b，f]硫杂-2-基)丙酸，其制备方法为：将5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯在有催化剂或无催化剂的情况下与碘、原甲酸三酯进行重排反应，得到5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯；将上述反应产物在碱金属氢氧化物水溶液中水解、酸化得5-(1-基乙基)-2-苯硫基苯乙酸；将该反应产物在多聚磷酸存在下进行环化反应，得最终产物。本发明在重排反应步骤中采用价格较低的碘取代了价格高的二醋酸碘苯不仅降低了成本，而且步骤短、收率高，操作简便实用，同时又不需要用大量的浓硫酸，不会污染环境。
Description
技术领域
本发明涉及一种扎托洛芬的制备方法，它的化学名是2-(10-氧代-10，11二氢二苯并[b，f]硫杂
-2-基)丙酸(1)。
背景技术
扎托洛芬是一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。其选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用。与同类药物如萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特点。其结构式如下:
扎托洛芬的合成路线很多，现将已公开的合成路线列举如下:
一、以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(2)为原料制备扎托洛芬
1、日本特开昭61-251682号公报
以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(2)在浓硫酸下与原甲酸三甲酯、二醋酸碘苯发生重排反应得5-(1-甲氧羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸甲酯(3)，(3)水解得5-(1-羧乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)，(4)在多聚磷酸(PPA)下闭环得目的物—扎托洛芬(1)。反应式如下:
此法中使用的二醋酸碘苯价格高，不易回收，成本高，操作步骤多，且需要加溶剂萃取，水洗等分离步骤，后处理复杂，同时反应需要大量浓硫酸，经后处理会排出大量的废硫酸溶液，污染环境。该专利经反复实验和更改配比等实验验证:由(2)制备(4)收率小于1％，不适用于工业化生产。
2、日本特开昭62-2292780号、特开昭6310756号和EP0309626号公报
以5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(2)为原料用溴进行溴代得(5)，(5)与原甲酸三甲酯反应得缩酮(6)，(6)在ZnBr2催化下重排然后水解得(4)，(4)闭环得扎托洛芬(1)。反应式如下:
此方法由(2)合成(4)需经历溴代，缩酮化、重排、水解四步反应。反应步骤长，其中由(2)制备(4)时，由于(2)中有两个含活性氢的中心碳原子，溴代时产物复杂，纯化非常困难，带来(4)的含量很低，经过多次重结晶，也无法解决纯化困难的问题，收率很低，也不适合工业化生产。
二、以5-乙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(1)为原料制备扎托洛芬
日本特开昭57171991号公报由5-乙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(1)与KBH4还原得(8)，(8)与氢溴酸溴代、KCN氰化得(9)，(9)在PPA下闭环得(10)，(10)水解得扎托洛芬(1)。反应式如下:
此方法需用价格高的硼氢化钾，污染大的氢溴酸和剧毒品***使反应受到限制，且反应步骤长，总收率低，也不适合工业化生产。
如上所述，已经知道有多种制备扎托洛芬的方法。但从原料的可得性、生产操作的可控性，收率、环境问题考虑，仍希望有更为改进的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、成本更低和实用性更为优异且有利于环境保护的扎托洛芬的制备方法，更适用于工业化生产。
实现本发明的目的技术方案是:一种2-(10-氧代-10，11二氢二苯并[b，f]硫杂
-2-基)丙酸(1)的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤:
a)将5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)在有催化剂或无催化剂的情况下与碘、原甲酸三酯进行重排反应，得到5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)；
b)该反应产物(19)在碱金属氢氧化物水溶液中水解，然后酸化得5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)；
c)该化合物(4)在多聚磷酸存在下进行环化反应，得最终产物(1)。
所述原甲酸三酯CH(OR)3中的R为C1～C6的烷基。
所述重排反应中还使用催化剂。
所述重排反应的催化剂选自氧化铜、氧化亚铜、过氧苯甲酰、过氧乙酸、双氧水或Lewis酸。所述Lewis酸为溴化铜或溴化亚铜、氯化铜或氯化亚铜。
所述重排反应的催化剂优选为氯化亚铜。
所述重排反应结束后，还可加入硫代硫酸钠，以去除其中的碘。
所述5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)是由5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)与醇进行酯化反应制得。
所述5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)是由5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)与苯硫酚在催化剂下进行Ullmann缩合反应制得。
所述Ullmann缩合反应采用脱水剂在无水状态且常压下进行。
所述脱水剂选自硝基苯、二甲苯或异戊醇。所述脱水剂优选为异戊醇，是因为异戊醇为香料，毒性低，溶解性好，沸点也高，反应效果佳，收率高。
所述Ullmann缩合反应在140～160℃下进行。低于140℃时，反应不完全；高于160℃时，由于溶剂蒸出多，反应物料变粘稠，效果差，还会出现焦化现象。
所述5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)是由5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)在碱金属氢氧化物水溶液中水解而制得。
所述5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)是由邻氯苯乙酸酯(15)在无水Lewis酸催化剂的作用下，与丙酰氯进行Friedel-Crafts反应而制得。
所述Friedel-Crafts反应在溶剂中进行。采用溶剂加入反应体系，可使反应均匀、温和，且后处理方便。
所述Friedel-Crafts反应所采用的溶剂选自硝基苯、四氯化碳或氯仿。所述溶剂优选为四氯化碳，在所有溶剂中，四氯化碳效果最好，收率最高。
所述无水Lewis酸催化剂为无水三氯化铝或无水三氯化铁。
所述邻氯苯乙酸酯(15)以邻氯苯乙酸(14)为起始原料，在硫酸的催化下，与醇进行酯化反应制得。
在上述的制备方法步骤a)中，由于采用价格较低的碘取代了价格高的二醋酸碘苯进行重排，不仅步骤短，而且收率高，操作简便实用，同时又不需要用大量的浓硫酸，不会污染环境。日本特开昭61-251682号公报采用价格高的二醋酸碘苯进行重排，除收率低、污染环境、成本高外，还有反应生成的碘苯回收困难，需要精馏、双氧水氧化、醋酐酰化才能制得。此外，本发明采用碘重排，反应生成的副产物碘化钠直接可以回收利用。
因而，本发明与现有技术相比，具有成本更低、收率高、实用性更强且有利于环境保护的优越性，更适合于工业化生产。
实现本发明的目的进一步的技术方案是:在上述的制备方法中，所述重排反应还可加入催化剂。
加入催化剂后，可减少重排反应中碘的用量，使成本更低，更有利于工业化生产。
实现本发明的目的更进一步的技术方案是:在上述的制备方法中，所述重排反应结束后，还可加入硫代硫酸钠，以去除其中未反应的碘。
所加的硫代硫酸钠为10％硫代硫酸钠溶液。
在重排反应结束后，加入硫代硫酸钠，可以去除其中未反应的碘，进一步提高最终产品的品质，使最终产品的色泽得到改善。并且废液中的碘化钠还可以再生利用，因而能够进一步的降低成本，更适合于工业化生产。如果不去除其中未反应的碘，也是可以的，其中的碘会慢慢挥发掉。
综上所述表明，本发明可以以邻氯苯乙酸(14)为起始原料，在硫酸的催化下，与醇进行酯化反应得邻氯苯乙酸酯(15)；化合物(15)在无水Lewis酸催化剂催化下，进行Friedel-Crafts反应，得5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)；化合物(16)在碱金属氢氧化物水溶液中水解为5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)；化合物(17)与苯硫酚在催化剂下进行Ullmann缩合反应得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)，化合物(13)在硫酸的催化下与醇酯化得5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)；化合物(18)在有催化剂或无催化剂下与碘、原甲酸三甲酯进行重排反应得5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)；化合物(19)在碱金属氢氧化物水溶液中水解，酸化得5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)；化合物(4)在多聚磷酸存在下进行环化反应，得目的物—扎托洛芬(1)。反应式如下:
在上述反应式中，R为C1～C6的烷基，Cat代表催化剂。
为进一步理解本发明的内容，各步骤过程描述如下:
1、邻氯苯乙酸酯(15)的制备
反应式:
(注:R为C1～C6的烷基)
该步为酯化反应，将化合物(14)、醇、浓硫酸加入反应釜中回流反应6～12小时，然后常压蒸除过量醇和水，冷却加水、分层、干燥、减压蒸馏得化合物(15)。
在该步反应中，醇可采用C1～C6的醇如:甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，反应温度为回流反应时的温度，将根据反应所采用的醇来确定。
邻氯苯乙酸:醇:浓硫酸＝1:(5～20):(0.1～1)(mol/mol/mol)
2、5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)制备
反应式:
该步反应为酰化反应，将化合物(15)加到搅拌下的无水Lewis酸催化剂和有溶剂的反应釜中，加完后，于反应温度0～20℃下滴加丙酰氯，滴完后于40～60℃进行回流反应2～8小时，保温5小时；分离得化合物(16)。
在酰化反应中所采用的溶剂可选用硝基苯、四氯化碳或氯仿，优选溶剂为四氯化碳。在所有溶剂中，四氯化碳效果最好，收率最高。
无水Lewis酸催化剂可选用无水三氯化铝或无水三氯化铁等，优选无水三氯化铝。
邻氯苯乙酸酯:丙酰氯:无水Lewis酸催化剂:溶剂＝1:(1.2～2.5):(1.2～3.0):(3～10)(mol/mol/mol/mol)
3、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)的制备
反应式:
先由(16)在碱金属氢氧化物存在下进行水解得化合物(17)，接着加入脱水剂进行脱水反应，然后在催化剂存在下，再与苯硫酚进行Ullmann缩合反应，最后用盐酸酸化、分离，得类白色结晶化合物(13)。
该反应由(16)水解到(17)时，反应温度为回流反应(约100℃)。
脱水反应所采用的脱水剂可以是二甲苯、硝基苯、异戊醇等，脱水剂优选为异戊醇。这是因为异戊醇为香料，毒性低，溶解性好，沸点也高，反应效果佳，收率高。
Ullmann缩合反应的反应温度:140-160℃，低于140℃时，反应不完全；高于160℃时，由于溶剂蒸出多，反应物料变粘稠，效果差，还会出现焦化现象。
反应时间:10-15小时，
所用催化剂可以是氯化铜、氯化亚铜、氧代铜、铜粉，催化剂优选为铜粉。
碱金属氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾等。
5-丙酰基-2氯苯乙酸酯(16):碱金属氢氧化物:苯硫酚:催化剂＝1:(2～2.4):(1～1.4):(0-0.10)mol/mol/mol/mol，脱水剂和水任意添加。
4、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)制备
反应式:
该步为酯化反应，将5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)、醇(ROH)和催化量的浓硫酸，投入反应器中回流反应8～10小时，蒸除水、醇，分离纯化得化合物(18)。
醇可以是C1～C6的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇等。反应温度:回流反应，如使用异戊醇时回流温度:140-160℃。
5-丙酰基-2-苯硫基乙酸(13):醇:浓硫酸＝1:(5～10):(0.1～0.5)mol/mol/mol。
5、5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)的制备
反应式:
该步为重排反应。在反应釜中加原甲酸三酯、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)、催化剂和碘，缓慢升温进行回流反应6～16小时，反应结束后，加10％硫代硫酸钠以去除未反应的碘，分相，有机相减压蒸除低沸物，得残余物化合物(19)。也可以不加硫代硫酸钠，直接分相，有机相减压蒸除低沸物，得残余物化合物(19)。
原甲酸三酯CH(OR)3的R为C1～C6的烷基，可以是原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三丁酯、原甲酸三戊酯等。
重排反应的催化剂可以是氧化铜、氧化亚铜、过氧苯甲酰、过氧乙酸、双氧水、Lewis酸。Lewis酸可以是溴化铜、溴化亚铜、氯化铜、氯化亚铜等。重排反应的催化剂优选为氯化亚铜。反应温度为回流反应温度60～90℃。
5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18):原甲酸三酯:碘:催化剂＝1:(1～2.5):(1～2):(0.01～0.2)(mol/mol/mol/mol)
6、5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)的制备
反应式:
该步为水解反应。在反应釜中投入醇、碱金属氢氧化物、水、5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)，在40～100℃进行回流反应3～5小时，蒸除醇、补加水溶解，用酸酸化，分离、收集得化合物(4)。在该步反应中，也可以不加醇。
碱金属氢氧化物可以是氢氧化钠或氢氧化钾等，优选为氢氧化钾。
5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19):碱金属氢氧化物＝1:(2～3)(mol/mol)
7、扎托洛芬(1)的制备
反应式:
该步反应为脱水闭环反应。在强烈搅拌下投入82～84％的多聚磷酸(PPA)和5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)、二氯乙烷，加热到80～90℃，回流6～8小时，反应结束冷却，滴入水分解多余PPA，分层有机相脱水，蒸除溶剂，分离纯化得化合物扎托洛芬(1)。
反应温度:80～90℃。
5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4):PPA＝1:(4～8)(mol/mol)
本发明的技术效果:
本发明的改进点主更在于重排反应步骤中采用价格较低的碘取代了价格高的二醋酸碘苯。
日本特开昭61-251682号公报采用价格高的二醋酸碘苯进行重排，除收率低、污染环境、成本高外，还有反应生成的碘苯回收困难，需要精馏、双氧水氧化、醋酐酰化才能制得。经实验验证收率不足1％。也有文献报道采用溴代缩酮重排，步骤长，溴代产物复杂，不仅影响了产品质量，而且收率低。
而在本发明的制备方法重排反应步骤中，由于采用价格较低的碘取代了价格高的二醋酸碘苯进行重排，不仅步骤短，而且收率高，操作简便实用，同时又不需要用大量的浓硫酸，不会污染环境。而且反应生成的副产物碘化钠直接可以回收利用。
因而，本发明与现有技术相比，具有成本更低、收率高、实用性更强且有利于环境保护的优越性。因而有利于工业化生产。
如果在重排反应步骤中还使用催化剂，则可以进一步减少碘的用量，使成本更低，更有利于工业化生产。
如果在重排反应结束后，加入硫代硫酸钠，去除其中未反应的碘，则可以进一步提高最终产品的品质，使最终产品的色泽得到改善。并且废液中的碘化钠还可以再生利用，因而能够进一步的降低成本，更适合于工业化生产。
在合成过程中使用的每种溶剂可以回收使用，更是大大降低了成本，经试验测定，本发明获得的产品质量可靠，性能稳定。本发明的产品制成扎托洛芬，具有解热镇痛的良好效果。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。
实施例1:
1、邻氯苯乙酸甲酯(15)的制备
原料规格及投料量
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 邻氯苯乙酸(170.5) | 工业一级品，具有乙酸气味白色粉末。MP95～97℃ | 10Kg |
| 甲醇(32) | 无色透明易燃易挥发的极性液体≥99％ | 19Kg |
| 浓硫酸(98) | 无色透明油状液体、强腐蚀、含量≥98％ | 1.14Kg |
投料比(摩尔比):
邻氯苯乙酸:甲醇:浓硫酸＝1:10.12:0.20
在反应釜中分别加入邻氯苯乙酸、甲醇，搅拌，冷却下滴加浓硫酸，升温回流10小时，脱溶。加水、分层、有机层中和、水洗、干燥、蒸馏得到产物9.4Kg，含量99.3％(用气相色谱GC法测定)。
2、5-丙酰基-2-氯苯乙酸甲酯(16)的制备
原料规格及投料量
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 邻氯苯乙酸甲酯(184.5) | 白色油状液体，含量大于99％ | 8Kg |
| 无水三氯化铝(133.3) | 工业一级品，含量大于98％易潮解 | 11.6Kg |
| 丙酰氯(92) | 无色液体，有强烈催泪性和腐蚀性，含量≥98.5％ | 8Kg |
| 四氯化碳 | 无色液体，含量≥98.5％ | 20Kg |
投料比(摩尔比):
邻氯苯乙酸甲酯:无水三氯化铝:丙酰氯:四氯化碳＝1:2:2:3
冰水冷却下在反应釜中投入四氯化碳和无水三氯化铝，抽入邻氯苯乙酸甲酯，在10～20℃滴加丙酰氯，滴完后于50～60℃保温5小时。反应结束后，将反应物缓慢倒入5％稀盐酸中，分层、中和至PH＝5～6，水洗、脱溶、重结晶，得产品9.4Kg，含量大于等于95％。
3、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)的制备
原料规格及投料量
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 5-丙酰基-2-氯苯乙酸甲酯(240.5) | 淡黄色结晶，含量≥95％ | 9.4Kg |
| 氢氧化钾(56) | 白色片状GB1919-80含量90％、易潮解 | 4.6Kg |
| 水 | 自来水 | 任意 |
| 苯硫酚(110) | 无色液体、具有大蒜臭味 | 4.5Kg |
| 异戊醇 | 无色液体，具有苹果白兰地香气和辛辣味GB2760-86含量99％ | 任意 |
| 催化剂(铜粉)(64) | 粉末 | 0.089Kg |
投料比(摩尔比):
5-丙酰基-2-氯苯乙酸甲酯:氢氧化钾:苯硫酚:铜粉＝1:2.22:1.1054:0.035，脱水剂异戊醇和水任意添加。
在反应釜中加入水，搅拌下加入氢氧化钾、5-丙酰基-2-氯苯乙酸甲酯回流0.5小时。冷却，加入异戊醇脱水至无水状态，稍冷，加入苯硫酚、催化剂铜粉，计时回流保温10小时，回流温度140～160℃。冷却、减压脱异戊醇、加水、过滤、调PH＝1，过滤、重结晶、烘干，得产品6Kg，Mp 106～108℃。
4、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(18)的制备
原料规格及投料量
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(300) | 白色针状结晶、含量≥98％ | 5.6Kg |
| 硫酸(98) | 含量≥98.5％ | 0.36Kg |
| 甲醇(32) | 含量≥99％ | 12Kg |
投料比(摩尔比):
5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸:硫酸:甲醇＝1:0.2:10
在反应釜中投入甲醇、5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸、冷却滴加浓硫酸，回流4小时、脱溶剂、加入甲醇重结晶、冷冻过滤，得5Kg，mp 59～60℃。
5、5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)的制备
原料规格及投料量
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(314) | 白色片状结晶，含量≥99％ | 4.84Kg |
| 碘(256) | 紫黑色鳞状结晶，有腐蚀性，易升华。工业级≥98％ | 3.95Kg |
| 原甲酸三甲酯(106) | 无色液体、有酯的香味、含量≥98％ | 23Kg |
| 催化剂(氯化亚铜)(99.5) | 0.020Kg | |
| 氢氧化钾(56) | 强碱性白色片状GB1919-80含量90％、易潮解 | 3.9Kg |
| 氯仿溶剂(萃取用) | ||
| 水 | 自来水 | 30Kg |
| 硫代硫酸钠(248) | 无色透明单斜体结晶体HG 1-210-79含量≥98％ | 12Kg |
投料比(摩尔比):
5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯:碘:原甲酸三甲酯:催化剂:氢氧化钾:水:硫代硫酸钠＝1:1:14:0.013:4.5:108:3.14
在反应釜中分别加入5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯、原甲酸三甲酯、氯化亚铜、碘缓慢升温回流，保温5小时，加入氯仿、水、硫代硫酸钠搅拌半小时、过滤、分层、水洗、脱溶，加入甲醇、水、氢氧化钾，回流2小时。脱溶、加水，调PH＝1，过滤、结晶，得到2.7Kg，mp 145～148℃。
6、扎托洛芬(1)的制备
原料规格及投料量
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(316) | 白色粉未结晶，mp145～148℃ | 2Kg |
| PPA(338) | 无色透明粘稠状液体，易潮解，企业标准≥80％ | 8Kg |
| 二氯乙烷 | 无色透明易挥发液体含量99％ | 26Kg |
投料比(摩尔比):
5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸:PPA:二氯乙烷＝1:3.74:45
在反应釜中加入PPA、二氯乙烷、5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸，回流8小时，滴加水，静止分层、有机相水洗，蒸除溶剂，重结晶，得到产物1.1Kg，mp132～136℃，含量≥99％。
实施例2:5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)的制备(不加催化剂)原料规格及投料量
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(314) | 白色片状结晶，含量≥99％ | 4.84Kg |
| 碘(256) | 紫黑色鳞状结晶，有腐蚀性，易升华。工业级≥98％ | 7.9Kg |
| 原甲酸三甲酯(106) | 无色液体、有酯的香味、含量≥98％ | 23Kg |
| 氢氧化钾(56) | 强碱性白色片状GB1919-80含量90％、易潮解 | 3.9Kg |
| 氯仿溶剂(萃取用) | ||
| 水 | 自来水 | 30Kg |
| 硫代硫酸钠(248) | 无色透明单斜体结晶体HG 1-210-79含量≥98％ | 12Kg |
投料比(摩尔比):5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯:碘:原甲酸三甲酯:氢氧化钾:水:硫代硫酸钠＝1:2:14:4.5:108:3.14
在反应釜中分别加入5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯、原甲酸三甲酯、碘缓慢升温回流，保温5～8小时，反应结束后，加入氯仿、水、硫代硫酸钠搅拌半小时、过滤、分层，水洗、脱溶，加入、水、氢氧化钾，回流2小时。脱溶、加水，调PH＝1，过滤、结晶，得到2.64Kg，mp 145～148℃。
实施例3:5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)的制备(不加硫代硫酸钠)原料规格及投料量
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(314) | 白色片状结晶，含量≥99％ | 4.84Kg |
| 碘(256) | 紫黑色鳞状结晶，有腐蚀性，易升华。工业级≥98％ | 3.95Kg |
| 原甲酸三甲酯(106) | 无色液体、有酯的香味、含量≥98％ | 23Kg |
| 催化剂(氯化亚铜)(99.5) | 0.020Kg | |
| 氢氧化钾(56) | 强碱性白色片状GB1919-80含量90％、易潮解 | 3.9Kg |
| 氯仿溶剂(萃取用) | 工业级 | |
| 水 | 自来水 | 30Kg |
投料比(摩尔比):5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯:碘:原甲酸三甲酯:催化剂(氯化亚铜):氢氧化钾:水＝1:1:14:0.013:4.5:108
在反应釜中分别加入5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯、原甲酸三甲酯、氯化亚铜、碘缓慢升温回流，保温5小时，加入氯仿、水，搅拌半小时、过滤、分层、水洗、脱溶，加入甲醇、水、氢氧化钾，回流2小时。脱溶、加水，调PH＝1，过滤、结晶，得到2.69Kg，mp 145～148℃。
实施例4
5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)的制备(不加催化剂且不加硫代硫酸钠)原料规格及投料量
| 原料(分子量) | 规格 | 投料量 |
| 5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯(314) | 白色片状结晶，含量≥99％ | 4.84Kg |
| 碘(256) | 紫黑色鳞状结晶，有腐蚀性，易升华。工业级≥98％ | 7.9Kg |
| 原甲酸三甲酯(106) | 无色液体、有酯的香味、含量≥98％ | 23Kg |
| 氢氧化钾(56) | 强碱性白色片状GB1919-80含量90％、易潮解 | 3.9Kg |
| 氯仿溶剂(萃取用) | ||
| 水 | 自来水 | 30Kg |
投料比(摩尔比):5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯:碘:原甲酸三甲酯:氢氧化钾:水＝1:2:14:4.5:108
在反应釜中分别加入5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸甲酯、原甲酸三甲酯、碘缓慢升温回流，保温5～8小时，反应结束后，加入氯仿、水搅拌半小时、过滤、分层，水洗、脱溶，加入、水、氢氧化钾，回流2小时。脱溶、加水，调PH＝1，过滤、结晶，得到2.60Kg，mp 145～148℃。
Claims (9)
1.一种2-(10-氧代-10，11二氢二苯并[b，f]硫杂
-2-基)丙酸(1)的制备方法，其特征在于依次包括如下步骤：
a)将5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)在有催化剂或无催化剂的情况下与碘、原甲酸三酯CH(OR)3进行重排反应，得到5-(1-烷氧基羰基乙基)-2-苯硫基苯乙酸酯(19)，所述原甲酸三酯CH(OR)3中的R为C1～C6的烷基；
b)该反应产物(19)在碱金属氢氧化物水溶液中水解，然后酸化得5-(1-羧基乙基)-2-苯硫基苯乙酸(4)；
c)该化合物(4)在多聚磷酸存在下进行环化反应，得最终产物(1)。
2.根据权利要求1所述的2-(10-氧代-10，11二氢二苯并[b，f]硫杂
-2-基)丙酸(1)的制备方法，其特征在于：所述重排反应中还使用催化剂。
3.根据权利要求2所述的2-(10-氧代-10，11二氢二苯并[b，f]硫杂
-2-基)丙酸(1)的制备方法，其特征在于：所述重排反应的催化剂选自氧化铜、氧化亚铜、过氧苯甲酰、过氧乙酸、双氧水或Lewis酸。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述Lewis酸为溴化铜或溴化亚铜、氯化铜或氯化亚铜。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述Lewis酸为氯化亚铜。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的制备方法，其特征在于：所述重排反应结束后，还加入硫代硫酸钠，以去除其中的碘。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸酯(18)是由5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)与醇进行酯化反应制得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：5-丙酰基-2-苯硫基苯乙酸(13)是由5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)与苯硫酚在催化剂作用下进行Ullmann缩合反应制得。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：5-丙酰基-2-氯苯乙酸盐(17)是以邻氯苯乙酸(14)为起始原料，在硫酸的催化下，与醇进行酯化反应得邻氯苯乙酸酯(15)；化合物(15)在无水Lewis酸催化剂催化下，进行Friedel-Crafts反应，得5-丙酰基-2-氯苯乙酸酯(16)；化合物(16)在碱金属氢氧化物水溶液中水解而制得。
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