CN1074413C - 具有cgmp－磷酸二酯酶抑制活性的新苯并咪唑衍生物 - Google Patents

具有cgmp－磷酸二酯酶抑制活性的新苯并咪唑衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了以下通式代表的新苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子或卤原子；R2是苯基-低级烷基；R3是选自吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基，2(1H)-喹啉基，3，4-二氢-2(1H)-喹啉基和1，4-苯并嗪基的杂环基团；A是低级亚烷基；n是0或1。
本发明的苯并咪唑衍生物或其盐是治疗各种动脉硬化疾病的有效药物。

Description

具有CGMP-磷酸二酯酶抑制活性的新苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新的苯并咪唑衍生物及其盐。
背景技术
血管平滑肌细胞的增殖可导致血管内膜肥大，长期则会引起动脉硬化疾病，例如心肌梗塞、脑梗塞等。另外，短期看来，其在经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)、移植固定膜和/或aterectomy治疗后会导致血管再梗阻。考虑到现有状况，认为现使用的常规药物的治疗效果受到一定限制，因为它们被归类为间接治疗疾病的药物，该疾病由促进内膜肥大的因素诱导，例如高脂血症、高血压等。因此，特别期望发展有效治疗的药物。
一般地，已知平滑肌细胞的增殖与环鸟苷3’,5’-一磷酸(cGMP)的影响有关。这样，如冠状血管扩张剂等含有硝基化合物的药物制剂可活化鸟苷酸环化酶的酶活性，促进cGMP的产生同时抑制细胞增殖。但是，含有硝基化合物的药物制剂极少用于需要长期给药治疗的冠状动脉硬化疾病，因为含有硝基化合物的药物制剂的作用仅能维持极短时间，当重复给药时，可导致对所述药物制剂的耐受。另一方面，近年来已报道了一些可通过抑制分解cGMP的酶[即，cGMP-PDE(cGMP-磷酸二酯酶)]的活性而增加cGMP浓度的药物制剂。但是，还没有表明药物制剂抑制平滑肌细胞增殖的活性。近来在学术大会(IBC有关心瓣再狭窄的国际大会，1994，美国)报道的鸟嘌呤衍生物是唯一具有抑制cGMP-PDE酶活性作用同时具有抑制平滑肌细胞增殖作用的已知化合物。
考虑到目前药物疗法的状况，并意识到cGMP与血管平滑肌细胞的增殖有关的事实，本发明者已深入研究了具有抑制血管平滑肌细胞增殖活性并直接作用于该细胞同时可用作治疗动脉硬化疾病的药物制剂。
结果，本发明者发现具有抑制血管平滑肌细胞增殖活性的目的化合物存在于具有抑制cGMP PDE酶活性的苯并咪唑衍生物之间，这样即完成了本发明。
以下相关参考文献公开了具有与本发明所公开化合物类似化学结构式的化合物：Jp-A-2-306916，美国专利4,886,803，美国专利4,551,421,JP-A-62-246546,JP-A-4-346974,JP-A-61-167952，美国专利4,994,477,美国专利5,098,924,EP-A1-0560407,EP-A1-0407217,JP-A-64-65551,JP-A-1-96645以及JP-A-7-133224，但是，这些参考文献既没有公开或暗示本发明的苯并咪唑衍生物，又没有涉及到本发明苯并咪唑衍生物所具有的cGMPPDE酶抑制活性。
另外，JP-A-5-222000,WO-A-93-07124和WO-A-94-22855公开了具有抑制cGMP PDE酶活性的结构类似化合物，但是这些参考文献没有公开或暗示本发明的苯并咪唑衍生物。
发明概述
本发明苯并咪唑衍生物是新的化合物，其没有在如何文献中报道过，其由以下通式(1)代表：
Figure C9619071700131
[其中R1是氢原子或卤原子；R2是苯基-低级烷基；R3是选自吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基，2(1H)-喹啉基(2(1H)-quinolinonyl),3,4-二氢-2(1H)-喹啉基和3,4-二氢-1,4(2H)苯并噁嗪基的杂环，所述杂环可以含有1至3个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，(B是低级亚烷基；R4是5至11元饱和或不饱和单环或双环杂环基团，其上具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子(所述杂环可以有1至3个选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基和氧基的取代基)或通式-NR5R6(R5和R6可相同或不同，可为氢原子、低级烷基、环烷基、吡啶羰基、具有1至3个低级烷基作为取代基的异噁唑基羰基、吡咯基羰基或氨基取代的低级烷基(其可具有一个低级烷基作为取代基)；另外R5和R6可彼此与相邻氮原子在有或没有其它氮原子或氧原子情况下结合形成5至6元饱和杂环；所述杂环可具有1至3个选自羟基和苯基的取代基))；低级链烯基；低级烷氧羰基；氰基取代的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基；
A是低级亚烷基；
n是0或1.]。
本发明的苯并咪唑衍生物具有弱的cAMP PDE酶抑制活性，同时其对cGMP PDE酶活性具有强大的选择性抑制活性。
本发明的苯并咪唑衍生物具有抑制平滑肌细胞增殖的活性，特别对***的增殖具有强大的抑制活性。对平滑肌细胞增殖的抑制活性是通过测量抑制鼠A10细胞(体外)增殖活性而确定的并已确实。鼠A10细胞是来自鼠胚胎胸动脉平滑肌的细胞系，其生物特性描述在Exptl.Cell Ress.第98卷(1976)，第349-365页(B.W.Kimes和B.L.Brandt)。对成纤维细胞和肾小球膜细胞增殖的抑制活性是通过测量抑制人成纤维细胞或鼠肾小球膜细胞(替代鼠A10细胞)增殖活性而确定的，方法类似于上述同一文献，结果证实了强大的抑制活性。对T细胞增殖的抑制活性是通过“CurrentProtocol in Immunology”第3章，第12页[由Coligan等人编译(1991)，(Willy Interscience出版)]中描述的实验方法测量的，并已确证。如上所述，本发明的苯并咪唑衍生物也具有免疫抑制活性，其基于抑制T细胞增殖的活性。
本发明的苯并咪唑衍生物具有抑制胶原合成和分泌的活性。因此，通过培养人成纤维细胞并通过Clin.Invest.，第83卷(1989)，第1160-1167(K.Mackay等)中描述的方法以及Calcif.Tissue Int.,第35卷(1983)，第542-548页(M.Kumegawa等)中描述的分析方法证实了该活性。
另外，本发明的苯并咪唑衍生物同样具有抗炎活性。当作为药物外用时，苯并咪唑衍生物的抗炎活性通过Agents Actions第26卷(1989)第319页(Carlson等)中描述的实验方法证实[部分修正了试验动物和给药方法]。本发明苯并咪唑衍生物的所述抗炎活性在本说明书中后面描述的(6)对TPA-诱导的炎症的抑制活性测定中有细节证实。
血管平滑肌细胞的增殖是动脉硬化的主要原因。[Nature第362卷(1993)，第801-809页(Russell Ross)]。另外，成纤维细胞的增殖以及胶原的合成及分泌也是动脉硬化的原因。[Am.J.Pathol.,第125卷(1986)，第191-207页(A.M.Gown等)]。在糖尿病中，平滑肌细胞表现出异常的增殖。[Eu.J.Clin.Invest.第23卷(1993)，第84-90页(M.Kawano等)]。成纤维细胞的增殖以及胶原的合成及分泌的诱发肺纤维化。[Am.Rev.Respir.Dis.,第138卷，(1988)，第703-708页(G.Raghu等)；CHIRYOU-GAKU(Therapeutics)，第28卷(1994)，第62-66页，(ToshihikoSakai等)]。抑制cGMP PDE的酶活性可抑制血小板聚集，也可预防及治疗过敏、哮喘、牛皮癣和血栓形成。[Trends Pharmacol.Sci.,第12卷(1991),第19-27页(C.D.Nicholson等)].cGMP含量的增加可降低血压。[Circ.Res.,第74卷(1994)，第416-421页(A.Koller等)和DOHMYAKU KOUKANO BUNSHI IGAKU(动脉硬化的分子医学)(Tohru Kita编译，1994,YOHDO-SHA出版，第27-28页和147-164页)]。
如上所述，根据本发明苯并咪唑的药理活性，其可用于预防和治疗各种疾病，例如与cGMP有关的疾病、由于平滑肌细胞和成纤维细胞增殖引起的疾病、与胶原合成及分泌有关的疾病，其也可用于预防及治疗与免疫和抑制有关的皮肤病。这些疾病有用PTCA、血管成形术和分流术治疗后发生的血管再阻塞，动脉硬化病[如心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑血管痴呆、短暂性缺血发作(TIA)、外周循环机能异常、糖尿病并发症、动脉硬化症、动脉纤维性肥大等]，非动脉硬化病的细胞增殖性疾病(例如，肾病、哮喘、支气管炎、增殖性皮炎、瘢痕瘤病、增生性瘢痕、青光眼等)，肺纤维化，胶原病，牛皮癣，过敏性疾病(特别是特异反应性皮炎和慢性接触性皮炎)，其它皮炎，高血压，由高血压诱导的器官病，心脏病，心肥大等。
可将本发明的苯并咪唑衍生物制成适当药物制剂口服或非口服给药，当用于皮肤病时，外用的药物制剂可直接涂覆在患病部位应用。以外用药物制剂形式使用的本发明苯并咪唑衍生物的有效性可通过J.Dermtol.Sci.，第8卷(1994)，第54页(Kitagaki等)和Agents Actions，第26卷(1989)，第319(Carlson等)中描述的实验进行确证。[部分修正了试验动物和给药方法]。本说明书后面的药理实验(6)详细解释了对TPA-诱导的水肿的抑制活性。Dermatology第1卷第50-58页[(H.I.Maibach,N.J.Lowe)编译(Krager,Basel出版)1995]中的模型说明了后一文献(Carlson等的AgentsActions)中所述的实验是牛皮癣模型。
用鼠颈动脉刺激模型进行的实验[Am.J.pathol.,第141卷(1992),第685-690页(U.Zeymer等)]结果表明，本发明的苯并咪唑衍生物在体外试验和体内试验中都有效。
当口服给药时，本发明的苯并咪唑衍生物可使血药浓度维持在足以表现药效的浓度，同时每日口服给药次数可减少，因为血药浓度及其作用时间可维持相当长的时间。
本发明的苯并咪唑衍生物的特征是，在表现出CGMP PDE抑制作用的剂量以及在表现出抑制平滑肌细胞增殖作用的剂量时仅有极弱的急性血管减压作用、收缩加强作用以及心率增加作用。
本发明的苯并咪唑衍生物即使在短期给药或长期连续给药时也不表现出强毒性。
通式(1)代表的本发明苯并咪唑衍生物的各种类型如下：
(1)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是吲哚基(其中吲哚基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(2)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是二氢吲哚基(其中二氢吲哚基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(3)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是1H-吲唑基(其中1H-吲唑基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(4)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是2(1H)-喹啉基(其中2(1H)-喹啉基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(5)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0，R3是3,4-二氢-2(1H)-喹啉基(其中3,4-二氢-2(1H)-喹啉基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(6)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基(其中3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(7)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是吲哚基(其中吲哚基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(8)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是二氢吲哚基(其中二氢吲哚基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(9)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是1H-吲唑基(其中1H-吲唑基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(10)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是2(1H)-喹啉基(其中2(1H)-喹啉基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(11)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是3,4-二氢-2(1H)-喹啉基(其中3,4-二氢-2(1H)-喹啉基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(12)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是0,R3是3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基(其中3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(13)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是吲哚基(其中吲哚基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(14)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是二氢吲哚基(其中二氢吲哚基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(15)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是1H-吲唑基(其中1H-吲唑基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(16)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是2(1H)-喹啉基(其中2(1H)-喹啉基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(17)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是3,4-二氢-2(1H)-喹啉基(其中3,4-二氢-2(1H)-喹啉基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(18)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是氢原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基(其中3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(19)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是吲哚基(其中吲哚基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(20)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是二氢吲哚基(其中二氢吲哚基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(21)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是1H-吲唑基(其中1H-吲唑基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(22)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是2(1H)-喹啉基(其中2(1H)-喹啉基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(23)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是3,4-二氢-2(1H)-喹啉基(其中3,4-二氢-2(1H)-喹啉基的取代基如上通式(1)中所定义)。
(24)通式(1)代表的苯并咪唑衍生物及其盐，其中R1是卤原子；R2是如上通式(1)中所定义；n是1,R3是3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基(其中3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基的取代基如上通式(1)中所定义)。
通式(1)中所示R1、R2、R3、A、B、R4、R5和R6中定义的不同取代基的具体实例如下。
卤原子的例子为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
苯基-低级烷基中的烷基部分为1至6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基具有1至2个苯基，例如苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1,1-二甲基-2-苯基乙基、2-己基-3-苯基丙基、二苯基甲基和2,2-二苯基乙基。
低级亚烷基为1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、2-甲基三亚甲基、2,2-二甲基三亚甲基、1-甲基三亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。
具有1至4个氮原子、氧原子或硫原子作为杂原子的单环或双环5至11元饱和或不饱和杂环，实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代、吡啶基、高哌嗪基、1,2,5,6-四氢吡啶基、噻吩基、喹啉基、1,4-二氢喹啉基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹诺酮、3,4-二氢喹诺酮、1,2,3,4-四氢喹啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑烷基、异喹啉基、喹唑啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2-二氢异喹啉基、喹喔啉基、肉啉基、2,3-二氮杂萘基、1,2,3,4-四唑基、1,2,4-***基、苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、吡唑基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并噻吩基、1-氮杂环庚基、4H-苯并吡喃基、1H-吲唑基、2-咪唑啉基、2-吡咯啉基、呋喃基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基、吡唑烷基、2-吡唑啉基、奎宁环基、1,4-苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪基、1,4-苯并噻嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、1,3-二硫-2,4-二-氢萘基、四氢-1,3-噁嗪基、四氢噁唑基和1,4-二硫萘基。
具有1至3个选自低级烷基、低级烷氧基、卤原子和氧基取代基的杂环基团是指具有1至3个选自1至6个碳原子的直链或支链烷基、1至6个碳原子的直链或支链烷氧基、卤原子和氧基取代基的杂环基团，实例有1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基、2-氧代哌啶基、2-氧代-1-氮杂环庚基、2-氧代吡咯烷基、1,3-二氧代异二氢吲哚基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代噁唑烷基、1-甲基咪唑基、1-丙基咪唑基、4-甲基咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、1,4-二甲基吡咯基、2-异丙基咪唑基、4-甲基哌嗪基、4-苯基哌啶基、4-甲基噻唑基、2-氧代噻唑基、5-乙基噻唑基、4-苯基噻唑基、4-丙基噻唑基、5-丁基噻唑基、4-戊基噻唑基、2-己基噻唑基、3,5-二甲基异噁唑基、4,5-二甲基噻唑基、5-甲氧基-4-甲基噻唑基、1-乙基咪唑基、4-丙基咪唑基、5-丁基咪唑基、1-戊基咪唑基、1-己基咪唑基、1,4-二甲基咪唑基、1,4,5-三甲基咪唑基、1-甲氧基咪唑基、2-乙氧基咪唑基、5-丙氧基咪唑基、1-甲基-4-氯咪唑基、4,5-二氯咪唑基、3-甲基-1,2,4-***基、5-乙基-1,2,4-***基、3-甲基-1,2,4-***基、2-氧代-1-甲基咪唑基、2-氧代咪唑基、2-乙基吡咯基、3-丙基吡咯基、5-丁基吡咯基、4-戊基吡咯基、2-甲基吡咯基、2,4,5-三甲基吡咯基、2-溴吡咯基、2,5-二溴吡咯基、2-甲基-5-甲氧基吡咯基、2-氧代吡咯基、1-甲基-1,2,3,4-四唑基、1-异丙基-1,2,3,4-四唑基、1-乙基-1,2,3,4-四唑基、1-丙基-1,2,3,4-四唑基、1-丁基-1,2,3,4-四唑基、1-戊基-1,2,3,4-四唑基、1-己基-1,2,3,4-四唑基、5-甲氧基吲哚基、2-甲基吡啶基、3-乙基吡啶基、4-丙基吡啶基、2-丁基吡啶基、3-戊基吡啶基、4-己基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、3-苯基吡啶基、4-苯基吡啶基、2,4-二甲基吡啶基、2.4.6-三甲基吡啶基、2-甲基-4-氯吡啶基、2,4-二氟吡啶基、2,4,6-三氯吡啶基、2-氧代吡啶基、4-氧代吡啶基、4-甲基-2-氧代吡啶基、2-氯-4-氧代吡啶基、3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶基、4-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶基、3-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶基、5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶基、3-甲基-1H-吲唑基、3-碘-1H-吲唑基、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉基、5-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉基、6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-6-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉基、3,4-二甲基哌嗪基、3-乙基吡咯烷基、2-丙基吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷基、3,4,5-三甲基哌啶基、4-丁基-哌啶基、3-戊基吗啉代、4-己基哌嗪基、3-甲基硫吗啉代、3-氯吡咯烷基、2-氧代-4-甲基哌啶基、2-氧代-3-甲基吡咯烷基、2-氧代-4-氟哌啶基、4-甲基-1-氮杂环庚基、5-甲氧基-1-氮杂环庚基、6-甲基-2-氧代-1-氮杂环庚基、1-甲基-2-氧代咪唑烷基、1-异丁基-2-氧代咪唑烷基、1-甲基-2-氧代咪唑烷基、2-氧代四氢-1,3-噁嗪基、3-溴-2-氧代-1-氮杂环庚基、2-氧代-四氢噁唑基、3-氯吡啶基、4-甲基哌嗪基、4-异丁基哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、3-氯哌嗪基、4-甲氧基哌嗪基和4-乙基高哌嗪基。
低级烷氧基是指1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
低级烷基是指1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
环烷基是指3至8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
具有1至3个低级烷基作为取代基的异噁唑羰基是指具有1至3个碳原子为1至6个的直链或支链烷基作为取代基的异噁唑羰基，例如异噁唑羰基、3,5-二甲基异噁唑羰基、3-甲基-异噁唑羰基、4-乙基异噁唑羰基、5-丙基异噁唑羰基、3-丁基异噁唑羰基、4-戊基异噁唑羰基、5-己基异噁唑羰基和3,4,5-三甲基异噁唑羰基。
具有低级烷基作为取代基的氨基取代的低级烷基为氨基取代的1至6个碳原子的直链或支链烷基，其可有1至2个具有1至6个碳原子的直链或支链烷基作为取代基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1,1-二甲基-2-氨基乙基、2-甲基-3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-乙基氨基乙基、2-丙基氨基乙基、3-异丙基氨基丙基、4-丁基氨基丁基、5-戊基氨基戊基、6-己基氨基己基、二甲基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、(N-乙基-N-丙基氨基)甲基和2-(N-甲基-N-己基氨基)乙基。
通过R5和R6与相邻氮原子在有或没有其它氮原子或氧原子情况下一起结合形成的5至6元饱和杂环基团的实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代。
具有1至3个选自羟基和苯基为取代基的所述杂环的实例有4-苯基-4-羟基哌啶基、4-苯基哌嗪基、3-苯基哌嗪基、3-羟基吡咯烷基、4-羟基哌嗪基、3-苯基吗啉代、2,4-二苯基哌嗪基、3-苯基吡咯烷基、2,3,4-三苯基哌嗪基、3-羟基吗啉代、2-苯基-2-羟基吗啉代和3-苯基-3-羟基哌嗪基。
低级链烯基是指具有2至6个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基丙烯基、2-戊烯基和2-己烯基。
低级烷氧羰基为具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，例如甲氧基羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
苯环上具有氰基作为取代基的苯氧基-低级烷基是指苯氧基取代的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其在苯环上可有1至3个氰基作为取代基，例如苯氧基甲基、2-苯氧基乙基、1-苯氧基乙基、4-苯氧基丁基、5-苯氧基戊基、6-苯氧基己基、1,1-二甲基-2-苯氧基乙基、2-甲基-3-苯氧基丙基、(2-氰基苯氧基)甲基、2-(2-氰基苯氧基)乙基、3-苯氧基丙基、4-(3-氰基苯氧基)-丁基、5-(2-氰基苯氧基)戊基、6-(3-氰基苯氧基)-己基、(4-氰基苯氧基)甲基、3-(2-氰基苯氧基)-丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、1-(3-氰基苯氧基)乙基、3-(3,4-二氰基苯氧基)丙基和2-(3,4,5-三氰基苯氧基)乙基。
卤原子取代的低级烷基为具有1至3个卤原子作为取代基的1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如三氟甲基、三氯甲基、氯甲基、溴甲基、氟甲基、碘甲基、二氟甲基、二溴甲基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-溴丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4,4,4-三氯丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、3-氯-2-甲基丙基、5-溴己基和5,6-二氯己基。
低级烷氧羰基取代的低级烷基为直链或支链的烷氧羰基烷基，其中的烷基是1至6个碳原子的直链或支链烷基，烷氧羰基部分是1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，例如甲氧基羰基甲基、3-甲氧基羰基丙基、乙氧羰基甲基、3-乙氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基、5-异丙氧羰基戊基、6-丙氧羰基己基、1,1-二甲基-2-丁氧羰基乙基、2-甲基-3-叔丁氧羰基丙基、2-戊氧羰基乙基和己氧羰基甲基。
优选实例的详细说明
本发明的苯并咪唑衍生物可通过各种方法制备，例如通过如下反应通式-1至反应通式-4的方法制备。反应通式-1
Figure C9619071700231
[其中的R1、R2、R3、A和n如上定义。]
反应式-1所示方法是通式(2)的苯并咪唑化合物(羧酸)与通式(3)的胺通过常规酰胺键形成反应之间的反应。通过本领域已知的酰胺键形成反应条件很容易进行酰胺键形成反应。例如，(a)混合酸酐法：即将羧酸(2)与卤代羧酸烷基酯反应形成混合酸酐，然后将其与胺(3)反应；(b)活化酯法；即将羧酸(2)转化为活化酯形式，例如对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、1-羟基苯并***酯等，然后将活化酯与胺(3)反应；(c)碳化二亚胺法：即将羧酸(2)与胺(3)在活化剂如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑等存在下反应；(d)其它方法：例如用脱水剂如乙酸酐将羧酸(2)转化形成羧酸酐，然后将所述酸酐与胺(3)反应；将羧酸(2)的酯和低级醇与胺(3)在高温反应；将羧酸(2)的酰卤如羧酰卤与胺(3)反应等。
上述混合酸酐法中使用的混合酸酐可通过类似常规的Schotten-Baumann反应中所用方法制备而得，所述混合酸酐可直接使用而不必从反应体系中分离，将其与胺(3)反应而得本发明的通式(1)苯并咪唑化合物。上述Schotten-Baumann反应是在碱性化合物存在下进行的。该反应所用的碱性化合物为Schotten-Baumann反应中常用的普通碱性化合物，例如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)等有机碱，无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等。该反应一般在约-20至100℃进行，优选约0至50℃，反应时间约为5分钟至10小时，优选约5分钟至2小时。将如此获得的混合酸酐与胺(3)在约-20至150℃反应，优选约10至50℃反应，反应时间约为5分钟至10小时，优选约5分钟至5小时。一般地，混合酸酐法是在溶剂中进行的。该反应所用溶剂为混合酸酐法中常用的溶剂，特别是卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、对氯苯、甲苯、二甲苯等；醚如***、二异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等；酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；非质子传递溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、六甲基磷酸三酰胺等；以及其混合溶剂。混合酸酐法中使用的烷基卤代羧酸酯有氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等。该方法中所用的羧酸(2)、烷基卤代羧酸酯与胺(3)的量比可以分别为等摩尔量的，并且分别在烷基卤代羧酸酯和羧酸(2)的大约1至1.5倍摩尔量的范围内，可以使用1摩尔量的胺(3)。
方法(d)中，当使用羧酸卤化物与胺(3)反应的方法时，可以在碱性化合物存在下于适当溶剂中进行该反应。所用的碱性化合物可选自大范围的已知化合物，例如除了用于Schotten-Baumann反应中的碱性化合物以外，还有氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、***等。用于该反应的溶剂除上述混合酸酐法中所用的溶剂外，还有醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂等；吡啶、丙酮、水。胺(3)和羧酰卤的量比并不特别限定，可在大范围适当选择，通常为至少约等摩尔量，优选后者为前者的约等摩尔量至5倍摩尔量。一般地，所述反应在约-20至180℃进行，优选约0至150℃，反应一般在约5分钟至30小时内完成。
另外，上述反应式-1中的酰胺键形成反应也可通过将羧酸(2)和胺(3)在缩合剂磷化合物存在下进行，所述缩合剂有苯基膦-2,2’-二硫吡啶、二苯基氧膦氯(diphenylphosphinyl chloride)、氯化苯基-N-苯基磷酰胺、氯代磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酸叠氮化物或二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酸氯。
所述反应是在溶剂和碱性化合物存在下上述羧酰卤与胺(3)在约-20至150℃反应进行的，优选约0至100℃，反应一般在约5分钟至30小时完成。缩合剂和羧酸(2)的用量可以是约等摩尔量，优选为胺(3)的用量的等摩尔量至2倍摩尔量。
反应式-1中所示的反应还可以通过将羧酸(2)与低级醇的酯和胺(3)在溶剂中或没有溶剂的条件下、在有或没有碱性化合物的存在下进行。通常，反应在大约室温至200℃下、优选大约室温至120℃下进行，反应通常在30分钟至5小时内完成。胺(3)的用量至少为羧酸(2)与低级醇的酯的0.5倍摩尔量，优选为0.5至3倍摩尔量。关于该反应中所用的溶剂，可以是上述羧酰卤与胺(3)的反应中所用的任何溶剂。该反应中所用的碱性化合物，除上述羧酰卤与胺(3)的反应中所用的碱性化合物之外，还可以是例如碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等。
反应式-1中所示的反应还可以通过将铝化合物(例如氢化锂铝、三甲基铝等)作为缩合剂与胺(3)在适当的溶剂中反应，然后将得到的反应产物与羧酸(2)和低级醇的酯反应来进行。该反应所用的溶剂可以是，例如醚，如二噁烷、二***、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等；芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪烃，如环己烷、庚烷、己烷等；以及这些溶剂的混合物。胺(3)的用量至少为羧酸(2)与低级醇的酯的等摩尔量，优选为等摩尔量至5倍摩尔量。缩合剂用量至少为羧酸(2)与低级醇的酯的等摩尔量，优选为等摩尔量至1.5倍摩尔量。缩合剂与胺(3)的反应通常在大约-80至100℃下进行，反应通常在30分钟至20小时内完成。随后的与羧酸(2)和低级醇的酯的反应通常在室温至200℃下、优选在大约室温至150℃下进行，反应通常在1至10小时内完成。反应式-2
Figure C9619071700251
[其中R1,R2,A和n同上所定义；
R3a是如R3中所定义的杂环基团，可以带有1至2个选自如下一组基团的取代基：式-B-R4的基团(B和R4同上所定义)；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基；卤素取代的低级烷基；和低级烷氧羰基取代的低级烷基；
或者R3a是如R3中所定义的杂环基团，在所述杂环基团中带有式-NH-的基团；
R3b是如R3中所定义的杂环基团，可以带有1至2个选自如下一组基团的取代基：式-B-R4的基团(B和R4同上所定义)；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基；卤素取代的低级烷基；和低级烷氧羰基取代的低级烷基；
或者R3b是如R3中所定义的杂环基团，在所述杂环基团上带有式-N(R7)-的基团(R7是式-B-R4的基团(B和R4同上所定义)；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基；卤素取代的低级烷基；或低级烷氧羰基取代的低级烷基)；X是卤原子、低级链烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基]。
低级链烷磺酰氧基，具体地是指，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、叔丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基和己基磺酰氧基等，芳基磺酰氧基，具体地是指，例如取代或未取代的芳基磺酰氧基，如苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、2-甲基苯磺酰氧基、4-甲氧基苯磺酰氧基、3-氯-苯磺酰氧基和α-萘磺酰氧基等。
芳烷基磺酰氧基，具体地是指，例如取代或未取代的芳烷基磺酰氧基，如苄基磺酰氧基、2-苯氧基磺酰氧基、4-苯基丁磺酰氧基、4-甲基苄基磺酰氧基、2-甲基苄基磺酰氧基、4-硝基苄基磺酰氧基、4-甲氧基苄基磺酰氧基、3-氯-苄基磺酰氧基和α-萘基甲磺酰氧基等。
化合物(1a)与化合物(4)的反应通常在适当的惰性溶剂中、在有或没有碱性物质存在的条件下进行。惰性溶剂可以是，例如芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等；乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺；以及这些溶剂的混合物。碱性物质可以是，例如碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；氢化钠、金属钾、金属钠、氨基钠；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠等；有机碱，例如吡啶、N-乙基二异丙基胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等。化合物(1a)和化合物(4)用量的比例没有特别的限制，可以从大的范围内进行选择，通常至少为大约等摩尔量，优选大约等摩尔量至前者为后者的10倍摩尔量。反应通常在大约0至200℃下，优选大约0至170℃下进行，反应通常在30分钟至75小时内完成。可以向反应体系中加入碱金属卤化物例如碘化钠、碘化钾；或金属铜粉末。反应式-3[其中R1,R2,A和n同上所定义；
R3c是如R3中所定义的杂环基团，可以带有1至2个选自如下一组基团的取代基：式-B-R4的基团(B和R4同上所定义)；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基；卤素取代的低级烷基；和低级烷氧羰基取代的低级烷基；
或者R3c是如R3中所定义的杂环基团，在所述杂环基团上带有式-N(R9)-的基团(R9是卤素取代的低级烷基)；
R3d是如R3中所定义的杂环基团，可以带有1至2个选自如下一组基团的取代基：式-B-R4的基团(B和R4同上所定义)；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基；卤素取代的低级烷基；和低级烷氧羰基取代的低级烷基；
或者R3d是如R3中所定义的杂环基团，在所述杂环基团上带有式-N(R10)-的基团(R10是式-B-R4的基团(B和R4同上所定义)；或苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基)；
R8是式-R4a的基团〔R4a是如R4所定义的杂环，在所述的杂环上至少带有一个式-N＜的基团，或式-NR5R6的基团(R5和R6同上所定义)〕；或苯氧基，该苯氧基的苯环上可以带有氰基作为取代基]。
化合物(1c)与化合物(5)的反应在与上述反应式-2中的化合物(1a)与化合物(4)的反应条件相似的反应条件下进行。反应式-4
Figure C9619071700281
[其中R1,R2,A和n同上所定义；
R3e是如R3中所定义的杂环基团，可以带有1至2个选自如下一组基团的取代基：式-B-R4的基团(B和R4同上所定义)；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基；卤素取代的低级烷基；和低级烷氧羰基取代的低级烷基；
或者R3e是如R3中所定义的杂环基团，在所述杂环基团上带有式-N(R15)-的基团(R15是邻苯二甲酰亚胺取代的低级烷基)；
R3f是如R3中所定义的杂环基团，可以带有1至2个选自如下一组基团的取代基：式-B-R4的基团(B和R4同上所定义)；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基；卤素取代的低级烷基；和低级烷氧羰基取代的低级烷基；
或者R3f是如R3中所定义的杂环基团，在所述杂环基团上带有式-N(R16)-的基团(R16是氨基取代的低级烷基)；
R3g是如R3中所定义的杂环基团，可以带有1至2个选自如下一组基团的取代基：式-B-R4的基团(其中B和R4同上所定义)；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基；卤素取代的低级烷基；和低级烷氧羰基取代的低级烷基；
或者R3g是如R3中所定义的杂环基团，在所述杂环基团上带有式-N(B-NR5aR11)-的基团(B同上所定义；R5a是氢原子、低级烷基、环烷基、吡啶基羰基、异噁唑基羰基，该异噁唑基羰基上可以带有1至3个低级烷基作为取代基；吡咯基羰基或氨基取代的低级烷基，低级烷基可带有低级烷基作为取代基；R11是低级烷基、环烷基或氨基取代的低级烷基，低级烷基可带有低级烷基作为取代基)；
R3h是如R3中所定义的杂环基团，可以带有1至2个选自如下一组基团的取代基：式-B-R4的基团(B和R4同上所定义)；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯氧-低级烷基，苯环上可以带有氰基作为取代基；卤素取代的低级烷基；和低级烷氧羰基取代的低级烷基；
或者R3h是如R3中所定义的杂环基团，在所述杂环基团上带有式-N(B-NR5aR14)-的基团(B和R5a同上所定义；R14是吡啶基羰基、异噁唑基羰基，该异噁唑基羰基上可以带有1至3个低级烷基作为取代基、或吡咯基羰基)；
R12和R13可以分别是氢原子或低级烷基]。
从化合物(1e)引入化合物(1f)的反应可以通过将化合物(1e)与肼在适当的溶剂中反应或通过将化合物(1e)水解来完成。关于化合物(1e)与肼反应所用的溶剂，除水之外，还可以使用与上述反应式-2中化合物(1a)与化合物(4)的反应中使用的相似的溶剂。反应通常在大约室温至120℃下进行，优选在大约0℃至100℃下进行，反应通常在0.5至15小时内完成。肼的用量为至少等摩尔量，优选等摩尔量至化合物(1e)的5倍摩尔量。
上述的化合物(1e)的水解反应可以在适当的溶剂中或没有溶剂的条件下、在酸或碱性化合物的存在下进行。所用的溶剂可以是，例如水、低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等；脂肪酸，例如乙酸、甲酸等；以及这些溶剂的混合物。所用的酸可以是，例如无机酸，如盐酸、硫酸、氢溴酸等；有机酸，如甲酸、乙酸、芳族磺酸(例如对甲苯磺酸)等。所用的碱性化合物可以是，例如金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾等)、金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂等)。通常，所述反应可在大约室温至200℃下进行，优选在大约室温至150℃下进行，反应通常在10分钟至25小时内完成。
化合物(1f)与化合物(8)的反应在与上述反应式-1中化合物(2)与化合物(3)的反应所用的相似的反应条件下进行。
化合物(1f)与化合物(6)的反应通常在适当的惰性溶剂中、在有或没有碱性物质存在的条件下进行。反应中所用的惰性溶剂可以是，例如芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等；乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺；或这些溶剂的混合物。反应中所用的碱性物质可以是，例如碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；氢化钠、金属钾、金属钠、氨基钠、金属醇化物(例如甲醇钠、乙醇钠等)；有机碱，例如吡啶、N-乙基二异丙基胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]一烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)等)。化合物(1f)和化合物(6)用量的比例没有特别的限制，可以从大的范围内进行选择，通常为至少大约等摩尔量，优选大约等摩尔量至后者为前者的10倍摩尔量。所述反应通常在大约0至200℃下进行，优选在大约0至170℃下进行，反应通常在30分钟至75小时内完成。可以向反应体系中加入碱金属卤化物例如碘化钠、碘化钾；或金属铜粉末。
化合物(1f)与化合物(7)的反应不用溶剂或在适当的溶剂中、在还原剂的存在下进行。反应中所用的溶剂可以是，例如水；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；乙腈；甲酸、乙酸；醚，例如二噁烷、***、二甘醇二甲醚、四氢呋喃等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；以及这些溶剂的混合物。还原剂可以是，例如甲酸、甲酸铵、脂肪酸的碱金属盐(例如甲酸钠)；氢化物还原剂，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化锂铝等；催化氢化还原剂，例如钯黑、钯炭、氧化铂、铂黑、阮内镍等。
在使用甲酸作为还原剂的情况下，合适的反应温度通常为大约室温至200℃，优选大约50至150℃，反应在大约1至10小时内完成。可以使用相对于化合物(1f)大大过量的甲酸。
在使用氢化物作为还原剂的情况下，反应温度通常为大约-30至100℃，优选大约0至70℃，反应在大约30分钟至12小时内完成。还原剂的用量通常为化合物(1f)大约等摩尔量至20倍摩尔量，优选为大约化合物(1f)的1至6倍摩尔量。具体地讲，在使用氢化锂铝作为还原剂的情况下，优选使用醚，例如***、二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等。
此外，在使用催化氢化还原剂的情况下，还原反应在大约正常压力至20个大气压、优选大约正常压力至10个大气压的氢气氛围下进行，另一方面，在供氢试剂(例如甲酸、甲酸铵、环己烯、水合肼等)的存在下进行还原时，还原反应可以在大约-30至100℃、优选大约0至60℃下进行，反应通常在1至12小时内完成。催化氢化还原剂的通常用量为化合物(1f)重量比的0.1至40％，优选1至20％。供氢试剂的用量可以比化合物(1f)大大过量。
化合物(7)的用量通常为至少为化合物(1f)的等摩尔量，优选等摩尔量至大大过量。
化合物(1f)与化合物(9)的反应不用溶剂或在适当的溶剂中、在有或没有碱性化合物存在的条件下进行。适当的溶剂可以是，例如前述的芳香烃；低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；丙酮、吡啶等。碱性化合物可以是，例如有机碱，例如三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。上述反应还可以在溶剂(例如乙酸)中、在无机酸(例如硫酸)的存在下进行。化合物(9)的用量比例可以是起始原料的等摩尔至大大过量，反应通常在大约0至200℃、优选0至150℃下进行，反应在0.5至20小时内完成。
用作起始原料的化合物(2)和化合物(3)可以通过以下反应式-5至反应式-9中所示的方法方便地制备。反应式-5
Figure C9619071700321
[其中R1和R2同上所定义；R17是低级烷氧基；R18是低级烷氧基；R19是低级烷基；X1，X2和X3分别是氢原子]
化合物(9a)与化合物(10)的反应可以在适当的溶剂中、在酸的存在下进行。反应中所用的溶剂可以是，例如水、低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等；脂肪酸，例如乙酸、甲酸等；和这些溶剂的混合物。反应中所用的酸可以是，例如无机酸，例如盐酸、硫酸、氢溴酸等；有机酸，例如甲酸、乙酸、芳族磺酸(例如对甲苯磺酸)等。化合物(10)的用量可以是至少为化合物(9a)的等摩尔量，优选为化合物(9a)的等摩尔量至2倍摩尔量。所述反应优选在大约室温至200℃下进行，最好在大约室温至150℃下进行，反应通常在0.5至5小时内完成。
化合物(11)与化合物(12)的反应在与上述反应式-2中化合物(1a)与化合物(4)的反应所用的相似的反应条件下进行。在此情况下，可以使用大大过量的化合物(12)作为溶剂。
将化合物(13)转变为化合物(2a)的反应、以及将化合物(2a)转变为化合物(2)的反应在与上述反应式-4中所示的将化合物(1e)转变为化合物(1f)所用的水解反应相似的反应条件下进行。化合物(9a)与化合物(10a)的反应在与上述化合物(9a)与化合物(10)的反应所用的相似的反应条件下进行，或者在适当的溶剂中、在有或没有酸的存在下、在氧化剂的存在下进行。在此所用的溶剂可以是，例如水；低级醇，例如甲醇、乙醇、并丙醇等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等；脂肪酸，例如乙酸、甲酸等；正己烷；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；以及这些溶剂的混合物。在此所用的氧化剂可以是，例如碘；硝基化合物，例如硝基苯；脱氢催化剂，例如钯炭。
化合物(10a)的用量通常为化合物(9a)的至少等摩尔量，优选为化合物(9a)的等摩尔量至3倍摩尔量。氧化剂的用量通常为0.1倍摩尔量或更多，优选0.1至2被摩尔量。反应在大约10分钟至5小时内完成。反应温度及所用的酸与上述的化合物(9a)与化合物(10)反应时所用的反应条件相似。在所述反应中，当加入氧化剂时，可以高产率的得到高纯度的所需化合物(2a)。反应式-6
Figure C9619071700341
[其中R3a,R3b,A,n,R7和R7同上所定义；R20是氨基或可以转变成氨基的基团]。
关于R20中可以转变成氨基的基团，是可以通过常规的方法(例如还原、水解等)转变成氨基的基团，例如硝基、氰基、叠氮基、邻苯二甲酰亚氨基等。
化合物(3a)与化合物(4)的反应在与上述反应式-2中化合物(1a)与化合物(4)的反应所用的相似的反应条件下进行。反应式-7
Figure C9619071700342
[其中R3c,R3d,A,n,R20和R8同上所定义]。
化合物(3c)与化合物(5)的反应在与上述反应式-3中化合物(1c)与化合物(5)的反应所用的相似的反应条件下进行。反应式-8
Figure C9619071700343
[其中R3e,A,n,R20,R3f,R3g,R3h,R11,R12,R13,R14和X同上所定义]。
将化合物(3e)转变为化合物(3f)的反应在与上述反应式-4中化合物(1e)与化合物(1f)的反应所用的相似的反应条件下进行。
化合物(3f)与化合物(6)或化合物(7)的反应在与上述反应式-4中化合物(1f)与化合物(6)或化合物(7)的反应所用的相似的反应条件下进行。
化合物(3f)与化合物(8)或化合物(9)的反应在与上述反应式-4中化合物(1f)与化合物(8)或化合物(9)的反应所用的相似的反应条件下进行。
化合物(3a),(3b),(3c),(3d),(3e),(3f),(3g)和(3h)中R20是硝基的各化合物均可以通过还原反应转变为相应的R20是氨基的各化合物(3a),(3b),(3c),(3d),(3e),(3f),(3g)和(3h)。所述还原反应的进行可以通过例如(ⅰ)使用氢化催化剂在适当的溶剂中将各前体化合物还原，或(ⅱ)使用化学还原剂，例如金属或金属盐和酸的混合物；或金属或金属盐和碱金属氢氧化物、硫化物、铵盐的混合物；或氢化物还原剂(例如氢化锂铝)在适当的惰性溶剂中将各前体化合物还原。
在使用氢化催化剂进行上述(ⅰ)的方法时，可以使用的溶剂是，例如水、乙酸、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)；烃(例如己烷、环己烷等)；醚(例如二噁烷、四氢呋喃、***、二甘醇二甲醚等)；酯(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)；极性非质子溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺等)；以及这些溶剂的混合物。可以用于催化氢化的催化剂是，例如钯、钯黑、钯炭、铂、氧化铂、铜铬(copper chromite)、阮内镍等。催化剂的用量通常为原料量的0.02至等量。反应通常在大约-20至150℃、优选大约0至100℃下，在1至10个大气压的氢气条件下进行，反应通常在0.5至10小时内完成。此外，还可向反应体系中加入酸，例如盐酸。
在进行以上(ⅱ)的方法时，可以使用例如铁、锌、锡或氯化亚锡与无机酸(例如盐酸或硫酸)的混合物；或铁、硫酸亚铁、锌或锡与碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠)、硫化物(例如硫化铵)、氨水、铵盐(例如氯化铵)的混合物；或氢化物还原剂(例如氢化锂铝)作为还原剂。可用于反应的惰性溶剂是，例如水、乙酸、甲醇、乙醇、二噁烷等。在使用氢化锂铝作为还原剂的情况下，优选使用醚，例如***、二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚等作为溶剂。上述还原反应的条件可以根据所用的还原剂进行进行恰当的选择，例如，在使用氯化亚锡和盐酸的混合物作为还原剂的情况下，反应优选在大约0至80℃下进行，反应时间0.5至10小时。还原剂的用量至少为起始原料的等摩尔量，通常为起始原料的等摩尔量或5倍摩尔量。
化合物(3a),(3b),(3c),(3d),(3e),(3f),(3g)和(3h)中R20是氰基的各化合物均可以通过还原反应转变为相应的R20是氨基的各化合物(3a),(3b),(3c),(3d),(3e),(3f),(3g)和(3h)。对于该还原反应，优选使用氢化物还原剂。关于氢化物还原剂，可以是例如氢化锂铝、硼氢化锂、硼氢化钠、乙硼烷等。还原剂的用量至少为起始原料的等摩尔量，优选在起始原料的等摩尔量至15倍摩尔量的范围内。所述还原反应在适当的溶剂中，例如水；低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚，例如四氢呋喃、***、二异丙基醚、二甘醇二甲醚等；以及这些溶剂的混合物，通常在-60至150℃、优选-30至100℃下进行，反应10分钟至15小时。在使用氢化锂铝或乙硼烷作为还原剂的情况下，可以使用无水溶剂，例如四氢呋喃、***、二异丙基醚、二甘醇二甲醚等作为溶剂。此外，在使用硼氢化钠作为还原剂的情况下，向反应体系中加入金属卤化物(例如氯化钴等)有利于反应的进行。
通过用与上述反应式-4中将化合物(1e)转变为化合物(1f)的反应中所用的相似的反应条件进行处理，可以将化合物(3a),(3b),(3c),(3d),(3e),(3f),(3g)和(3h)中R20是邻苯二甲酰亚氨基的各化合物转变为相应的R20是氨基的各化合物(3a),(3b),(3c),(3d),(3e),(3f),(3g)和(3h)。
通过在与上述用催化氢化将硝基还原或用氢化物还原剂将氰基还原的还原反应中所用的相似的反应条件下进行处理，可以将化合物(3a),(3b),(3c),(3d),(3e),(3f),(3g)和(3h)中R20是叠氮基的各化合物转变为相应的R20是氨基的各化合物(3a),(3b),(3c),(3d),(3e),(3f),(3g)和(3h)。反应式-9[其中R1,R2和X同上所定义；R21是氢原子或低级烷基基团]
化合物(14)与化合物(15)的反应在与上述反应式-2中所示的化合物(1a)与化合物(4)的反应中所用的相似的反应条件下进行。
当由通式(1)代表的、其中R3是取代或未取代的2(1H)-喹啉酮(2(1H)-quinolinonyl)基的化合物进行还原反应时，可以转变成R3是取代或未取代的3,4-二氢-2(H)-喹啉酮基的相应的化合物。
当由通式(1)代表的、其中R3是取代或未取代的3,4-二氢-2(H)-喹啉酮基的化合物进行脱氢反应时，可以转变成R3是取代或未取代的2(1H)-喹啉酮基的相应的化合物。
在进行上述还原反应时，可以采用常规的催化氢化条件。可用于反应的催化剂是，例如金属催化剂，例如钯、钯炭、铂、阮内镍等，这些催化剂以常规的催化剂量使用。此外，可用于反应的溶剂是，例如醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚，例如二噁烷、四氢呋喃等；脂肪烃，例如己烷、环己烷等；酯，例如乙酸乙酯；脂肪酸，例如乙酸等。所述还原反应既可以在正常压力下进行，也可以在高压条件下进行，通常在正常压力至20kg/cm2、优选在正常压力至10kg/cm2下进行。反应通常在大约0至150℃下、优选大约室温至100℃下进行。
上述的脱氢反应用氧化剂在适当的溶剂中进行。关于氧化剂，可以是例如苯醌，例如2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌、氯醌(2,3,5,6-四氯苯醌)等；N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、卤化试剂，例如溴等；脱氢催化剂，例如二氧化硒、钯炭、钯黑、氧化钯、阮内镍等。卤化试剂的用量没有严格的限制，可以从大的范围内进行适当地选择，通常可以使用起始化合物的大约1至5倍、优选1至2倍摩尔量。脱氢催化剂可以以常规的催化剂量进行使用。溶剂可以是，例如醚，例如二噁烷、四氢呋喃、甲氧基乙醇、二甲氧基乙醇等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯等；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；醇，例如丁醇、戊醇、己醇等；极性质子溶剂，例如乙酸；极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺等。所述反应通常在大约室温至300℃下、优选在室温至200℃下进行，通常在大约1至40小时内完成。
在通式(1)表示的化合物中，带有酸性基团的化合物可以与可药用的碱性化合物成盐。这些碱性化合物可以是，例如金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等；碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠等；碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钾等。此外，在通式(1)表示的化合物中，带有碱性基团的化合物可以与常规的可药用的酸成盐。这些酸的可以是，例如无机酸，例如硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸等；有机酸，例如乙酸、对甲苯磺酸、乙基磺酸、草酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、琥珀酸、苯甲酸等。这些盐与由通式(1)表示的游离形式的化合物一样，也可以用作本发明的有效成分。另外，由通式(1)表示的化合物必然包括它们的立体异构体和光学异构体，这些异构体也可以用作有效成分。
由这些反应式-1至反应式-4中的每一个所制备的目的化合物均可以通过普通的分离方法从反应***分离，并进行进一步的纯化。分离和纯化的方法可以是，例如蒸馏、重结晶、柱色谱、离子交换色谱、凝胶色谱、亲和色谱、制备薄层色谱、溶剂提取及其它方法。工业实用性
由通式(1)表示的苯并咪唑衍生物可以以常规的药物剂型用作药物。所述药物制剂用常用的稀释剂(例如填料、疏松填料、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂)或赋性剂配制。药物制剂可以根据治疗目的从各种给药剂型中进行选择。一般的给药剂型是，例如片剂、丸剂、粉末、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、注射用制剂(例如溶液剂、悬浮剂等)等。为了将给药单元剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如赋性剂，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制剂，例如白糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；湿润剂，例如甘油、淀粉等；吸附剂，例如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶体硅羧酸等；润滑剂，例如精细滑石、硬脂酸盐、硼酸粉、聚乙二醇等。还可以将片状制剂进一步制成由常规的片剂包衣所包衣的片，例如糖包衣片、明胶膜包衣片、肠溶包衣片、膜包衣片、或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如赋性剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、滑石等；粘合剂，如粉末状***胶、粉末状黄蓍胶、明胶、乙醇等；崩解剂，如褐藻淀粉、琼脂等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分苯并咪唑衍生物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。为了将给药单元制成注射用制剂，将溶液剂、乳剂和悬浮剂灭菌，这些制剂最好是与血液等渗的，并且还可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的溶解添加剂、缓冲剂、局部麻醉剂等。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
在本发明的药物制剂中，活性成分苯并咪唑衍生物的含量并没有特别的限制，可以从大的范围内进行适当地选择，通常可以在药物制剂中含有大约1至70％、优选5至50％重量比的活性成分。
本发明的药物制剂的给药方法没有限制，可以根据剂型、病人的年龄、性别和其它条件的差异、症状的程度等进行给药。例如，片剂、丸剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊进行口服给药。而注射用制剂可以单独地或与常规的输液用溶液(例如葡萄糖或氨基酸溶液)混合进行血管内给药，如需要，可将它们单独地进行肌肉内、皮内、皮下、或腹膜内给药。栓剂进行直肠给药。
本发明的药物制剂的剂量可以根据用途、病人的年龄、性别和其它条件的差异、症状的程度等进行适当的选择，通常，有效化合物的量可以是大约0.6至50mg/kg体重/天。给药单元剂型中的有效化合物的含量优选在大约10至1000mg范围内。
本发明的外用药物制剂中的有效成分的含量没有特别的限制，可以从大的范围内进行适当地选择，通常，可以配制0.01至20％重量比，优选0.1至5％重量比的有效成分。
用于本发明的外用药物制剂的基质赋性剂，可以是例如本领域公知的油性基质和水溶性基质，可以从大的范围进行选择，条件是它们本身不显示任何药理学活性。油性基质可以是，例如特殊的油和脂肪，如花生油、橡胶油、大豆油、玉米油、菜籽油、棉籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄榄油、可可脂、羊毛脂、牛油、角鲨烷和羊毛脂等；这些脂肪和油的化学改变的(例如氢化重整的)产物；矿物油，如凡士林、石蜡、硅油；高级脂肪酸酯，如十四烷酸异丙酯、十四烷酸正丁酯、亚油酸异丙酯、鲸蜡醇亚油酸酯、硬脂醇亚油酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯；高级脂肪醇，如鲸蜡醇、硬脂醇；蜡，如白蜡、鲸蜡、野漆树蜡等；高级脂肪酸，如硬脂酸、油酸、棕榈酸等；含有12至18个碳原子的天然饱和脂肪酸的单、二和三甘油酯的混合物等。在这些脂肪和油中，特别优选各种植物油和单、二和三甘油酯的混合物。此外，水溶性基质可以是，例如特殊的聚乙二醇、1,3-丙二醇、甘油、甘油基明胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟基乙烯聚合物、聚乙烯醇等。在本发明中，这些赋性剂可以单独使用或将其中的2种或多种混合在一起使用。
在使用本发明的外用药物制剂时，可根据需要向其中适当加入常用的添加剂，例如水、表面活性剂、胶凝剂、杀菌剂、抗氧剂、缓冲剂、pH控制剂、湿润剂、防腐剂、着色剂、芳香剂等。
本发明的外用药物制剂的剂型没有特别的限制，优选使用软膏、霜、洗剂、乳剂和凝胶的剂型，这些剂型可以根据常规的方法制备。
实施例
为了更清楚地进行解释，将参考以下药物制剂的实施例、参考实施例、实施例和药理学实验对本发明进行说明。药物制剂-1的实施例
1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(1-吡唑
基)丙基]吲哚-5-基氨基羰
基}苯并咪唑        150g
微晶纤维素(Avicel)
(微晶纤维素的商标，由
Asahi化学工业有限公司
生产)               40g
玉米淀粉            30g
硬脂酸镁             2g
羟丙甲基纤维素      10g
聚乙二醇             3g
蓖麻油              40g
乙醇                40g
将本发明的1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(1-吡唑基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁混合在一起并研磨，将得到的混合物用常规的冲(R10mm)制成供糖包衣的片状。将由此得到的药片用由羟丙甲基纤维素、聚乙二醇6000、蓖麻油和乙醇组成的膜包衣剂包衣以制备膜包衣片。药物制剂-2的实施例
1-苄基-6-氯-2-{1-异丙基-(四唑-5-基)甲基-
3,4-四氢-2(1H)-(喹啉酮-6-基)
(quinolinon-6-yl)氨基羰基}苯并咪唑
                          150.0g
枸橼酸                      1.0g
乳糖                       33.5g
磷酸二钙                   70.0g
Pluronic F-68              30.0g
十二烷基硫酸钠             15.0g
聚乙烯吡咯烷酮             15.0g
聚乙二醇(Carbowax 1500)     4.5g
聚乙二醇(Carbowax 6000)    45.0g
玉米淀粉                   30.0g
干燥硬脂酸钠                3.0g
干燥硬脂酸镁                3.0g
乙醇                        适量
将本发明的1-苄基-6-氯-2-{1-异丙基-(四唑-5-基)甲基-3,4-四氢-2(1H)-喹啉酮-6-基氨基羰基}苯并咪唑、枸橼酸、乳糖、磷酸二钙、环氧乙烷-环氧丙烷的嵌段共聚物(Pluronic)F-68和十二烷基硫酸钠混合在一起。
将得到的混合物通过60号筛，得到的过筛混合物在潮湿的条件下用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和6000的乙醇溶液制粒。加入乙醇时，粒状产物有时会形成膏状的团。然后，向其中加入玉米淀粉并将所述混合物继续进行混合，直至形成均匀颗粒。将颗粒通过10号筛，然后将过筛的颗粒置于盘中，在100的烘箱中干燥12至14小时。将干燥后的颗粒通过16号筛，然后向干燥颗粒中加入干燥的十二烷基硫酸钠和干燥的硬脂酸镁。将干燥颗粒的全部混合物混合均匀，用压片机压成所需片状，作为包衣片的片芯部分。
将上述的片芯部分用漆处理，将其表面用滑石粉包衣以防止吸潮。将处理过的片芯部分的表面进一步用初级包衣层包衣，随后用漆包衣，使它们在表面具有足够的层数以制备口服用包衣片。为了将药片的片芯部分制成完整的球状并使处理过的表面光滑，将包衣片进一步用初级包衣层和光滑包衣层包衣。将包衣片进行着色包衣，直至得到所需的表面颜色。包衣片干燥后，将其表面磨光以使它们具有均一光泽。药物制剂-3的实施例
1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(咪唑-1-
基)丙基]吲哚-5-基氨基羰
基}苯并咪唑                  5.0g
聚乙二醇(M.W.4000)           0.3g
氯化钠                       0.9g
聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸     0.4g
酯
偏亚硫酸氢钠                 0.1g
对羟苯甲酸甲酯               0.18g
对羟苯甲酸丙酯               0.02g
注射用蒸馏水                10.0ml
将上述对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、偏亚硫酸氢钠和氯化钠在80℃、搅拌下溶于半数体积的上述蒸馏水中。将得到的溶液冷却至40℃，然后按如下顺序依次将本发明的有效成分1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(咪唑-1-基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯溶于上述溶液。然后向得到的溶液中加入剩余体积的注射用蒸馏水以将注射用组合物的最终体积调至预定体积，然后用适当的滤纸无菌过滤进行灭菌，以制备注射用制剂。参考实施例1
在0至25℃下，向含有20g2-苄氨基-4-氯苯胺的100ml乙酸溶液中加入15ml O-甲基-三氯乙酰亚胺化物(imidate)，混合物在室温下搅拌3小时。然后向反应混合物中加入水，析出的结晶通过过滤进行收集，得到29.6g浅棕色粉末状1-苄基-6-氯-2-三氯甲基-苯并咪唑。1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:5.94(2H,s),7.04(2H,d,J=6.5Hz),7.25-7.5(5H,m),7.88(1H,d,J=9.0Hz).参考实施例2
将含有5g 1-苄基-6-氯-2-三氯甲基-苯并咪唑和7.7g碳酸钾的五十(50)ml甲醇悬浮液加热回流24小时。将反应混合物过滤后减压蒸除溶剂，得到的残余物溶于氯仿，滤除不溶物后蒸除溶剂，得到4.7g棕色油状1-苄基-6-氯-2-三甲氧甲基苯并咪唑。将所述油状物溶于50ml丙酮，加入1g对甲苯磺酸，混合物回流2小时，减压蒸除溶剂。将得到的残余物溶于氯仿，溶液用水、碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残余物用二异丙醚-乙酸乙酯重结晶，得到2.84g淡棕色粉末状1-苄基-6-氯苯并咪唑-2-甲酸甲酯产物。
熔点：184-186℃。参考实施例3
向4.4g 5-硝基-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)-吲哚中加入200ml二甲基甲酰胺，然后加入0.15g 10％钯炭并在65℃、4kg/cm2的压力下氢化7小时。反应结束后，将反应混合物过滤，减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：3％甲醇/二氯甲烷)，得到3.4g棕色针状结晶状5-氨基-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)-吲哚。1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
  2.16-2.28(2H,m),3.73(2H,t,J=7Hz),4.12
  (2H,t,J=7Hz),6.28(1H,d,J=3Hz),6.64-
  6.69(1H,m),6.9(1H,d,J=2Hz),7.11-7.14
  (2H,m),7.7-7.73(2H,m),7.82-7.86(2H,m).通过使用适当的起始原料，并通过与参考实施例3所用的相似方法，制得参考实施例15-22、26-33、47和49的化合物。参考实施例4
向2.3g氢化锂铝中加入100ml四氢呋喃，在搅拌的条件下，向其中逐渐加入6g 5-氰基-1-[3-(2-异丙基-咪唑-1-基)丙基]吲哚。将混合物回流4小时，在证实反应结束后，在冷却至0℃的条件下，向其中逐渐加入2.3ml水、2.3ml10％氢氧化钾水溶液和7ml水。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用硅藻土过滤，蒸除溶剂，得到5.3g黄色油状5-氨甲基-1-[3-(2-异丙基-咪唑-1-基)丙基]吲哚产物。1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
  1.22(6H,d,J=7Hz),2.3-2.4(2H,m),
  2.7-2.8(2H,m),3.81(2H,t,J=7.5Hz),
  3.95(2H,s),4.16(2H,t,J=7Hz),
  6.51(1H,d,J=3Hz),6.77(1H,d,J=1.5Hz),
  6.98-7.04(2H,m),7.19(2H,s),
  7.57(1H,s).
通过使用适当的起始原料，并通过与参考实施例4所用的相似方法，制得下表1所示的参考实施例5的化合物。
              表1   R3-(A)n-R20参考实施例号     R20   -(A)n-         R3              晶形参考实施例6
将1.5克5-硝基吲哚溶于70ml二甲基甲酰胺，然后向其中加入370mg氢化钠(油溶液)，混合物在氮气流的条件下、在65℃搅拌1小时。在冷却至0℃的条件下，加入1.63g 5-氯甲基-1-异丙基-1,2,3,4-四唑，反应混合物在室温下搅拌4.5小时。反应结束后，向反应混合物中加入水，析出的晶体通过过滤进行收集并水洗。将晶体溶于二氯甲烷，溶液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷→3％甲醇/二氯甲烷)，得到2.3g黄色粉末状1-(1-异丙基-1,2,3,4-四唑-5-基甲基)-5-硝基吲哚。1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
   1.35(6H,d,J=6.5Hz),4.37-4.47(1H,m),
   5.70(2H,s),6.79-6.81(1H,m),
   7.27-7.30(1H,m),7.48(1H,d,J=9Hz),
   8.12-8.17(1H,m),8.59(1H,d,J=2Hz).
通过使用适当的起始原料，并通过与参考实施例6所用的相似方法，制得下表2至8所示的参考实施例7至49的化合物。
         表2    R3-(A)n-R20参考实施例号R20      -(A)n-                 R3                晶形
表3    R3-(A)n-R20参考实施例号R20      -(A)n-             R3                 晶形
Figure C9619071700481
表4    R3-(A)n-R20参考实施例号 R20     -(A)n-               R3                 晶形
表5    R3-(A)n-R20参考实施例号 R20      -(A)n-                 R3            晶形
Figure C9619071700501
表6    R3-(A)n-R20参考实施例号 R20      -(A)n-                R3               晶形
表7    R3-(A)n-R20参考实施例号 R20     -(A)n-              R3                晶形
表8    R3-(A)n-R20参考实施例号 R20      -(A)n-             R3               晶形上述参考实施例中得到的化合物的NMR波谱数据如下所示。参考实施例5的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.60(2H,brs),4.07(2H,d,J=1Hz),
7.10-7.26(3H,m),7.36-7.39(1H,m),
7.65-7.68(1H,m)8.12(1H,brs).参考实施例7的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.2-2.4(2H,m),4.20(2H,t,J=7.5Hz),4.29
(2H,t,J=7.5Hz),6.44(1H,d,J=3Hz),6.77
(1H,d,J=3Hz),7.0-7.2(2H,m),7.35-7.45
(2H,m),7.5-7.75(3H,m),7.97-8.02(1H,m),
8.58(1H,d,J=2Hz).参考实施例8的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.4-2.5(2H,m),3.86(3H,s),
4.07-4.13(4H,m),6.47(1H,t,J=2.5Hz),
6.69(1H,d,J=3.5Hz),6.83-6.88(1H,m),
7.01(1H,d,J=3Hz),7.07-7.18(4H,m),
8.06(1H,dd,J=2.5Hz,9Hz),
8.59(1H,d,J=2.5Hz).参考实施例9的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.2-2.3(2H,m),3.97(2H,t,J=6Hz),
4.46(2H,t,J=7Hz),6.77(1H,d,J=3Hz),
7.23-7.27(1H,m),7.37-7.51(3H,m),
7.67-7.72(2H,m),7.98(1H,dd,J=2Hz,9Hz),
8.57(1H,d,J=2Hz).参考实施例10的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.25-2.35(2H,m),4.07(2H,t,J=6Hz),
4.48(2H,t,J=7Hz),6.78(1H,d,J=3Hz),
7.07-7.19(2H,m),7.61-7.78(4H,m),
8.0(1H,dd,J=2Hz,9Hz),
8.58(1H,d,J=2Hz).参考实施例11的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.57(6H,d,J=6.5Hz),2.2-2.3(2H,m),
2.89(2H,t,J=7Hz),3.08(2H,t,J=9Hz),
3.44(2H,t,J=7Hz),3.67(2H,t,J=9Hz),
4.4-4.6(1H,m),6.24(1H,d,J=9Hz),
7.85-7.9(1H,m),7.99-8.03(1H,m).参考实施例12的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
1.9-2.0(2H,m),3.01(2H,t,J=8.5Hz),
3.37(2H,t,J=9Hz),3.66(4H,m),
6.51(1H,d,J=9Hz),7.78-7.96(6H,m).参考实施例13的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.0-2.1(2H,m),3.02(2H,t,J=8.5Hz),
3.25(2H,t,J=7.5Hz),3.62(2H,t,J=8.5Hz),
3.74(3H,s),4.21(2H,t,J=7Hz),
6.30-6.35(2H,m),6.73-6.78(1H,m),
7.05(1H,d,J=2.5Hz),7.32(1H,d,J=3Hz),
7.38(1H,d,J=9Hz),7.80 (1H,s),
7.90-7.95(1H,m).参考实施例14的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.0-2.1(2H,m),3.02(2H,t,J=8.5Hz),
3.27(2H,t,J=7.5Hz),3.62(2H,t,J=9Hz),
4.26(2H,t,J=7Hz),6.34(1H,d,J=9Hz),
6.44-6.45(1H,m),6.98-7.15(2H,m),
7.38(1H,d,J=3Hz),7.48-7.56(2H,m),
7.80(1H,d,J=2.5Hz),7.93(1H,dd,
J=2.5Hz,9Hz).参考实施例15的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.35-2.45(2H,m),4.00-4.11(4H,m),
6.33-6.34(1H,m),6.52(1H,d,J=3Hz),
6.64-6.68(1H,m),6.94-7.22(7H,m),
7.64(1H,d,J=7.5Hz).参考实施例16的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.35-2.45(2H,m),3.85(3H,s),
3.99-4.07(4H,m),6.33(1H,d,J=3Hz),
6.43(1H,d,J=3Hz),6.64-6.68(1H,m),
6.83-6.88(1H,m),6.94-6.97(2H,m),
7.01-7.04(2H,m),7.10-7.13(2H,m).参考实施例17的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.25-2.35(2H,m),3.4-3.6(2H,br),
3.85(2H,t,J=6Hz),4.30(2H,t,J=6.5Hz),
6.28-6.30(1H,m),6.62-6.66(1H,m),
6.92-6.97(2H,m),7.0-7.15(3H,m),
7.23-7.26(1H,m),7.33-7.39(1H,m)参考实施例18的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.3-2.4(2H,m),3.3-3.7(2H,br),
3.89(2H,t,J=8Hz),4.38(2H,t,J=8Hz),
6.26(1H,d,J=3Hz),6.6-6.7(1H,m),
6.75-6.81(1H,m),6.91(1H,s),
7.0-7.1(2H,m),7.17-7.20(1H,m),
7.4-7.5(1H,m),7.58(1H,d,J=8Hz).参考实施例19的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.55(6H,d,J=6.5Hz),2.1-2.25(2H,m),
2.8-3.4(8H,m),4.51-4.62(1H,m),
6.2-6.6(3H,m)参考实施例20的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.92-2.04(2H,m),2.6-3.5(8H,brm),
3.83(2H,t,J=7Hz),6.3-6.6(3H,m),
7.67-7.86(4H,m).参考实施例21的化合物
1H-NMR(250MHz,CDC13)δppm:
2.0-2.2(2H,m),2.8-3.0(4H,m),
3.19(2H,t,J=8Hz),3.86(3H,s),
4.25(2H,t,J=6.5Hz),6.2-6.3(1H,m),
6.4-6.5(2H,m),6.57(1H,s),
6.84-6.88(1H,m),7.08-7.11(2H,m),
7.26(1H,t,J=5Hz).参考实施例22的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.1-2.2(2H,m),2.8-3.0(4H,m),
3.20(2H,t,J=8Hz),4.29(2H,t,J=7Hz),
6.2-6.3(1H,m),6.4-6.6(3H,m),
7.1-7.3(3H,m),7.38(1H,d,J=8Hz),
7.64(1H,d,J=7.5Hz).参考实施例23的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.22(6H,d,J=7Hz),2.3-2.4(2H,m),2.7-2.8
(2H,m),3.81(2H,t,J=7.5Hz),3.95(2H,s),
4.16(2H,t,J=7Hz),6.51(1H,d,J=3Hz),
6.77(1H,d,J=1.5Hz),6.98-7.04(2H,m),
7.19(2H,s),7.57(1H,s).参考实施例24的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.23-2.33(2H,m),3.45(2H,t,J=6Hz),
4.38(2H,t,J=6.5Hz),6.60(1H,d,J=3.5Hz),
7.2(1H,s),7.44(2H,d,J=1Hz),
7.98(1H,t,J=1Hz).参考实施例25的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.6-2.7(2H,m),2.8-2.9(2H,m),
3.55(2H,brs),4.4-4.6(2H,m),
5.1-5.3(2H,m),5.8-6.0(1H,m),
6.5-6.6(2H,m),6.8-6.9(1H,m).参考实施例26的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.36-2.46(2H,m),3.3-3.7(2H,br),
4.0-4.1(4H,m),6.2-6.4(2H,m),
6.6-6.7(1H,m),6.93(1H,d,J=2Hz),
7.0-7.1(2H,m),7.30(1H,d,J=2Hz),
7.56(1H,d,J=1.5Hz).参考实施例27的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.4-2.6(2H,m),3.1-3.8(2H,br),
4.1-4.3(4H,m),6.33(1H,d,J=3Hz),
6.68(1H,dd,J=8.5Hz,2Hz),6.9-7.1(3H,m),
7.97(2H,d,J=12Hz).参考实施例28的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.0-2.1(2H,m),2.85-2.9(4H,m),
3.19(2H,t,J=9Hz),4.11(2H,t,J=7Hz),
6.25(1H,d,J=8Hz),6.45-6.5(1H,m),
6.5-6.6(1H,m),6.93(1H,s),7.08(1H,s),
7.49(1H,s).参考实施例29的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.7-2.0(4H,m),2.2-2.4(2H,m),
2.5-2.7(4H,m),2.9-3.0(4H,m),
3.01(2H,t,J=7Hz),3.24(2H,t,J=8Hz),
6.37(1H,d,J=8Hz),6.4-6.5(1H,m),
6.56(1H,s),7.3-7.4(3H,m),
7.52(2H,d,J=7Hz).参考实施例30的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.43(6H,d,J=6.5Hz),2.4-2.5(2H,m),
2.59(2H,t,J=8Hz),4.1-4.2(1H,m),
4.29(2H,t,J=6.5),6.3(1H,d,J=2.5Hz),
6.62-6.66(1H,m),6.92-7.03(3H,m).参考实施例31的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.25(6H,d,J=6.5Hz),4.2-4.3(1H,m),
5.57(2H,s),6.4(1H,d,J=3Hz),
6.64-6.69(1H,m),6.9(1H,d,J=2Hz),
6.99(1H,d,J=3Hz),7.1(1H,d,J=8.5Hz).参考实施例32的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.16-2.28(2H,m),3.73(2H,t,J=7Hz),
4.12(2H,t,J=7Hz),6.28(1H,d,J=3Hz),
6.64-6.69(1H,m),6.9 (1H,d,J=2Hz),
7.11-7.14(2H,m),7.7-7.73(2H,m),
7.82-7.86(2H,m).参考实施例33的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.35-2.5(8H,m),4.0-4.1(4H,m),
6.35(1H,d,J=2.5Hz),6.67-6.70(1H,m),
6.96-7.06(4H,m),7.57(1H,s),
7.70(1H,s).参考实施例34的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.5-1.7(1H,br),1.76-1.87(4H,m),
2.1-2.2(2H,m),2.43-2.5(4H,m),
2.7-2.8(2H,m),3.08(2H,t,J=8.5Hz),
3.33(2H,t,J=7Hz),3.68(2H,t,J=8.5Hz),
6.32(1H,d,J=9Hz),7.2-7.4(3H,m),
7.52(2H,d,J=7HZ),7.88(1H,s),
8.02-8.06(1H,m).参考实施例35的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.1-2.18(2H,m),3.09(2H,t,J=8.5Hz),
3.20(2H,t,J=7Hz),3.59(2H,t,J=8.5Hz),
4.07(2H,t,J=7Hz),6.17(1H,d,J=9Hz),
6.92(1H,t,J=1.5Hz),7.12(1H,s),
7.48(1H,s),7.91(1H,s),
8.02-8.06(1H,m).参考实施例36的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.1-2.2(2H,m),3.61(2H,t,J=7Hz),
4.36(2H,t,J=7Hz),6.75(1H,d,J=2.5Hz),
7.71-7.76(2H,m),7.8-7.9(4H,m),
7.99-8.04(1H,m),8.55(1H,d,J=2Hz).参考实施例37的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.18-2.29(2H,m),3.57(2H,t,J=6.5Hz),
4.40(2H,t,J=7Hz),6.78(1H,d,J=3Hz),
7.62-7.73(2H,m),8.02-8.06(1H,m),
8.57(1H,d,J=2Hz).参考实施例38的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.40-2.51(2H,m),4.11(2H,t,J=6.5Hz),
4.19(2H,t,J=7Hz),6.31(1H,t,J=2Hz),
6.69-6.71(1H,m),7.24-7.34(3H,m),
7.59(1H,d,J=1.5Hz),8.08-8.13(1H,m),
8.59(1H,d,J=2Hz).参考实施例39的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.2-2.4(2H,m),4.19(2H,t,J=7Hz),
4.32(2H,t,J=7Hz),6.77(1H,d,J=3Hz),
7.65-7.68(2H,m),7.99-8.06(2H,m),
8.50(1H,s),8.58(1H,d,J=2Hz).参考实施例40的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.0-2.1(2H,m),3.09(2H,t,J=8Hz),
3.4-3.5(2H,m),3.6-3.7(4H,m),
6.33-6.38(1H,m),7.89(1H,s),
8.03-8.08(1H,m).参考实施例41的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.5(6H,d,J=6.5Hz),2.4-2.6(2H,m),
2.68(2H,t,J=6.5Hz),4.3-4.4(1H,m),
4.47(2H,t,J=6.5Hz),6.71(1H,d,J=3Hz),
7.2-7.3(2H,m),8.0-8.1(1H,m),
8.59(1H,d,J=2Hz).参考实施例42的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.35(6H,d,J=6.5Hz),4.37-4.47(1H,m),
5.70(2H,s),6.79-6.81(1H,m),
7.27-7.30(1H,m),7.48(1H,d,J=9Hz),
8.12-8.17(1H,m),8.59(1H,d,J=2Hz).参考实施例43的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.33(3H,s),2.37(3H,s),
2.45-2.56(2H,m),4.09-4.20(4H,m),
6.74(1H,d,J=3Hz),6.94(1H,s),
7.15-7.21(2H,m),7.58(1H,s),
7.72(1H,s),8.05-8.09(1H,m),
8.60(1H,d,J=2Hz).参考实施例44的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.22(6H,d,J=7Hz),2.3-2.4(2H,m),
2.6-2.8(1H,m),3.84(2H,t,J=7Hz),
4.19(2H,t,J=7Hz),6.63(1H,d,J=3Hz),
6.78(1H,d,J=1.5Hz),7.01(1H,d,J=1.5Hz),
7.16(1H,d,J=3.5Hz),7.2-7.3(1H,m),
7.4-7.5(1H,m),8.0(1H,s).参考实施例45的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.1-2.2(2H,m),3.5-3.7(6H,m),
4.2-4.3(2H,m),6.63(1H,d,J=9Hz),
7.67(1H,d,J=2.5Hz),7.78-7.87(1H,m).参考实施例46的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.1-2.2(2H,m),3.3-3.4(4H,m),
4.06(2H,t,J=6.5Hz),4.23(2H,t,J=4.5Hz),
6.42(1H,d,J=9Hz),6.95(1H,s),
7.13(1H,s),7.50(1H,s),7.67(1H,d,
J=2.5Hz),7.78(1H,d,J=2.5Hz,9Hz).参考实施例47的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.0-2.1(2H,m),3.1-3.2(4H,m),
4.04(2H,t,J=7Hz),4.22(2H,t,J=4.5Hz),
6.2-6.3(2H,m),6.35-6.45(1H,m),
6.93(1H,s),7.09(1H,s),7.49(1H,s).参考实施例48的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.0-2.1(2H,m),3.4-3.5(4H,m),
3.78(2H,t,J=7Hz),4.25(2H,t,J=4.5Hz),
6.56(1H,d,J=9Hz),7.64(1H,d,J=2.5Hz),
7.73-7.88(5H,m).参考实施例49的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.95-2.04(2H,m),3.17-3.23(4H,m),
3.77(2H,t,J=7Hz),4.22(2H,t,J=4.5Hz),
6.2-6.24(2H,m),6.5-6.55(1H,m),
7.7-7.74(2H,m),7.83-8.02(2H,m).参考实施例50
向926mg 5-甲氧基吲哚中加入30ml二甲基甲酰胺和230mg氢化钠(油溶液)，将该混合物在氮气流下于60℃搅拌1小时。然后向反应混合物中加入1.5g 1-(3-氯丙基)-5-硝基吲哚，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在60℃下继续搅拌5.5小时，然后向其中加入水，析出的晶体通过过滤进行收集，水洗。将洗涤过的晶体进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷)，得到1.8g黄色粉末状1-[3-(5-甲氧基吲哚-1-基)丙基]-5-硝基吲哚产物。
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.4-2.5(2H,m),3.86(3H,s),
4.07-4.13(4H,m),6.47(1H,t,J=2.5Hz),
6.69(1H,d,J=3.5Hz),6.83-6.88(1H,m),
7.01(1H,d,J=3Hz),7.07-7.18(4H,m),
8.06(1H,dd,J=2.5Hz,J=9Hz),
8.59(1H,d,J=2.5Hz).
通过使用适当的起始原料，并通过与参考实施例50所用的相似方法，制得上述参考实施例7、9、10、12-18、20-23、26-29、32-36、38、39、43、44和46-49的化合物。参考实施例51
向500ml含有26g 2-苄氨基-4-氯苯胺的乙醇溶液中加入45.7g聚合物形式(45-50％甲苯溶液)的乙醛酸乙酯，随后加入28.4g碘并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。然后向其中加入27.8g硫代硫酸钠水溶液，析出的晶体经过滤收集，水和乙醇洗涤，干燥。得到26.1g浅棕色粉末状1-苄基-6-氯苯并咪唑-2-甲酸乙酯产物。
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.45(3H,t,J=7Hz),4.49(2H,q,J=7Hz),
5.85(2H,s),7.1-7.5(7H,m),
7.85(1H,d,J=8.5Hz).
通过使用适当的起始原料，并通过与参考实施例51所用的相似方法，制得上述参考实施例2的化合物。
实施例1A
将2.2g 1-苄基-6-氯苯并咪唑-2-甲酸甲酯和5.3g 1-[3-(2-异丙基咪唑-1-基)丙基]-5-氨甲基吲哚的混合物在80℃下搅拌1.5小时，在证实起始原料已消失后，将反应混合物溶于氯仿，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：3％甲醇/二氯甲烷)，然后加入富马酸并用二异丙醚-乙醇重结晶，得到4g浅黄色粉末状产物1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(2-异丙基咪唑-1-基)丙基]吲哚-5-基甲氨基羰基}苯并咪唑·富马酸盐。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
1.10(6H,d,J=7Hz),2.1-2.3(2H,m),
2.8-2.95(1H,m),3.88(2H,t,J=7.5Hz),
4.20(2H,t,J=7Hz),4.55(2H,d,J=6.5Hz),
5.98(2H,s),6.43(1H,d,J=3Hz),
6.62(2H,s),6.66(1H,d,J=1.5Hz),
7.10(1H,d,J=1.5Hz),7.15-7.38(10H,m),
7.53(1H,s),7.77(1H,d,J=8.5Hz),
7.84(1H,d,J=1.5Hz),9.57(1H,t,J=4Hz)
实施例1B
将130毫克氢化锂铝悬浮于70ml四氢呋喃中，然后向其中逐渐加入2.2g 6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在回流的条件下继续搅拌2小时，然后加入1g 1-苄基-6-氯苯并咪唑-2-甲酸甲酯，继续回流反应3小时。反应结束后，加入水和10％氢氧化钾水溶液，反应混合物用乙酸乙酯稀释并用硅藻土过滤，滤液用氯仿洗涤，减压蒸除溶剂。向得到的残余物中加入乙醇并加热，不溶物通过过滤进行收集并用二甲基甲酰胺重结晶，得到0.11g黄色粉末状1-苄基-6-氯-2-(3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-6-基氨基羰基)苯并咪唑产物。
Melting point:Higher than 290℃
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.44(2H,t,J=7Hz),2.87(1H,t,J=7Hz),
5.99(2H,s),6.83(1H,d,J=9Hz),
7.21-7.40(6H,m),7.57-7.6(1H,m),
7.72(1H,s),7.86-7.88(2H,m),
10.08(1H,s).实施例1C
向2.2g 5-氨基-1-[3-(1-异丙基-5-四唑基)丙基]吲哚中加入40ml甲苯，然后将该混合物在氮气氛围及甲醇-冰浴中冷却下搅拌。向该反应混合物中用注射器滴加4ml 2M三甲基铝的正己烷溶液，然后将反应混合物搅拌20分钟，在室温下继续搅拌1小时。向反应混合物中加入2.18克1-苄基-6-氯苯并咪唑-2-甲酸甲酯并在回流条件下搅拌5至6小时。然后，加入10％盐酸，析出的结晶经过滤收集。向结晶中加入水-氯仿，将该溶液用10％氢氧化钾水溶液调至碱性，然后用硅藻土过滤，氯仿层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤。将氯仿层用无水硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：3％甲醇/二氯甲烷)，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到2.27g黄色针状结晶产物1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(1-异丙基四唑-5-基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑。
熔点：190-191℃。
通过使用适当的起始原料，并通过与实施例1A至1C所用的相似方法，制得如下表9至33所示的实施例2至50的化合物。
                                   表9
实施例2
结构
晶型：褐色颗粒
重结晶
溶剂：乙酸乙酯
熔点：205-207℃
化合物形式：游离形式
实施例3
结构
晶型：淡黄色针状
重结晶
溶剂：甲醇
熔点：187-188℃
化合物形式：游离形式
                                  表10
实施例4
结构
Figure C9619071700721
晶型：淡黄色针状
重结晶
溶剂：乙醇
熔点：129-130℃
化合物形式：游离形式
实施例5
结构
Figure C9619071700722
晶型：无色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-乙醇
熔点：154-155℃
化合物形式：游离形式
                               表11
实施例6
结构
Figure C9619071700731
晶型：淡黄色针状
重结晶
溶剂：氯仿-乙酸乙酯
熔点：165-166℃
化合物形式：游离形式
实施例7
结构
Figure C9619071700732
晶型：淡黄色针状
重结晶
溶剂：甲醇-乙酸乙酯
熔点：196-197℃
化合物形式：游离形式
                                     表12
实施例8
结构
Figure C9619071700741
晶型：褐色颗粒
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：191-192℃
化合物形式：游离形式
实施例9
结构
Figure C9619071700742
晶型：淡褐色粉末状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-二异丙醚
熔点：194-195℃
化合物形式：游离形式
                                    表13
实施例10
结构
Figure C9619071700751
晶型：黄色颗粒
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：106-108℃
化合物形式：游离形式
实施例11
结构
Figure C9619071700752
晶型：黄色针状
重结晶
溶剂：氯仿
熔点：206-207℃
化合物形式：游离形式
                                 表14
实施例12
结构
晶型：黄色针状
重结晶
溶剂：二甲基甲酰胺-水
熔点：217-218℃
化合物形式：游离形式
实施例13
结构
Figure C9619071700762
晶型：淡黄色针状
重结晶
溶剂：二氯甲烷-正己烷
熔点：146-147℃
化合物形式：游离形式
                                     表15
实施例14
结构
Figure C9619071700771
晶型：无色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：178-179℃
化合物形式：游离形式
实施例15
结构
Figure C9619071700772
晶型：黄色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：190-191℃
化合物形式：游离形式
                              表16
实施例16
结构
晶型：淡黄色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯
熔点：229-231℃
化合物形式：游离形式
实施例17
结构
Figure C9619071700782
晶型：淡黄色粉末状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯
熔点：197-198℃
化合物形式：游离形式
                                表17
实施例18
结构
晶型：淡黄色粉末状
重结晶
溶剂：乙醇-二异丙醚
化合物形式：
实施例19
结构
Figure C9619071700793
晶型：黄色粉末状
重结晶
溶剂：甲醇-二异丙醚
熔点：189-190℃化合物形式：
                                表18
实施例20
结构
晶型：黄色针状
重结晶
溶剂：氯仿
熔点：186-187℃
化合物形式：游离形式
实施例21
结构
Figure C9619071700802
晶型：淡褐色粉末状
重结晶
溶剂：乙醇-乙酸乙酯
熔点：277℃
化合物形式：游离形式
                                 表19
实施例22
结构
Figure C9619071700811
晶型：黄色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-乙醇
熔点：155-156℃
化合物形式：游离形式
实施例23
结构
Figure C9619071700812
晶型：白色粉末状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯
熔点：160-161℃
化合物形式：游离形式
                                表20
实施例24
结构
Figure C9619071700821
晶型：黄色粉末状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-二氯甲烷
熔点：169-170℃
化合物形式：游离形式
实施例25
结构
Figure C9619071700822
晶型：淡黄色粉末状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：166-167℃
化合物形式：游离形式
                              表21
实施例26
结构
Figure C9619071700831
晶型：淡褐色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：156℃
化合物形式：游离形式
实施例27
结构
Figure C9619071700832
晶型：亮黄色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：157℃
化合物形式：游离形式
                                表22
实施例28
结构
Figure C9619071700841
晶型：黄色颗粒
重结晶
溶剂：二甲基甲酰胺-水
熔点：213-221℃
化合物形式：游离形式
实施例29
结构
Figure C9619071700842
晶型：亮黄色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：136-137℃
化合物形式：游离形式
                              表23
实施例30
结构
Figure C9619071700851
晶型：无色颗粒
重结晶
溶剂：乙酸乙酯
熔点：187-188℃
化合物形式：游离形式
实施例31
结构
Figure C9619071700852
晶型：白色无定形
化合物形式：盐酸盐
                                  表24
实施例32
结构
Figure C9619071700861
晶型：无色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：173-174℃
化合物形式：游离形式
实施例33
结构
晶型：黄色粉末状
重结晶
溶剂：乙醇-正己烷
熔点：153-155℃
化合物形式：游离形式
                                  表25
实施例34
结构
Figure C9619071700871
晶型：黄色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯
熔点：139-140℃
化合物形式：游离形式
实施例35
结构
Figure C9619071700872
化合物形式：游离形式
                                表26
实施例36
结构
晶型：黄色针状
化合物形式：游离形式
实施例37
结构
化合物形式：游离形式
                               表27
实施例38
结构
Figure C9619071700891
晶型：褐色固体
化合物形式：游离形式
实施例39
结构
Figure C9619071700892
晶型：淡黄色油状
化合物形式：游离形式
                               表28
实施例40
结构
Figure C9619071700901
晶型：黄色粉末状
化合物形式：游离形式
实施例41
结构
晶型：黄色粉末状
重结晶
溶剂：二甲基甲酰胺
熔点：高于290℃
化合物形式：游离形式
                                表29
实施例42
结构
Figure C9619071700911
晶型：黄色粉末状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：183-184℃
化合物形式：游离形式
实施例43
结构
Figure C9619071700912
晶型：淡黄色粉末状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯
熔点：195℃
化合物形式：游离形式
                                  表30
实施例44
结构
晶型：黄色粉末状
重结晶
溶剂：乙醇
熔点：200-202℃
化合物形式：
Figure C9619071700922
实施例45
结构
Figure C9619071700923
晶型：无色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-乙醇
熔点：227-228℃
化合物形式：游离形式
                                  表31
实施例46
结构
晶型：淡褐色粉末状
重结晶
溶剂：氯仿-异丙醇
熔点：高于290℃
化合物形式：游离形式
实施例47
结构
晶型：亮黄色针状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-二异丙醚
熔点：146-148℃
化合物形式：游离形式
                               表32
实施例48
结构
Figure C9619071700941
晶型：黄色粉末状
重结晶
溶剂：乙酸乙酯-正己烷
熔点：175-176℃
化合物形式：游离形式
实施例49
结构
Figure C9619071700942
化合物形式：游离形式
                            表33
实施例50
结构
晶型：黄色无定形
化合物形式：游离形式
上述实施例中所得化合物的NME谱数据如下所示。
实施例18的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
1.10(6H,d,J=7Hz),2.1-2.3(2H,m),
2.8-2.95(1H,m),3.88(2H,t,J=7.5Hz),
4.20(2H,t,J=7Hz),4.55(2H,d,J=6.5Hz),
5.98(2H,s),6.43(1H,d,J=3Hz),6.62
(2H,s),6.66(1H,d,J=1.5Hz),7.10(1H,d,
J=1.5Hz),7.15-7.38(10H,m),7.53(1H,s),
7.77(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=1.5Hz),
9.57(1H,d,J=4Hz).实施例28的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
1.7-1.9(2H,m),2.89(2H,t,J=8Hz),3.07(2H,t,
J=7.5Hz),3.2-3.4(4H,m),5.99(2H,s),6.0-6.1
(1H,m),6.47(1H,d,J=8.5Hz),6.7-6.8(1H,m),
6.8-6.9(1H,m),7.2-7.5(7H,m),7.57(1H,s),
7.8-7.9(2H,m),8.0-8.1(1H,m)
实施例31的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.25-2.4(2H,m),2.9-3.1(2H,m),3.5-3.65
(2H,m),4.1-4.3(4H,m),5.97(2H,s),7.02
(1H,t,J=7.5Hz),7.11-7.43(9H,m),7.60-7.64
(2H,m),7.71-7.75(2H,m),7.81(1H,d,J=1.5Hz),
9.09(1H,s),9.25(1H,t,J=8Hz).
实施例35的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.2-2.35(2H,m),3.4-3.5(2H,m),4.3-4.4
(2H,m),6.05(2H,s),6.5-6.6(1H,m),7.1-7.2
(1H,m),7.2-7.5(9H,m),7.7-7.8(1H,m),8.1-8.2
(1H,m),9.62(1H,s).
实施例36的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.26(2H,m),3.75(2H,t,J=7Hz),
4.2(2H,t,J=7Hz),6.06(2H,s),6.48
(1H,d,J=3Hz),7.24-7.5(10H,m),
7.7-7.86(5H,m),8.07(1H,s),9.60(1H,s).
实施例37的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.26(3H,t,J=7Hz),4.15-4.3(2H,m),
4.84(2H,s),6.06(2H,s),6.56(1H,d,J=3Hz),
7.12(1H,d,J=3Hz),7.23-7.47(7H,m),7.75
(1H,d,J=8.5Hz),8.12(1H,s),9.62(1H,s).
实施例38的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.95-2.1(2H,m),2.92(2H,t,J=8.5Hz),
3.13(2H,t,J=7Hz),3.36(2H,t,J=8Hz),3.83
(2H,t,J=7.5Hz),6.02(2H,s),6.44(1H,d,
J=8.5Hz),7.25-7.33(7H,m),7.39(1H,d,
J=1.5Hz),7.52(1H,s),7.69-7.73(3H,m),
7.82-7.85(2H,m),9.40(1H,s).
实施例39的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
2.2-2.3(2H,m),3.10(2H,t,J=7Hz),
3.44(2H,t,J=6Hz),3.75-3.85(2H,m),
4.30(2H,t,J=6Hz),5.97(2H,s),7.03(1H,s),
7.12-7.37(10H,m),7.61-7.66(2H,m),
7.8-7.9(1H,m).实施例40的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.31(2H,brs),1.70-1.81(2H,m),
2.83(2H,t,J=7Hz),2.97(2H,t,J=8Hz),
3.12(2H,t,J=7.5Hz),3.36(2H,t,J=8Hz),
6.02(2H,s),6.45(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.32
(7H,m),7.38(1H,d,J=2Hz),7.53(1H,s),
7.71(1H,d,J=9Hz),9.43(1H,s).
实施例41的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
2.44(2H,t,J=7Hz),2.87(2H,t,J=7Hz),
5.99(2H,s),6.83(1H,d,J=9Hz),7.21-7.40
(6H,m),7.57-7.6(1H,m),7.72(1H,s),
7.86-7.88(2H,m),10.08(1H,s).
实施例46的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm
6.01(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),
7.22-7.41(7H,m),7.84-7.93(4H,m),
8.25(1H,s).
实施例49的化合物
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
1.9-2.1(2H,m),2.5-2.6(2H,m),2.8-3.0(2H,m),
3.6-3.8(2H,m),3.9-4.1(2H,m),5.99(2H,s),
7.1-7.5(7H,m),7.6-8.0(4H,m).实施例50的化合物
1H-NMR(250MHz,CDCl3)δppm:
1.9-2.1(2H,m),3.28-3.34(4H,m),
3.77(2H,t,J=7Hz),4.26(2H,t,J=4Hz),
6.01(2H,s),6.63(1H,d,J=9Hz),
7.11-7.40(9H,m),7.70-7.74(3H,m),
7.81-7.87(2H,m),9.34(1H,s).
实施例51
向0.66g 1-苄基-6-氯-2-(吲哚-5-基氨基羰基)苯并咪唑中加入50ml二甲基甲酰胺，随后加入170mg氢化钠油溶液，所述混合物在氮气氛围下、在60℃搅拌1小时。在冷却至0℃的条件下，向反应混合物中加入0.14ml烯丙基溴，并在室温下搅拌过夜，然后向其中加入水并用乙酸乙酯提取，提取液用水及饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤过的提取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：10％正己烷/二氯甲烷)，乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到0.35g无色针状结晶状1-苄基-6-氯-2-(1-烯丙基吲哚-5-基氨基羰基)苯并咪唑。
熔点：154-155℃。
通过使用适当的起始原料，并通过与实施例51所用的相似方法，制得上述实施例3、4、6-8、10-20、22-29、31、33-40、42-45和47-50的化合物。
实施例52
向3.8g 1-苄基-6-氯-2-[1-(3-氯丙基)吲哚-5-基氨基羰基]苯并咪唑中加入100mg二甲基甲酰胺，随后加入1.4g 1H-1,2,3,4-四唑、2.2g碳酸钾和7.2g碘化钠，将该混合物加热并在100℃下搅拌2天。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取，提取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将洗涤过的提取液用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷=1/1)，将异构体分离后，经乙酸乙酯-正己烷重结晶得到1.1g无色针状结晶状1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(1,2,3,4-四唑-1-基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑(A)；经二氯甲烷-正己烷重结晶得到0.9g浅黄色针状结晶状1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(1,2,3,4-四唑-2-基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑(B)。
(A)的熔点：178-179℃
(B)的熔点：146-147℃
通过使用适当的起始原料，并通过与实施例52所用的相似方法，制得上述实施例3、4、6-8、10-12、17-20、23-29、31、33、34、36、38、40、43、44、47、48和50的化合物。
实施例53
向5g 1-苄基-6-氯-2-[1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)吲哚-5-基氨基羰基]苯并咪唑中加入100ml乙醇并搅拌，然后向其中加入0.5ml水合肼，混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温后，滤除白色结晶。向滤液中加入水，然后用10％氢氧化钾水溶液调至碱性。将该混合物用二氯甲烷提取，提取液用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂。得到的残余物用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到3.2g黄色粒状结晶状1-苄基-6-氯-2-[1-(3-氨丙基)吲哚-5-基氨基羰基]苯并咪唑。熔点：106-108℃。
通过使用适当的起始原料，并通过与实施例53所用的相似方法，制得上述实施例40的化合物。
实施例54
向0.29g烟酸中加入50ml二甲基甲酰胺，随后加入1.2g 1-苄基-6-氯-2-[1-(3-氨丙基)吲哚-5-基氨基羰基]苯并咪唑和0.7ml三乙胺，将该混合物在0℃冷却下搅拌。然后向其中加入溶于20ml二甲基甲酰胺的0.49g氰基膦酸二乙酯，将反应混合物在室温下搅拌1天。反应结束后，加入水，然后将全部混合物用乙酸乙酯提取，得到的提取液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤过的提取液用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(洗脱剂：2％甲醇/二氯甲烷)，用氯仿重结晶，得到1g黄色针状结晶状1-苄基-6-氯-2-{1-(3-吡啶-3-基羰基氨基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑。
熔点：206-207℃。
通过使用适当的起始原料，并通过与实施例54所用的相似方法，制得上述实施例9、12、28、33、34和47的化合物。
实施例55
向0.35g 1-苄基-6-氯-2-(3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮-6-基氨基羰基)苯并咪唑中加入30ml二氧六环和280mg 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌，将反应混合物加热回流。用薄层色谱方法确证反应的进程后，进一步加入少量2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌并加热回流1天。析出的结晶经过滤收集，用氯仿-异丙醇重结晶，得到浅棕色粉末状1-苄基-6-氯-2-[2(1H)-喹啉酮-6-基氨基基羰基}苯并咪唑产物。
熔点：高于290℃。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm:
6.01(2H,s),6.50(1H,d,J=9.5Hz),
7.22-7.41(7H,m),7.84-7.93(4H,m),
8.25(1H,s).
实施例56
将27.9g 1-苄基-6-氯苯并咪唑-2-甲酸乙酯、17.8g 1-[3-(咪唑-1-基)丙基]-5-氨基吲哚、8g甲醇钠和600ml甲苯的混合物在100℃下搅拌1.5小时。反应混合物冷却至室温，析出的结晶经过滤收集并用甲苯洗涤。将得到的结晶溶于500ml氯仿，然后加入100ml水并将混合物用硅藻土过滤。分离出氯仿层，经水洗涤后，将氯仿层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得到棕色油状产物。将该油状产物溶于甲醇，随后加入正己烷，析出的结晶经过滤收集，用甲醇重结晶并干燥。得到31.8g 1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(咪唑-1-基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑。
浅黄色针状结晶。
熔点：187-188℃。
通过使用适当的起始原料，并通过与实施例56所用的相似方法，制得上述实施例2和4-50的化合物。药理学实验(1)抑制cGMP PDE的活性的测定
从人血小板中分离PDE(磷酸二酯酶)并部分纯化、以及抑制cGMPPDE的活性的测定通过Hidaka等的方法〔生物化学和生物物理学报，Vol.429,(1976),485-497页〕进行。将从健康成人得到的血小板洗涤并悬浮于TRIS缓冲液中，然后将所述悬浮液进行离心分离，上清液用DEAE-纤维素处理并通过乙酸钠浓度梯度的方法将其分成FⅠ至FⅢ部分。将由此得到的FⅠ部分用作cGMP-PDE样品。用0.4μM的[3H]-cGMP测定抑制cGMP-PDE的活性。
结果列于如下的表34中。
           表34抑制cGMP-PDE的试验的化合物：         活性[IC50(μM)]
实施例2                   0.02
实施例3                   0.01
实施例4                   0.06
实施例9                   0.08
实施例11                  0.01
实施例20                  0.01
实施例21                  0.02
实施例25                  0.12
实施例28                ＜0.01
实施例31                  0.03
实施例32                  0.06
实施例33                  0.01
实施例41                  0.02
实施例42                  0.1
实施例44                  0.014
实施例46                ＜0.01
实施例47                ＜0.01(2)抑制大鼠A10细胞增殖活性的测定
试验通过修正的N.Morisaki的方法〔粥样硬化，Vol.71,(1988),165-171页〕进行。将大鼠A10细胞(购自Dainippon药物有限公司)以10000个细胞/孔的密度接种于24孔免疫板上，在10％FBS(胎牛血清)中孵育2天，为了使细胞进入休眠期，将细胞在不合血清的培养基中继续孵育2天。然后，向其中加入1％FBS以刺激细胞的增殖，同时加入试验化合物和0.5μCi/孔的[3H]-胸苷。在最终孵育开始后24小时的时刻测定细胞摄取的[3H]-胸苷的量，以表明合成的DNA的量。
试验结果列于如下的表35中。
                  表35
                  抑制大鼠A10细胞增
试验的化合物：    殖的活性[IC50(μM)]
实施例2                   0.4
实施例3                   0.5
实施例4                   0.3
实施例6                   0.66
实施例7                   0.49
实施例11                  0.97
实施例12                  0.69
实施例18                  0.48
实施例20                  0.85
实施例32                  0.24
实施例33                  1.27
实施例42                  0.95
实施例47                  0.67(3)抑制人成纤维细胞增殖活性的测定
与上述的抑制大鼠A10细胞增殖的活性相似，抑制人成纤维细胞(购自Dainippon药物有限公司)增殖的活性通过测量[3H]-胸苷的摄取量进行测定。使用实施例3、16、31、33、45和47的化合物进行试验，测得的IC50值分别是0.04μM、0.049μM、0.18μM、0.042μM、0.041μM、0.021μM。(4)抑制T细胞增殖活性的测定
试验通过“Current Protocol in Immunology”〔Coligan等编，(1991)〕第3章，12页(Willy Interscience,Inc.出版)中公开的方法进行。将Balb/c种雄性小鼠处死后，取出脾脏并将脾细胞在RPMI-1640培养液中制成悬浮液。将所述悬浮液用尼龙纤维筛过滤，并进行离心分离(1200rpm,5分钟)，向每个脾细胞的沉积物中加入5ml 0.15M的氯化铵、10mM碳酸氢钾、和0.1mMEDTA二钠盐(pH7.2)使细胞悬浮，悬浮液在37℃孵育5分钟。向悬浮液中加入适量RPMI-1640培养液，并将该混合物进行离心分离(1200rpm,5分钟)，将析出的细胞洗涤，在进一步重复洗涤两次后，将细胞悬浮于含有10％FBS(胎牛血清)的RPMI-1640培养液中。用血细胞计数器数出细胞的个数，然后用RPMI-10培养液进行稀释，制备含有细胞浓度为106/ml的悬浮液。将试验化合物溶于二甲基亚砜以制备2×10-2M的溶液，然后制备6个等级的10倍序列稀释液。将各10倍序列稀释液以10μl/孔的量(试验化合物的终浓度：10-9至10-4M)加入96孔组织培养板，以190μl/孔的量加入预先制备的细胞悬浮液。以10μl/孔的量加入40μg/ml的刀豆素A，在37℃、5％二氧化碳气体的条件下孵育2天。以10μl/孔的量加入20μCi/ml的[甲基-3H]胸苷，继续孵育过夜后，用细胞收集器将细胞收集到收集器的滤纸上。从收集器上剪下滤纸并置于小瓶中，然后加入5ml闪烁合剂(ACS-Ⅱ)，用液体闪烁计数器进行测量。使用实施例3的化合物作为试验化合物，IC50值为2μM。(5)抑制慢性接触性皮炎的活性的测定
由Kitagaki等所报道的抑制慢性接触性皮炎(与特应性皮炎相类似)的活性〔皮肤病科学杂志，Vol.8,(1994),54页〕用如下方法进行研究。将Balb/c种雄性小鼠的右侧耳廓用20μl 1％三硝基氯苯(TNCB)的丙酮溶液涂抹进行抗原致敏。抗原致敏7天后，将该右侧耳廓用20μl 1％TNCB丙酮溶液涂抹进行抗原诱导。每2天重复一次抗原诱导以诱导慢性接触性皮炎。在该试验中，进入接触性皮炎的慢性阶段时，右侧耳廓的厚度增加。将试验化合物溶于丙酮-甲醇(4∶1,v/v)，并从抗原诱导后的第24天起每日一次将20μl该溶液涂抹于右侧耳廓，持续2周。对照组以类似的方法仅涂抹溶剂。在给药期间，试验化合物的抗原诱导在给药前30分钟进行。给药后的第14天，用刻度厚度仪测量耳廓的厚度。
结果列于如下的表36中。
                       表36
实施例3的化合物 耳廓的厚度     抑制率
    的浓度(％) (10×μm)     (％)
    0(对照)0.10.31.0  137.1±6.2120.4±5.3105.0±7.264.5±1.6     -1223*53*
*与对照之间有显著性差异：
Dunnett’s试验p＜0.01
试验动物数：8(6)抑制TPA诱导的炎症的活性的测定
试验用修正的Carlson等的方法〔药物作用，Vol.26,(1989),319页〕进行。因此,向ICR种雌性小鼠的耳廓涂抹20μl浓度为200μg/ml的12-O-十四酰-佛波醇-13-乙酸酯(TPA)以诱导炎症。在涂抹TPA4小时后测量耳廓的厚度，以最终值的差别定义耳廓炎症。将试验化合物溶于丙酮-甲醇(4∶1,v/v)以制得1％的浓度。在涂抹TPA之前30分钟向耳廓涂抹20μl试验化合物的溶液。使用实施例3的化合物作为试验化合物，炎症以66％的比例得到抑制。(7)抑制大鼠肾小球膜细胞增殖活性的测定
根据F.Jaffer等的方法〔美国病理学杂志，Vol.135,(1989),261-269页〕收集肾小球膜细胞。在麻醉的条件下，将大鼠的肾脏无菌割离并切除肾髓质，然后将肾皮质在不锈钢筛(120目)上挤压。将通过筛的肾皮质部分置于另一个200目的筛子上并用PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤，保留在筛子上的部分被认为是肾小球。将该部分在RPMI1640培养液〔含有15％胎牛血清(FCS)、和5μg/ml胰岛素〕中孵育4周。将该部分再进行两次次代培养，残留的细胞被认为是可用于该试验的肾小球膜细胞。
抑制大鼠肾小球膜细胞增殖活性的测定根据M.B.Ganz等的方法〔美国生理学杂志，Vol.259,(1990),F269-F278页〕进行。
将2×104个/ml的肾小球膜细胞接种于培养板上(48孔，各孔的容量为0.5ml)，用RPMI1640培养液(含有15％FCS)孵育3天。将RPMI培养液用另一部分RPMI培养液(其中的FCS浓度减至0.5％)替换并继续孵育3天。然后，将RPMI培养液替换为另一部分含有同样的FCS浓度、并且加有溶于二甲基亚砜的试验化合物(二甲基亚砜的终浓度低于0.1％)和5ng/ml(终浓度)源于血小板的生长因子BB(PDGF-BB)的RPMI培养液。24小时后，加入1μCi/孔的[3H]-胸苷，继续孵育24小时。取出培养液的上清液，用闪烁计数器测定摄取到细胞内的[3H]-胸苷的量。测得使用实施例3的化合物作为试验化合物时的IC50值为0.79μM。

Claims (43)

1．由以下通式代表的苯并咪唑衍生物及其盐，
Figure C9619071700021
其中：
R1是氢原子或卤原子；
R2是苯基-低级烷基；
R3是选自吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基，2(1H)-喹啉基，3,4-二氢-2(1H)-喹啉基和3,4-二氢-1,4(2H)-苯并噁嗪基的杂环基团，所述杂环基团可以含有1至3个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中B是低级亚烷基；R4是具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5至11元饱和或不饱和单环或双环杂环基，其中所述杂环可以有1至3个选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基和氧基的取代基，或通式-NR5R6，其中R5和R6可相同或不同，可为氢原子、低级烷基、环烷基、吡啶羰基、具有1至3个低级烷基作为取代基的异噁唑基羰基、吡咯基羰基或可具有低级烷基作为取代基的氨基取代的低级烷基；另外R5和R6可彼此与相邻氮原子在有或没有其它氮原子或氧原子情况下结合形成5至6元饱和杂环；所述杂环可具有1至3个选自羟基和苯基的取代基；低级链烯基；低级烷氧羰基；氰基取代的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基；
A是低级亚烷基；
n是0或1。
2．权利要求1的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R3是吲哚基，该吲哚基可具有1至3个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中是低级亚烷基；R4是5至11元饱和或不饱和单环或双环杂环基，其上具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述杂环可以有1至3个选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基和氧基的取代基，或通式-NR5R6，其中R5和R6可相同或不同，可为氢原子、低级烷基、环烷基、吡啶羰基、具有1至3个低级烷基作为取代基的异噁唑基羰基、吡咯基羰基或氨基取代的可具有低级烷基作为取代基的低级烷基；另外R5和R6可彼此与相邻氮原子在有或没有其它氮原子或氧原子情况下结合形成5至6元饱和杂环；所述杂环可具有1至3个选自羟基和苯基的取代基；低级链烯基；低级烷氧羰基；氰基取代的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基。
3．权利要求1的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R3是二氢吲哚基，该二氢吲哚基可具有1至3个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中B是低级亚烷基；R4是5至11元饱和或不饱和单环或双环杂环基，其上具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述杂环可以有1至3个选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基和氧基的取代基，或通式-NR5R6，其中R5和R6可相同或不相同，可为氢原子、低级烷基、环烷基、吡啶羰基、具有1至3个低级烷基作为取代基的异噁唑基羰基、吡咯基羰基或氨基取代的可具有低级烷基作为取代基的低级烷基；另外R5和R6可彼此与相邻氮原子在有或没有其它氮原子或氧原子情况下结合形成5至6元饱和杂环；所述杂环可具有1至3个选自羟基和苯基的取代基；低级链烯基；低级烷氧羰基；氰基取代的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基。
4．权利要求1的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R3是1H-吲唑基，该1H-吲唑基可具有1至3个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中B是低级亚烷基；R4是5至11元饱和或不饱和单环或双环杂环基，其上具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述杂环可以有1至3个选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基和氧基的取代基，或通式-NR5R6，其中R5和R6可相同或不同，可为氢原子、低级烷基、环烷基、吡啶羰基、具有1至3个低级烷基作为取代基的异噁唑基羰基、吡咯基羰基或氨基取代的可具有一个低级烷基作为取代基的低级烷基；另外R5和R6可彼此与相邻氮原子在有或没有其它氮原子或氧原子情况下结合形成5至6元饱和杂环；所述杂环可具有1至3个选自羟基和苯基的取代基；低级链烯基；低级烷氧羰基；氰基取代的苯氧-低级烷氧；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基。
5．权利要求1的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R3是2(1H)-喹啉基或3,4-二氢-2(1H)-喹啉基，所述2(1H)-喹啉基或3,4-二氢-2(1H)-喹啉基可具有1至3个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中B是低级亚烷基；R4是5至11元饱和或不饱和单环或双环杂环基，其上具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述杂环可以有1至3个选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基和氧基的取代基，或通式-NR5R6，其中R5和R6可相同或不同，可为氢原子、低级烷基、环烷基、吡啶羧基、具有1至3个低级烷基作为取代基的异噁唑基羰基、吡咯基羰基或氨基取代的可具有低级烷基作为取代基的低级烷基；另外R5和R6可彼此与相邻氮原子在有或没有其它氮原子或氧原子情况下结合形成5至6元饱和杂环；所述杂环可具有1至3个选自羟基和苯基的取代基；低级链烯基；低级烷氧羰基；氰基取代的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基。
6．权利要求1的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R3是3,4-二氢-1,4-(2H)-苯并噁嗪基，该3,4-二氢-1,4-(2H)-苯并噁嗪基可具有1至3个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中B是低级亚烷基；R4是5至11元饱和或不饱和单环或双环杂环基，其上具有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述杂环可以有1至3个选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基和氧基的取代基，或通式-NR5R6，其中R5和R6可相同或不同，可为氢原子、低级烷基、环烷基、吡啶羰基、具有1至3个低级烷基作为取代基的异噁唑基羰基、吡咯基羰基或氨基取代的可具有一个低级烷基作为取代基的低级烷基；另外R5和R6可彼此与相邻氮原子在有或没有其它氮原子或氧原子情况下结合形成5至6元饱和杂环；所述杂环可具有1至3个选自羰基和苯基的取代基；低级链烯基；低级烷氧羰基；氰基取代的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基。
7．权利要求2的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是0。
8．权利要求2的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是1。
9．权利要求2的苯并咪唑衍生物，其中R1是卤原子；n是0。
10．权利要求2的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是卤原子；n是1。
11．权利要求3的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是0。
12．权利要求3的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是1。
13．权利要求3的苯并咪唑衍生物，其中R1是卤原子；n是0。
14．权利要求3的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是卤原子；n是1。
15．权利要求4的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是0。
16．权利要求4的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是1。
17．权利要求4的苯并咪唑衍生物，其中R1是卤原子；n是0。
18．权利要求4的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是卤原子；n是1。
19．权利要求5的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是0。
20．权利要求5的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是1。
21．权利要求5的苯并咪唑衍生物，其中R1是卤原子；n是0。
22．权利要求5的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是卤原子；n是1。
23．权利要求6的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是0。
24．权利要求6的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是氢原子；n是1。
25．权利要求6的苯并咪唑衍生物，其中R1是卤原子；n是0。
26．权利要求6的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R1是卤原子；n是1。
27．权利要求7至26任一权利要求的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R4所代表的5至11元饱和或不饱和单环或双环杂环基团为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、硫吗啉代、吡啶基、高哌嗪基、1,2,5,6-四氢吡啶基、噻吩基、喹啉基、1,4-二氢喹啉基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹诺酮、3,4-二氢喹诺酮、1,2,3,4-四氢喹啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑烷基、异喹啉基、喹唑啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2-二氢异喹啉基、喹喔啉基、肉啉基、2,3-二氮杂萘基、1,2,3,4-四唑基、1,2,4-***基、苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异苯并二氢吡喃基、吡唑基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并[b]呋喃基、苯并噻吩基、1-氮杂环庚基、4H-苯并吡喃基、1H-吲唑基、2-咪唑啉基、2-吡咯基、呋喃基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡喃基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、喹宁环基、1,4-苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪基、1,4-苯并噻嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、1,3-二硫-2,4-二氢萘基、四氢-1,3-噁嗪基、四氢噁唑基或1,4-二硫萘基。
28．权利要求7至26中任一项权利要求的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R4代表的杂环基团是咪唑基、吡唑基或1,2,4-***基。
29．权利要求7至26中任一权利要求的苯并咪唑衍生物或其盐，其中R4是通式-NR5R6基团其中R5和R6如权利要求1所定义。
30．权利要求1的化合物，其中所述化合物的1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(咪唑-1-基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑。
31．权利要求1的化合物，其中所述化合物的1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(N-环己基-N-甲基氨基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑。
32．权利要求1的化合物，其中所述化合物的1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(吡唑-1-基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑。
33．权利要求1的化合物，其中所述化合物的1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(1,2,4-***-1-基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑。
34．权利要求1的化合物，其中所述化合物的1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基羰基氨基)丙基}吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑。
35．权利要求1的化合物，其中所述化合物的1-苄基-6-氯-2-{1-[3-(4-苯基-4-羟基哌啶-1-基)丙基]吲哚-5-基氨基羰基}苯并咪唑。
36．权利要求1的化合物，其中所述化合物的1-苄基-6-氯-2-{4-[3-(吡啶-2-基羰基氨基)丙基]-3,4-二氢-1,4-(2H)-苯并噁嗪-7-基氨基羰基}苯并咪唑。
37．抑制cGMP PDE酶活性抑制细胞增殖、抑制胶原合成及分泌、免疫抑制及抗炎的药物组合物，其特征是含有权利要求1中的苯并咪唑衍生物或其盐作为活性成分。
38．一种制备通式(1)苯并咪唑衍生物的方法，将通式(2)苯并咪唑化合物与通式(3)胺反应，
Figure C9619071700081
其中R1、R2、R3、A和n如上权利要求1所定义。
39．一种制备通式(Ⅰb)苯并咪唑衍生物的方法，将通式(1a)化合物与通式(4)化合物反应，
Figure C9619071700082
其中R1、R2、A和n如上定义；R3a是如R3所定义的杂环，其具有1至2个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中B和R4是如上定义；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯环上有氰基作为取代基的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基，另外R3a为如R3定义的杂环基团，其在所述杂环上具有-NH-基团：
R3b是如R3所定义的杂环，其具有1至2个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中B和R4是如上定义；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯环上有氰基作为取代基的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基，另外R3b为如R3定义的杂环基团，其在所述杂环上具有通式-N(R7)-基团，R7是通式-B-R4基团，其中B和R4是如上定义；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯环上有氰基作为取代基的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基；
R7如上定义；
X是卤原子，低级烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基。
40．一种制备通式(1d)苯并咪唑衍生物的方法，将通式(1c)化合物与通式(5)化合物反应，
其中R1、R2、A和n如上定义；R3c是如R3所定义的杂环，其具有1至2个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中B和R4是如上定义；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯环上有氰基作为取代基的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基，另外R3c为如R3定义的杂环基团，其在所述杂环上具有-N(R9)-基团，其中R9是卤素取代的低级烷基，
R3d是如R3所定义的杂环，其具有1至2个选自如下基团的取代基：通式-B-R4基团，其中B和R4是如上定义；低级链烯基；低级烷氧羰基；苯环上有氰基作为取代基的苯氧-低级烷基；卤素取代的低级烷基；低级烷氧羰基-取代的低级烷基，另外R3d为如R3定义的杂环基团，其在所述杂环上具有通式-N(R10)-基团，其中R10是通式-B-R4基团，其中B和R4是如上定义；或者在苯环上有氰基作为取代基的苯氧-低级烷基；
R8是通式-R4a，其中R4a是如R4定义的杂环基团，在所述杂环上至少有一个通式-N＜基团或者通式-NR5R6，其中R5和R6如上定义；或者在苯环上有氰基作为取代基的苯氧基。
41．一种制备通式(1f)苯并咪唑衍生物的方法，在适当溶剂中将通式(1e)化合物和肼反应；或者将化合物(1e)水解，
其中R1、R2、A和n如上定义；R3e如R3所定义的一个杂环，其在所述杂环上具有与氮原子相连的邻苯二甲酰亚胺取代的低级烷基；
R3f是如R3所定义的一个杂环，其在所述杂环上具有与氮原子相连的氨基取代的低级烷基。
42．一种制备通式(1g)苯并咪唑衍生物的方法，将通式(1f)化合物与通式(6)化合物反应；或者与通式(7)化合物反应，
其中R1、R2、A、n和R3f如上定义；R3g是如R3所定义的一个杂环，其在所述杂环上具有与氮原子相连的烷氨基-NR5aR11取代的低级烷基；R5a是氢原子、低级烷基、环烷基或具有低级烷基作为取代基的氨基取代的低级烷基；R11是低级烷基，环烷基或具有低级烷基作为取代基的氨基取代的低级烷基；X如上定义；R12和R13分别是氢原子或低级烷基。
43．一种制备通式(1h)苯并咪唑衍生物的方法，将通式(1f)化合物与通式(8)化合物反应；或者与通式(9)化合物反应，
Figure C9619071700111
其中R1、R2、A、n和R3f如上定义；R3h是如R3所定义的一个杂环，其在所述杂环上具有与氮原子相连的烷氨基-NR5bR14取代的低级烷基，其中R5b是氢原子，吡啶羰基，可具有1-3个低级烷基作取代基的异噁唑羰基或吡咯羰基；R14是吡啶羰基，具有1至3个低级烷基作为取代基的异噁唑羰基或吡咯羰基。
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