CN1046903A - 制备杂环醚衍生物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I所示的杂环化合物或其可药用的盐，其中Q、A、X、Ar、R¹、R²及R³如在说明书中所限定。本发明的化合物为5-脂氧合酶抑制剂。

Description

本发明涉及新的杂环化合物、特别是作为5-脂氧合酶（下文称为5-LO）抑制剂的新的杂环化合物。本发明还涉及所述杂环的制备方法和含有所述杂环的新的药物组合物。本发明还包括所述杂环化合物在治疗各种涉及5-LO催化花生四烯酸氧化产生的直接或间接产物的炎症和/或过敏性疾病中的应用，和供这些应用使用的新药物的生产。

如上所述，后面所述的杂环是5-LO抑制剂，已知5-LO参与催化花生四烯酸氧化经由级联过程产生具有生理活性的白三烯如白三烯B₄（LTB₄）和肽脂白三烯如白三烯C₄（LTC₄）和白三烯D₄（LTD₄）以及各种代谢产物。

G.W.Taylor和S.R.Clarke在Trends        in        Pharmacological        Sciences，1986，7，100-103中概述了各种白三烯的生物合成关系和生理性质。白三烯及其代谢产物与各种炎症和过敏性疾病如关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、牛皮癣、心血管和脑血管疾病以及炎性肠道疾病产生和发展有关。此外，白三烯是各种炎性疾病的介体，它们能调节淋巴细胞和白细胞的功能。其它有生理活性的花生四烯酸代谢产物如***素和凝血噁烷，由环氧脂酶作用于花生四烯酸而产生。

现已发现，某些杂环化合物是有效的5-LO抑制剂，因此也是白三烯生物合成抑制剂。所以这些化合物在治疗由一种或多种白三烯单独介导或部分介导的疾病例如过敏性疾病、牛皮癣、哮喘、心血管和脑血管疾病和/或炎性和关节炎疾病中是有效的治疗剂。

本发明提供式（Ⅰ）的杂环化合物（式Ⅰ见后）或其可药用盐，其中Q为可任选带有1、2或3个取代基的含有1或2个氮原子的六元单环或十元双环杂环部分，所述取代基选自：卤素、羟基、氧、羧基、氰基、氨基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、氟（1-4C）烷基、（1-4C）烷氨基、二〔（1-4C）烷基〕氨基、羟基（1-4C）烷基、氨基（1-4C）烷基、（1-4C）烷氨基（1-4C）烷基、二〔（1-4C）烷基〕氨基（1-4C）烷基、氨基（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基（2-4C）烷氧基、二〔（1-4C）烷基〕氨基（2-4C）烷氧基及苯基（1-4C）烷基，其中在所述苯基（1-4C）烷基取代基中的苯基可任选带有选自卤素、（1-4C）烷基和（1-4C）烷氧基的取代基;

其中A为（1-6C）亚烷基、（3-6C）亚链烯基、（3-6C）亚炔基或环（3-6C）亚烷基;

其中X为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或亚氨基;

其中Ar为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或亚氨基;

其中Ar为可任选带有1或2个选自下述的取代基的亚苯基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、脲基、氨甲酰基、（1-4C）烷基、（3-4C）链烯氧基、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷硫基、（1-4C）烷亚磺酰基、（1-4C）烷磺酰基、（1-4C）烷氨基、二〔（1-4C）烷基〕氨基、氟（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧羰基、N-〔（1-4C）烷基〕氨甲酰基、N，N-二〔（1-4C）烷基〕氨甲酰基、（2-4C）链烷酰基氨基、氰基（1-4C）烷氧基、氨甲酰基（1-4C）烷氧基、氨基（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基（2-4C）烷氧基、二〔（1-4C）烷基〕氨基（2-4C）烷氧基及（1-4C）烷氧羰基（1-4C）烷氧基;或Ar为可任选带有1或2个选自卤素、羟基、氨基、氰基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基和二〔（1-4C）烷基〕氨基的取代基的最多含3个氮原子的六元杂环亚基部分;

其中R¹为氢、（1-6C）烷基、（3-6C）链烯基、（3-6C）炔基、氰基（1-4C）烷基或（2-4C）链烷酰基，或R¹为可任选带有选自卤素、（1-4C）烷基和（1-4C）烷氧基的取代基的苯甲酰基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有4-7个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，各为（1-4C）亚烷基，X²为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或亚氨基，并且该环可带有1或2个相同或不同的选自羟基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷硫基、（1-4C）烷亚磺酰基和（1-4C）烷磺酰基的取代基，或该环可带有（1-4C）亚烷二氧基取代基;

本发明的进一步特征提供式Ⅰ的杂环化合物或其可药用盐，其中Q为可任选带有1、2或3个取代基的含有1或2个氮原子的六元单环或十元双环杂环部分，所述取代基选自：卤素、羟基、氧、羧基、氰基、氨基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、氟（1-4C）烷基、（1-4C）烷氨基、二〔（1-4C）烷基〕氨基、羟基（1-4C）烷基、氨基（1-4C）烷基、（1-4C）烷氨基（1-4C）烷基、二〔（1-4C）烷基〕氨基（1-4C）烷基、氨基（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基（2-4C）烷氧基及二〔（1-4C）烷基〕氨基（2-4C）烷氧基;

其中A为（1-6C）亚烷基、（3-6C）亚链烯基、（3-6C）亚炔基或环（3-6C）亚烷基;

其中X为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或亚氨基;

其中Ar为可任选带有1或2个选自下述的取代基的亚苯基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、氨甲酰基、（1-4C）烷基、（3-4C）链烯氧基、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷硫基、（1-4C）烷亚磺酰基、（1-4C）烷磺酰基、（1-4C）烷氨基、二〔（1-4C）烷基〕氨基、氟（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧羰基、N-〔（1-4C）烷基〕氨甲酰基、N，N-二〔（1-4C）烷基〕氨甲酰基、（2-4C）链烷酰基氨基、氰基（1-4C）烷氧基、氨甲酰基（1-4C）烷氧基、氨基（2-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基（2-4C）烷氧基、二〔（1-4C）烷基〕氨基（2-4C）烷氧基及（1-4C）烷氧羰基（1-4C）烷氧基;或

Ar为可任选带有1或2个选自卤素、羟基、氨基、氰基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷氨基和二〔（1-4C）烷基〕氨基的取代基的最多含3个氮原子的六元杂环亚基部分;

其中R¹为氢、（1-6C）烷基、（3-6C）链烯基、（3-6C）炔基、氰基（1-4C）烷基或（2-4C）链烷酰基，或R¹为可任选带有选自卤素、（1-4C）烷基和（1-4C）烷氧基的取代基的苯甲酰基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有4-7个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，各为（1-4C）亚烷基，X²为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或亚氨基，并且该环可带有1或2个相同或不同的选自羟基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷硫基、（1-4C）烷亚磺酰基和（1-4C）烷磺酰基的取代基，或该环可带有（1-4C）亚烷二氧基取代基。

本文中用罗马数字表示的化学式为方便起见在后面单独一页上给出。

在本说明书中，通称“烷基”包括直链和支链烷基。然而具体的烷基如“丙基”仅指直链形式，而具体的支链烷基如“异丙基”仅指支链形式。类似的常规适用于其它通称。

可以理解，由于上述限定的某些式Ⅰ化合物中的一个或多个取代基含有不对称碳原子，所以它们可以光学活性形式或外消旋形式存在。本发明在其活性成分的定义内包括任何这样的具有抑制5-LO性质的光学活性形式或外消旋形式。光学活性形式的合成可以用技术上熟知的标准有机化学技术进行，例如，从光学活性的起始原料开始合成或进行外消旋体的拆分。相似地，对5-LO的抑制性质可以用下述的标准实验室技术来评价。

也可以理解，上述限定的某些式Ⅰ化合物可以存在互变异构现象，例如其中Q带有氧或羟基取代基的式Ⅰ化合物。虽然本说明书所给的任何结构式可能仅表示一种可能的互变异构形式，然而，本发明在其范围内包括具有抑制5-LO性质的任何一种式Ⅰ化合物的互变异构形式，本发明不仅限于结构式所示的任何一种互变异构形式。

上述通称合适的涵义如下所述。

当Q为含1或2个氮原子的六元单环或十元双环杂环部分时，合适的Q有，例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基或萘啶基，或它们的氢化衍生物如1，2-二氢吡啶基或1，2-二氢喹啉基。该杂环部分可以通过任何可利用的氮原子连接，并且它可以在任何可利用的位置（包括任何可利用的氮原子）上带有取代基。

当Q为含有1或2个氮原子的十元双环杂环部分时，应该理解，Q可以从双环杂环部分的任意一个环与A连接。

通常，Q为

例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、3-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2，3-二氮杂萘-1-基、2，3-二氮杂萘-6-基、1，5-萘啶-2-基、1，5-萘啶-3-基、1，6-萘啶-3-基、1，6-萘啶-7-基、1，7-萘啶-3-基、1，7-萘啶-6-基、1，8-萘啶-3-基、2，6-萘啶-6-基或2，7-萘啶-3-基。

在Q、Ar或R¹上可存在的合适的卤素取代基有，例如，氟、氯、溴或碘。

在Q、Ar或R¹上可存在的合适的（1-4C）烷基有，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基。

在Q、Ar或R¹上可存在的合适的（1-4C）烷氧基有，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。

在Q或Ar上可存在的合适的氟（1-4C）烷基有，例如，一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基。

当A为（1-6C）亚烷基时，合适的A有，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、三亚甲基、1，1-亚丙基、四亚甲基或五亚甲基、当A为（3-6C）亚链烯基时，合适的A有，例如，1-丙烯亚基、2-甲基丙-1-烯亚基、3-甲基丙-1-烯亚基、1-丁烯亚基或2-丁烯亚基;当A为（3-6C）亚炔基时，合适的A有，例如，1-丙炔亚基、3-甲基丙-1-炔亚基、1-丁炔亚基或2-丁炔亚基。

当A为环（3-6C）亚烷基时，合适的A有，例如，1，1-环丙亚基、1，2-环丙亚基、1，1-环戊亚基、1，2-环戊亚基、1，1-环己亚基或1，4-环己亚基。

当Ar为亚苯基时，合适的Ar有，例如，1，3-亚苯基或1，4-亚苯基。

当Ar为最多含3个氮原子的六元杂环亚基时，合适的Ar有，例如，吡啶亚基、嘧啶亚基、哒嗪亚基、吡嗪亚基或1，3，5-三嗪亚基。当Ar为最多含3个氮原子的六元杂环亚基部分时，Ar通常为，例如，2，4-、2，5-、3，5-或2，6-吡啶亚基，2，4-、2，5-或4，6-嘧啶亚基，3，5-或3，6-哒嗪亚基或2，5-或2，6-吡嗪亚基。

在Q或Ar上可存在的合适的取代基有，例如：

（1-4C）烷氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基和丁氨基;

二〔（1-4C）烷基〕氨

基：二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基;

氨基（2-4C）烷氧基：2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基和4-氨基丁

氧基;

（1-4C）烷氨基（2-

4C）烷氧基：2-甲氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基和2-乙氨基乙氧基;

二〔（1-4C）烷基〕氨

基（2-4C）烷氧基：2-二甲氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基和2

-二乙氨基乙氧基。

在Q上可存在的合适的取代基包括，例如：

羟基（1-4C）烷基：羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟丙基

和3-羟丙基;

氨基（1-4C）烷基：氨甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、2-氨

基丙基和3-氨基丙基;

（1-4C）烷氨基（1-

4C）烷基：甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、

乙氨基甲基和2-乙氨基乙基;

二〔（1-4C）烷基〕氨

基（1-4C）烷基：二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨

基丙基、二乙氨基甲基和2-二乙氨基乙基;

苯基（1-4C）烷基：苄基、苯乙基和3-苯基丙基。

在Ar上可存在的合适的取代基包括，例如：

（3-4C）链烯氧基：烯丙基氧基、甲基烯丙氧基、丁-2-烯氧基和丁

-3-烯氧基;

（1-4C）烷硫基：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和丁硫基;

（1-4C）烷亚磺酰基：甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙

亚磺酰基和丁亚磺酰基;

（1-4C）烷磺酰基：甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基

和丁磺酰基;

（1-4C）烷氧羰基：甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基;

N-〔（1-4C）烷基〕

氨甲酰基：N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基和N-丙

基氨甲酰基;

N，N-二〔（1-4C）

烷基〕-氨甲酰基：N，N-二甲基氨甲酰基和N，N-二乙基氨甲酰

基;

（2-4C）链烷酰氨基：乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基;

氰基（1-4C）烷氧基：氰甲氧基、2-氰乙氧基和3-氰丙氧基;

氨甲酰基（1-4C）烷

氧基：氨甲酰基甲氧基、2-氨甲酰基乙氧基和3-

氨甲酰基丙氧基;

（1-4C）烷氧羰基

（1-4C）烷氧基：甲氧羰基甲氧基、2-甲氧羰基乙氧基、乙氧

羰基甲氧基和2-乙氧羰基乙氧基。

当R¹为（1-6C）烷基时，合适的R¹有，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。

当R¹为（3-6C）链烯基时，合适的R¹有，例如，烯丙基、2-丁烯基或3-丁烯基;当R¹为（3-6C）炔基时，合适的R¹有，例如，2-丙炔基或2-丁炔基。

当R¹为（2-4C）链烷酰基时，合适的R¹有，例如，乙酰基、丙酰基或丁酰基。

当R¹为氰基（1-4C）烷基时，合适的R¹有，例如，氰甲基、2-氰乙基或3-氰丙基。

当R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，而该基团和与A²和A³所连的碳原子一起构成具有4-7个环原子的环时，合适的A²或A³可相同或不同，当各为（1-4C）亚烷基时，它们为例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基或四亚甲基。

在所述的4-7元环上可存在的1或2个合适的取代基包括，例（1-4C）烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基;

（1-4C）烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基;

（1-4C）烷硫基：甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和丁硫基;

（1-4C）烷亚磺酰基：甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙

亚磺酰基和丁亚磺酰基;

（1-4C）烷磺酰基：甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基

和丁磺酰基;

（1-4C）亚烷二氧基：亚甲二氧基和亚乙二氧基。

具有足够碱性的本发明的杂环化合物的合适的可药用盐有，例如，与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明的杂环化合物（例如含有羧基的本发明的杂环化合物）的合适的可药用盐有碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理上可接受的阳离子的有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三（2-羟乙基）胺形成的盐。

特别新颖的本发明化合物有，例如，下述式Ⅰ所示的杂环化合物或其可药用盐，其中：

（a）Q为可任选带有一个选自氯、羟基、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基的2-吡啶基、3-吡啶基、3-哒嗪基、2-嘧啶基或2-吡嗪基;A、X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（b）Q为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基或2-吡嗪基;A为1-丙烯亚基或1-丙炔亚基;X为氧;Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;（c）Q为2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、3-噌啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2，3-二氮杂萘-6-基、1，7-萘啶-3-基、1，7-萘啶-6-基、1，8-萘啶-3-基或2，7-萘啶-3-基，它们可任选带有1或2个选自氟、氯、羟基、氧、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基;A、X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（d）Q为3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基或6-喹喔啉基，它们可任选地带有1、2或3个选自氟、氯、羟基、氧、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和苄基的取代基;A、X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（e）Q为1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-6-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-7-基、3，4-二氢-4-氧代喹唑啉-6-基、1，2-二氢-2-氧-1，7-萘-3-基或1，2-二氢-2-氧-1，8-萘啶-3-基，它们可在选带有1或2个选自氟、氯、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基;A、X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（f）Q为1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-5-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-6-基或1，2-二氢-2-氧代喹啉-7-基，它们可任选带有1或2个选自氟、氯、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和苄基的取代基;A、X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（g）Q为1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-5-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-6-基、或1，2-二氢-2-氧代喹啉-7-基，它们带有选自甲基、乙基、丙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和苄基的1-取代基并可任选带有选自氟、氯和三氟甲基的取代基;A、X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（h）A为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、1-丙烯亚基、2-甲基丙-1-烯亚基或1-丙炔亚基，Q、X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（i）A为亚甲基、1-丙烯亚基或1-丙炔亚基;Q、X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（j）X为氧，Q、A、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（k）X为氧或亚氨基;Q、A、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（l）Ar为可任选地带有1个选自氟、氯、羟基、氨基、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基、氰甲氧基和氨甲酰甲氧基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基;Q、A、X、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（m）Ar为可任选带有1或2个选自氟、氯、羟基、氨基、硝基、脲基、甲基、甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基和氰甲氧基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基;Q、A、X、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（n）Ar为可任选带有1个选自氯、甲基和甲氧基的取代基的2，4-、2，5-、3，5-或2，6-吡啶亚基或4，6-嘧啶亚基;Q、A、X、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;（o）Ar为3，4-吡啶亚基或3，5-哒嗪亚基;Q、A、X、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（p）R¹为氢、甲基、乙基、烯丙基、2-丙炔基或氰甲基;Q、A、X、Ar、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（q）R¹为甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;Q、A、X、Ar、R²和R³具有上述限定的任何意义;

（r）R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有4-7个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，各为亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基和四亚甲基，X²为氧、硫、亚磺酰基或磺酰基，并且该环可带有选自羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基和亚甲二氧基的取代基;Q、A、X、Ar和R¹具有上述限定的任何意义;

（s）R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有5-7个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，各为亚甲基、1，2-亚乙基或三亚甲基，X²为氧，并且所述环可带有1或2个选自羟基、甲基、乙基和甲氧基的取代基;Q、A、X、Ar和R¹具有上述限定的任何意义。

特殊的本发明化合物包括下述式Ⅰ杂环化合物或其可药用盐，其中Q为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它们可任选带有1，2或3个选自氟、氯、羟基、氧、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和苄基的取代基;

其中A为亚甲基、1-丙烯-1，3-亚基或1-丙炔-1，3-亚基;其中X为氧或亚氨基;其中Ar为可任选带有1或2个选自氟、氯、羟基、氨基、硝基、脲基、甲基、甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基和氰甲氧基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基;或

Ar为3，5-吡啶亚基或3，5-哒嗪亚基;

其中R¹为甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有5-7个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，各为亚甲基、1，2-亚乙基或三亚甲基，X²为氧，并且所述环可带有1或2个选自羟基、甲基、乙基和甲氧基的取代基。

更特殊的本发明化合物包括下述式Ⅰ杂环化合物或其可药用盐，其中Q为2-吡啶基、3-吡啶基、2-哒嗪基、2-嘧啶基或2-吡嗪基，它们可任选带有1个选自氯、羟基、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基，或Q为2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、3-噌啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2，3-二氮杂萘-6-基、1，7-萘啶-3-基、1，7-萘啶-6-基、1，8-萘啶-3-基或2，7-萘啶-3-基，它们可任选带有1或2个选自氟、氯、羟基、氧、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基;

A为亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、1-丙烯-1，3-亚基、2-甲基丙-1-烯-1，3-亚基或1-丙炔-1，3-亚基;

X为氧;

Ar为可任选地带有1个选自氟、氯、羟基、氨基、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基、氰甲氧基和氨甲酰甲氧基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，或Ar为可任选带有1个选自氯、甲基和甲氧基的取代基的2，4-、2，5-、3，5-或2，6-吡啶亚基或4，6-嘧啶亚基;

R¹为甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;

R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有4-7个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，各为亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基或四亚甲基，X²为氧、硫、亚磺酰基或磺酰基，并且所述环可带有选自羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基和亚甲二氧基的取代基。

更特别的本发明化合物包括下述式Ⅰ杂环化合物或其可药用盐，其中Q为3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基或6-喹喔啉基，它们可任选带有1、2或3个选自氟、羟基、氧、甲基、乙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和苄基的取代基;

其中A为亚甲基;

其中X为氧或亚氨基;

其中Ar为可任选带有1或2个选自氟、羟基、氨基、脲基、甲氧基、三氟甲基和氰甲氧基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，或Ar为3，5-吡啶亚基;

其中R¹为甲基、乙基或烯丙基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有5或6个环原子的环，其中A²为1，2-亚乙基，A³为亚甲基或1，2-亚乙基，X²为氧，并且所述环可带有1或2个选自羟基、甲基和甲氧基的取代基。

优选的本发明化合物包括下述式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐，其中Q为6-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、6-喹喔啉基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-5-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-6-基或1，2-二氢-2-氧代喹啉-7-基，它们可任选地带有1或2个选自氟、甲基、乙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和苄基的取代基;

其中A为亚甲基;

其中X为氧;

其中Ar为可任选带有1或2个选自氟、氨基、脲基、甲氧基和三氟甲基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基;

其中R¹为甲基、乙基或烯丙基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有5或6个环原子的环，其中A²为1，2-亚乙基，A³为亚甲基或1，2-亚乙基，X²为氧，并且所述环可带有1或2个选自羟基、甲基和甲氧基的取代基。

更优选的本发明化合物包括下述式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐，其中Q为带有选自甲基、乙基、2-氟乙基和苄基的1-取代基的1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-基或1，2-二氢-2-氧代喹啉-6-基;

其中A为亚甲基;

其中X为氧;

其中Ar为可任选带有1或2个选自氟、氨基和三氟甲基的取代基的1，3-亚苯基;

其中R¹为甲基、乙基或烯丙基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有5或6个环原子的环，其中A²为1，2-亚乙基，A³为亚甲基或1，2-亚乙基，X²为氧，并且所述环可在X²的α-位带有甲基取代基。

具体的特别优选的本发明化合物包括下述式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐：

4-甲氧基-4-〔3-（3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基氧基）-苯基〕四氢吡喃，

4-〔5-氟-3-（3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔5-氟-3-（喹喔啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

（2RS，4SR）-4-〔5-氟-3-（喹喔啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，

4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-3-基甲氧基）-苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔5-氟-3-（6-喹啉基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-烯丙氧基-4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕四氢吡喃，

4-（5-氟-3-（1，2-二氢-1-（2-氟乙基）-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔2，5-二氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）-5-三氟甲基苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-烯丙氧基-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）-5-三氟甲基苯基〕四氢吡喃，

（2RS，4SR）-4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，

（2RS，4SR）-4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-乙基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，

（2RS，4SR）-4-〔5-氨基-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，

（2S，4R）-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，

（2S，4R）-4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，及

（2RS，3SR）-3-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-乙基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-3-甲氧基-2-甲基四氢吡喃。

包括式Ⅰ的杂环化合物或其可药用的盐的本发明化合物可通过任何已知的适于制备结构相关的化合物的方法制备。作为本发明的进一步特征而给出了这些方法，并用下述代表性实例进行说明，其中，除非另有说明，Q、A、X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的任何意义。

（a）在合适的试剂存在下使式Ⅱ化合物与式Q-A-Z化合物（其中Z为可置换的基团）进行烷基化反应;假定在Q、Ar、R¹、R²和R³中存在氨基、亚氨基、烷氨基、羟基或羧基时，可用常规的保护基对任何氨基、亚氨基、烷氨基或羧基进行保护并可用常规保护基对任何羟基进行保护或无需保护任何羟基;然后用常规方法除去Q、Ar、R¹、R²或R³中的任何不需要的保护基。

合适的可置换基团Z有，例如，卤素、磺酰氧基或羟基例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

当Z为卤素或磺酰氧基时，合适的烷基化反应试剂有，例如，适当的碱，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、氢氧化物或氢化物如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾。该烷基化反应最好在合适的惰性溶剂或稀释剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中，在例如-10～150℃、方便地是在或接近环境温度下进行。

当Z为羟基时，合适的烷基化反应试剂有，例如，由式Q-A-OH化合物与偶氮二甲酸二（1-4C）烷基酯在三芳基膦存在下反应（使例如式Q-A-OH化合物与偶氮二甲酸二乙酯在三苯膦存在下反应）得到的试剂。该烷基化反应最好在合适的惰性溶剂或稀释剂如丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中，在例如10～80℃、方便地是在或接近环境温度下进行。

合适的氨基、亚氨基或烷氨基保护基有，例如，酰基如（1-4C）链烷酰基（特别是乙酰基）、（1-4C）烷氧羰基（特别是甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基）、芳基甲氧羰基（特别是苄氧羰基）或芳酰基（特别是苯甲酰基）。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变。这样，例如，酰基如链烷酰基、烷氧羰基或芳酰基可通过，例如，用合适的碱如碱金属氢氧化物（如氢氧化锂或氢氧化钠）进行水解而脱除。或者酰基如叔丁氧羰基可通过，例如，用合适的酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理而脱除，芳基甲氧羰基如苄氧羰基可通过，例如，用催化剂如钯/炭进行氢化反应而脱除。

或者，合适的氨基保护基为，例如，氨基与苯甲醛类如苯甲醛本身反应形成的亚苄基。亚苄基保护基可通过，例如，在合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸存在下进行氧化水解而脱除。合适的氧化剂有，例如，碱金属或碱土金属的氰酸盐如氰酸钠或氰酸钾。

合适的羧基保护基有，例如，酯化基如（1-4C）烷基（特别是甲基或乙基）或芳基甲基（特别是苄基）。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变。这样，例如，酯化基如烷基或芳基甲基可以通过，例如，用合适的碱如碱金属氢氧化物（如氢氧化锂或氢氧化钠）进行水解而脱除。或者，酯化基如芳基甲基可通过，例如，用催化剂如钯/炭进行氢化反应而脱除。

合适的羟基保护基有，例如，酰基如（1-4C）链烷酰基（特别是乙酰基）、芳酰基（特别是苯甲酰基）或芳基甲基（特别是苄基）。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变。这样，例如，酰基如链烷酰基或芳酰基可以通过，例如，用合适的碱如碱金属氢氧化物（如氢氧化锂或氢氧化钠）水解而脱除。或者，芳基甲基如苄基可通过，例如，用催化剂如钯/炭进行氢化反应而脱除。

式Ⅱ的起始原料可用一般有机化学方法得到。这些起始原料的制备实例描述在所附的仅用于说明目的的非限制性实例中。其它必需的起始原料可用与所述方法类似的方法或者普通有机化学家修改的方法得到。例如，式Ⅱ起始原料可通过式Ⅲ的被护杂环化合物（其中R⁴为保护基，X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的意义）脱保护得到。

合适的保护基R⁴有，例如，芳基甲基（特别是苄基）、三（1-4C）烷基硅基（特别是三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基）、芳基二（1-4C）烷基硅基（特别是二甲基苯基硅基）、（1-4C）烷基（特别是甲基）、（1-4C）烷氧甲基（特别是甲氧甲基）或四氢吡喃基（特别是四氢吡喃-2-基）。上述保护基的脱保护条件必然随保护基的选择而变。例如，芳基甲基如苄基可以通过，例如，用催化剂如钯/炭进行氢化反应而脱除。或者，三烷基硅基或芳基二烷基硅基如叔丁基二甲基硅基或二甲基苯基硅基可以通过，例如，用合适的酸如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸或用碱金属或铵的氟化物如氟化钠或最好是氟化四丁基铵处理而脱除。或者，烷基可通过，例如，用碱金属（1-4C）烷基硫化物如硫代乙醇钠或例如用碱金属二芳基磷化物如二苯基磷化锂或例如用硼或铝的三卤化物如三溴化硼处理而脱除。或者，（1-4C）烷氧基甲基或四氢吡喃基可通过，例如，用合适的酸如盐酸或三氟乙酸处理而脱除。

保护基R⁴可以是，例如，三（1-4C）烷基硅基，它可以在保留Ar、R¹、R²或R³的任何氨基、亚氨基、烷氨基、羧基或羟基的保护基的条件下脱除。

式Ⅲ的被护起始原料可以用所附的非限制性实例中给出的一般有机化学方法获得。例如，在Ar、R²或R³中的任何氨基、亚氨基、烷氨基或羟基都用常规保护的前提下，其中R⁴具有上述限定意义的式Ⅲ的被护起始原料可以在上述限定的合适的碱存在下用其中Z为上述限定的可置换基但不为羟基的式R¹-Z烷基化试剂对式Ⅳ的叔醇烷基化得到。

式Ⅳ的叔醇起始原料可按下述方法得到，即先使式R⁴-X-Ar-Z化合物（其中R⁴和Ar具有上述限定的意义，Z为如上所限定的卤素，并且Ar中存在的任何氨基、烷氨基或羟基用常规的保护基保护）与式R⁵-M的有机金属化合物（其中R⁵为（1-6C）烷基如丁基，M为金属如锂）反应得到式R⁴-X-Ar-M的有机金属化合物，或者与金属如镁反应得到式R⁴-X-Ar-M-Z的有机金属化合物;然后，使任一种所得的有机金属化合物与式R²-CO-R³的酮（其中R²和R³具有上述限定的意义，并且R²和R³中的任何亚氨基或羟基都用常规保护基保护）进行反应。

（b）在如上限定的适当的碱存在下，由式Ⅴ化合物与式R¹-Z化合物（其中R¹和Z具有上述限定的意义）进行烷基化反应，假定在Q、X、Ar、R²或R³中存在氨基、亚氨基、烷氨基、羟基、或羧基，则可用常规保护基保护任何氨基、亚氨基、烷氨基、羟基或羧基;在烷基化反应之后，用常规方法除去Q、X、Ar、R²或R³中的任何不需要的保护基。

式Ⅴ起始原料可用一般有机化学方法得到。这些起原料的制备实例描述在所附的仅为说明目的而提供的非限制性实例中。其它必需起始原料可用与所述方法相似的方法得到，或用普通有机化学家修改的方法得到。例如，式Ⅴ的叔醇起始原料可以按如下方法得到，即在适当的碱存在下，在Q和Ar中的任何氨基、烷氨基、羧基或羟基都用常规保护基保护的情况下，由式HX-Ar-Z化合物（其中Ar具有上述限定的意义，Z为如上所限定的卤素）与式Q-A-Z化合物（其中Q、A、Z具有上述限定的意义）进行烷基化反应得到式Q-A-X-Ar-Z化合物。或者，式Q-A-X-Ar-Z化合物可以通过，例如，在合适的碱存在下由式Q-A-XH化合物（其中Q、A及X具有上述限定的意义）与式Z-Ar-Z化合物（其中Z和Ar具有上述限定的意义）进行烷基化反应得到。可将所得产物用式R⁵-M的有机金属化合物（其中R⁵为（1-6C）烷基如丁基，M为金属如锂）处理得到式Q-A-X-Ar-M的有机金属化合物，或用金属如镁处理得到式Q-A-X-Ar-M-Z的有机金属化合物。在X、R²或R³中任何亚氨基或羟基都用常规保护基保护的情况下，可以使任一种所得有机金属化合物与式R²-CO-R³的酮反应，得到式Ⅴ所示的所需的叔醇起始原料。

（c）为了制备其中A为（3-6C）亚烷基的式Ⅰ化合物，可在合适的有机金属催化剂存在下由式Q-Z的杂环化合物（其中Q具有上述限定的意义，Z为卤素如碘）与式Ⅵ的乙炔基化合物（其中A¹为（1-4C）亚烷基，X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的意义）进行偶联反应。

合适的有机金属催化剂有，例如，可供这样的偶联反应使用的技术上已知的任何试剂。例如，合适的试剂可由，例如，氯化二（三苯膦）钯或四（三苯膦）钯和卤化铜如碘化亚铜混合形成。所述偶联反应一般在合适的惰性溶剂或稀释剂如乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯或四氢呋喃中，在例如10～80℃、方便地是在或接近30℃温度下，并在合适的碱如三（1-4C）烷基胺（如三乙胺）或环状胺（如哌啶）存在下进行。

用作为起始原料的式Ⅵ乙炔基化合物可以通过，例如，在Ar、R¹、R²或R³中的任何氨基、烷氨基、羧基或羟基都用常规保护基保护的条件下，在合适的碱存在下由式Ⅱ化合物（其中X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的意义）与式H-C≡C-A′-Z的烷基化试剂（其中A′具有上述限定的意义，Z为卤素）进行烷基化反应得到。

（d）为了制备式Ⅰ所示的其中Ar带有烷亚磺酰基或烷磺酰基取代基，其中X为亚磺酰基或磺酰基，或其中R²和R³一起形成带有1或2个烷亚磺酰基或烷磺酰基并且X²为亚磺酰基或磺酰基的式-A²-X²-A³-基团的那些化合物，可使其中Ar带有烷硫基取代基，或其中R²和R³一起形成带有1或2个烷硫基而其中X²为硫的式-A²-X²-A³-基团的式Ⅰ所示的化合物进行氧化。

合适的氧化剂有，例如，可供将硫氧化成亚磺酰基和/或磺酰基的技术上已知的任何试剂，例如，过氧化氢、过酸（如3-氯过苯甲酸或过乙酸）、碱金属过硫酸盐（如过一硫酸钾）、三氧化铬或铂存在下的氧气。为了减小过氧化的危险性和对其它官能团的影响，通常该氧化反应在尽可能温和的条件下使用所需的化学计算量的氧化剂来进行。通常，该反应在合适的溶剂或稀释剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃或叔丁基甲基醚中并在或接近环境温度（即15-35℃）下进行。当需要带有亚磺酰基的化合物时，也可方便地在极性溶剂如乙酸或乙醇中使用较温和的氧化剂如偏高磺酸钠或偏高磺酸钾。应该理解，当需要含有磺酰基的式Ⅰ化合物时，该化合物可由相应的亚磺酰基化合物及相应的硫化合物氧化得到。

（e）为了制备式Ⅰ所示的其中Ar带有链烷酰氨基取代基的那些化合物，可使其中Ar带有氨基取代基的式Ⅰ化合物进行酰化反应。

合适的酰化试剂有，例如，可供使氨基酰化成酰氨基的技术上已知的任何试剂。例如，在合适的碱存在下的酰卤如（2-6C）链烷酰氯或溴、链烷酸酐如（2-6C）链烷酸酐、或链烷酸的混合酸酐如在合适的碱存在下链烷酸和（1-4C）烷氧羰基卤如（1-4C）烷氧羰基氯反应形成的混合酸酐。通常，该反应在合适的溶剂或稀释剂如二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或叔丁基甲基醚中，在例如在或接近于环境温度（即15～35℃）下进行。若需要的话，合适的碱有，例如，吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、碱金属碳酸盐例如碳酸钾、或碱金属羧酸盐如乙酸钠。

（f）为了制备式Ⅰ所示的其中R¹为链烷酰基或任选带有上述限定的取代基的苯甲酰基的那些化合物，可使其中R¹为氢的式Ⅰ化合物进行酰化反应。制备式Ⅰ所示的其中R¹为链烷酰基的那些化合物时，所述酰化反应可以用，例如，上述限定的合适的酰化试剂来进行。当制备式Ⅰ所示的其中R¹为任选带有取代基的苯甲酰基的那些化合物时，酰化反应可以在上述限定的合适的碱存在下用例如苯甲酰卤如苯甲酰氯或溴来进行。

（g）为了制备式Ⅰ所示的其中A为亚烯基或R¹为链烯基的那些化合物，可使其中A为亚炔基或R¹为炔基的相应化合物进行还原反应。通常使用的条件是进行炔基或亚炔基的还原反应时所用的一般条件。例如，该还原反应可在合适的金属催化剂存在下通过对炔基或亚炔基化合物在惰性溶剂或稀释剂中的溶液进行氢化来进行。合适的惰性溶剂有，例如，醇如甲醇或乙醇、或醚如四氢呋喃或叔丁基甲基醚。合适的金属催化剂有，例如，在惰性载体如炭或硫酸钡上的钯或铂。

为了基本上防止炔基或亚炔基过度还原成烷基或亚烷基，最好使用钯/硫酸钡催化剂。该反应通常在或接近于环境温度（即15～35℃）下进行。

或者，所述还原反应可以通过用合适的混合物或有机金属氢化物（如氢化二（1-6C）烷基铝如氢化二异丁基铝）和烷基金属（如（1-6C）烷基锂如甲基锂）的1∶1混合物处理炔基或亚炔基化合物在惰性溶剂或稀释剂中的溶液来进行。合适的惰性溶剂或稀释剂有，例如，四氢呋喃、***或叔丁基甲基醚。该反应通常在例如，-25°至环境温度（特别是-10～10℃）下进行。

（h）为了制备式Ⅰ所示的、其中Q在可利用的氮原子上带有烷基或取代的烷基取代基、或其中Ar带有烷氧基或取代的烷氧基取代基的那些化合物，可使式Ⅰ所示的其中Q在所述可利用的氮原子上带有氢原子、或其中Ar带有羟基取代基的化合物进行烷基化反应。

合适的烷基化试剂有，例如，可供对可利用的氮原子烷基化、或羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基的技术上已知的任何试剂，例如，在合适的碱存在下的烷基卤或取代的烷基卤如（1-6C）烷基氯、溴或碘或者取代的（1-4C）烷基氯、溴或碘。适于该烷基化反应的碱有，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐、氢氧化物或氢化物例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾。该烷基化反应最好在合适的惰性溶剂或稀释剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中，在例如10～150℃、方便地是在或接近于环境温度下进行。

（i）为了制备式Ⅰ所示的其中Q或Ar带有氨基取代基的那些化合物，可使式Ⅰ所示的其中Q或Ar带有硝基取代基的化合物进行还原反应。

合适的还原剂有，例如，可供把硝基还原成氨基的技术上已知的任何还原剂。例如，该还原反应可以通过在合适的金属催化剂如细碎的铂金属（由氧化铂就地还原得到）存在下氢化硝基化合物在惰性溶剂或稀释剂中的溶液来进行。合适的惰性溶剂或稀释剂有，例如醇如甲醇、乙醇或异丙醇，或醚如四氢呋喃。

合适的其它还原剂有，例如，活化金属如活化铁（用酸如盐酸的稀溶液洗涤铁粉得到）。例如，该还原反应可以通过在合适的溶剂或稀释剂如水和醇如甲醇或乙醇的混合物中，在例如50～150℃、方便地是在或接近于70℃下加热硝基化合物和活化金属的混合物来进行。行。

当需要式Ⅰ所示的新化合物的可药用的盐时，它可以用常规方法通过例如所述化合物与合适的酸或碱反应得到。当需要式Ⅰ化合物的光学活性形式时，它可以通过如在所附非限制性实例中所说明的那样用光学活性的起始原料进行上述一种方法得到，或通过用常规方法拆分所述化合物的外消旋形式得到。

本说明书中所限定的许多中间体如式Ⅴ所示的中间体都为新化合物，它们作为本发明的进一步特征而提供。

如上所述，式Ⅰ的杂环化合物是5-LO的抑制剂。其抑制作用可用下面给出的一种或多种一般方法说明：

a）体外分光光度酶测定法，它是用从豚鼠中性白细胞中分离的5-LO来评定试验化合物在无细胞体系中的抑制性质，该方法由D.Aharony和R.L.Stein描述在J.Biol.Chem.，1986，261（25），11512-11519中。该试验提供了一种在细胞外环境中测定对可溶性5-LO的内在抑制性质的方法。

b）一种体外测定法，它是在用钙离子载体A23187激发之前先将试验化合物与经肝素处理的人体血液进行保温，然后通过用Carey和Forder所述的特异放射免疫测定法（F.Carey and R.A.Forder，Brit.J.Pharmacol.1985，84，34P）测定LTB₄的量而间接测定对5-LO的抑制作用，其中使用了用Young等人的方法（Prostaglandins，1983，26（4），605-613）制备的蛋白质-LTB₄结合物。同时，可以用Carey和Forder所述的测定凝血噁烷B₂（TxB₂）的特异放射免疫测定法（见上）来测定试验化合物对环氧化酶（它参与了另一条花生四烯酸代谢途径，并导致***素、凝血噁烷及有关的代谢产物的生成）的作用。该试验说明在血细胞和蛋白质存在下试验化合物对5-LO及环氧化酶的作用。它可用来评定抑制作用对5-LO或环氧化酶的选择性。

c）一种体外测定法，它是上述试验b）的一种变化形式，其中包括给予试验化合物（通常是以悬浮液的形式口服给药，该悬浮液是将试验化合物的二甲亚砜溶液加到羧甲基纤维素中得到的），收集血液，用肝素处理，用A23187激发及对LTB₄和TxB₂进行放射免疫测定。该试验说明试验化合物作为5-LO或环氧化酶抑制剂的生物利用度。

d）一种体外测定法，它是用Humes的方法（J.L.Humes等人，Biochem.Pharmacol.，1983，32，2319-2322）和测定LTC₄和PGE₂的常规放射免疫测定法来测定试验化合物对酵母多糖作用于小鼠驻留腹膜巨噬细胞而诱导出的LTC₄和PGE₂的释放的抑制性质。该试验说明在非蛋白质体系中对5-LO和环氧化酶的抑制作用。

e）一种体内测定法，它是测定在D.Aked等人建立的兔皮肤模型（Brit.J.Pharmacol.，1986，89，431-438）中试验化合物抑制对花生四烯酸的炎症反应的作用。该试验对局部或口服给药的5-LO抑制剂提供了一种体内模型。

f）一种体内测定法，它是用W.H.Anderson等人的方法（British        J.Pharmacology，1983，78（1），67-574）测定口服或静脉给药后的试验化合物对依赖于白三烯的支气管缩小的作用，依赖于白三烯的支气管缩小现象是在用抗组胺药（吡拉明）、β-肾上腺素能阻滞剂（心得安）和环氧化酶抑制剂（消炎痛）预处理的豚鼠体内由抗原激发所诱导的。该试验提供了另一种检测5-LO抑制剂的体内试验方法。

虽然式Ⅰ化合物的药理学性质象所预期的那样随结构变化而变，但通常，式Ⅰ化合物在上述a）-f）所示的一种或多种试验中在下述浓度或剂量时具有5-LO抑制作用：

试验a）：IC₅₀范围为，例如，0.01-30μM;

试验b）：IC₅₀（LTB₄）范围为，例如，0.01-40μM;

IC₅₀（TxB₂）范围为，例如，40-200μM;

试验c）：口服ED₅₀（LTB₄）范围为，例如，5-200mg/kg;

试验d）：IC₅₀（LTC₄）范围为，例如，0.001-1μM，

IC₅₀（PGE₂）范围为，例如，20-1000μM;

试验e）：真皮内给药时的抑制炎症的剂量范围为，例如，0.3-

100微克;

试验f）：ED₅₀范围为，例如，0.5-10mg/kg（静脉给药）。

当将式Ⅰ化合物以数倍于其最小抑制剂量或浓度给药时，在试验c）、e）和/或f）中没有出现任何明显毒性或其它不利作用。

例如，化合物4-甲氧基-4-〔3-（3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基氧基〕苯基〕四氢吡喃在试验b）中对LTB₄的IC₅₀为2.0μM，而对TxB₂的IC₅₀大于40μM，在试验c）中对LTB₄的口服ED₅₀小于100mg/kg;化合物4-〔5-氟-3-（6-喹啉基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃在试验b）中对LTB₄的IC₅₀为0.1μM，在试验c）中对LTB₄的口服ED₅₀为8mg/kg;化合物4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃在试验b）中对LTB₄的IC₅₀为0.03μM，在试验c）中对LTB₄的口服ED₅₀为3mg/kg。通常，特别优选的那些式Ⅰ化合物在试验b）中对LTB₄的IC₅₀小于1μM，而对TxB₂的IC₅₀大于40μM，在试验c）中对LTB₄的口服ED₅₀小于100mg/kg。

这些化合物是对5-LO具有与环氧化酶相反的选择性抑制性质的本发明杂环化合物的例子。这些选择性质预期会赋予化合物以改进的治疗性质，例如，减少或排除常与环氧化酶抑制剂如消炎痛有关的胃肠道副作用。

本发明的进一步特征提供了一种药物组合物，其中包含式Ⅰ的杂环化合物或其可药用的盐以及可药用的稀释剂或载体。

该组合物可为适于口服的各种形式如片剂、胶囊剂、水性或油性溶液、悬浮液或乳剂;适于表面使用的各种形式如乳油、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液;适于鼻用的各种形式如嗅剂、鼻用喷雾剂或滴鼻剂;适于***或直肠使用的各种形式如栓剂;适于吸入给药的各种形式如细粉或液状气溶胶;适于舌下或含服使用的各种形式如片剂或胶囊剂;或适于非经肠道使用（包括静脉、皮下、肌肉、血管内或输注给药）的各种形式如无菌的水性或油性溶液或悬浮液。通常，用常规赋形剂按常规方法来制备上述组合物。

与一种或多种赋形剂结合以制备单一剂型的活性成分（即式Ⅰ的杂环化合物或其可药用的盐）的量必然随所治疗的主体和具体的给药途径而变。例如，供人口服的配方通常含有，例如，0.5mg至2g的活性成分，它们与约占组合物总重量的5～98%（重量）的适当的常规量的赋形剂结合在一起。剂量单位形式通常含有约1～500mg的活性成分。

本发明的进一步特征提供了供在人体或动物体治疗方法中使用的式Ⅰ的杂环化合物或其可药用的盐。

本发明还包括一种治疗由一种或多种白三烯单独或部分介导的疾病或医学症状的方法，其中包括给需要这种治疗的温血动物以有效量的上述限定的活性成分。本发明还提供了这样的活性成分在生产用于白三烯介导的疾病或医学症状的新药中的应用。

根据医学上熟知的原则，治疗或预防用的式Ⅰ杂环化合物的剂量大小自然取决于疾病的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药途径。如上所述，式Ⅰ的杂环化合物可用于治疗单独或部分地由5-LO催化的线性途径产生的花生四烯酸代谢产物（特别是由5-LO介导产生的各种白三烯）作用所引起的过敏性或炎性疾病。如前所述，这些疾病包括，例如，哮喘性疾病、过敏反应、过敏性鼻炎、过敏性休克、牛皮癣、特应性皮炎、炎性心脑血管疾病、关节炎和炎性关节疾病、以及炎性肠道疾病。

在将式Ⅰ化合物用于治疗或预防时，通常的日剂量就每千克体重而言为，例如，0.5-75mg，需要时分数个分剂量给药。通常，以非肠道途径给药时使用较低剂量。例如，静脉注射时，通常的剂量为，例如，0.5～30mg/kg体重。相似地，吸入给药时，所给剂量为，例如，0.5～25mg/kg体重。

虽然式Ⅰ化合物主要作为治疗剂用于温血动物（包括人），但它们也可用于任何需要抑制5-LO的情况。它们可以作为药理学标准而用于建立新的生物学试验方法和寻找新的药理学试剂。

由于式Ⅰ化合物对白三烯产生的影响，它们具有某些细胞保护作用，例如，它们可用于减少或阻遏抑制环氧化酶的非甾族抗炎药（NSAIA）的某些不利的胃肠道作用，其中的非甾族抗炎药有，例如，消炎痛、乙酸水杨酸、布洛劳、苏灵大、甲苯酰吡酸及吡氧噻嗪。此外，式Ⅰ的5-LO抑制剂与NSAIA共服可以减少产生治疗效果所需的后一种药物的用量，从而减小了产生不利的副作用的可能。本发明的进一步特征提供了一种药物组合物，其中包含与抑制环氧化酶的非甾族抗炎药（如上述抗炎药）结合或混合的上述限定的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐和可药用的稀释剂或载体。

式Ⅰ化合物的细胞保护作用可以用例如供评定针对消炎痛或乙醇诱导的大鼠胃肠道溃疡的保护作用的一般实验室模型来说明。

此外，本发明组合物可以含有一种或多种已知的可用于所治疾病的预防或治疗药剂。例如，也可以在本发明的药物组合物中加入已知的血小板凝集抑制剂、降血脂药、抗高血压药、β-肾上腺素能阻滞剂或血管舒张药来治疗心血管疾病。相似地，例如，也可以在本发明的药物组合物中加入抗组胺药、类固醇（如二丙酸氯地米松）、色甘酸钠、磷酸二酯酶抑制剂或β-肾上腺素能***来治疗肺病。

式Ⅰ化合物也可以与白三烯拮抗剂如在欧洲专利说明书179619、199543、220066、227241、242167、290145、337765、337766及337767中公开的那些白三烯拮抗剂结合使用，所述专利在此引入作为参考。

下面用非限制性实例来说明本发明，除非另有说明，其中：

（ⅰ）蒸发过程是通过真空旋转蒸发进行的，后处理是过滤除去残留固体后进行的;

（ⅱ）各种操作是在室温（即18-20℃）和惰性气体如氩气气氛下进行的。

（ⅲ）柱层析（闪式）和中压液相层析（MPLC）在从E.Meck，Darmstadt，W.Germany得到的Merck硅胶（Art.9385）上进行;

（ⅳ）产率仅供说明，不一定是可达到的最大值;

（ⅴ）式Ⅰ的终产物具有满意的微量分析结果，它们的结构由NMR和质谱技术确证;

（ⅵ）中间体并未进行充分的特征鉴定，其纯度用薄层色谱、红外光谱（IR）或NMR分析评定;

（ⅶ）熔点未校正，它们是用Mettler        SP62自动熔点仪或油浴测定的;式Ⅰ终产物的熔点是在用常规有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、***或己烷重结晶后测定的，其中的重结晶溶剂可是单一溶剂或混合溶剂;

（ⅷ）平面偏振光的比旋光〔α〕^t在20℃用钠D线（5890埃）测定，通常所用的样品浓度约为每100毫升溶剂1克样品。

实例1

将3-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮（3克）、4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃（2.1克）、碳酸钾（1.67克）和二甲基甲酰胺（16毫升）的混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物用柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯1∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-3-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃（3.5克，92%），熔点135℃。

3-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮原料如下制备：

将氢化钠（于油中的55%（W/W）悬浮液;0.268克）分批加入已在冰浴中冷却的1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-甲醛（1克）于二甲基甲酰胺（10毫升）中搅拌的悬浮液中。让该混合物温热至室温，然后加热至60℃保持1小时。该混合物在冰浴中再冷却，并向其中加入碘甲烷（0.41毫升）。再加二甲基甲酰胺（50毫升），并将混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物倒入水（50毫升）中并用二氯甲烷（3×50毫升）提取。合并的提取液用水（50毫升）洗涤并干燥。残留物在***中研制，得到1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲醛，为浅黄色固体（0.81克，7%）。

用把已知的1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-甲醛转化为3-溴甲基-1，2-二氢喹啉-2-酮的方法（Chem.Pharm.Bull.，1985，33，3775）将这样得到的产物转化为3-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮。

用作原料的4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃如下制得：

采用在Synthesis，1976，244中所述的方法通过3-溴苯酚与二甲氧基甲烷的反应制备3-甲氧基甲氧基苯基溴。将3-甲氧基甲氧基苯基溴（6克）、镁（0.66克）和四氢呋喃（34毫升）的混合物在30℃下加热2小时制备格氏试剂。将该试剂冷至室温并滴加四氢吡喃-4-酮（2.76克）于四氢呋喃（2毫升）中的溶液。该混合物在室温下搅拌15小时并蒸发。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***9∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-羟基-4-（3-甲氧基甲氧基苯基）四氢吡喃（4.5克，69%），为油状物。

将如此制得的产物、氢化钠（于矿物油中的55%（W/W）分散液，0.74克）和四氢呋喃（50毫升）的混合物在室温下搅拌15分钟。向其中加入碘甲烷（1.42毫升）和1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷（下文称为15-冠醚-5，0.1克），该混合物在室温下搅拌15小时。蒸发该混合物，残留物在二氯甲烷和水之间分配。分出有机层，用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。这样得到4-甲氧基-4-（3-甲氧基甲氧基苯基）四氢吡喃（1.23克，91%），为油状物。

将如此制得的产物、浓盐酸（10毫升）、异丙醇（40毫升）和四氢呋喃（160毫升）的混合物在室温下搅拌15小时。蒸发该混合物，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***4∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样制得4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃（0.57克，56%），为无色油状物。

实例2

除了用合适的烷基卤化物代替3-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮以及用合适的酚代替4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃以外，重复实例1所述的烷基化反应。这样得到下述表Ⅰ中所给的化合物：

表Ⅰ

注释

a.用作为原料的3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基溴氢溴化物如下制得：

在2-溴吡啶（23.7克）、氯化二（三苯基膦）钯（1.54克）、三乙胺（21毫升）、碘化亚铜（1.5克）和乙腈（150毫升）的搅拌混合物中滴加2-炔丙醇（35毫升），该混合物在室温下搅拌30分钟，然后在60℃下加热2小时。将该混合物冷至室温，倒入水（200毫升）中并加稀盐酸中和。

该混合物用二氯甲烷（2×500毫升）提取，合并的提取液用水（500毫升）洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯1∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂，得到3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基醇（14克，70%），熔点78-80℃（用己烷和乙酸乙酯的混合物重结晶）。将溴（3.1毫升）于二氯甲烷（3毫升）中的溶液加入已在冰盐浴中冷至-8℃的三苯膦（10.1克）和二氯甲烷（72毫升）的混合物中。向其中加入上面直接制得的醇（4.8克）于二氯甲烷（36毫升）中的溶液，将该混合物搅拌10分钟并冷至约-10℃。过滤该混合物，得到3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基溴氢溴化物（5.8克，58%），熔点112-114℃，它不用进一步纯化而直接使用。

b.用2-氯甲基吡啶氢氯化物作为烷基化剂。

c.用作为原料的4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃如下制得：

将氢化钠（于矿物油中的50%（W/W）分散液，12.4克）分批加入苄醇（26.7毫升）和二甲基甲酰胺（500毫升）的混合物，将该混合物在室温下搅拌1小时。细心地加入1-溴-3，5-二氟苯（50克）以控制后面的放热反应的剧烈程度。该混合物在室温下搅拌2小时并蒸发掉溶剂。残留物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用水（4×50毫升）洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过蒸馏进行纯化，得到3-苄氧基-1-溴-5-氟苯（41.8克，57%），为无色液体（在0.3mmHg下的沸点为124-130℃）。

将该产物的一部分（9.75克）于四氢呋喃（150毫升）中的溶液冷至-75℃，并滴加正丁基锂（于己烷中的1.6M溶液，22毫升）。该混合物在-75℃下搅拌1小时，并向其中滴加四氢吡喃-4-酮（3.47克）于四氢呋喃（10毫升）中的溶液。该混合物在-75℃下搅拌1小时，然后使其温热至0℃。加入饱和氯化钠水溶液（50毫升），分出有机相，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯的1∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-（3-苄氧基-5-氟苯基）-4-羟基四氢吡喃（7.4克，71%），为油状物。

在适当的重复上述反应后，将如此制得的产物（12.1克）溶于四氢呋喃（150毫升）并分批加入氢化钠（于矿物油中的50%（W/W）分散液，2.11克）。该混合物在室温下搅拌1小时，在冰浴中冷却并滴加碘甲烷（3.75毫升）。该混合物在室温下搅拌18小时，向其中加2N的盐酸（3滴）并蒸发掉有机溶剂。残留物在乙酸乙硫和水之间分配。分离出有机相，用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。这样得到4-（3-苄氧基-5-氟苯基）-4-甲氧基四氢吡喃（12.5克，99%），为浅黄色油状物，它不用进一步纯化而直接使用。

将如此制得的产物于乙醇（100毫升）中的溶液在10%钯-炭催化剂的存在下氢化3小时。过滤该混合物，将滤液蒸发。这样得到4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃（7.7克，86%），熔点123-124℃。

d.用作为烷基化剂的6-溴甲基喹喔啉描述在J.Het.Chem.，1974，11，595中。

e.用3-溴甲基-1，2-二氢喹啉-2-酮（Chem.Pharm.Bull.，1985，33，3775）作为烷基化剂。

f.用作为酚类原料的4-（3，5-二羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃如下制得：

采用实例1中所述的方法使3，5-二羟基碘苯（Tex.J.Sci.，1977，28，253）与两当量的苄基溴反应，得到产率为96%的3，5-二苄氧基碘苯油状物。将它与正丁基锂采用注释c中所述的方法进行反应，只是该反应在-110℃下进行。将如此制成的有机金属试剂与四氢吡喃-4-酮采用该注释中所述的方法进行反应;产物是甲基化的并采用也是上述刚提及的注释c中所述的方法将该产物氢解。这样由3，5-二苄氧基磺苯得到4-（3，5-二羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃，产率为40%。

g.合适的酚如下制得：

采用实例1中所述的方法将4-（3，5-二羟基苯基-4-甲氧基四氢吡喃与1当量的磺乙腈反应，得到4-（3-氰基甲氧基-5-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃（27%），为油状物。

h.烷基化反应在-20℃下进行15小时，用氢化钠代替碳酸钾作为该反应的碱。

合适的酚如下制得：

采用上述刚提及的注释c的第一段中所述的方法使3，5-二溴吡啶与1当量的苄醇反应，得到3-苄氧基-5-溴吡啶（56%）。将该产物与正丁基锂采用注释c的第二段中所述的方法进行反应，只是该反应在-110℃下进行。如此制成的有机金属试剂与四氢吡喃-4-酮采用该注释中所述的方法进行反应;产物是甲基化的并采用也是上述刚提及的注释c中所述的方法将该产物氢解。这样由3-苄氧基-5-溴吡啶得到4-（5-羟基吡啶-3-基）-4-甲氧基四氢吡喃，产率为47%。

^＊NMR谱：（CDCl₃，δ值）1.57-2.07（m，4H），2.99（s，3H），3.77-3.83（m，4H），4.95（s，2H），7.03-7.63（m，7H），8.6（d，1H）.

^＊＊NMR谱：（CDCl₃，δ值）1.9（m，4H），2.95（s，3H），3.85（m，4H），5.2（s，2H），6.6-6.85（m，3H），7.25（t，2H），7.5（d，1H），7.75（t，1H）.

⁺NMR谱：（CD₃SOCD₃，δ值）1.8-2.0（m，4H），2.9（s，3H），3.6-3.8（m，4H），5.0（s，2H），6.75-6.9（m，3H），7.15-8.1（m，5H）.

实例3

将三乙胺（0.35毫升）加入4-〔5-氟-3-（2-丙炔氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃（0.61克）、2-碘吡啶（0.52克）、氯化二（三苯基膦）钯（0.03克）、碘化亚铜（0.03克）和乙腈（12毫升）的混合物中，将该混合物在室温下搅拌5小时。该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离出有机相，用另外的乙酸乙酯提取水相。合并的有机提取液用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯1∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-〔5-氟-3-（3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃（0.47克，60%），为浅黄色油状物。NMR谱（CDCl₃，δ值）1.95（m，4H），3.0（s，3H），3.8（m，4H），4.95（s，2H），6.72（t，2H），6.87（s，1H），7.3（宽s，2H），7.68（宽s，1H），8.6（宽s，1H）.

用作为原料的4-〔5-氟-3-（2-丙炔氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃通过用2-丙炔基溴对4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃进行烷基化而制得，采用实例1中对烷基化反应所述的方法，只是用丙酮代替二甲基甲酰胺作为反应溶剂。得到该产物，产率95%，熔点75-76℃。

实例4

除了用6-溴甲基喹喔啉代替3-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮以及用（2RS，4SR）-4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃代替4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃以外，重复实例1中所述的烷基化反应。这样得到（2RS，4SR）-4-〔5-氟-3-（喹喔啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，为油状物（45%）。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.21（d，3H），1.54（双二重峰，1H），1.80-2.03（m，3H），2.98（s，3H），3.77-3.97（m，3H），5.30（s，2H），6.66（双三重峰，1H），6.74（双三重峰，1H），6.87（t，1H），7.85（双二重峰，1H），8.18（m，2H），8.89（s，2H）;

质谱p        m/e        382;

元素分析        实验值C，68.8;H，6.2;N，6.6;

C₂₂H₂₃FN₂O₃计算值C，69.1;H，6.1;N，7.3%.

用作为原料的（2RS，4SR）-4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃通过实例2表Ⅰ下面的注释c的前两段中所述的方法制得，只是用2-甲基四氢吡喃-4-酮（J.Amer.Chem.Soc.，1982，104，4666）代替四氢吡喃-4-酮。

含有非对映异构体混合物的残留物通过柱层析进行纯化并分离这两种异构体，用甲苯和乙酸乙酯5∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到（2RS，4SR）-4-（3-苄氧基-5-氟苯基）-4-羟基-2-甲基四氢吡喃（24%），为油状物，即2-甲基和4-羟基取代基是反式关系;

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.20（d，3H），1.58（宽s，1H，OH），1.52（s，2H），1.99-2.14（m，1H），3.86-4.02（m，3H），5.05（s，2H），6.60（双三重峰，1H），6.80（三组三重峰，1H），6.90（s，1H），7.28-7.48（m，5H，芳族）;

以及（2SR，4SR）-4-（3-苄氧基-5-氟苯基）-4-羟基-2-甲基四氢吡喃（48%），熔点82-83℃，即2-甲基和4-羟基取代基是顺式关系;

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.21（t，3H），1.66（双三重峰，1H），1.80（宽s，1H，OH），1.96（三组二重峰，1H），2.23-2.35（m，2H），3.30-3.42（m，2H），3.94（双四重峰，1H），5.05（s，2H），6.64（双三重峰，1H），6.79（双三重峰，1H），6.87（s，1H），7.30-7.42（m，5H，芳族）.

采用实例2表Ⅰ下面的注释c的后两段中所述的方法将（2RS，4SR）-异构体甲基化并将苄基保护基氢解。这样得到所需的原料（61%），熔点127℃。

实例5

除了使用其它的非对映异构体即（2SR，4SR）-4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃以外，重复实例4中所述的方法。这样得到（2SR，4SR）-4-〔5-氟-3-（喹喔啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，为油状物（72%）。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.20（d，3H），1.64（双二重峰，1H），1.94（三组三重峰，1H），2.22-2.39（m，2H），2.90（s，3H），3.31-3.48（m，2H），3.91-4.02（m，1H），5.32（s，2H），6.70（双三重峰，1H），6.79（双三重峰，1H），6.90（t，1H），7.87（双二重峰，1H），8.17（m，2H），8.89（s，2H）;

质谱P        m/e        382;

元素分析        实验值C，70.0;H，6.3;N，6.7;

C₂₂H₂₃FN₂O₃.0.25 CH₃-C₆H₅计算值C，70.3;H，6.2;N，6.9%.

采用实例2表Ⅰ下面的注释c的后两段中所述的甲基化和随后的苄基保护基的氢解方法，由实例4与起始原料制备有关的部分中所述的（2SR，4SR）-4-（3-苄氧基-5-氟苯基）-4-羟基-2-甲基四氢吡喃制得用作为原料的（2SR，4SR）-4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃。这样得到所需的原起始原料（71%），熔点116℃。

实例6

采用实例1中所述的方法，使合适的卤代烷与合适的酚反应得到下表中所述的化合物：

表Ⅱ

表Ⅱ（续）

表Ⅱ（续）

注释

a.用作为原料的6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮如下制得：

将1，2-二氢-1，6-二甲基喹啉-2-酮（4.4克，Helv.Chim.Acta.，1970，53，1903）、N-溴琥珀酰亚胺（4.53克）、偶氮二异丁腈（0.01克）和四氯化碳（75毫升）的混合物加热回流3小时。蒸发该混合物，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯的2∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到所需的原料（4.8克，75%），为一种固体，熔点107-108℃。

NMR谱（CDCl₃，δ值）3.7（s，3H），4.57（s，2H），6.7-7.5（d，1H），7.25-7.65（m，4H）.

b.用作为原料的4-乙氧基-4-（3-羟基苯基）四氢吡喃如下制得：

将3-（萘-2-基甲氧基）溴苯（3克）、镁粉（0.23克）和四氢呋喃（12毫升）的混合物在30℃下加热1.5小时制备格氏试剂。将该试剂冷至20℃并滴加四氢吡喃-4-酮（0.88毫升）于四氢呋喃（5毫升）中的溶液。该混合物在30℃下加热15小时，蒸发，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***7∶3（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-羟基-4-〔3-（萘-2-基甲氧基）苯基〕四氢吡喃（2.06克，42%），熔点130-131℃。

将如此得到的产物的一部分（0.68克）、氢化钠（于矿物油中的60%（W/W）分散液;0.1克）、15-冠醚-5（0.01克）、碘乙烷（0.325毫升）和二甲基甲酰胺（5毫升）的混合物在室温下搅拌48小时。该混合物在***和水之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***49∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-乙氧基-4-〔3-（萘-2-基甲氧基）苯基〕四氢吡喃（0.5克，60%），为油状物。

将如此制得的产物的一部分（0.4克）、10%钯-炭催化剂（0.08克）和乙醇（25毫升）的混合物在3.3大气压的氢气压力下搅拌15小时。过滤该混合物并蒸发滤液。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***1∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到所需的原料（0.175克，87%），熔点124-126℃。

c.用作为原料的5-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮如下制得：

将1，2-二氢-5-甲基喹啉-2-酮（1.59克，Synthesis，1975，739）加入氢化钠（于矿物油中的55%（W/W）分散液，0.264克）于二甲基甲酰胺（40毫升）中的搅拌悬浮液中。该混合物在50℃下加热45分钟。将该混合物冷至0℃并滴加碘甲烷（0.93毫升）。所得混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该混合物，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和甲醇19∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到1，2-二氢-1，5-二甲基喹啉-2-酮（1.5克，87%），熔点107-108℃。

将如此制得的产物的一部分（1.21克）、N-溴琥珀酰亚胺（1.37克）、过氧化苯甲酰（0.035克）和四氯化碳（25毫升）的混合物加热回流40分钟并用一盏275瓦的灯进行光照射。蒸发该混合物，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤;干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，先用二氯甲烷然后用甲苯和乙酸乙酯的4∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到所需的原料（1.09克，59%），熔点169℃。

d.用作为原料的7-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮采用下列方法制得：

采用上述刚提及的注释c中所述的方法将1，2-二氢-7-甲基喹啉-2-酮（Synthesis，1975，739）与碘甲烷反应。这样得到1，2-二氢-1，7-二甲基喹啉-2-酮，产率79%，熔点111-112℃。

采用上述刚提及的注释c中所述的方法将如此制得的产物溴化，得到所需的原料，产率57%，熔点170℃。

e.该产物显示下列特性

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.1（t，3H），1.9-2.1（m，4H），3.1（q，2H），3.75-3.95（m，4H），5.3（s，2H），6.62-6.9（m，3H），7.85（d，1H），8.15（d，2H），8.85（s，2H）.

f.使用三当量的碳酸钾。用作为原料的6-氯甲基喹啉盐酸盐如下制备：

将4-氨基苯甲酸（27.5克）、4-硝基苯甲酸（21.3克）、硫酸亚铁（7克）、硼酸（12克）、甘油（75毫升）和浓硫酸（35毫升）的混合物加热回流20小时。该混合物用水（200毫升）稀释并加5N氢氧化钠水溶液碱化。过滤该混合物，滤液通过加冰醋酸酸化至pH4-5。该混合物在0℃下贮存2小时。通过过滤分离出沉淀物，用水及丙酮洗涤，真空加热至55℃干燥。这样得到喹啉-6-羧酸（78克），熔点286℃。

将如此制得的产物、乙醇（600毫升）和浓硫酸（96毫升）的混合物加热回流5小时。蒸发掉大部分乙醇。向其中加入水（200毫升），所得混合物通过加5N氢氧化钠水溶液碱化。该混合物用氯仿（3×100毫升）提取。将合并的提取液干燥（MgSO₄）并蒸发。这样得到喹啉-6-羧酸乙酯（17克，在0.05mmHg下的沸点为140-145℃）。

将如此制得的产物于***（100毫升）中的溶液以足以加热下述混合物至温和回流的速率加到氢化铝锂（3.6克）和***（200毫升）的混合物中。然后将该混合物加热回流20分钟。小心地向其中加入含水***（100毫升），然后加入氢氧化钠水溶液〔4.6克于水（30毫升）中的溶液〕。过滤该混合物，所得固体用***洗涤。合并的滤液和洗涤液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（Na₂SO₄）并蒸发。这样得到6-羟基甲基喹啉〔7克，用石油醚（沸点60-80℃）和***的混合物重结晶〕。

将氯化氢于***中的饱和溶液加入已在冰浴中冷却的如此制得的产物于甲醇（25毫升）中的溶液。过滤出如此生成的6-羟基甲基喹啉盐酸盐沉淀，并用***洗涤。将如此制得的产物和亚硫酰氯的混合物加热回流3小时。蒸发该混合物，向其中加入甲苯，然后再蒸发该混合物。残留物在***中研制，得到6-氯甲基喹啉盐酸盐。

g.使用三当量的碳酸钾。用作为原料的3-氯甲基异喹啉盐酸盐如下制得：

将苯基苯胺（40克）、甲醛（于水中的37%（W/V）溶液，91毫升）和浓盐酸（310毫升）的混合物搅拌并加热回流4小时，然后在室温下贮存16小时。滤出沉淀，用冷水及丙酮洗涤，得到1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸（11克）。

在适当的重复上述步骤以后，将如此制得的产物（23.2克）和甲醇（200毫升）的混合物在冰浴中冷却并滴加亚硫酰氯（15.4毫升）。该混合物加热回流4小时。蒸发该混合物，所得固体残留物在***中研制，得到1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐（23.2克）。

NMR谱（CD₃SOCD₃，δ值）3.1-3.4（m，2H），3.8（s，3H），4.32（s，2H），4.5-4.6（q，1H），7.3（s，4H），10.2（宽s，1H）.

将如此制得的产物的一部分（11克）、乙酸钾（19.6克）和无水乙醇（200毫升）的混合物加热回流，用3小时向该热的混合物中加入碘（25.4克）于无水乙醇（250毫升）中的溶液。将该混合物加热回流16小时，冷却并过滤，蒸发滤液。残留物在乙酸乙酯和稀的硫代硫酸钠水溶液之间分配。将有机层干燥（Na₂SO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到异喹啉-3-羧酸乙酯（3克）。

采用上述刚提及的注释f后两段中所述的方法，将如此制得的产物还原并将所得的醇转化为所需的原料。

h.用作为烷基化剂的2-氯甲基喹唑啉在J.Chem.Soc.，1966，238中作了介绍。该产物显示下列特性，

NMR谱（CDCl₃，δ值1.75-

2.03（m，4H），2.93（s，3H），3.71-3.91（m，4H），5.46（s，2H），6.69（d，1H），6.74（d，1H），6.95（s，1H），7.69（t，1H），7.9-8.1（m，3H），9.45（s，1H）.

i.采用J.Het.Chem.，1974，11，595中所述的由6-甲基喹喔啉制备6-溴甲基喹喔啉的方法，由6-甲基喹唑啉（J.Chem.Soc.，1962，561）制备用作为烷基化剂的6-溴甲基喹唑啉。

j.采用实例2表Ⅰ下面的注释c中所述的方法，由4-（3-苄氧基-5-氟苯基）-4-羟基四氢吡喃制得4-乙氧基-4-（5-氟-3-羟基苯基）四氢吡喃，只是用碘乙烷代替碘甲烷。这样得到所需的原料，产率60%，熔点112℃。

k.用作为原料的3-溴甲基-6-氟-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮如下制得：

将三乙胺（18.2克）和丙酰氯（16.7克）依次加入已冷至0℃的4-氟苯胺（20克）的溶液中。该混合物在5℃下搅拌1小时，然后在二氯甲烷和水之间分配。有机层用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发，得到4-氟-N-丙酰苯胺（29.1克）。

将磷酰氯（50.3毫升）滴加到搅拌并冷至-5℃的二甲基甲酰胺（11.2毫升）中。当开始生成白色固体时，将该混合物冷至-15℃并更快地滴加磷酰氯。搅拌如此生成的白色淤浆并使其温热至室温，然后在室温下搅拌30分钟。将上述制得的4-氟-N-丙酰苯胺的一部分（15克）分批加入其中，所得混合物在75℃下加热6小时。将该混合物倒在冰上并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤;干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯作为洗脱剂。这样得到2-氯-6-氟-3-甲基喹啉（1克，5%），为固体。

NMR谱（CDCl₃，δ值）2.54（s，3H），7.32-7.49（m，2H），7.91（s，1H），7.98（m，1H）.

在适当的重复上述反应步骤以后，将如此制得的喹啉（10克）、2N盐酸（110毫升）和乙醇（110毫升）的混合物在80℃下加热9小时。将该混合物倒入水中，滤出沉淀并在50℃下真空干燥。这样得到6-氟-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮（7.9克，87%）。

NMR谱（CDCl₃，δ值）2.3（s，3H），7.18（d，1H），7.2（m，1H），7.4（d of d′s，1H），7.6（s，1H），12.3（宽峰，1H）.

将氢化钠（于矿物油中的55%（W/W）分散液;0.775克）分批加入已冷至0℃的如此制得的产物的一部分（3克）于二甲基甲酰胺（80毫升中的）溶液，该混合物在5℃下搅拌40分钟。滴加碘甲烷（2.65克），所得混合物在5℃下搅拌1小时，然后使其温热至室温。将该混合物倒入水（100毫升）中，滤出沉淀并在50℃下真空干燥。这样得到6-氟-1，2-二氢-1，3-二甲基喹啉-2-酮（2.5克，78%），熔点132℃。

将如此制得的产物的一部分（2克）、N-溴琥珀酰亚胺（1.86克）、偶氮二异丁腈（0.01克）和四氯化碳（50毫升）的混合物加热回流1.5小时，并用一盏275瓦的灯进行光照射。蒸发该混合物，残留物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物在甲苯中研制，得到所需的原料（2克，71%），熔点212℃。

l.用作为原料的3-溴甲基-1-乙基-1，2-二氢喹啉-2-酮如下制得：

除了用苯胺代替4-氟苯胺以外，重复上述刚提及的注释k的前两段中所述的方法。这样得到2-氯-3-甲基喹啉，产率63%，熔点81-83℃。

除了用碘乙烷代替碘甲烷以外，采用上述刚提及的注释k的后三段中所述的方法，将如此制得的产物转化为所需的原料，产率41%，为一种固体。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.39（t，3H），4.40（q，2H），4.55（s，2H），7.24（t，1H），7.37（d，1H），7.58（m，2H），7.37（s，1H）.

m.用作为烷基化剂的3-溴甲基-1，2-二氢-1-（2-氟乙基）喹啉-2-酮采用上述刚提及的注释c中所述的方法由1，2-二氢-3-甲基喹啉-2-酮制得，只是用2-氟乙基溴代替碘甲烷。这样得到所需的原料，产率46%，为一种固体。

NMR谱（CDCl₃，δ值）4.54（s，2H），4.60（t，1H），4.70（t，2H），4.96（t，1H），7.25（t，1H），7.45-7.65（m，3H），7.90（s，1H）.

n.用作为原料的3-溴甲基-1，2-二氢-1-（2-二甲氨基乙基）喹啉-2-酮氢溴酸盐如下制得：

将氢化钠（于矿物油中的55%（W/W）分散液;2.88克）分批加入1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-甲醛（5.19克）于二甲基甲酰胺（90毫升）中的悬浮液中，该混合物在室温下搅拌1小时。向其中加入2-二甲氨基乙基氯盐酸盐（4.8克），所得混合物在60℃加热3小时。过滤该混合物并在二氯甲烷和水之间分配。有机层用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和乙醇4∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到1，2-二氢-1-（2-二甲氨基乙基）-2-氧代喹啉-3-甲醛（1.64克，22%），熔点98-99℃。

将硼氢化钠（0.285克）分批加入已在冰浴中冷却的如此制得的产物于甲醇（35毫升）中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后蒸发。向其中加入2N氢氧化钠水溶液（5毫升），接着加入足够的干燥剂（MgSO₄）以干燥该混合物。将该混合物过滤并蒸发。这样得到1，2-二氢-3-羟甲基-1-（2-二甲氨基乙基）喹啉-2-酮（1.48克，92%），为泡沫状物。

将如此制得的产物的一部分（0.74克）和浓氢溴酸（48%W/V;10毫升）的混合物在75℃下加热4小时。使该混合物冷至室温，加乙醇（10毫升），蒸发该混合物。将加乙醇以及蒸发所得混合物的过程重复几次以除去氢溴酸。这样得到所需的原料（0.62克，53%），熔点233-238℃（分解）。

o.产物如下制得：将4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-（新戊酰氧基甲基）-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃（0.53克），2N氢氧化钠水溶液（0.59毫升）和乙醇（25毫升）的混合物在室温下搅拌3小时。蒸发该混合物，残留物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发，得到4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃（0.42克，82%），熔点220℃。

采用实例1中所述的方法，由6-溴甲基-1，2-二氢-1-（新戊酰氧基甲基）喹啉-2-酮与4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃反应制备原料。这样得到所需的原料，产率30%，为一固体物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.20（s，9H），1.85-2.07（m，4H），2.98（s，3H），3.78-3.89（m，4H），5.10（s，2H），6.33（s，2H），6.63（m，1H），6.7-6.75（m，2H），6.83（t，1H），7.35（d，1H），7.58-7.65（m，2H），7.71（d，1H）.

用作为烷基化剂的6-溴甲基-1，2-二氢-1-新戊酰氧基甲基）喹啉-2-酮如下制得：

将肉桂酰氯（33.3克）于二氯甲烷（100毫升）中的溶液滴加到已在冰浴中冷却的4-甲基苯胺（21.4克）、吡啶（16.2毫升）和二氯甲烷（500毫升）的搅拌的混合物中。该混合物在5℃下搅拌20分钟，然后使其温热至室温。该混合物依次用水、1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机溶液干燥（MgSO₄）并蒸发，得到N-（4-甲苯基）肉桂酰胺（46克，97%），为一固体物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）2.32（s，3H），6.54（d，1H），7.11-7.52（m，10H），7.73（d，1H）.

将如此制得的产物的一部分（5.4克）和氯化铝（16.2克）的混合物剧烈加热直到生成棕色粘液。然后将该混合物在蒸气浴上加热2小时。将该混合物倒在冰上，过滤出所生成的固体，用2N盐酸水溶液及水洗涤。将该固体干燥并在乙酸乙酯中研制。这样得到1，2-二氢-6-甲基喹啉-2-酮（3.4克），为一固体物。

NMR谱（CD₃SOCD₃，δ值）2.33（s，3H），6.44（d，1H），7.19（d，1H），7.31（双二重峰，1H），7.42（s，1H），7.80（d，1H），11.6（宽s，1H）.

采用上述刚提及的注释c中所述的方法，将如此制得的产物与新戊酸氯甲基酯反应，得到1，2-二氢-6-甲基-1-（新戊酰氧基甲基）喹啉-2-酮，产率45%，为固体物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.18（s，9H），2.41（s，3H），6.31（s，2H），6.65（d，1H），7.16-7.40（m，3H），7.64（d，1H）.

采用上述刚提及的注释a中所述的方法，将如此制得的产物溴化，以定量的产率得到所需的原料，为油状物，它不用进一步纯化而直接使用。

p.用作为烷基化剂的6-溴甲基-1，2-二氢-1-（2-氟乙基）喹啉-2-酮采用上述刚提及的注释c中所述的方法由1，2-二氢-6-甲基喹啉-2-酮制得，只是用2-氟乙基溴代替碘甲烷。这样得到所需的原料，产率48%，为固体物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）4.56（s，2H），4.5-4.9（m，4H），6.72（d，1H），7.3-7.8（m，4H）.

q.采用上述注释c中所述的方法，通过4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃（实例6，化合物15）与苄基溴的烷基化反应制得该产物。

该产物显示下列特征，

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.80-2.01（m，4H），2.96（s，3H），3.75-3.87（m，4H），5.05（s，2H），5.57（s，2H），6.60（m，1H），6.7-6.84（m，3H），7.18-7.37（m，6H），7.49（m，1H），7.63（d，1H），7.75（d，1H）.

r.用作为原料的4-（2，5-二氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃如下制得：

采用实例2表Ⅰ下面的注释c的第一段中所述的方法，使1-溴-2，3，5-三氟苯与苄醇反应，所得产物与正丁基锂反应，然后将所得的有机金属化合物与四氢吡喃-4-酮反应。这样得到4-（3-苄氧基-2，5-二氟苯基）-4-羟基四氢吡喃，产率16%，为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.36-1.41（d，2H），1.80（m，1H），1.96-2.08（m，2H），3.5-3.66（m，4H），4.78（s，2H），6.32-6.38（m，1H），6.39-6.5（m，1H），7.0-7.1（m，5H）.

采用下述将提及的注释s的第三和第四段中所述的方法，将如此制得的产物甲基化并将苄基氢解。这样得到所需的原料，产率53%，为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）2.0-2.06（m，4H），3.0（s，3H），3.72-3.77（m，4H），6.3-6.4（m，1H），6.5-6.6（m，1H），9.38（s，1H）.

s.该产物显示下列特征

NMR谱（CD₃SOCD₃）1.9-2.0（m，4H），2.9（s，3H），3.6-3.8（m，4H），5.55（s，2H），7.1-7.3（m，1H），7.4（s，2H），7.9-8.3（m，3H），9.0（s，2H）.

用作为原料的4-（3-羟基-5-三氟甲基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃如下制得：

将氢化钠（于矿物油中的55%（W/W）分散液;4.36克）分批加入已在冰浴中冷却的苄醇（9.82毫升）和二甲基乙酰胺（136毫升）的混合物中。所得混合物在室温下搅拌1.5小时，然后在冰浴中再冷却。向其中加入3-氟-5-三氟甲基溴苯（22.1克）于二甲基乙酰胺（136毫升）中的溶液，将所得混合物在室温下搅拌2小时。蒸发该混合物，残留物在***和水之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用己烷作为洗脱剂。这样得到3-苄氧基-5-三氟甲基溴苯（23.1克，77%），为无色液体。

NMR谱5.07（s，2H），7.15-7.35（3s′s，3H），7.36-7.42（m，5H）.

将正丁基锂的溶液（25.9毫升1.6M己烷溶液）滴加到已冷至-70℃的如此制得的化合物的一部分（13.75克）于四氢呋喃（150毫升）中的溶液中。将所得混合物在该温度下搅拌1小时。滴加四氢吡喃-4-酮（4.15克）于四氢呋喃（5毫升）中的溶液，所得混合物在-70℃下搅拌1小时，然后使其温热至0℃。向其中加入饱和氯化铵水溶液（100毫升），该混合物用***提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯4∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-（3-苄氧基-5-三氟甲基苯基）-4-羟基四氢吡喃（11.5克，79%），为固体物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.6-1.72（m，2H），2.05-2.25（m，2H），3.6-4.0（m，4H），5.12（s，2H），7.1-7.5（m，8H）.

将氢化钠（于矿物油中的55%（W/W）分散液;0.262克）加入已冷至-5℃的如此制得产物的一部分（1.92克）和二甲基甲酰胺（12毫升）的混合物中。将所得混合物在-5℃下搅拌30分钟。滴加碘甲烷（0.38毫升），所得混合物在室温下搅拌90分钟。将该混合物倒在冰上并用***提取。有机相用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯10∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-（3-苄氧基-5-三氟甲基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃（1.76克，88%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.9-2.1（m，4H），3.0（s，3H），3.8-3.9（m，4H），5.1（s，2H），7.0-7.5（m，8H）.

将如此制得的产物、10%钯-炭催化剂（0.32克）和异丙醇125毫升）的混合物在一大气压的氢压下搅拌2小时。过滤该混合物并蒸发滤液，得到所需的原料（1.14克，89%），熔点132-134℃。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.9-2.1（m，4H），3.0（s，3H），3.8-4.0（m，4H），5.95（s，1H），7.0（m，1H），7.1（m，1H），7.2（s，1H）.

t.该产物显示下列特征

NMR谱（CD₃SOCD₃，δ值）0.9-1.1（t，3H），1.8-2.0（m，4H），2.9-3.1（q，2H），3.6-3.8（m，4H），5.5（s，2H），7.1-7.4（m，3H），7.9-8.0（m，1H），8.1-8.2（m，1H），8.2（m，1H），8.5（s，2H）.

用作为原料的4-乙氧基-4-（3-羟基-5-三氟甲基苯基）四氢吡喃如下制得：

将粉状氢氧化钠（1.5克）加入4-（3-苄氧基-5-三氟甲基苯基）-4-羟基四氢吡喃（2.17克）于二甲基亚砜（15毫升）中的溶液中，所得混合物在室温下搅拌10分钟。向其中加入碘乙烷（1.24毫升），所得混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物倒在***和冰的混合物上。分离出有机相，用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯10∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-（3-苄氧基-5-三氟甲基苯基）-4-乙氧基四氢吡喃（1.75克，74%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.1-1.2（t，3H），1.8-2.1（m，4H），3.0-3.1（q，2H），3.75-3.95（m，4H），5.1（s，2H），7.1-7.5（m，8H）.

将如此制得的产物、10%钯-炭催化剂（0.35克）和异丙醇（25毫升）的混合物在一大气压的氢压下搅拌3.5小时。将该混合物过滤并蒸发。这样得到所需的原料（1.3克，97%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.1-1.2（t，3H），1.9-2.1（m，4H），3.05-3.15（q，2H），3.8-4.0（m，4H），7.0（m，1H），7.1（m，1H），7.2（s，1H）.

u.在-20℃而不是在室温下，使用氢化钠（于矿物油中的55%（W/W）分散液）而不是用碳酸钾作为碱进行烷基化反应。

v.该产物显示下列特征

NMR谱：（CDCl₃，δ值）1.75-2.25（m，4H），3.0（s，3H），3.6-4.0（m，4H），4.75（s，2H），5.30（s，2H），6.5-6.85（m，3H），7.75-7.95（m，1H），8.0-8.25（m，2H），8.85（m，2H）.

实例7

采用实例1中所述的方法，将合适的烷基卤与合适的酚反应，得到下列表Ⅲ中所述的化合物：

表Ⅲ

注释

a.将2-甲基和4-甲氧基为反式关系的（2RS，4SR）-4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃用作为合适的酚。

该产物显示下列特征，

NMR谱（CDCl₃，δ值）0.97（d，3H），1.32（d of d′s，1H），1.63-1.80（m，3H），2.75（s，3H），3.51（s，3H），3.57-3.73（m，3H），4.88（s，2H），6.40（m，1H），6.5-6.62（m，3H），7.15-7.5（m，4H）.

b.将2-甲基和4-甲氧基为顺式关系的（2SR，4SR）-4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃用作为合适的酚。

该产物显示下列特征，

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.19（d，3H），1.61（双二重峰，1H），1.96（m，1H），2.2-2.34（m，2H），2.88（s，3H），3.32-3.49（m，2H），3.72（s，3H），3.97（m，1H），5.10（s，2H），6.66（m，1H），6.7-6.8（m，2H），6.83（t，1H），7.39（d，1H），7.6-7.7（m，3H）.

c.该产物显示下列特征，

NMR谱（CDCl₃，δ值）0.97（d，3H），1.14（t，3H），1.32（d of d′s，1H），1.60-1.80（m，3H），2.75（s，3H），3.56-3.73（m，3H），4.15（q，2H），4.87（s，2H），6.39（m，1H），6.51（m，1H），6.52（d，1H），6.59（t，1H），7.19（d，1H），7.35-7.48（m，3H）.

用作为原料的6-溴甲基-1，2-二氢-1-乙基喹啉-2-酮采用实例6表Ⅱ下面的注释c中所述方法由1，2-二氢-6-甲基喹啉-2-酮制得，只是用碘乙烷代替碘甲烷。这样得到所需的原料，产率21%，为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.38（t，3H），4.35（q，2H），4.57（s，2H），6.72（d，1H），7.63（d，1H），7.1-7.6（m，3H）.d.该产物显示下列特征，

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.20（d，3H），1.37（t，3H），1.62（双二重峰，1H），1.92（m，1H），2.21-2.38（m，2H），2.90（s，3H），3.3-3.5（m，2H），3.96（m，1H），4.37（q，2H），5.10（s，2H），6.65-6.85（m，4H），7.38-7.48（m，1H），7.59-7.72（m，3H）.

e.该产物显示下列特征，

NMR谱（CD₃SOCD₃/CF₃CO₂D/CD₃CO₂D）1.0（d，3H），1.1-2.25（m，4H），2.9（s，3H），3.65（s，3H），3.6-4.0（m，3H），5.25（s，2H），6.65（d，1H），6.9-7.2（m，3H），7.45-8.05（m，4H），

使用（2RS，4SR）-4-（5-（N-亚苄基氨基）-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃作为酚类原料，所得产物与2N盐酸一起在室温下搅拌12小时。该混合物通过加入2N氢氧化钠水溶液进行中和，然后用***提取。有机相用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。这样得到所需的产物，产物39%。

（2RS，4SR）-4-（5-（N-亚苄基氨基）-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃原料如下制得：

采用实例1表Ⅰ下面的注释c的第一段中所述的方法，使苄醇与3，5-二硝基碘苯反应，得到3-苄氧基-5-硝基碘苯，产率54%，熔点79-80℃。

除了在-110℃下进行反应以外，采用与实例2表Ⅰ下面的注释c中所述相似的方法，使如此制得的产物与正丁基锂反应，然后使所生成的有机金属试剂与2-甲基四氢吡喃-4-酮反应〔反应混合物在-100℃下搅拌30分钟然后使其温热至室温〕，得到4-（3-苄氧基-5-硝基苯基）-4-羟基-2-甲基四氢吡喃，为非对映异构体的混合物。将所形成的异构体的混合物通过层析分离，用***和石油醚（沸点40-60℃）4∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。每种异构体用该注释中所述的条件进行甲基化。这样由3-苄氧基-5-硝基碘苯得到极性较小的非对映异构体，（2RS，4SR）-4-（3-苄氧基-5-硝基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，产率16%，熔点85-86℃;以及极性较大的非对映异构体，（2RS，4RS）-异构体，产率22%，熔点106-107℃。

将如此制得的极性较小的异构体（1.5克）、5%钯-炭催化剂（0.3克）和乙醇（25毫升）的混合物在一大气压的氢气下搅拌2小时。过滤该混合物并蒸发滤液。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯1∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到（2RS，4SR）-4-（5-氨基-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃（0.83克，84%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.2（d，3H），1.4-2.2（m，4H），3.0（s，3H），3.25-4.1（m，6H），6.1-6.40（m，3H）.

将如此制得的产物（0.8克）、苯甲醛（0.55克）、硫酸镁（1克）和二氯甲烷（10毫升）的混合物在室温下搅拌12小时。过滤该混合物并蒸发滤液。这样以定量产率得到所需原料，为油状物。

f.该产物通过将前面的产物与氰酸钠反应而如下制得：

将氰酸钠（0.085克）分批加入（2RS，4SR）-4-〔5-氨基-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃（0.23克）、2N盐酸（0.5毫升）、水（3毫升）和乙醇（2毫升）的混合物中，所得混合物在室温下搅拌12小时。蒸发该混合物，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相干燥（MgSO₄）并蒸发，残留物在二氯甲烷中研制。这样得到所需产物，产率70%。

实例8

采用实例1中所述的方法，将6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮与4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢吡喃反应，得到4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢吡喃，产率83%。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.2（s，3H），1.49（s，3H），1.75（d，1H），1.9-2.1（m，3H），2.95（s，3H），3.69-3.79（m，4H），3.99-4.11（m，1H），5.12（s，2H），6.7-6.8（d，1H），6.89-7.1（m，3H），7.1-7.5（m，2H），7.6-7.8（m，3H）.

用作为原料的4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢吡喃如下制得：

将2，3-二氢-2，2-二甲基吡喃-4-酮（2.72克，J.Org.Chem.，1963，687）、10%钯-炭催化剂（0.27克）和乙醇（80毫升）的混合物在一大气压的氢压下搅拌6小时。过滤该混合物并蒸发滤液。这样制得2，2-二甲基四氢吡喃-4-酮（2.05克，74%），为液体物。（IR谱1730cm^-1）。

采用实例2表Ⅰ下面的注释c的第二段中所述的方法，将3-苄氧基溴苯（1.34克）与2，2-二甲基四氢吡喃-4-酮（0.65克）反应，得到4-（3-苄氧基苯基）-4-羟基-2，2-二甲基四氢吡喃（1.14克，72%），为油状物。

采用实例6表Ⅱ下面的注释S与原料制备有关的部分的第二段中所述的方法，将如此制得的产物与碘甲烷反应，得到4-（3-苄氧基苯基）-4-甲氧基-2，2-二甲基四氢吡喃（1.06克，89%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.18（s，3H），1.45（s，3H），1.71（d，1H），1.93-2.03（m，3H），2.92（s，3H），3.66-3.77（m，1H），3.94-4.10（m，1H），5.07（s，2H），6.88（d，1H），6.97（d，1H），7.02（s，1H），7.15-7.46（m，6H）.

将如此制得的产物、10%钯-炭催化剂（0.44克）和异丙醇（45毫升）的混合物在一大气压的氢压下搅拌3小时。过滤该混合物并蒸发滤液，得到所需的原料（0.74克，96%），它不用进一步纯化而直接使用。

实例9

采用实例1中所述的方法，将3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基溴氢溴酸盐与（2RS，3SR）-3-（3-羟基苯基）-3-甲氧基-2-甲基四氢呋喃反应，得到（2RS，3SR）-3-甲氧基-2-甲基-3-〔3-（3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基氧基）苯基〕四氢呋喃，为油状物，产率90%。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.19（d，3H），2.49（t，2H），3.18（s，3H），3.72（q，1H），4.08（m，2H），4.95（s，2H），6.85-7.5（m，8H）.

用作为原料的（2RS，3SR）-3-（3-羟基苯基）-3-甲氧基-2-甲基四氢呋喃如下制得：

除了用2-甲基四氢呋喃-3-酮代替四氢吡喃-4-酮以外，重复实例1与原料制备有关的部分中所述的方法。这样得到所需的原料，产率54%，熔点170-171℃;2-甲基和3-甲氧基是顺式关系。

实例10

采用实例1中所述的方法，使合适的烷基溴与合适的酚反应，得到下表中所述的化合物：

表Ⅳ

注释

a.该产物显示下列特征，

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.19（d，3H），2.48（m，2H），3.16（s，3H），3.73（s，3H），3.74（m，1H），4.10（m，2H），5.21（s，2H），6.6-7.5（m，9H）.

b.用作为原料的（2RS，3SR）-3-乙氧基-3-（5-氟-3-羟基苯基）-2-甲基四氢呋喃如下制得：

通过将3-苄氧基-5-氟苯基溴（4.2克）、镁粉（0.365克）和四氢呋喃（20毫升）的混合物在40℃下加热1小时制备格氏试剂。将该试剂冷至室温并滴加2-甲基四氢呋喃-3-酮（1.16毫升）。所得混合物在室温下搅拌3小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***的19∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样制得（2RS，3SR）-3-（3-苄氧基-5-氟苯基）-3-羟基-2-甲基四氢呋喃（2.3克，64%），熔点83-84℃;2-甲基和3-羟基是顺式关系。

采用实例6表Ⅱ下面的注释b的第二段中所述的方法，将如此制得的产物的一部分（1.1克）与碘乙烷反应。这样得到（2RS，3SR）-3-（3-苄氧基-5-氟苯基）-3-乙氧基-2-甲基四氢呋喃（0.82克，68%），为油状物。

将如此制得的产物、10%钯-炭（0.1克）和乙醇（5毫升）的混合物在室温和一大气压的氢压下搅拌4小时。将该混合物过滤并蒸发。这样得到所需的原料（0.54克，92%），熔点136-137℃。

c.用作为原料的（2RS，3SR）-3-（5-氟-3-羟基苯基）-3-甲氧基-2-甲基四氢呋喃如下制得：

除了在烷基化步骤中用碘甲烷代替碘乙烷以外，重复上述刚提及的注释b中所述的方法。得到所需的原料，总产率为45%，熔点148-152℃。

d.该产物显示下列特征

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.21（d，3H），1.36（t，3H），2.5（m，2H），3.16（s，3H），3.7（q，1H），4.05（q，2H），4.4（q，2H），5.1（s，2H），6.5（m，8H）.

实例11

将4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-羟基四氢吡喃（0.25克）、氢化钠（于矿物油中的60%（W/W）分散液;0.06克）和二甲基甲酰胺（20毫升）的混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入烯丙基溴（1毫升），所得混合物在室温下搅拌36小时。该混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。有机层用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***4∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样制得4-烯丙氧基-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕四氢吡喃（0.17克，61%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）2.0（m，4H），3.5-4.0（m，6H），3.72（s，3H），5.10（m，1H），5.12（s，2H），5.28（m，1H），5.76（m，1H），6.6-7.5（m，9H）.

用作为原料的4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-羟基四氢吡喃如下制得：

采用实例1与原料制备有关的部分中所述的格氏试剂反应方法，使3-苄氧基溴苯与四氢吡喃-4-酮反应，得到4-（3-苄氧基苯基）-4-羟基四氢吡喃，产率77%，熔点84-86℃。

将如此制得的产物（1克）、钯-炭催化剂（0.1克）和乙醇（10毫升）的混合物在2个大气压的氢压下搅拌6小时。过滤该混合物并蒸发滤液。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷、***和甲醇50∶50∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-羟基-4-（3-羟基苯基）四氢吡喃（0.325克，48%），熔点165-169℃。

采用实例1中所述的方法，将如此制得的产物与6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮反应，得到所需的原料，产率70%，熔点165-167℃。

实例12

采用实例11中所述的方法，使烯丙基溴与合适的4-羟基四氢吡喃反应，得到下表中所述的化合物：

表Ⅴ

注释

a.该产物显示下列特征，

NMR谱

（CDCl₃，δ值）1.85-2.10（m，4H），3.54-3.64（m，2H），3.73（s，3H），3.75-4.00（m，4H），5.10-5.25（m，4H），5.75-5.97（m，1H），6.63（m，1H），6.73-6.84（m，3H），7.37-7.43（m，1H），7.59-7.68（m，3H）.

用作为原料的4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）-5-氟苯基〕-4-羟基四氢吡喃如下制得：

采用实例2表Ⅰ下面的注释c的最后一段中所述的方法，将4-（3-苄氧基-5-氟苯基）-4-羟基四氢吡喃氢解，得到4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-羟基四氢吡喃，产率79%，熔点158-160℃。

采用实例1中所述的方法，将如此所得的产物与6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮反应，得到所需原料，产率72%，为固体物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.74（broad，1H），2.04-2.22（m，4H），3.73（s，3H），3.81-4.0（m，4H），5.10（s，2H），6.6（m，1H），6.73（d，1H），6.83（m，1H），6.95（t，1H），7.35-7.43（m，1H），7.54-7.70（m，3H）.

b.该产物显示下列特征，

NMR谱

（CDCl₃，δ值）1.9-2.1（m，4H），3.56-3.59（m，2H），3.73（s，3H），3.85-3.95（m，4H），5.0-5.3（m，2H），5.15（s，2H），5.1-5.31（m，1H），6.71-6.76（m，1H），7.1-7.69（m，7H）.

用作为原料的4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）-5-三氟甲基苯基〕-4-羟基四氢吡喃如下制得：

采用实例6表Ⅱ下面的注释s的最后一段中所述的方法，将4-（3-苄氧基-5-三氟甲基苯基）-4-羟基四氢吡喃氢解，得到4-羟基-4-（3-羟基-5-三氟甲基苯基）四氢吡喃，产率90%，为油状物。

采用实例1中所述的方法，将如此制得的产物与6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮反应，得到所需的原料，产率70%。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.64-1.69（d，2H），1.93（s，1H），2.09-2.25（m，2H），3.73（s，3H），3.88-3.99（m，4H），5.16（s，2H），6.7-6.75（d，1H），7.26-7.7（m，6H）.

实例13

将4-〔5-氟-3-（2-丙炔氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃（0.26克）于乙腈（1.5毫升）中的溶液加入3-碘吡啶（0.21克）、氯化二（三苯基膦）钯（0.01克）、三乙胺（0.15毫升）、碘化亚铜（0.01克）和乙腈（1.5毫升）的混合物中，搅拌该混合物并在60℃下加热4小时。将该混合物冷至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。有机用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用己烷和乙酸乙酯3∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到4-〔5-氟-3-（3-（3-吡啶基）丙-2-炔基氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃（0.25克，74%），熔点82-83℃。

用作为原料的4-〔5-氟-3-（2-丙炔氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃如下制得：

将4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃（5.34克）、炔丙基溴（于甲苯中的80%（W/V）溶液，4.46毫升）、碳酸钾（5.52克）和丙酮（150毫升）的混合物加热回流16小时。过滤并蒸发该混合物。残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用乙酸乙酯和己烷2∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到所需的原料（5.77克，91%），熔点71-72℃。

实例14

除了用3-氯-2-碘吡啶代替3-碘吡啶以外，重复实例13中所述的方法。这样得到4-〔3-（3-（3-氯吡啶-2-基）丙-2-炔基氧基）-5-氟苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，产率59%，熔点80-82℃。

用作为原料的3-氯-2-碘吡啶如下制得：

将2，3-二氯吡啶（0.74克）和饱和碘化钠溶液于甲基乙基酮（20毫升）和水（1毫升）的混合物中的混合物加热至回流并向其中加入氢碘酸水溶液（55%（W/V），0.5毫升）。将所得混合物加热回流16小时，冷至室温，过滤并蒸发。将残留物溶于水（10毫升）中并通过加入片状氢氧化钠碱化该溶液至pH11。该碱性溶液用乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发，得到所需的原料，为油状物（0.66克，55%），它不用进一步纯化而直接使用。

实例15

除了用1-碘异喹啉（Chem.Pharm.Bull.Jap.，1982，30，1731）代替3-碘吡啶以外，重复实例13中所述的方法。这样得到4-〔5-氟-3-（3-（1-异喹啉基）丙-2-炔基氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，产率67%，为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.8-2.1（m，4H），2.9（s，3H），3.7-3.9（m，4H），5.1（s，2H），6.7-7.9（m，7H），8.25（d，1H），8.5（d，1H）.

实例16

采用实例11中所述的方法，将4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）-5-三氟甲基苯基〕-4-羟基四氢吡喃与甲基碘反应，得到4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）-5-三氟甲基苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，产率95%，熔点103℃。

实例17

采用实例1中所述的方法，将6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮与（2RS，4RS）-4-（3-氨基-5-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃反应，得到（2RS，4RS）-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲基氨基）-5-羟基苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，产率46%，为油状物。

NMR谱（CD₃SOCD₃，δ值）1.05（d，3H），1.1-2.4（m，4H），2.8（s，3H），3.0-3.5（m，2H），3.65（s，3H），3.6-3.9（m，1H），4.35（d，2H），5.95-6.3（m，3H），6.65（d，1H），7.4-7.75（m，3H），7.9（d，1H），8.9（m，1H）.

用作为原料的（2RS，4RS）-4-（3-氨基-5-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃如下制得：

将（2RS，4RS）-4-（3-苄氧基-5-硝基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃（1克）、5%钯-炭催化剂（0.1克）、乙醇（10毫升）和二氯甲烷（10毫升）的混合物在一大气压的氢压下搅拌2小时。过滤该混合物并蒸发滤液。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯1∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到所需的原料（0.67克，99%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.2（d，3H），1.4-2.5（m，4H），2.95（s，3H），3.25-4.15（m，6H），6.0-6.5（m，3H）.

实例18

采用实例1中所述的方法，将6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮与（3RS，4SR）-3-羟基-4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃反应，得到（3RS，4SR）-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-3-羟基-4-甲氧基四氢吡喃，产率84%，熔点62-66℃。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.85（m，1H），2.5（m，1H），2.96（s，3H），3.58（m，1H），3.72（s，3H），3.72-4.25（m，4H），5.13（s，2H），6.66-7.72（m，9H）.

用作为原料的（3RS，4SR）-3-羟基-4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃如下制得：

将4-羟基-4-（3-苄氧基苯基）四氢吡喃（12.5克）、5

分子筛（80克）和甲苯（90毫升）的混合物在80℃下加热9小时。过滤该混合物，残留物用甲苯和丙酮连续洗涤。合并滤液和洗涤液并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂。这样得到2，3-二氢-4-（3-苄氧基苯基）-6H-吡喃（10.5克，88%），为油状物。

将间氯过苯甲酸（2.42克）加入已冷至0℃的如此制得的产物的一部分（2.5克）、碳酸氢钠（1.18克）和二氯甲烷（30毫升）的搅拌的悬浮液中，所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌15小时。过滤该混合物，残留物用二氯甲烷洗涤。合并的滤液和洗涤液用稀的氢氧化钠水溶液及水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。如此制得的环氧化物（2.3克，90%）不用进一步纯化而直接使用。

采用Tet.Let.，1968，24，1755中所述的方法，将上述环氧化物与氢氧化钠反应。所得产物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***4∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到（3RS，4SR）-3，4-二羟基-4-（3-苄氧基苯基）四氢吡喃（1.78克，73%），为油状物;3-和4-羟基是反式关系。

将如此制得的产物（1.76克）、咪唑（2克）、叔丁基二甲基甲硅烷基氯（2.26克）和二甲基甲酰胺（6毫升）的混合物在室温下搅拌15小时。该混合物在***和水之间分配。有机层用水洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***9∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到（3RS，4SR）-4-（3-苄氧基苯基）-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-4-羟基四氢吡喃（1.9克，78%），熔点90-92℃。

采用实例1与原料制备有关的部分中所述的方法将如此制得的产物甲基化。这样得到（3RS，4SR）-4-（3-苄氧基苯基）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-4-甲氧基四氢吡喃（1.69克，89%），为油状物。

将氟化四正丁基铵（于四氢呋喃中的1M溶液;16毫升）加入如此制得的化合物和四氢呋喃（32毫升）的混合物中，所得混合物在室温下搅拌15小时。蒸发该混合物，残留物在***和水之间分配。干燥（MgSO₄）并蒸发有机相。残留物通过柱层析进行纯化，用二氯甲烷和***9∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到（3RS，4SR）-4-甲氧基四氢吡喃（1.06克，86%），熔点85-86℃。

将如此制得的产物、10%钯-炭催化剂（0.1克）和乙醇（20毫升）的混合物在室温和一大气压的氢压下搅拌15小时。过滤并蒸发该混合物。这样得到所需的原料（0.7克，92%），熔点159-160℃。

实例19

采用实例1与原料制备有关的部分中所述的甲基化方法，将（3RS，4SR）-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-3-羟基-4-甲氧基四氢吡喃与甲基碘在15-冠醚-5的存在下反应，得到（3RS，4SR）-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-3，4-二甲氧基四氢吡喃，产率78%，为玻璃状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.85（m，1H），2.5（m，1H），2.95（s，6H），3.07（m，1H），3.72（s，3H），3.72-3.94（m，4H），5.14（s，2H），6.66-7.5（m，9H）.

实例20

采用实例1中所述的方法，使6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮与（2S，4R）-4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃反应，得到（2S，2R）-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，产率69%，熔点88-90℃。

用作为原料的（2S，3R）-4-（3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃如下制得：

通过将3-苄氧基溴苯（4.2克）、镁（0.4克）和四氢呋喃（10毫升）的混合物加热回流30分钟来制备格氏试剂。使该混合物冷至约40℃并滴加（2S）-2-甲基四氢吡喃-4-酮（1.55克）于四氢呋喃中的溶液。将该混合物搅拌并在40℃下温热3小时。该混合物在乙酸乙酯和冷的稀氢溴酸水溶液之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层进行纯化，采用甲苯和乙酸乙酯10∶3（V/V）的混合物作洗脱剂。这样得到（2S，4R）-和（2S，4S）-4-（3-苄氧基苯基）-4-羟基-2-甲基四氢吡喃（3.71克，92%），为油状物，它是非对映异构体混合物，将其部分地分离，得到富集有极性较低的非对映异构体的级分（2.33克）。

将氢化钠（于矿物油中的55%（W/W）分散液，0.39克）加入已冷至-5℃的如此制得的富集级分（2.33克）于二甲基甲酰胺（16ml）中的溶液中，该混合物在-5℃下搅拌1小时。向其中加入碘甲烷（0.61毫升），所得混合物搅拌2小时，然后使其温热至室温。该混合物在乙酸乙酯和冰水之间分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用甲苯和乙酸乙酯20∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到（2S，4R）-4-（3-苄氧基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃（1.99克，82%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.2（d，3H），1.5-1.65（m，1H），1.9-2.05（m，3H），2.96（s，3H），3.8-4.0（m，3H），5.1（s，2H），6.85-7.05（m，3H），7.2-7.5（m，6H）.

将如此制得产物（1.62克）、10%钯-炭催化剂（0.28克）和异丙醇（50毫升）在一大气压的氢压下搅拌5小时。过滤该混合物并蒸发滤液。这样以定量的产率得到所需的原料，为油状物。

用作为上述原料的（2S）-2-甲基四氢吡喃-4-酮如下制得：

将氢化二（2-甲氧基乙氧基）铝钠（3.4M甲苯溶液，200毫升）用30分钟的时间加入（-）-（2S，3S，4S）-2，3-环氧庚-6-烯-4-醇29克;J.Org.Chem.，1983，48，5093，其中的化合物（-）14）于四氢呋喃（1100毫升）中的已冷至-15℃的溶液中，将所得混合物搅拌16小时并使其温热至室温。在冰浴中冷却该混合物并向其中缓慢加入稀硫酸（10%W/V，1350毫升）。向其中加入氯化钠以产生两相。分出有机相，用乙酸乙酯提取水相。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用己烷和乙酸乙酯2∶3（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到（2S，4S）-庚-6-烯-2，4-二醇（20克，67%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.23（d，3H），1.63（t，2H），2.18-2.4（m，4H），3.93-4.38（m，2H），5.08-5.25（m，2H），5.70-5.96（m，1H）.

将如此制得的产物的一部分（5.6克）于甲醇（875毫升）中的溶液冷至-20℃，该溶液用含臭氧的氧气流（约5%臭氧）鼓泡130分钟。该溶液先后用氧气和氩气鼓泡以除去任何过量的臭氧。向其中加入二甲亚砜（20毫升）并使该混合物温热至室温。蒸发该混合物，残留物通过柱层析进行纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。这样得到两种非对映异构体（2S，4R，6R）-和（2S，4R，6S）-4，6-二羟基-2-甲基四氢吡喃的混合物（3.7克，67%），为油状物。

在重复上述步骤以后，将氯化氢于乙醇中的饱和溶液（90滴）加入如此制得的产物（19克）于乙醇（90毫升）中的已在冰浴中冷却的饱和溶液中，所得混合物在5℃下贮存16小时。蒸发该混合物，以定量的产率得到两种非对映异构体（2S，4R，6R）-和（2S，4R，6S）-6-乙氧基-4-羟基-2-甲基四氢吡喃，为油状物，它不用进一步纯化而直接使用。

将如此制得的产物于二甲基甲酰胺（45毫升）中的溶液冷至0℃并向其中依次加入咪唑（20.4克）和分子筛（4 ，5克）。滴加三乙基甲硅烷基氯（24.3毫升），所得混合物在0℃下搅拌2小时。将该混合物倒在冰上并用乙酸乙酯提取。干燥（MgSO₄）并蒸发有机相。将残留物溶于***（300毫升），所得溶液用冷水洗涤。分离出有机层，干燥（MgSO₄）并蒸发，得到两种非对映异构体（2S，4R，6R）-和（2S，4R，6S）-6-乙氧基-2-甲基-4-三乙基甲硅烷氧基四氢吡喃（36克，91%），它不用进一步纯化而直接使用。

将三乙基硅烷（15.7克）和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯（29.1克）依次加入如此制得的产物于二氯甲烷（300毫升）中的已冷至5℃的溶液中，所得混合物在5℃下搅拌30分钟。将该混合物倒入冰冷的水（50毫升）中并将所得混合物搅拌5分钟。分批加入碳酸氢钠来中和该混合物。分出有机层，水层用氯化钠饱和并用乙酸乙酯提取。将有机溶液合并，干燥（MgSO₄）并蒸发。残留物通过柱层析进行纯化，用己烷和乙酸乙酯4∶1（V/V）的混合物作为洗脱剂。这样得到（2S，4S）-4-羟基-2-甲基四氢吡喃（6.2克，41%）。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.15-1.25（m，4H），1.4-1.6（m，1H），1.8-2.0（m，2H），3.3-3.5（m，2H），3.7-3.8（m，1H），4.0（m，1H）.

将琼斯试剂（J.Chem.Soc，1951，2407;13.3毫升三氧化铬于硫酸中的8M溶液）滴加到如此制得的产物于丙酮（250毫升）中的冷至5℃的溶液中。向其中加入异丙醇（约20滴）以消除过量的氧化剂，所得混合物在室温下搅拌30分钟。过滤该混合物并蒸发滤液。残留物溶于***（10毫升）中，所得溶液通过Kieselgel        60H硅胶过滤然后蒸发。这样得到（2S）-2-甲基四氢吡喃-4-酮（4.85克，81%），为油状物。

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.3（d，3H），2.2-2.7（m，4H），3.6-3.8（m，2H），4.2-4.3（m，1H）.

实例21

采用实例1中所述的方法，使6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮与（2S，4R）-4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃反应，得到（2S，4R）-4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，产率66%，熔点91-93℃。

用作为原料的（2S，4R）-4-（5-氟-3-羟基苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃如下制得：

除了用3-苄氧基-1-溴-5-氟苯代替3-苄氧基溴苯以外，重复实例20与原料制备有关的部分中所述的方法。这样依次得到：两种非对映异构体（2S，4R）-和（2S，4S）-4-（3-苄氧基-5-氟苯基）-4-羟基-2-甲基四氢吡喃的混合物，产率87%，为油状物;（2S，4R）-4-（3-苄氧基-5-氟苯基）-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，产率58%，为油状物，

NMR谱（CDCl₃，δ值）1.2（d，3H），1.5-1.6（m，1H），1.8-2.0（m，3H），3.0（s，3H），3.8-4.0（m，3H），5.05（s，2H），6.6-6.8（m，3H），7.3-7.5（m，5H）;

以及定量产率的所需原料，为油状物，已加入手性位移试剂（-）-1-（9-蒽基）-2，2，2-三氟乙醇以后得到的NMR谱数据表明，该产物是98.6%旋光纯的。

实例22

采用实例1中所述的方法，将6-溴甲基-1，2-二氢-1-甲基喹啉-2-酮与4-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-4-甲氧基四吡喃反应，得到4-〔4-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）-3-甲氧基苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，产率49%，熔点172-173℃（用乙酸乙酯重结晶）。

用作为原料的4-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-4-甲氧基四氢吡喃如下制得：

采用实例1中所述的方法，使2-溴甲基萘与4-溴-2-甲氧基苯酚反应，得到3-甲氧基-4-（萘-2-基甲氧基）溴苯，产率62%，熔点108℃。

采用实例2表Ⅰ下面的注释c的第二段中所述方法，使如此制得产物与四氢吡喃-4-酮反应，得到4-羟基-4-〔3-甲氧基-4-（萘-2-基甲氧基）苯基〕四氢吡喃，产率44%，熔点150-151℃（用乙酸乙酯重结晶）。

采用实例6表Ⅱ下面的注释s的倒数第二段中所述的方法，将如此制得的产物与碘甲烷反应，得到4-甲氧基-4-〔3-甲氧基-4-（萘-2-基甲氧基）苯基〕四氢吡喃，产率52%，熔点129℃（用乙酸乙酯重结晶）。

将如此制得的产物（0.241克）、10%钯-炭催化剂（0.02克）和乙醇（25毫升）的混合物在一大气压的氢压下搅拌90分钟。过滤该混合物并蒸发滤液。残留物通过柱层析进行纯化，用极性递增的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。这样得到所需的原料（0.142克，94%），熔点92-93℃。

实例23

下列说明了用于人类治疗或预防用途的有代表性的含式Ⅰ化合物或其可药用的盐（下文为化合物X）的药物剂型：

（a）片剂Ⅰ        毫克/片

化合物X        100

乳糖（Ph.Eur）        182.75

Croscarmellose        sodium        12.0

玉米淀粉糊（5%W/V糊）        2.25

硬脂酸镁        3.0

（b）片剂Ⅱ        毫克/片

化合物X        50

乳糖（Ph.Eur）        223.75

Croscarmellose        sodium        6.0

玉米淀粉        15.0

聚乙烯基吡咯烷酮（5%W/V糊）        2.25

硬脂酸镁        3.0

（c）片剂Ⅲ        毫克/片

化合物X        1.0

乳糖（Ph.Eur）        93.25

Croscarmellose        sodium        4.0

玉米淀粉糊（5%W/V糊）        0.75

硬脂酸镁        1.0

（d）胶囊        毫克/胶囊

化合物X        10

乳糖（Ph.Eur）        488.5

硬脂酸镁        1.5

（e）注射剂Ⅰ        50毫克/毫升

化合物X        5.0%W/V

1M氢氧化钠溶液        15.0%V/V

0.1M盐酸（调节pH至7.6）

聚乙二醇400        4.5%W/V

注射用水        至100%

（f）注射剂Ⅱ        10毫克/毫升

化合物X        1.0%W/V

磷酸钠（BP）        3.6%W/V

0.1M氢氧化钠溶液        15.0%W/V

注射用水        至100%

（g）注射剂Ⅲ        （1毫克/毫升，缓冲至pH6）

化合物X        0.1%W/V

磷酸钠（BP）        2.26%W/V

柠檬酸        0.38W/V

聚乙二醇400        3.5%W/V

注射用水        至100%

（h）气溶胶Ⅰ        毫克/毫升

化合物X        10.0

脱水山梨糖醇三油酸酯        13.5

三氯氟甲烷        910.0

二氯二氟甲烷        490.0

（i）气溶胶Ⅱ        毫克/毫升

化合物X        0.2

脱水山梨糖醇三油酸酯        0.27

三氯氟甲烷        70.0

二氯二氟甲烷        280.0

二氯四氟乙烷        1094.0

（j）气溶胶Ⅲ

化合物X        2.5

脱水山梨糖醇三油酸酯        3.38

三氯氟甲烷        67.5

二氯二氟甲烷        1086.0

二氯四氟乙烷        191.6

（k）气溶胶Ⅳ        毫克/毫升

化合物X        2.5

大豆卵磷脂        2.7

三氯氟甲烷        67.5

二氯二氟甲烷        1086.0

二氯四氟乙烷        191.6

注释

上述制剂可以用在制药技术中众所周知的常规方法制备。片剂（a）-（c）可以用常规的方式进行肠溶包衣，例如提供一个乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。气溶胶制剂（h）-（k）可以与标准的计量剂量气溶胶分散剂一起使用，而悬浮剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用另外的悬浮剂如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、吐温-80、聚甘油油酸酯或油酸所代替。

Claims (10)

1、式Ⅰ所示的杂环化合物或其可药用的盐，

式中Q为可任选带有1、2或3个取代基的含有1或2个氮原子的六元单环或十元双环杂环部分，其中的取代基选自：卤素、羟基、氧、羧基、氰基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、羟基(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基(1-4C)烷基、二[(1-4C)烷基]氨基(1-4C)烷基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基(2-4C)烷氧基、二[(1-4C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基及苯基(1-4C)烷基，其中在所述苯基(1-4C)烷基取代基中的苯基可任选带有选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；

其中A为(1-6C)亚烷基、(3-6C)亚链烯基、(3-6C)亚炔基或环(3-6C)亚烷基；

其中X为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或亚氨基；

其中Ar为可任选带有1或2个选自下述的取代基的亚苯基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、脲基、氨甲酰基、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷亚磺酰基、(1-4C)烷磺酰基、(1-4C)烷氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、氟(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基、N-[(1-4C)烷基]氨甲酰基、N，N-二[(1-4C)烷基]氨甲酰基、(2-4C)链烷酰基氨基、氰基(1-4C)烷氧基、氨甲酰基(1-4C)烷氧基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基(2-4C)烷氧基、二[(1-4C)烷基]氨基(2-4C)烷氧基及(1-4C)烷氧羰基(1-4C)烷氧基；或

Ar为可任选带有1或2个选自卤素、羟基、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二[(1-4C)烷基]氨基的取代基的最多含3个氮原子的六元杂环亚基部分；

其中R¹为氢、(1-6C)烷基、(3-6C)链烯基、(3-6C)炔基、氰基(1-4C)烷基或(2-4C)链烷酰基，或R¹为可任选带有选自卤素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基的苯甲酰基；

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有4-7个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，各为(1-4C)亚烷基，X²为氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或亚氨基，并且该环可带有1或2个相同或不同的选自羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷亚磺酰基和(1-4C)烷磺酰基的取代基，或该环可带有(1-4C)亚烷二氧基取代基。

2、权利要求1所述的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐，其中Q为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，它们可任选带有1、2或3个选自氟、氯、羟基、氧、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和苄基的取代基;其中A为亚甲基、1-丙烯-1，3-亚基或1-丙炔-1，3-亚基;

其中X为氧或亚氨基;

其中Ar为可任选带有1或2个选自氟、氯、羟基、氨基、硝基、脲基、甲基、甲氧基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基和氰甲氧基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基;或

Ar为3，5-吡啶亚基或3，5-哒嗪亚基;

其中R¹为甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有5-7个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，各为亚甲基、1，2-亚乙基或三亚甲基，X²为氧，并且所述环可带有1或2个选自羟基、甲基、乙基和甲氧基的取代基。

3、权利要求1所述的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐，其中Q为2-吡啶基、3-吡啶基、2-哒嗪基、2-嘧啶基或2-吡嗪基，它们可任选带有1个选自氯、羟基、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基，或Q为2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、3-噌啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2，3-二氮杂萘-6-基、1，7-萘啶-3-基、1，7-萘啶-6-基、1，8-萘啶-3-基或2，7-萘啶-3-基，它们可任选带有1或2个选自氟、氯、羟基、氧、氰基、甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基;

其中A为亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、1-丙烯-1，3-亚基、2-甲基丙-1-烯-1，3-亚基或1-丙炔-1，3-亚基;

X为氧;

Ar为可任选地带有1个选自氟、氯、羟基、氨基、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基、乙酰氨基、氰甲氧基和氨甲酰甲氧基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，或Ar为可任选带有1个选自氯、甲基和甲氧基的取代基的2，4-、2，5-、3，5-或2，6-吡啶亚基或4，6-嘧啶亚基;

R¹为甲基、乙基、烯丙基或2-丙炔基;

R²和R³一起形成式-A²-X²-A³基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有4-7个环原子的环，其中A²和A³可相同或不同，各为亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基或四亚甲基，X²为氧、硫、亚磺酰基或磺酰基，并且所述环可带有选自羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、甲亚磺酰基、甲磺酰基和亚甲二氧基的取代基。

4、权利要求1所述的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐，其中Q为3-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基或6-喹喔啉基，它们可任选带有1、2或3个选自氟、羟基、氧、甲基、乙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和苄基的取代基;

其中A为亚甲基;

其中X为氧或亚氨基;

其中Ar为可任选带有1或2个选自氟、羟基、氨基、脲基、甲氧基、三氟甲基和氰甲氧基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，或Ar为3，5-吡啶亚基;

其中R¹为甲基、乙基或烯丙基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有5或6个环原子的环，其中A²为1，2-亚乙基，A³为亚甲基或1，2-亚乙基，X²为氧，并且所述环可带有1或2个选自羟基、甲基和甲氧基的取代基。

5、权利要求1所述的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐，其中Q为6-喹啉基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、6-喹喔啉基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-5-基、1，2-二氢-2-氧代喹啉-6-基或1，2-二氢-2-氧代喹啉-7-基，它们可任选地带有1或2个选自氟、甲基、乙基、2-氟乙基、2-二甲氨基乙基和苄基的取代基;

其中A为亚甲基;

其中X为氧;

其中Ar为可任选带有1或2个选自氟、氨基、脲基、甲氧基和三氟甲基的取代基的1，3-亚苯基或1，4-亚苯基;

其中R¹为甲基、乙基或烯丙基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有5或6个环原子的环，其中A²为1，2-亚乙基，A³为亚甲基或1，2-亚乙基，X²为氧，并且所述环可带有1或2个选自羟基、甲基和甲氧基的取代基。

6、权利要求1所述的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐，其中Q为带有选自甲基、乙基、2-氟乙基和苄基的1-取代基的1，2-二氢-2-氧代喹啉-3-基或1，2-二氢-2-氧代喹啉-6-基;

其中A为亚甲基;

其中X为氧;

其中Ar为可任选带有1或2个选自氟、氨基和三氟甲基的取代基的1，3-亚苯基;

其中R¹为甲基、乙基或烯丙基;

其中R²和R³一起形成式-A²-X²-A³-基团，该基团与A²和A³所连的碳原子一起构成具有5或6个环原子的环，其中A²为1，2-亚乙基，A³为亚甲基或1，2-亚乙基，X²为氧，并且所述环可在X²的α-位带有甲基取代基。

7、权利要求1所述的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐，所述化合物选自下列一组化合物：

4-甲氧基-4-〔3-（3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基氧基）苯基〕四氢吡喃，

4-〔5-氟-3-（3-（2-吡啶基）丙-2-炔-1-基氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔5-氟-3-（喹喔啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，（2RS，4SR）-4-〔5-氟-3-（喹喔啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，

4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-3-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔5-氟-3-（6-喹啉基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-烯丙氧基-4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕四氢吡喃，

4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-（2-氟乙基）-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔2，5-二氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）-5-三氟甲基苯基〕-4-甲氧基四氢吡喃，

4-烯丙氧基-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）-5-三氟甲基苯基〕四氢吡喃，

（2RS，4SR）-4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，

（2RS，4SR）-4-〔5-氨基-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，

（2S，4R）-4-〔3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，

（2S，4R）-4-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-甲基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-4-甲氧基-2-甲基四氢吡喃，及

（2RS，3SR）-3-〔5-氟-3-（1，2-二氢-1-乙基-2-氧代喹啉-6-基甲氧基）苯基〕-3-甲氧基-2-甲基四氢吡喃。

8、制备权利要求1所述的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：

（a）在合适的试剂存在下，使式Ⅱ化合物与式Q-A-Z化合物（其中Z为可置换的基团，进行烷基化反应;假定在Q、Ar、R¹、R²或R³中存在氨基、亚氨基、烷氨基、羟基或羧基时，可用常规的保护基对任何氨基、亚氨基、烷氨基或羧基进行保护，并可用常规保护基对任何羟基进行保护或无需保护任何羟基;然后，用常规方法除去Q、Ar、R¹、R²或R³中的任何不需要的保护基;

（b）在适当的碱存在下，由式Ⅴ化合物与式R¹-Z化合物（其中R¹和Z具有上述限定的意义）进行烷基化反应，假定在Q、X、Ar、R²或R³中存在氨基、亚氨基、烷氨基、羟基或羧基时，可用常规保护基保护任何氨基、亚氨基、烷氨基、羟基或羧基;在烷基化反应之后，用常规方法除去Q、X、Ar、R²或R³中的任何不需要的保护基;

（c）为了制备其中A为（3-6C）亚烷基的式Ⅰ化合物，在合适的有机金属催化剂存在下，由式Q-Z的杂环化合物（其中Q具有上述限定的意义，Z为卤素）与式Ⅵ的乙炔基化合物进行偶联反应，

式中A¹为（1-4C）亚烷基，X、Ar、R¹、R²和R³具有上述限定的意义;

（d）为了制备式Ⅰ所示的其中Ar带有烷亚磺酰基或烷磺酰基取代基，其中X为亚磺酰基或磺酰基，或其中R²和R³一起形成带有1或2个烷亚磺酰基或烷磺酰基并且X²为亚磺酰基或磺酰基的式-A²-X²-A³-基团的那些化合物，使其中Ar带有烷硫基取代基，或其中R²和R³一起形成带有1或2个烷硫基而其中X²为硫的式-A²-X²-A³-基团的式Ⅰ化合物进行氧化;

（e）为了制备其中Ar带有链烷酰氨基取代基的式Ⅰ化合物，对其中Ar带有氨基取代基的式Ⅰ化合物进行酰化反应;

（f）为了制备其中R¹为任选地带有上述限定的取代基的链烷酰基或苯甲酰基的式Ⅰ化合物，对其中R¹为氢的式Ⅰ化合物进行酰化;

（g）为了制备其中A为亚链烯基或R¹为链烯基的式Ⅰ化合物，对其中A为亚炔基或R¹为炔基的相应化合物进行还原;

（h）为了制备其中Q在可利用的氮原子上带有烷基或取代烷基取代基，或其中Ar带有烷氧基或取代烷氧基取代基的式Ⅰ化合物，对其中Q在所述可利用的氮原子上带有氢原子，或其中Ar带有羟基取代基的式Ⅰ化合物进行烷基化;或者

（i）为了制备其中Q或Ar带有氨基取代基的式Ⅰ化合物，对其中Q或Ar带有硝基取代基的式Ⅰ化合物进行还原;

需要式Ⅰ新化合物的可药用盐时，可用常规方法由所述化合物与合适的酸或碱反应得到。

9、一种药物组合物，其中包含权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐，以及可药用的稀释剂或载体。

10、权利要求1-7中任一项所述的式Ⅰ杂环化合物或其可药用的盐在生产用于白三烯介导的疾病或医学症状的新药中的应用。