CN104661661A - 抗白癣菌症外用液剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有抗白癣菌活性、且具有高指甲透过性的外用液剂。该外用液剂用于白癣菌症的预防或治疗，含有成膜剂和通式(I)所示的化合物或其盐，式(I)中，R1表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；R2表示氢原子、C1-6烷基、卤素、-COO(C1-6烷基)或(CH2)1-3COOR(R表示氢原子或C1-6烷基)；R3表示氢原子、C1-6烷基、氨基、三氟甲基或OR(R表示氢原子或C1-6烷基)；R4表示羟基；R5表示氢原子、C1-6烷基、羟基或卤素；R6表示氢原子、C1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、羟基C1-6烷基、-CONRaRb、-COO(C1-6烷基)、-COOH、-(CH2)1-3COOR或ORa(R表示氢原子或C1-6烷基，Ra及Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基)；R7表示氢原子、C1-6烷基、-OR(R表示氢原子或C1-6烷基)或卤素；R8表示氢原子、C1-6烷基、羟基、氨基或硝基。

Description

抗白癣菌症外用液剂
技术领域
本发明关于以适合作为抗白癣菌剂的新的2-(1H-吡唑-1-基)苯酚衍生物或其制药学上可接受的盐作为有效成分用于白癣菌症的预防或治疗的外用液剂。
背景技术
真菌症为起因于真菌感染人类或动物的疾病。就人类的代表性真菌症而言，已知有念珠菌所引起的念珠菌症、隐球菌所引起的隐球菌病、曲霉菌所引起的曲霉菌病、接合菌所引起的接合菌病、白癣菌所引起的皮肤丝状菌症(白癣)等(病原真菌及真菌症(南山堂、改订2版)，p42-45；非专利文献1)。
作为真菌症的病原菌之一的白癣菌为引起白癣的皮肤丝状菌，具有角质分解能力的性质。通过此种能力，可侵入皮肤、指甲、毛发而引起白癣(病原真菌及真菌症(南山堂、改订2版)，p184-187；非专利文献2)。
在日本，指甲白癣是由被称为指甲真菌症的病原菌的90％以上的皮肤丝状菌所引起的指甲的疾病，为伴随指甲的混浊、肥厚、破坏、变形等症状的疾病。现在，已知日本人每10人中有1人，即约有1200万名患者。其为多发于高龄者的疾病，除了担心今后患者数进一步增加外，也有糖尿病患者容易罹患该症的报告，并指出有引起严重并发症的可能性。
现在在日本作为指甲真菌症的治疗方法，只认可抗真菌剂(伊曲康唑及特比萘芬等)的内服药。但是，内服的抗真菌剂被指出有药物相互作用、肝功能障碍、长期给药所引起的副作用。此外，指甲白癣罹患率高的高龄者、糖尿病患者等大多服用多种药剂，所以难以为了治疗指甲白癣而经口给药抗真菌药的情况颇多(Br.J.of Dermatol.,vol.139(4),p665,1998年；非专利文献3)。
从外用抗白癣菌剂来看，为了使外用的抗白癣菌剂发挥药效，除了药物本身要具有强的抗白癣菌活性以外，还需要使药物浓度在感染部位的表皮角质层和指甲达到高的水平。但是，通常的皮肤真菌症所使用的外用抗真菌剂，不能在指甲角质或内部、指甲根部达到充分的浓度，因此，无法得到充分的效果。
在海外，含阿莫罗芬或环吡酮胺的外用指甲涂剂已被认可并被使用。但是这些对指甲的浸透性非常低，无法期待进一步透过达到指甲母细胞。
因此，作为指甲白癣等白癣菌症的外用液剂方面，不只要有强的抗白癣菌活性，亦必须对指甲有高透过性，但尚未出现此种外用液剂。
另一方面，作为具有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚骨架的化合物，已知有在吡唑环的3位及5位具有甲基的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚(武田研究所年报(1963年)22,p27；非专利文献4)。它们是以阻止人类结核菌的増殖作为目的。但是，非专利文献4中，并未公开2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚以外的2-(1H-吡唑-1-基)苯酚化合物。
作为2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚以外的具有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚骨架的化合物，已知有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1,4-苯二酚、2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1,4-苯二酚等。它们可被利用于各种化学反应、电致发光元件化合物的原料(专利第4284169号：专利文献1)、光稳定剂(西班牙公开公报第20158648号：专利文献2)等。另外，在WO2003/005999(专利文献3)中，公开了2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚。
但是，在这些现有技术文献中，均未暗示及公开具有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚骨架的化合物与抗白癣菌活性有关。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：专利第4284169号
专利文献2：西班牙公开公报第20158648号
专利文献3：WO2003/005999
非专利文献
非专利文献1：病原真菌及真菌症(南山堂，改订2版)，p42-45
非专利文献2：病原真菌及真菌症(南山堂，改订2版)，p184-187
非专利文献3：Br.J.of Dermatol.,vol.139(4),p665,1998年
非专利文献4：武田研究所年报(1963年)22,p27
发明内容
如上所述，作为指甲白癣等表层性真菌症的外用液剂，迫切期望开发不仅具有抗真菌活性，还对指甲还具有高透过性的外用液剂。因此，本发明的目的在于提供具有抗白癣菌活性，进而具有高指甲透过性的指甲和/或皮肤用外用液剂。
本发明的发明人发现含有下述式(I)所示的具有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚骨架的化合物或其盐及聚合物的外用液剂，在使用到指甲和/或皮肤时可形成皮膜，具有高指甲透过性、高保存稳定性、及高抗白癣菌活性，而且，具有抑制药物析出的效果，基于这些发现而完成了本发明。
即，本发明关于一种用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂，该外用液剂含有成膜剂和通式(I)所示的化合物或其盐，
[化学式1]
式(I)中，R1表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R2表示氢原子、C1-6烷基、卤素、-COO(C1-6烷基)或(CH2)1-3COOR(R表示氢原子或C1-6烷基)；
R3表示氢原子、C1-6烷基、氨基、三氟甲基或OR(R表示氢原子或C1-6烷基)；
R4表示羟基；
R5表示氢原子、C1-6烷基、羟基或卤素；
R6表示氢原子、C1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、羟基C1-6烷基、-CONRaRb、-COO(C1-6烷基)、-COOH、-(CH2)1-3COOR或-ORa(R表示氢原子或C1-6烷基，Ra及Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基)；
R7表示氢原子、C1-6烷基、-OR(R表示氢原子或C1-6烷基)或卤素；
R8表示氢原子、C1-6烷基、羟基、氨基或硝基。
由于本发明的外用液剂不仅对白癣菌显示出高的抗真菌活性，对指甲也具有高的透过性，因此作为白癣菌症、特别是用于指甲白癣的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂是有用的。
具体实施方式
本说明书中所用的术语“C1-6烷基”、基团的一部分的“C1-6烷基”表示碳原子数为1至6的烷基。该烷基可为直链状、支链状、环状。可举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等C1-6烷基；环丙基、环丁基、环戊基及环己基等C3-6环烷基等。
本说明书中所用的术语“C1-6酰基”、基团的一部分的“C1-6酰基”表示碳原子数为1至6的酰基。该酰基可为直链状、支链状、环状。可举出例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等。优选举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。
本说明书中所使用的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等。
本说明书中所使用的基团或基团的一部分的“-OR(R表示氢原子或C1-6烷基)”表示羟基或C1-6烷基氧基。在此，“C1-6烷基”与上述“C1-6烷基”同义。
本说明书中所使用的基团或基团的一部分的“-ORa”中，Ra表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基，“-ORa”表示羟基、C1-6烷基氧基或C1-6酰基氧基。在此，“C1-6烷基”与上述“C1-6烷基”同义。
关于通式(I)化合物或其盐、溶剂合物
如上所述，本发明关于用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂，该外用液剂含有成膜剂和通式(I)所示的化合物或其盐。
[化学式2]
通式(I)中，R1表示氢原子、C1-6烷基、三氟甲基，优选为氢原子或C1-6烷基，进一步优选为C1-6烷基。作为R1，具体地可举出氢原子、甲基、乙基等。
通式(I)中，R2表示氢原子、C1-6烷基、卤素、-COO(C1-6烷基)或-(CH2)1-3COOR(R表示氢原子或C1-6烷基)，优选为氢原子、C1-6烷基或卤素。作为R2具体地可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、氯原子或2-羧基乙基等。
通式(I)中，R3表示氢原子、C1-6烷基、氨基、三氟甲基、-OR(R表示氢原子或C1-6烷基)，优选为氢原子或C1-6烷基较佳，更优选为C1-6烷基。作为R3，具体地，可举出甲基或乙基。
通式(I)中，R4表示羟基。
通式(I)中，R5表示氢原子、C1-6烷基、羟基或卤素，优选为氢原子。
通式(I)中，R6表示氢原子、C1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、羟基C1-6烷基、-CONRaRb、-COO(C1-6烷基)、-COOH、-(CH2)1-3COOR或ORa(R表示氢原子或C1-6烷基，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基)，优选为氢原子、C1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、羟基C1-6烷基、-CONRaRb、-COOH或ORa(Ra和Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基)，更优选为氢原子、C1-6烷基、卤素或ORa(Ra表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基)。作为R6具体地可举出氢原子、甲基、乙基、甲氧基、氯原子、溴原子、氟原子、羟基、乙酰氧基、氨基、硝基、羧基、羟基甲基、三氟甲基、甲基氨基、胺甲酰基或N,N-二甲基胺甲酰基。
R7表示氢原子、C1-6烷基、-OR(R表示氢原子或C1-6烷基)或卤素，优选为氢原子。
R8表示氢原子、C1-6烷基、羟基、氨基或硝基，优选为氢原子、C1-6烷基、氨基或硝基，更优选为氢原子。作为R8具体地可举出氢原子、甲基、硝基或氨基。
在本发明的用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂中，优选的通式(I)的化合物为：R1为氢原子或C1-6烷基，R2为氢原子、C1-6烷基、卤素或-(CH2)1-3COOR(R表示氢原子或C1-6烷基)，R3为氢原子或C1-6烷基，R4为羟基，R5为氢原子，R6为氢原子、C1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、羟基C1-6烷基、-CONRaRb、-COOH或ORa(Ra和Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基)，R7为氢原子，R8为氢原子、C1-6烷基、氨基或硝基的化合物(对应于权利要求2)。
在本发明的用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂中，更优选的通式(I)的化合物为：R1为C1-6烷基，R2为氢原子、C1-6烷基或卤素，R3为C1-6烷基，R4为羟基，R5为氢原子，R6为氢原子、C1-6烷基、卤素或ORa(Ra表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基)，R7为氢原子，R8为氢原子的化合物(对应于权利要求3)。
在本发明的用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂中，更优选的通式(I)的化合物为：R1为C1-6烷基，R2为氢原子，R3为C1-6烷基，R4为羟基，R5为氢原子，R6为C1-6烷基，R7为氢原子，R8为氢原子的化合物(对应于权利要求4)。
本发明的用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂中所含的通式(I)化合物，可举出下述化合物。
制备例1 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例2 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟苯酚
制备例3 2-(1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例4 2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例5 2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例6 2-(3,5-双三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例7 2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例8 2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例9 2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例10 2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例11 4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例12 2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例13 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例14 2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例15 3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二酚
制备例16 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚
制备例17 2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例18 5-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例19 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚
制备例20 4-氟-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例21 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚
制备例22 1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
制备例23 3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯制备例24 2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例25 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚
制备例26 5-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例27 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基苯酚
制备例28 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯酚
制备例29 3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸
制备例30 5-氯-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例31 5-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例32 5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例33 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚
制备例34 5-氨基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例35 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯
制备例36 3-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例37 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸
制备例38 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
制备例39 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺
制备例40 3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
制备例41 3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
制备例42 4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺
制备例43 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚
制备例44 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚
制备例45 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酚
制备例46 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酚
制备例47 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-羟基甲基苯酚
制备例48 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基氨基苯酚
制备例49 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酚
制备例50 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基苯酚
制备例51 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酚
制备例52 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酚
制备例53 2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例54 5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例55 5-溴-2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例56 5-溴-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
制备例57 乙酸4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯
制备例58 乙酸4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯
制备例59 乙酸3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酯
制备例60 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酚
制备例61 4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚
制备例62 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二甲基苯酚
制备例63 4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-苯-1,3-二酚
可优选举出2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚。
本发明的用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂中所含的通式(I)的化合物，也可作为盐使用。作为这样的盐，可使用其制药学上可接受的任意的盐，具体地，可举出从无机酸、有机酸或碱衍生的制药学上可接受的盐。“制药学上可接受的盐”为该技术领域所公知。例如，S.M.Berge等人关于制药学上可接受的盐在Journal of Pharmaceutical Sciences),66,p.1以后(1977年)中所详细记载的。作为代表性的酸加成盐，可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、杏仁酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、烟酸盐、酞酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸盐等，但并不限定于此。作为酸加成盐，可优选举出：与盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸等无机酸所形成的盐、及与草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及柠檬酸等有机酸所形成的盐。进一步优选为与盐酸、氢溴酸、硫酸及甲磺酸所形成的盐。
碱加成盐可通过在本发明化合物的最终分离、精制过程中，使含有羧酸或酚性羟基的部分与适当的碱反应而制备。作为制药学上可接受的盐，可举出锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铝盐；铵盐；进一步如甲基胺盐、二甲基胺盐、乙基胺盐、二乙基胺盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三羟基甲基氨基甲烷盐、哌啶盐、哌嗪盐、二环己基胺盐、N,N-二苄基乙二胺盐等有机碱盐；精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等碱性氨基酸盐等，但并不限定于此。作为碱加成盐，可优选举出与钠、钾、钙、乙醇胺及三羟基甲基氨基甲烷所形成的加成盐。进一步优选举出与钠、钾及三羟基甲基氨基甲烷所形成的加成盐。
本发明的用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂中所含的通式(I)的化合物，也能以溶剂合物的形式使用。本说明书中所使用的术语“溶剂合物”是指通过溶质(本发明中的式(I)的化合物或它们的盐)与溶剂形成的各种化学计量学的复合体。为了达到本发明的目的的相关溶剂，优选为不妨碍上述溶质的生物学活性，且为制药学上可接受的溶剂。作为用于溶剂合物的适当溶剂的例子，可举出水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、乙酸乙酯及乙酸丁酯，但并不限于此。作为溶剂合物所用的溶剂，可优选举出水、乙醇及乙酸乙酯。
通式(I)所示化合物的制备方法
本发明的外用液剂中所含的通式(I)所示的2-(1H-吡唑-1-基)苯酚衍生物，可通过任意的方法合成，如可通过线路1所示的方法或以此为基准的方法合成。另外，线路1中，化合物的各标号如前面所述，P及P’表示氢或适当的保护基，X表示卤素或适当的硼酸基，Y表示使用于反应的酸的解离离子。本说明书中，“适当的硼酸”表示硼酸或硼酸酯。
[化学式3]
线路1
从2-羟基苯胺衍生物(IIIa)或其盐经由重氮鎓化合物(IVa)，得到肼衍生物(V)或其盐的方法，可按照Organic Synthesis Collective Volume 1,p.442-445；J.Org.Chem.,21卷，p.394-399,1956年；WO2007/083320；US6852890记载的方法而实施。
重氮化反应可使用亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银、亚硝酸钠、亚硝酸钡等亚硝酸盐；亚硝基硫酸或***、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正丙酯等亚硝酸酯等而进行。优选可举出亚硝酸钠、或亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯等亚硝酸酯。
使用保护基时，只要是在脱保护以外的工序中为惰性的基团，任一种均可，作为P及P’，可举出例如甲基、异丙基、烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基及9-蒽基甲基等烷基；或三甲基乙酰基及苯甲酰基等酰基；或对甲苯磺酰基及甲磺酰基等磺酰基，但并不限于此。作为优选的保护基，可举出甲基、对甲苯磺酰基及甲磺酰基。
使用于重氮化反应的试剂的量，相对于2-羟基苯胺衍生物(IIIa)，优选为1-10当量，更优选为1-3当量。
上述重氮化反应，使用亚硝酸盐时，可使用水、与水能以任意比例混合的有机溶剂，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸、三氟乙酸、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺及二甲基亚砜。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。可优选举出水、水-甲醇混合液、水-甲醇-乙酸混合液。进一步，为了确保作为基质的苯胺衍生物的溶解性，另外，为了在反应体系内产生亚硝酸，重氮化反应可在酸性条件下进行。作为所使用的酸，可举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸及磷酸。优选为盐酸、乙酸及三氟乙酸。进一步，这些酸也可兼做溶剂使用。
上述重氮化反应使用亚硝酸酯时，可使用如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类；如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基-叔丁基醚、二苯基醚及1,4-二噁烷的醚系溶剂；如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯的乙酸酯类；如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜的非质子性溶剂；如二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。优选为甲醇、乙醇、及乙醇-二乙基醚的混合液。
上述重氮化反应的温度，不论是在使用亚硝酸盐的情况，或是在使用亚硝酸酯的情况，均优选在-50℃至50℃，更优选在-30℃至10℃之间进行。其中进一步优选为-10℃至5℃的之间。
上述重氮化反应虽然随基质、反应条件而异，但多在5分钟至12小时完成，通常在3小时以内完成。
上述重氮化反应液中的基质浓度，没有特别限定，可在0.1mM-10M的范围内进行。更优选为1mM-1M的范围。
关于从重氮鎓化合物(IVa)还原成肼衍生物(V)，可使用氯化亚锡或其水合物、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、连二亚硫酸盐或三苯基膦等(OrganicSynthesis Collective Volume 1,p.442-445；J.Org.Chem.,21卷，p.394-399,1956年；WO2007/083320；US6852890；US2007/0105866；J.Am.Chem.Soc.,92卷，p.853-859,1970年)。优选使用氯化亚锡、连二亚硫酸盐或亚硫酸盐的方法。
上述还原反应可接续重氮化反应进行。也即不将通常不稳定的重氮鎓化合物分离，而通过在反应液中添加还原试剂，或在还原试剂的溶液中添加重氮化反应液，可合成肼衍生物(V)或其盐。
作为上述还原剂的量，相对于对应的重氮鎓化合物，优选为1-30当量，进一步优选为1-10当量。
可使用于上述还原反应的溶剂，可与使用于重氮化反应的溶剂相同，另外，也可适当地追加，但优选与重氮化反应相同。
上述还原反应的温度虽然随还原剂的种类而异，但优选在-50℃至120℃，更优选在-10℃至70℃的之间进行。进一步优选为-10℃至30℃的之间。
肼衍生物(V)或其盐也可以从化合物(IIIb)不经由重氮鎓化合物(IVa)而合成。也即通过使化合物(IIIb)在适当的催化剂存在下，或不存在下，与肼或经P’保护的肼反应，也可得到肼衍生物(V)或其盐。
苯基吡唑衍生物(VI)，也可同样地，通过使化合物(IIIb)在适当的催化剂存在下，或不存在下，与适当的吡唑反应而合成。
在使用键合有保护基P’的肼的情况，只要是在脱保护以外的工序中为惰性，任一种均可；作为P’，可举出例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基等烷氧羰基；或三甲基乙酰基及苯甲酰基等酰基；或对甲苯磺酰基及甲磺酰基等磺酰基，但并不限定于此。作为优选的保护基，可举出叔丁氧羰基。
化合物(IIIb)的X为卤素时，可按照在Organic Letters,Vol.3,p.3803-3805,2001年；J.Org.Chem.,72卷，p.6190-6199,2007年；J.Org.Chem.,70卷，p5164-5173,2005年中所记载的方法实施。化合物(IIIb)的X为硼酸时，可按照在Bioorg.Med.Chem.Lett.18卷，p.4438-4441,2008年中所记载的方法实施。
上述的反应中所使用的肼或经P’保护的肼、或吡唑的量，相对于化合物(IIIb)，优选为1-30当量，进一步优选为1-5当量。
适合上述反应的溶剂虽然随基质或反应条件而异，但可举出：如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、乙腈及丙腈的非质子性溶剂；如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷的醚系溶剂；如氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷的卤素系溶剂，但并不限定于此。进一步，可将这些溶剂混合多种使用。当基质为液体时，也可不用溶剂而使其反应。优选使用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙腈、二甲基亚砜，或在无溶剂下进行反应。
在上述反应中，除铜或钯的盐外，可使用催化剂量或化学理论量以上的与铜或钯配位适当的配体而得到的物质。此时，优选使用如1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烯、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶的有机碱；叔丁醇钾、叔丁醇钠；或如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾的无机碱。更优选为吡啶、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等。
适合作为配体的物质，可举出：三丁基膦、三苯基膦、N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、1,2-二氨基环己烷、1,10-啡绕啉衍生物、8-羟基喹啉、吡啶甲酸及2,2’-联吡啶等，但并不限定于此。优选为N,N-二甲基甘氨酸、1,2-二氨基环己烷、8-羟基喹啉。
添加少量的水、聚乙二醇等时，可赋予上述反应良好的结果。
化合物(IIIb)的X为硼酸时，通过适当地向反应体系内吹入空气或氧气，可赋予良好结果。
上述的反应温度虽然随基质的种类、催化剂的有无或种类而异，但优选为10℃-200℃，进一步优选为20℃-150℃。此时，如果照射微波，可加速反应。
上述的反应虽然随基质的种类、催化剂的有无或种类而异，但多在15分钟-96小时完成，通常在48小时以内完成。
上述的反应基质的浓度没有特别限定，但通常是在1mM-纯的(即无溶剂)下进行。优选为10mM-10M。
从化合物(IVb)形成化合物(V)或其盐的脱保护反应，可参考Green,Protective Groups in Organic Synthesis(5th),1999年，John Wieley & Sons.，并根据所使用的P’采用适当的方法。具体而言，P’为叔丁氧羰基时，优选使用盐酸或三氟乙酸等酸。此时，如果共存有苯甲醚或苯甲硫醚，可获得良好结果。
所得到的肼衍生物(V)或其盐，通过与1,3-二酮或其化学上的等价体反应，可合成形成有吡唑环的苯基吡唑衍生物(VI)。在此所谓化学上的等价体是指如将羰基用缩醛基保护，在形成吡唑环的反应中，通过体系内存在的酸等可容易地变换为酮基的化合物。
上述的反应中所使用的1,3-二酮或其化学上等价体的量，相对于化合物(V)，优选为1-20当量，进一步优选为1-5当量。
适合于上述反应的溶剂，虽然随基质或反应条件而异，但可举出：如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、甘油及1,3-丙二醇的醇类；如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基-叔丁基醚、二苯基醚、1,4-二噁烷、二乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷的醚系溶剂；如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯的乙酸酯类；如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈及丙腈的非质子性溶剂；如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷的卤素系溶剂，但并不限定于此。进一步，这些溶剂可混合多种使用。其中优选使用甲醇、乙醇、2-丙醇、1,2-二甲氧基乙烷及N,N-二甲基甲酰胺。
在将肼衍生物(V)以游离体使用于上述反应时，可添加催化剂量或1当量以上的适当的酸。
作为适当的酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸及磷酸。优选为盐酸及三氟乙酸。
上述的反应温度虽然随基质的种类而异，但优选为10℃-200℃，进一步优选为40℃-120℃。
上述的反应虽然随基质的种类而异，但多在15分钟-24小时完成，通常在12小时以内完成。
上述反应的基质浓度没有特别限定，通常在0.1mM-1M进行。优选为10mM-1M。
所得到的苯基吡唑衍生物(VI)，根据需要通过保护基的脱保护可衍生成本发明化合物(I)。脱保护反应可以参考Green,Protective Groups in OrganicSynthesis(5th),1999年，John Wieley & Sons.，并根据所使用的P采用适当的方法。P为甲基时，优选使用三溴化硼、氯化铝等；P为苄基时，优选使用接触氢化还原等；P为对甲苯磺酰基时，优选使用氢氧化钠或氢氧化钾等。
本发明化合物(I)也可以进一步通过通常所使用的有机化学反应，实施苯环侧链或吡唑环侧链的一者或二者的进一步化学修饰。例如也可以对于具有羧基的化合物，实施酯化、酰胺化、还原成醇等，对于具有氨基的化合物实施烷基化、酰基化、胺甲酸酯化等具有有机化学知识的本领域技术人员容易想到的反应。
另外，本发明化合物(I)也可以如线路2所示，使用2-硝基苯胺衍生物(IIIc)，或在2位上具有卤素或硼酸基的硝基苯衍生物(IIId)合成。另外，在线路2中，P’表示氢或适当的保护基，X表示卤素或适当的硼酸基，Y表示用于反应的酸的解离离子。
[化学式4]
线路2
2-硝基苯胺衍生物(IIIc)的重氮化、得到的重氮鎓化合物的还原、吡唑环的环化反应，可按照上述的从(IIIa)至(V)，及从(V)至(VI)的制备方法合成。
从硝基苯衍生物(IIId)到2-硝基苯基吡唑衍生物(VIII)的反应，可按照上述的(IIIb)到(VI)的制备方法合成。或者，可按照在J.Org.Chem.,vol.76,P654-660,2011年中记载的方法合成。
从2-硝基苯基吡唑衍生物(VIII)到2-氨基苯基吡唑衍生物(IX)的还原，可参考实验化学讲座第4版，p.159至266，利用接触氢化还原，在酸存在下，通过金属还原、或通过金属氢化物还原等来进行。
在接触氢化还原反应时，氢化压为1-80大气压，优选在1-5大气压下实施。
适合上述反应的溶剂，虽然随基质或反应条件而异，但可举出：如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类；如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基-叔丁基醚、二苯基醚、二乙二醇二甲基醚及1,4-二噁烷的醚系溶剂；如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯的乙酸酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甘油、1,3-丙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、水及乙酸，但并不限定于此。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。优选使用甲醇、乙醇、2-丙醇及1,2-二甲氧基乙烷。
用于接触氢化还原反应的催化剂，可使用钯、铂、铑、镍等金属及其络合物、吸附于活性碳的这些化合物或其盐等。优选为钯碳及雷尼镍。
上述接触氢化还原反应的温度虽然随基质、催化剂的种类而异，但优选0℃-100℃，进一步优选10℃-50℃。
上述接触氢化还原反应虽然随基质的种类而异，但多在15分钟-24小时完成，通常在12小时以内完成。
上述接触氢化还原反应的基质浓度没有特别限定，通常在0.1mM-1M下进行。优选为1mM-100mM。
使用金属作为还原剂时，所使用的金属为铁、锡、锌等，需要与酸一起添加。作为所使用的酸，可使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸及磷酸，优选为盐酸。进一步，这些酸可兼做溶剂使用。
上述反应所使用的金属的量，相对于化合物(VIII)，优选为1-100当量，进一步优选为3-15当量。
适合于上述反应的溶剂虽然随基质、反应条件而异，但可举出：水；乙酸；如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类；如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二苯基醚、二乙二醇二甲基醚及1,4-二噁烷的醚系溶剂；如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯的乙酸酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甘油、1,3-丙二醇、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷，但并不限定于此。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。优选使用盐酸、乙酸、乙醇、2-丙醇及它们的混合液。
上述的反应温度虽然随基质的种类、条件而异，但优选为0℃-100℃，进一步优选为20℃-50℃。
上述的反应虽然随基质的种类、条件而异，但多在1小时-24小时完成，通常在12小时以内完成。
上述反应的基质浓度就没有特别限定，但通常在0.1mM-1M下进行。优选在1mM-100mM下进行。
在通过金属氢化物进行还原反应时，作为试剂，可使用硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三乙氧基硼酸锂及氢化二异丁基铝等，优选硼氢化锂或硼氢化钠。此时，与氯化亚锡、氯化镍(II)等共存时，可赋予良好结果。
上述反应中所使用的还原剂的量，相对于化合物(VIII)，优选为1-50当量，进一步优选为1-5当量。
适合于上述反应的溶剂虽然随基质或还原剂的种类而异，但可举出：如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二苯基醚、1,4-二噁烷、二乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷的醚系溶剂；如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类，但并不限定于此。进一步，这些溶剂可混合多种使用。优选为甲醇及甲醇与二乙二醇二甲基醚的混合液。
上述反应的温度虽然随基质的种类、条件而异，但优选为-80℃至100℃，进一步优选为-20℃至80℃。
上述反应虽然随基质的种类或条件而异，但多在15分钟-24小时完成，通常在12小时以内完成。
上述反应的基质浓度没有特别限定，但通常在0.1mM-1M下进行。优选在1mM-100mM进行。
所得到的2-氨基苯基吡唑衍生物(IX)，可按照从所述(IIIa)变换成(IVa)的制备方法及日本特开平8-53401进行重氮化。
从重氮鎓化合物变换至(I)的反应，可按照日本特开平8-188545号及日本特开平11-60528号记载的方法实施。
上述重氮鎓盐的水解，可在酸性条件下，在水或含水的溶剂中加热而实施。
适合上述反应的溶剂虽然随基质、反应条件而异，但可举出：水；乙酸；三氟乙酸；如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、甘油、1,3-丙二醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类；如四氢呋喃、二乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷及1,4-二噁烷的醚系溶剂；如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜的非质子性溶剂，但并不限定于此。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。优选使用水、硫酸、盐酸、三氟乙酸、乙酸、甲醇、乙醇及它们的任意混合液。
上述反应的温度虽然随基质的种类、条件而异，但优选为20℃-200℃，进一步优选为50℃-150℃。
上述的反应虽然随基质的种类或条件而异，但多在10分钟-24小时完成，通常在12小时以内完成。
上述反应的基质浓度没有特别限定，通常在0.1mM-1M下进行。优选为1mM-100mM。
关于成膜剂
本发明的用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂同时含有上述通式(I)所示的化合物或其盐与成膜剂。作为这样的成膜剂，可使用任意在指甲或皮肤用外用液剂中通常所使用的成膜剂。作为这样的成膜剂，含有溶剂和添加剂。作为添加剂，可列举出聚合物，作为溶剂，可列举出有机溶剂等。
作为聚合物，可列举出水溶性聚合物和非水溶性聚合物等。
作为水溶性聚合物，可举出共聚维酮(コポリビドン)、聚维酮、羟基丙基纤维素或羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等，作为非水溶性聚合物，可举出丙烯酸树脂烷基醇胺或甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯等。
作为溶剂，可举出低级醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯等，作为低级醇，可举出甲醇、乙醇、异丙醇等。优选举出乙醇。
(1)含有水溶性聚合物的成膜剂
作为含有水溶性聚合物的成膜剂，可举出共聚维酮(Ashland社制プラスドンS-630或BASF社制コリドンVA64)、聚维酮(Ashland社制プラスドンK-12、プラスドンK-17、プラスドンK-25、プラスドンK-29/32、プラスドンK-90、プラスドンK-90D)、羟基丙基纤维素(日本曹达制HPC-SSL、HPC-SL、HPC-L)、羟基丙基甲基纤维素(信越化学工业制TC-5E、TC-5R、TC-5M)、聚乙烯醇(日本合成化学制ゴーセノール)。
(2)含有非水溶性聚合物的成膜剂
作为含有非水溶性聚合物的成膜剂，可举出如丙烯酸树脂烷基醇胺(互应化学工业制プラスサイズL-53系列、プラスサイズL-9000系列)、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物RS(エボニック社制オイドラギットRS、オイドラギットRL等)、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物E(エボニック社制オイドラギットE)、聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯(三共制AEA三共)等。
通式(I)的化合物或其盐相对于液剂总量的掺合比例
本发明的指甲和/或皮肤用外用液剂中的通式(I)的化合物或其盐的掺合比例，可根据化合物的种类适当地确定。在同时掺合通式(I)的化合物或其盐与含有水溶性聚合物的成膜剂或非水溶性聚合物的成膜剂的情况下，通式(I)的化合物或其盐，相对于该液剂总量，以总质量基准计优选以1-50质量％、更优选以1-30质量％、进一步优选以1-20质量％、特别优选以5-15质量％进行掺合。
其它的添加剂
本发明的指甲和/或皮肤用外用液剂中，除了上述成膜剂以外，可含有通常用于外用剂等的防腐剂、溶解剂、渗透促进剂、抗氧剂、增粘剂等。
作为防腐剂，例如可掺合有机系防腐剂类(阳离子活性剂、酚类、山梨酸盐、水杨酸盐、脱氢乙酸盐及苯甲酸盐等)、无机系防腐剂类(使银、铜、锌等的抗菌性金属离子与沸石离子交换的抗菌性沸石等)。
作为溶解剂，可举出多元醇类(丙三醇、山梨糖醇、乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、1,3-四甲撑二醇、聚乙二醇等)、酚类(麝香草酚、黄樟油、异黄樟油、丁香油酚、异丁香油酚等)、高级醇类(苯甲醇、油醇、十六烷醇、硬脂醇、十八醇十六醇混合物、辛基十二醇等)、酯系表面活性剂(倍半油酸山梨坦、聚环氧乙烷氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯等)、脂肪酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸油酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等)、(甲基)丙烯酸酯类(甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物等)、以及有机酸类(乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、苹果酸等)等的溶解剂。
作为渗透促进剂，可举出脂肪酸、脂肪酸酯(肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二乙酯等)、脂肪酸酰胺、脂肪酸醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、丙三醇的酯、丙三醇单月桂酸酯、丙二醇、聚乙二醇、不饱和聚乙醇甘油酯、饱和聚甘油酯、α-羟酸、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、吡咯烷酮类、水杨酸、乳酸、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基硫酸钠、磷脂质、油酸、油酸/2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、蛋白质分解酶、N-乙酰-L-半胱氨酸等渗透促进剂。
抗氧剂的例，可举出1,3-丁二醇、柠檬酸水合物(一水合物)、生育酚、生育酚乙酸酯、棕榈酸抗坏血酸、丁基羟基苯甲醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯等。
作为使触感提高的增粘剂，可举出聚硅氧烷衍生物(环状聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷等)、疏水性羟基丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(ポロクサマー)等。因此，在一实施方式中，本发明的指甲和/或皮肤用外用液剂，含有增粘剂，优选含有聚硅氧烷衍生物、疏水性羟基丙基甲基纤维素或泊洛沙姆。
本发明的外用液剂的制备方法
制备本发明的外用液剂时，可以在一部分溶剂中依序溶解作为有效成分的通式(I)的化合物或其盐、以及成膜剂等，用溶剂调整其量而得到制剂。此外，在制备本发明的外用液剂时，也可适当使用制备通常的外用液剂的方法。以下，通过实施例对本发明进行说明，本发明并不限于这些实施例。另外，实施例中的“％”是指“质量％”。此外，实施例中的“室温”通常表示约1℃至约40℃。
实施例
1.通式(I)的化合物的制备
制备例1 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
将3.50g的2-甲氧基苯基肼盐酸盐溶解于60ml的乙醇中，添加2.06ml的乙酰丙酮，并加热回流1小时。在反应混合物中加入150ml的水，用饱和碳酸钠水溶液中和，并以150ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)精制，得到3.88g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.08(3H,s),2.29(3H,s),3.78(3H,s),5.95(1H,s),6.98-7.03(2H,m),7.29-7.32(1H,m),7.34-7.39(1H,m).
MS(ESI):m/z 203(M+H)+
b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
将3.88g的1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑溶解于40ml的二氯甲烷中，添加1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液32ml，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物加入150ml水中，用1N-氢氧化钠中和，并以150ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)精制，得到2.83g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.29(3H,s),2.38(3H,s),6.02(1H,s),6.87-6.91(1H,m),7.06-7.09(1H,m),7.16-7.20(1H,m).
MS(ESI):m/z 189(M+H)+
制备例2 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟苯酚
a)2-氨基-4-氟苯酚
将300mg的4-氟-2-硝基苯酚溶解于3ml的乙醇中，添加120mg的10％钯/碳，在氢气氛围下，在室温下搅拌1小时。过滤不溶物后，将溶剂在减压下馏去，得到211mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)4.80(2H,s),6.09-6.14(1H,m),6.34-6.37(1H,m),6.53-6.57(1H,m),8.93(1H,s).
MS(FAB):m/z 128(M+H)+
b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟苯酚
在100mg的2-氨基-4-氟苯酚中添加0.8ml的5N-盐酸，在0℃下滴加将65mg的亚硝酸钠溶解于0.2ml水的溶液，并搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加将249mg的氯化亚锡溶解于0.46ml的5N-盐酸的溶液，并在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。在减压下馏去溶剂，添加2.5ml的乙醇及81μl的乙酰丙酮，并加热回流4小时。在反应混合物中加入50ml的水，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并以50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)精制，得到20.6mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.24(3H,s),2.33(3H,s),5.99(1H,s),6.82-6.90(2H,m),6.95-6.98(1H,m).
MS(FAB):m/z 207(M+H)+
制备例3 2-(1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑
将200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐溶解于5ml的乙醇中，添加189μl的丙二醛二甲缩醛，并加热回流2小时。在反应混合物中加入50ml的水，用饱和碳酸钠水溶液中和，并以60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到179.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)3.87(3H,s),6.42(1H,d,J＝2.4Hz),7.02-7.07(2H,m),7.27-7.32(1H,m),7.68-7.72(2H,m),8.01(1H,d,J＝2.4Hz).
MS(FAB):m/z 175(M+H)+
b)2-(1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从178mg的1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑得到121mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)6.49(1H,d,J＝2.4Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.14-7.18(1H,m),7.35-7.37(1H,m),7.72(1H,s),7.99(1H,d,J＝2.4Hz).
MS(ESI):m/z 161(M+H)+
制备例4 2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)5-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑
从150mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及93μl的乙酰乙酸甲酯，以与制备例1a)同样的方法，得到55.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.11(3H,s),3.76(3H,s),6.88-6.94(3H,m),7.19-7.34(2H,m).
MS(ESI):m/z 204(M+H)+
b)2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
从52mg的5-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑，以与制备例1b)同样的方法，得到32.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.17(3H,s),5.30(1H,s),6.88-6.95(2H,m),7.15(1H,t,J＝7.6Hz),7.37(1H,d,J＝7.6HZ).
MS(FAB):m/z 191(M+H)+
制备例5 2-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑
将300mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐溶解于1.3ml的2-甲氧基乙醇中，添加2.5ml的乙酸及208μl的1,1,1-三氟-2,4-戊二酮，并加热回流1小时40分钟。在减压下馏去溶剂，添加50ml的乙酸乙酯，将用50ml的饱和碳酸氢钠溶液及50ml的饱和食盐水洗涤的有机层以无水硫酸镁干燥，在减压下馏去溶剂，得到485.6mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.14(3H,s),3.78(3H,s),6.40(1H,s),7.00-7.07(2H,m),7.31-7.33(1H,m),7.41-7.45(1H,m).
MS(ESI):m/z 257(M+H)+
b)2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑得到标题化合物320.1mg。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.41(3H,s),6.52(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.11-7.13(1H,m),7.20-7.24(1H,m),7.28-7.32(1H,m).
MS(FAB):m/z 243(M+H)+
制备例6 2-(3,5-双三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(2-甲氧基苯基)-3,5-双三氟甲基-1H-吡唑
以与制备例5a)同样的方法，从300mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及243μl的六氟乙酰丙酮得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)3.77(3H,s),7.01-7.06(3H,m),7.33(1H,d,J＝7.6Hz),7.49(1H,d,J＝7.6Hz).
MS(ESI):m/z 311(M+H)+
b)2-(3,5-双三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从上述a)中得到的1-(2-甲氧基苯基)-3,5-双三氟甲基)-1H-吡唑得到455.6mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)6.99-7.04(1H,m),7.07-7.08(1H,m),7.10(1H,s),7.32-7.41(2H,m).
MS(FAB):m/z 297(M+H)+
制备例7 2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑
以与制备例1a)同样的方法，从200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及151μl的4,4-二甲氧基丁-2-酮得到115.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.31(3H,s),3.80(3H,s),6.14(1H,d,J＝2.4Hz),6.95-6.99(2H,m),7.18-7.22(1H,m),7.61-7.63(1H,m),7.84(1H,d,J＝2.4Hz).
MS(FAB):m/z 189(M+H)+
b)2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从115mg的1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑得到76mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.36(3H,s),6.24(1H,d,J＝2.4Hz),6.85-6.89(1H,m),7.05-7.14(2H,m),7.29-7.31(1H,m),7.86(1H,d,J＝2.4Hz).
MS(FAB):m/z 175(M+H)+
制备例8 2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑
以与制备例1a)同样的方法，从200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及151μl的4,4-二甲氧基丁-2-酮得到70mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.07(3H,s),3.71(3H,s),6.09(1H,s),6.94-6.99(2H,m),7.24-7.26(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.52(1H,s).
MS(FAB):m/z 189(M+H)+
b)2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从69mg的1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑得到45.5mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.41(3H,s),6.27(1H,d,J＝1.6Hz),6.90-6.94(1H,m),7.10-7.12(1H,m),7.19-7.24(2H,m),7.66(1H,d,J＝1.6Hz).
MS(FAB):m/z 175(M+H)+
制备例9 2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(2-甲氧基苯基)-3,4,5-三甲基-1H-吡唑
将200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐溶解于4ml的乙醇中，添加134μl的3-甲基-2,4-戊二酮，并加热回流3小时。在反应混合物中加入50ml的水，用饱和碳酸钠水溶液中和，并以60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到209.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.98(3H,s),2.02(3H,s),2.24(3H,s),3.80(3H,s),6.99-7.04(2H,m),7.29-7.31(1H,m),7.34-7.39(1H,m).
MS(FAB):m/z 217(M+H)+
b)2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从209mg的1-(2-甲氧基苯基)-3,4,5-三甲基-1H-吡唑得到104mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.99(3H,s),2.25(3H,s),2.31(3H,s),6.90(1H,t,J＝8.0Hz),7.08(1H,d,J＝8.0Hz),7.06-7.20(2H,m),9.89(1H,s).
MS(ESI):m/z 203(M+H)+
制备例10 2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)3-叔丁基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺
以与制备例1a)同样的方法，从300mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及215mg的4,4-二甲基-3-氧-戊腈及40μl的乙酸得到310.3mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.32(9H,s),3.80(2H,s),3.86(3H,s),5.51(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.30-7.35(1H,m),7.45-7.47(1H,m).
MS(FAB):m/z 246(M+H)+
b)2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从100mg的3-叔丁基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺得到66.2mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.30(9H,s),3.93(2H,s),5.55(1H,s),6.90(1H,dt,J＝1.6,8.0Hz),7.08(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz),7.17(1H,dt,J＝1.6,8.0Hz),7.47(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz),10.39(1H,brs).
MS(FAB):m/z 232(M+H)+
制备例11 4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例2b)同样的方法，从388mg的5-氯-2-甲氧基苯胺盐酸盐得到104.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.11(3H,s),2.29(3H,s),3.79(3H,s),5.96(1H,s),6.93(1H,dd,J＝2.4,7.2Hz),7.33-7.35(2H,m).
MS(FAB):m/z 237(M+H)+
b)4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从104.8mg的1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到67.3mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.30(3H,s),2.43(3H,s),6.05(1H,s),7.02(1H,d,J＝8.8Hz),7.14-7.20(2H,m),10.08(1H,s).
MS(FAB):m/z 223(M+H)+
制备例12 2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例2b)同样的方法，从158mg的3-氯-邻-茴香胺得到30.6mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.14(3H,s),2.29(3H,s),3.49(3H,s),5.99(1H,s),7.12(1H,t,J＝8.0Hz),7.27-7.31(1H,m),7.43-7.46(1H,m).
MS(ESI):m/z 236(M+H)+
b)2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从63.4mg的1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到27.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.30(3H,s),2.40(3H,s),6.05(1H,s),6.86(1H,t,J＝8.0Hz),7.13-7.15(1H,m),7.26-7.31(1H,m),10.66(1H,s).
MS(FAB):m/z 223(M+H)+
制备例13 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)4-氯-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例1a)同样的方法，从174.6mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及114μl的3-氯-2,4-戊二酮得到193.9mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.09(3H,s),2.29(3H,s),3.81(3H,s),7.00-7.06(2H,m),7.30(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz),7.38-7.43(1H,m).
MS(FAB):m/z 237(M+H)+
b)2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从193mg的4-氯-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑，得到151.9mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.30(3H,s),2.37(3H,s),6.91-6.95(1H,m),7.09(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz),7.17(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz),7.21-7.25(1H,m),9.23(1H,s).
MS(FAB):m/z 223(M+H)+
制备例14 2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)3,5-二乙基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑
以与制备例1a)同样的方法，从174.6mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及135.5μl的3,5-庚二酮，得到209.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.14-1.18(3H,m),1.25-1.31(3H,m),2.42(2H,q,J＝7.2Hz),2.67-2.73(2H,m),3.78(3H,s),6.03(1H,s),6.99-7.04(2H,m),7.31-7.40(2H,m).
MS(FAB):m/z 231(M+H)+
b)2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从207mg的3,5-二乙基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑得到159.2mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.24-1.31(6H,m),2.69(2H,q,J＝7.6Hz),2.76(2H,q,J＝7.6Hz),6.11(1H,s),6.90(1H,q,J＝7.6Hz),7.09(1H,d,J＝7.6Hz),7.19-7.22(2H,m),9.69(1H,s).
MS(FAB):m/z 217(M+H)+
制备例15 3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二酚
a)1-(2,3-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例2b)同样的方法，从306mg的2,3-二甲氧基苯胺得到189mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.14(3H,s),2.29(3H,s),3.53(3H,s),3.91(3H,s),5.96(1H,s),6.96-6.70(2H,m),7.12(1H,t,J＝8.0Hz).
MS(FAB):m/z 233(M+H)+
b)3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二酚
以与制备例1b)同样的方法，从186mg的1-(2,3-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到28.9mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.26(3H,s),2.38(3H,s),5.99(1H,s),6.75-6.85(3H,m).
MS(FAB):m/z 205(M+H)+
制备例16 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚
a)1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例2b)同样的方法，从306mg的2,5-二甲氧基苯胺得到260.3mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.11(3H,s),2.30(3H,s),3.73(3H,s),3.78(3H,s),5.96(1H,s),6.91-6.93(3H,m).
b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚
以与制备例1b)同样的方法，从260.3mg的1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到162.6mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)2.07(3H,s),2.14(3H,s),5.93(1H,s),6.56(1H,d,J＝2.8Hz),6.66-6.69(1H,m),6.80(1H,d,J＝8.8Hz),9.02(1H,s),9.17(1H,s).
MS(FAB):m/z 205(M+H)+
制备例17 2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)4-乙基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例1a)同样的方法，从200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及155μl的3-乙基-2,4-戊二酮得到236.6mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.13(3H,t,J＝7.6Hz),2.03(3H,s),2.27(3H,s),2.42(2H,q,J＝7.6Hz),3.79(3H,s),6.99-7.04(2H,m),7.30-7.39(2H,m).
MS(FAB):m/z 231(M+H)+
b)2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从232mg的4-乙基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到196.2mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.12(3H,t,J＝7.6Hz),2.27(3H,s),2.33(3H,s),2.43(2H,q,J＝7.6Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.06-7.19(2H,m),9.90(1H,s).
MS(FAB):m/z 217(M+H)+
制备例18 5-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从201.2mg的2-氨基-5-氟苯酚及184μl的3-甲基-2,4-戊二酮得到114.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.99(3H,s),2.23(3H,s),2.28(3H,s),6.59-6.64(1H,m),6.78-6.81(1H,m),7.10-7.14(1H,m).
MS(ESI):m/z 221(M+H)+
制备例19 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚
a)4-氯-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例2b)同样的方法，从306mg的2,5-二甲氧基苯胺及228μl的3-氯-2,4-戊二酮得到333.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.10(3H,s),2.29(3H,s),3.74(3H,s),3.78(3H,s),6.94-6.97(2H,m),7.26(1H,s).
MS(FAB):m/z 267(M+H)+
b)2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚
以与制备例1b)同样的方法，从329mg的4-氯-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到184.8mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)2.05(3H,s),2.15(3H,s),6.58(1H,d,J＝2.8Hz),6.72(1H,dd,J＝2.8,8.8Hz),6.82(1H,d,J＝8.8Hz),9.11(1H,s),9.33(1H,s).
MS(FAB):m/z 239(M+H)+
制备例20 4-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例2b)同样的方法，从111mg的2-氨基-4-氟苯酚及102μl的3-甲基-2,4-戊二酮得到84.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.99(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),2.34(3H,s),6.87-6.95(2H,m),7.00-7.03(1H,m),9.90(1H,s).
MS(FAB):m/z 221(M+H)+
制备例21 2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚
以与制备例2b)同样的方法，从100mg的2-氨基-5-氟苯酚及90μl的3-氯-2,4-戊二酮得到62mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.29(3H,s),2.35(3H,s),6.62-6.67(1H,m),6.78-6.81(1H,m),7.10-7.14(1H,m),9.44(1H,s).
MS(FAB):m/z 241(M+H)+
制备例22 1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
a)1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
以与制备例1a)同样的方法，从175mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及156μl的2-乙酰基-3-氧代丁酸乙酯得到82.6mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.38(3H,t,J＝7.6Hz),2.33(3H,s),2.50(3H,s),.80(3H,s),4.32(2H,q,J＝7.6Hz),7.02-7.08(2H,m),7.30-7.32(1H,m),7.41-7.45(1H,m).
MS(ESI):m/z 275(M+H)+
b)1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
以与制备例1b)同样的方法，从82mg的1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，得到21mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.39(3H,t,J＝7.2Hz),2.50(3H,s),2.61(3H,s),4.34(2H,q,J＝7.2Hz),6.96(1H,t,J＝8.4Hz),7.10(1H,d,J＝8.4Hz),7.17(1H,d,J＝8.4Hz),7.26-7.30(1H,m),8.76(1H,s).
MS(FAB):m/z 261(M+H)+
制备例23 3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
a)3-(1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
以与制备例1a)同样的方法，从174.6mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及175μl的4-乙酰基-5-氧代己酸甲酯，得到96mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.04(3H,s),2.27(3H,s),2.49-2.54(2H,m),2.74-2.78(2H,m),3.68(3H,s),3.79(3H,s),6.99-7.02(2H,m),7.28-7.31(1H,m),7.35-7.39(1H,m).
MS(FAB):m/z 289(M+H)+
b)3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯
以与制备例1b)同样的方法，从96mg的3-(1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯，得到36.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.28(3H,s),2.34(3H,s),2.51(2H,t,J＝8.0Hz),2.77(2H,t,J＝8.0Hz),3.69(3H,s),6.91(1H,t,J＝6.8Hz),7.08-7.10(1H,m),7.17-7.26(2H,m),9.73(1H,s).
MS(ESI):m/z 275(M+H)+
制备例24 2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)4-丁基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例1a)同样的方法，从175mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及168μl的3-正丁基-2,4-戊二酮得到273mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)0.94(3H,t,J＝7.2Hz),1.32-1.39(2H,m),1.45-1.50(2H,m),2.01(3H,m),2.26(3H,s),2.39(2H,q,J＝7.2Hz),3.79(3H,s),6.99-7.04(2H,m),7.30-7.38(2H,m).
MS(FAB):m/z 259(M+H)+
b)2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例1b)同样的方法，从273mg的4-丁基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到208.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)0.95(3H,t,J＝7.6Hz),1.33-1.39(2H,m),1.43-1.48(2H,m),2.26(3H,s),2.32(3H,s),2.40(2H,t,J＝7.6Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08(1H,d,J＝8.4Hz),7.16-7.20(2H,m),9.93(1H,s).
MS(FAB):m/z 245(M+H)+
制备例25 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚
a)2-氨基-5-氟苯酚
以与制备例2a)同样的方法，从314mg的5-氟-2-硝基苯酚得到252.5mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)6.33-6.38(1H,m),6.45-6.48(1H,m),6.51-6.55(1H,m).
MS(FAB):m/z 128(M+H)+
b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚
以与制备例2b)同样的方法，从150mg的2-氨基-5-氟苯酚得到89.6mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.29(3H,s),2.37(3H,s),6.03(1H,s),6.60-6.65(1H,m),6.78-6.81(1H,m),7.13-7.16(1H,m).
MS(ESI):m/z 207(M+H)+
制备例26 5-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例2b)同样的方法，从287mg的2-氨基-5-氯苯酚得到168.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.30(3H,s),2.40(3H,s),6.05(1H,s),6.87-6.90(1H,m),7.10-7.14(2H,m),10.23(1H,s).
MS(FAB):m/z 223(M+H)+
制备例27 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基苯酚
以与制备例2b)同样的方法，从308mg的2-氨基-3-硝基苯酚得到75.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)2.14(3H,s),2.19(3H,s),6.04(1H,s),7.27(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz),7.44(1H,dd,J＝1.6,7.6Hz),7.50(1H,t,J＝7.6Hz).
MS(FAB):m/z 234(M+H)+
制备例28 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯酚
以与制备例2b)同样的方法，从308mg的2-氨基-5-硝基苯酚得到101mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.33(3H,s),2.50(3H,s),6.13(1H,s),7.38(1H,d,J＝7.6Hz),7.79-7.81(1H,m),7.95(1H,s).
MS(ESI):m/z 234(M+H)+
制备例29 3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸
将29.9mg的3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H吡唑-4-基)丙酸甲酯溶解于0.6ml的甲醇中，添加0.29ml的1N-氢氧化钠，并在室温下搅拌3.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，用1N-盐酸中和，并以20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到7.5mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.29(3H,s),2.34(3H,s),2.56(2H,t,J＝7.6Hz),2.78(2H,t,J＝7.6Hz),6.89-6.93(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.16-7.22(2H,m).
MS(FAB):m/z 261(M+H)+
制备例30 5-氯-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例2b)同样的方法，从287mg的2-氨基-5-氯苯酚及233μl的3-甲基-2,4-戊二酮，得到152mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.99(3H,s),2.24(3H,s),2.31(3H,s),6.86-6.89(1H,m),7.09-7.11(2H,m).
MS(FAB):m/z 227(M+H)+
制备例31 5-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
将86mg的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯酚溶解在1.7ml的乙醇中，添加43mg的10％钯/碳，并在氢气氛围下，在室温下搅拌45分钟。将不溶物过滤后，在减压下馏去溶剂，得到30.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.28(3H,s),2.33(3H,s),3.72(2H,s),5.99(1H,s),6.22(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),6.40(1H,d,J＝2.4Hz),6.97(1H,d,J＝8.4Hz),9.27(1H,s).
MS(FAB):m/z 204(M+H)+
制备例32 5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例2b)同样的方法，从308mg的2-氨基-5-硝基苯酚及233μl的3-甲基-2,4-戊二酮得到289.5mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.02(3H,s),2.24(3H,s),2.40(3H,s),7.33(1H,d,J＝8.8Hz),7.79(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),7.94(1H,d,J＝2.4Hz).
MS(FAB):m/z 248(M+H)+
制备例33 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚
a)2,4-二甲氧基苯基硼酸
将576μl的1-溴-2,4-二甲氧基苯溶解于5.8ml的四氢呋喃中，在氩气氛围下在-78℃下滴加1.6mol/l的正丁基锂的己烷溶液3ml。然后添加1.1ml的硼酸三异丙酯，并在-78℃下搅拌40分钟后，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中添加40ml的水及1ml的5N-盐酸，并用50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)精制，得到610.2mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)3.85(3H,s),3.89(3H,s),5.81(2H,s),6.46(1H,s),6.56(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.77(1H,d,J＝8.4Hz).
b)1-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
将610.2mg的2,4-二甲氧基苯基硼酸溶解于6ml的二氯甲烷中，添加387mg的3,5-二甲基吡唑、730mg的乙酸铜(II)及948μl的吡啶，并在室温下搅拌一整夜。在反应混合物中加入60ml的水，并以60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，然后使用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：2)精制，得到81.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.07(3H,s),2.29(3H,s),3.77(3H,s),3.85(3H,s),5.94(1H,s),6.52-6.54(2H,m),7.22-7.24(1H,m).
MS(FAB):m/z 233(M+H)+
c)4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚
将118.4mg的1-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑溶解于2.3ml的二氯甲烷中，添加1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液1.7ml，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物加至30ml的水中，用1N-氢氧化钠中和，并以50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，使用分取用薄层硅胶柱色谱法(分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー)(己烷：乙酸乙酯＝1：2)精制，得到71.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.29(3H,s),2.33(3H,s),6.01(1H,s),6.37(1H,dd,J＝2.8,8.8Hz),6.53(1H,d,J＝2.8Hz),7.03(1H,d,J＝8.8Hz).
MS(ESI):m/z 205(M+H)+
制备例34 5-氨基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例31同样的方法，从200mg的5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚得到118.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.97(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),3.70(2H,s),6.22(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),6.40(1H,d,J＝2.4Hz),6.95(1H,d,J＝8.4Hz),9.34(1H,s).
MS(FAB):m/z 218(M+H)+
制备例35 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯
以与制备例2b)同样的方法，从334mg的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯得到239.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.31(3H,s),2.45(3H,s),3.92(3H,s),6.08(1H,s),7.26-7.29(1H,m),7.60(1H,dd,J＝1.6,8.0Hz),7.76(1H,d,J＝1.6Hz).
MS(ESI):m/z 247(M+H)+
制备例36 3-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例31同样的方法，从56.6mg的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基苯酚得到38.9mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.14(3H,s),2.25(3H,s),3.57(2H,s),6.02(1H,s),6.32-6.37(2H,m),7.02(1H,t,J＝8.0Hz).
MS(FAB):m/z 204(M+H)+
制备例37 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸
将100mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯溶解于1ml的甲醇中，添加1.6ml的1N-氢氧化钠，并在室温下搅拌3.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，用1N-盐酸中和，并以20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到40.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)2.16(3H,s),2.24(3H,s),6.04(1H,s),7.30(1H,d,J＝8.4Hz),7.59(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.64(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI):m/z 233(M+H)+
制备例38 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
将36mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸溶解于0.4ml的二甲基甲酰胺中，添加36mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、25mg的1-羟基苯并***、93μl的二甲基胺(2.0M THF溶液)，并在室温下搅拌4小时。在反应混合物中加入10ml的水，并以15ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，使用分取用薄层硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制，得到11.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.31(3H,s),2.41(3H,s),3.02(3H,s),3.11(3H,s),6.06(1H,s),6.97(1H,d,J＝8.0Hz),7.23(1H,d,J＝8.0Hz),7.26(1H,s).
MS(ESI):m/z 259(M+H)+
制备例39 4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺
以与制备例38同样的方法，从73.1mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸及38μl的氨水得到34.3mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)2.16(3H,s),2.24(3H,s),6.04(1H,s),7.29(1H,d,J＝8.4Hz),7.41(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.50(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI):m/z 232(M+H)+
制备例40 3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
a)3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯
以与制备例2b)同样的方法，从167mg的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯及116μl的3-甲基-2,4-戊二酮得到110.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.00(3H,s),2.26(3H,s),2.36(3H,s),3.92(3H,s),7.23-7.26(1H,m),7.58-7.60(1H,m),7.49(1H,s),10.53(1H,s).
MS(ESI):m/z 261(M+H)+
b)3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
以与制备例37同样的方法，从110mg的3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯得到68.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)1.99(3H,s),2.09(3H,s),2.20(3H,s),7.28(1H,d,J＝8.0Hz),7.59(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),7.63(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI):m/z 247(M+H)+
制备例41 3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
以与制备例38同样的方法，从65mg的3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及32μl的氨水得到33.3mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)1.99(3H,s),2.09(3H,s),2.19(3H,s),7.27(1H,d,J＝8.0Hz),7.40(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),7.57(1H,d,J＝2.0Hz).
MS(ESI):m/z 246(M+H)+
制备例42 4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺
a)4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯
以与制备例2b)同样的方法，从167mg的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯及114μl的3-氯-2,4-戊二酮得到69.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.32(3H,s),2.42(3H,s),3.93(3H,s),7.24-7.26(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.77(1H,s).
b)4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸
以与制备例37同样的方法，从69.1mg的4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯得到39.2mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)2.15(3H,s),2.24(3H,s),7.32-7.35(1H,m),7.59-7.66(2H,m).
MS(ESI):m/z 267(M+H)+
c)4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺
以与制备例38同样的方法，从37.9mg的4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸及17μl的氨水得到12.3mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)2.14(3H,s),2.24(3H,s),7.29-7.32(1H,m),7.41-7.44(1H,m),7.50(1H,s).
MS(ESI):m/z 266(M+H)+
制备例43 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚
a)2-氨基苯-1,3-二酚
将465mg的2-硝基间苯二酚溶解于9.3ml的乙醇中，添加230mg的10％钯/碳，并在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。将不溶物过滤后，在减压下馏去溶剂，得到338.5mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)6.20-6.28(3H,m).
MS(ESI):m/z 126(M+H)+
b)双(4-甲基苯磺酸)2-氨基-1,3-亚苯基酯
将100mg的2-氨基苯-1,3-二酚溶解于2ml的二氯甲烷中，添加234μl的三乙基胺及320mg的对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，并以20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)精制，得到278.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.46(6H,s),3.83(2H,s),6.48(1H,t,J＝8.1Hz),6.79(2H,d,J＝8.3Hz),7.32(4H,d,J＝8.1Hz),7.72(4H,d,J＝8.3Hz).
MS(ESI):m/z 434(M+H)+
c)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯
在278mg的双(4-甲基苯磺酸)2-氨基-1,3-亚苯基酯中添加0.64ml的5N-盐酸，在0℃下滴加将58mg亚硝酸钠溶于0.4ml水的溶液，并搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加将289mg氯化亚锡溶于0.32ml 5N-盐酸的溶液，并搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，添加1.3ml的乙醇及66μl的乙酰丙酮，并加热回流2小时。在反应混合物中加入50ml的水，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1)精制，得到62.9mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.15(3H,s),2.17(3H,s),2.41(3H,s),5.91(1H,s),6.93-6.96(2H,m),7.14(2H,d,J＝8.0Hz),7.18-7.26(1H,m),7.35(2H,d,J＝8.0Hz).
MS(ESI):m/z 359(M+H)+
d)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚
在62mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯中添加将97mg氢氧化钾溶解于1.5ml乙醇及1.5ml水的溶液，并加热回流3.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，并用20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用分取用薄层硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)精制，得到20.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.15(3H,s),2.16(3H,s),5.98(1H,s),6.45(2H,d,J＝8.4Hz),7.00(1H,t,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 205(M+H)+
制备例44 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚
a)4-甲基苯磺酸2-氨基-5-甲基苯酯
将400mg的2-氨基-5-甲基苯酚溶解于6.5ml的二氯甲烷中，添加476μl的三乙基胺及619mg的对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入60ml的水，并以60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：1)精制，得到730.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.15(3H,s),2.46(3H,s),3.63(2H,brs),6.61-6.63(1H,m),6.67(1H,s),6.82-6.85(1H,m),6.33(2H,d,J＝8.4Hz),7.78(2H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 278(M+H)+
b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酯
在453mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-5-甲基苯酯中添加1.6ml的5N-盐酸，并在0℃下滴加将146mg亚硝酸钠溶解于1ml水的溶液，并搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加将736mg氯化亚锡溶于0.8ml 5N-盐酸的溶液，并搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，添加3.2ml的乙醇及167μl的乙酰丙酮，并加热回流2小时。在反应混合物中加入50ml的水，并用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用80ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2：1)精制，得到199.6mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.41(3H,s),2.43(3H,s),5.82(1H,s),7.15-7.21(4H,m),7.36-7.38(3H,m).
MS(ESI):m/z 357(M+H)+
c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚
在199.6mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酯中添加将314mg氢氧化钾溶于4ml乙醇及4ml水的溶液，并加热回流1小时。在反应混合物中加入20ml的水，并用20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，再使用分取用薄层硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)精制，将期望的馏分以1,4-二噁烷溶解后，通过冷冻干燥，得到66.2mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.29(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),6.01(1H,s),6.70(1H,d,J＝8.0Hz),6.90(1H,s),7.07(1H,d,J＝8.0Hz),9.64(1H,brs).
MS(ESI):m/z 203(M+H)+
制备例45 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酚
a)4-甲基苯磺酸2-氨基-5-甲氧基苯酯
以与制备例44a)同样的方法，从176mg的2-羟基-4-甲氧基苯胺盐酸盐得到220.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.46(3H,s),3.62(3H,s),6.41(1H,s),6.65-6.66(2H,m),7.34(2H,d,J＝8.8Hz),7.79(2H,d,J＝8.8Hz).
b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酯
以与制备例44b)同样的方法，从220mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-5-甲氧基苯酯得到93.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.08(3H,s),2.11(3H,s),2.41(3H,s),3.85(3H,s),5.82(1H,s),6.87(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),7.06(1H,d,J＝2.4Hz),7.17(2H,d,J＝8.4Hz),7.20-7.24(1H,m),7.39(2H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 373(M+H)+
c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酚
以与制备例44c)同样的方法，从93mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酯得到30.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.27(3H,s),2.33(3H,s),3.80(3H,s),6.00(1H,s),6.45(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz),6.61(1H,d,J＝2.8Hz),7.08(1H,d,J＝8.4Hz),9.67(1H,brs).
MS(ESI):m/z 219(M+H)+
制备例46 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酚
a)4-甲基苯磺酸2-氨基-3-甲基苯酯
以与制备例43b)同样的方法，从200mg的2-氨基-3-甲基苯酚得到374.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.14(3H,s),2.46(3H,s),3.79(2H,s),6.51(1H,t,J＝8.0Hz),6.63(1H,d,J＝8.0Hz),6.91(1H,d,J＝8.0Hz),7.32(2H,d,J＝8.4Hz),7.78(2H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 278(M+H)+
b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酯
以与制备例43c)同样的方法，从374mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-3-甲基苯酯得到269.9mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.01(3H,s),2.02(3H,s),2.16(3H,s),2.43(3H,s),5.88(1H,s),7.19-7.24(3H,m),7.32(2H,d,J＝5.2Hz),7.51(2H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 357(M+H)+
c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酚
以与制备例43d)同样的方法，从269mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酯得到79.2mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)1.92(3H,s),2.01(3H,s),2.24(3H,s),6.02(1H,s),6.79(2H,d,J＝7.6Hz),7.18(1H,t,J＝7.6Hz).
MS(ESI):m/z 203(M+H)+
制备例47 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-羟基甲基苯酚
将132mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-基)-3-羟基苯甲酸甲酯溶于2.6ml的四氢呋喃，添加58mg的硼氢化锂，并在50℃搅拌3.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，并用20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用分取用薄层硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：2)精制，得到12.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.28(3H,s),2.44(3H,s),4.64(2H,s),6.02(1H,s),6.90(1H,d,J＝8.0Hz),7.02(1H,s),7.17(1H,d,J＝8.0Hz).
MS(ESI):m/z 219(M+H)+
制备例48 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基氨基苯酚
a)1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例43c)同样的方法，从700mg的2-甲氧基-4-硝基苯胺得到498mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.13(3H,s),2.30(3H,s),3.93(3H,s),6.02(1H,s),7.53(1H,d,J＝8.4Hz),7.89(1H,d,J＝2.0Hz),7.95(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz).
MS(ESI):m/z 248(M+H)+
b)4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基苯胺
以与制备例31同样的方法，从495mg的1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到417.6mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.06(3H,s),2.28(3H,s),3.72(3H,s),3.81(2H,brs),5.92(1H,s),6.28-6.31(2H,m),7.06(1H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 218(M+H)+
c)4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺
将200mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基苯胺溶解于6ml的二甲基甲酰胺，添加160μl的碘甲烷及636mg的碳酸钾，并在室温下搅拌2.5小时。在反应混合物中加入50ml的水，并用50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用分取用薄层硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：3)精制，得到48.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.07(3H,s),2.28(3H,s),2.86(3H,s),3.74(3H,s),3.95(1H,brs),5.92(1H,s),6.17(1H,d,J＝2.4Hz),6.21(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),7.09(1H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 232(M+H)+
d)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基氨基苯酚
以与制备例33c)同样的方法，从58.7mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺得到25mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.28(3H,s),2.32(3H,s),2.83(3H,d,J＝1.2Hz),5.98(1H,s),6.13-6.16(1H,m),6.31-6.32(1H,m),6.99(1H,dd,J＝1.2,8.4Hz).
MS(ESI):m/z 218(M+H)+
制备例49 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酚
a)4-甲基苯磺酸2-氨基-4-甲基苯酯
以与制备例43b)同样的方法，从479mg的2-氨基-4-甲基苯酚盐酸盐得到770.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.21(3H,s),2.46(3H,s),3.74(2H,brs),6.39(1H,d,J＝8.0Hz),6.53(1H,s),6.62(1H,d,J＝8.0Hz),7.32(2H,d,J＝8.0Hz),7.77(2H,d,J＝8.0Hz).
MS(ESI):m/z 278(M+H)+
b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酯
以与制备例43c)同样的方法，从400mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-4-甲基苯酯得到137.3mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.10(3H,s),2.12(3H,s),2.35(3H,s),2.41(3H,s),5.82(1H,s),7.13-7.15(3H,m),7.20-7.22(1H,m),7.33-7.36(2H,m),7.42(2H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 357(M+H)+
c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酚
以与制备例43d)同样的方法，从167mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酯得到60.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.29(3H,s),2.31(3H,s),2.39(3H,s),6.02(1H,s),6.97-7.02(3H,m),9.43(1H,s).
MS(ESI):m/z 203(M+H)+
制备例50 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基苯酚
a)1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑
以与制备例43c)同样的方法，从191mg的2-甲氧基-4-三氟甲基苯胺得到95.5mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.05(3H,s),2.30(3H,s),3.86(3H,s),5.99(1H,s),7.22(1H,s),7.31(1H,d,J＝8.0Hz),7.46(1H,d,J＝8.0Hz).
MS(ESI):m/z 271(M+H)+
b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基苯酚
以与制备例33c)同样的方法，从95.5mg的1-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到25.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.31(3H,s),2.45(3H,s),6.08(1H,s),7.15-7.18(1H,m),7.30-7.35(2H,m),10.64(1H,s).
MS(ESI):m/z 257(M+H)+
制备例51 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酚
a)4-甲基苯磺酸2-氨基-6-甲基苯酯
以与制备例43b)同样的方法，从200mg的6-氨基-邻-甲苯酚盐酸盐得到159.9mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.06(3H,s),2.48(3H,s),3.96(2H,s),6.53-6.55(1H,m),6.59-6.61(1H,m),6.93(1H,t,J＝7.6Hz),7.37(2H,d,J＝8.0Hz),7.90(2H,d,J＝8.0Hz).
MS(ESI):m/z 278(M+H)+
b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酯
以与制备例43c)同样的方法，从159.5mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-6-甲基苯酯得到48.8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.43(3H,s),2.49(3H,s),5.67(1H,s),7.13-7.32(5H,m),7.48(2H,d,J＝8.0Hz).
MS(ESI):m/z 357(M+H)+
c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酚
以与制备例43d)同样的方法，从48.5mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酯得到12mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.30(3H,s),2.31(3H,s),2.38(3H,s),6.03(1H,s),6.81(1H,t,J＝8.0Hz),7.03-7.09(2H,m),9.79(1H,s).
MS(ESI):m/z 203(M+H)+
制备例52 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酚
a)甲磺酸4-氯-5-乙基-2-硝基苯酯
将150mg的4-氯-5-乙基-2-硝基苯酚溶于1.5ml的二氯甲烷中，添加156μl的三乙基胺及69μl的甲烷磺酰氯，并在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入50ml的水，并用60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到200.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.28(3H,t,J＝7.6Hz),2.83(2H,q,J＝7.6Hz),3.37(3H,s),7.42(1H,s),8.09(1H,s).
b)甲磺酸2-氨基-5-乙基苯酯
将200mg的甲磺酸4-氯-5-乙基-2-硝基苯酯溶于4ml的乙醇中，添加200mg的10％钯/碳，并在氢气氛围下，在室温下搅拌4小时。将不溶物过滤后、在减压下馏去溶剂，得到74.9mg的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)1.26(3H,t,J＝7.6Hz),2.73(2H,q,J＝7.6Hz),3.47(3H,s),7.28-7.46(3H,m).
MS(ESI):m/z 216(M+H)+
c)甲磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酯
以与制备例43c)同样的方法，从74.5mg的甲磺酸2-氨基-5-乙基苯酯得到28.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.28(3H,t,J＝7.6Hz),2.17(3H,s),2.26(3H,s),2.65(3H,s),2.73(2H,q,J＝7.6Hz),6.00(1H,s),7.24-7.26(1H,m),7.33-7.37(2H,m).
MS(ESI):m/z 295(M+H)+
d)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酚
将28mg的甲磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酯溶于0.1ml的甲醇中，添加0.07ml 5N-盐酸，并加热回流30分钟。在反应混合物中加入15ml的水，并用15ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，再使用分取用薄层硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)精制，得到7.4mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.24(3H,t,J＝7.6Hz),2.29(3H,s),2.38(3H,s),2.63(2H,q,J＝7.6Hz),6.02(1H,s),6.73-6.75(1H,m),6.94(1H,s),7.10(1H,d,J＝8.0Hz),9.67(1H,s).
MS(ESI):m/z 217(M+H)+
制备例53 2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)1-(2-苯甲氧基苯基)-4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑
将500mg的2-苯甲氧基苯基肼盐酸盐及251mg的3-氟-2,4-戊二酮加入12ml的乙醇中，并加热回流1.5小时。将反应液直接减压浓缩，并使用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝6：1～5：1)精制，得到417mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.07(3H,s),2.30(3H,s),5.04(2H,s),7.03-7.07(2H,m),7.24-7.37(7H,m).
MS(ESI):m/z 297(M+H)+
b)2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
将416mg的1-(2-苯甲氧基苯基)-4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑溶于16ml的甲醇中，添加42.6mg的10％钯/碳，并在氢气氛围下，在室温下搅拌1昼夜。过滤不溶物后，将滤液在减压下馏去，并将得到的残渣使用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝5：1)精制，得到290mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.28(3H,s),2.33(3H,s),6.90(1H,t,J＝8.0Hz),7.06(1H,d,J＝8.0Hz),7.15(1H,d,J＝8.0Hz),7.19(1H,t,J＝8.0Hz).
MS(ESI):m/z 207(M+H)+
制备例54 5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
a)4-甲基苯磺酸5-溴-2-肼基苯酯
将1.0g的2-氨基-5-溴苯酚悬浮于7ml的乙醇中，并在-10℃下滴加1.5ml的浓盐酸。进一步，在同温度滴加636mg的亚硝酸叔丁酯，并在同温度下搅拌1小时，得到重氮鎓盐溶液。另外在其它烧瓶中添加2.49g的氯化亚锡二水合物、1.08g的对甲苯磺酸一水合物、15ml的乙醇，并在-10℃搅拌15分钟。在该溶液中，在-10℃下滴加预先调制的重氮鎓盐溶液，并在同温度下搅拌1小时。添加30ml的叔丁基甲基醚，搅拌15分钟后、滤取得到的沉淀物，得到0.9g的标题化合物。
b)5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
将0.9g的4-甲基苯磺酸5-溴-2-肼基苯酯、0.8g的乙酰丙酮加至25ml的乙醇中，并加热回流1小时。冷却至室温，直接减压浓缩，并将得到的残渣溶于50ml的乙酸乙酯中，再用20ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机层用无水硫酸钠脱水后，减压浓缩，并将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1)精制，得到650mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.30(3H,s),2.40(3H,s),6.05(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.26(1H,s).
MS(ESI):m/z 267(M+H)+
制备例55 5-溴-2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例54b)同样的方法，从0.9g的以与制备例54a)同样的方式所调制的4-甲基苯磺酸5-溴-2-肼基苯酯及1.07g的3-氯-2,4-戊二酮，得到558mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.30(3H,s),2.38(3H,s),7.02-7.08(2H,m),7.27(1H,d,J＝2.0Hz),9.62(1H,s).
MS(ESI):m/z 303(M+H)+
制备例56 5-溴-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚
以与制备例54b)同样的方法，从0.9g的以与制备例54a)同样的方式所调制的4-甲基苯磺酸5-溴-2-肼基苯酯及0.9g的3-甲基-2,4-戊二酮，得到320mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.98(3H,s),2.24(3H,s),2.31(3H,s),7.00-7.06(2H,m),7.25(1H,d,J＝1.6Hz),10.34(1H,s).
MS(ESI):m/z 281(M+H)+
制备例57 乙酸4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯
a)二乙酸4-硝基-1,3-亚苯基酯
在氮气氛围下，将5.0g的4-硝基苯-1,3-二酚溶于50ml的二氯甲烷中，在冰浴下依序添加5.35g的吡啶、0.39g的4-二甲基氨基吡啶、8.12g的乙酸酐。升温至室温，并搅拌1小时。将反应液用50ml的水、100ml的1N-盐酸、100ml的饱和碳酸氢钠水溶液、100ml的饱和食盐水依序洗涤，并以无水硫酸钠脱水后，减压浓缩，得到7.4g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.33(3H,s),2.37(3H,s),7.09(1H,d,J＝2.4Hz),7.18(1H,dd,J＝2.4,9.2Hz),8.16(1H,d,J＝9.2Hz).
b)乙酸3-羟基-4-硝基苯酯
在氮气氛围下，将1.0g的二乙酸4-硝基-1,3-亚苯基酯溶于25ml的氯仿中，在冰浴下添加2.23g的氯化铝。升温至室温，并搅拌3小时。加入100ml的水，并用30ml的二氯甲烷萃取3次。合并有机层，并依序用25ml的1N-盐酸、25ml的饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠脱水后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝20：1)精制，得到610mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.32(3H,s),6.77(1H,dd,J＝2.4Hz,J＝9.2Hz),6.95(1H,d,J＝2.4Hz),8.14(1H,d,J＝9.2Hz),10.70(1H,s).
MS(ESI):m/z 196(M-H)-
c)乙酸4-氨基-3-羟基苯酯
将3.0g的乙酸3-羟基-4-硝基苯酯溶于50ml的乙酸乙酯中，添加300mg的10％钯/碳，并在氢气氛围下，在室温下搅拌10小时。过滤不溶物后，将滤液在减压下馏去，并将得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：1)精制，得到2.48g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)2.17(3H,s),4.45(2H,brs),6.28(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),6.40(1H,d,J＝2.4Hz),6.53(1H,d,J＝8.4Hz),9.26(1H,brs).
MS(ESI):m/z 167(M+)
d)乙酸4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯
使用1.0g的乙酸4-氨基-3-羟基苯酯，以与制备例54a)同样的方式调制成乙酸4-肼基-3-羟基苯酯4-甲基苯磺酸盐(4-ヒドラジニル-3-ヒドロキシフェニル アセテート 4-メチルベンゼンスルホネート)0.9g，从0.9g的乙酸4-肼基-3-羟基苯酯4-甲基苯磺酸盐及0.9g的乙酰丙酮，以与制备例54b)同样的方法，得到330mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.41(3H,s),6.04(1H,s),6.68(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),6.85(1H,d,J＝2.4Hz),7.19(1H,d,J＝8.8Hz),10.14(1H,s).
MS(ESI):m/z 247(M+H)+
制备例58 乙酸4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯
使用乙酸4-氨基-3-羟基苯酯1.0g，以与制备例54a)同样的方式调制成乙酸4-肼基-3-羟基苯酯4-甲基苯磺酸盐0.9g，从0.9g的乙酸4-肼基-3-羟基苯酯4-甲基苯磺酸盐及1.2g的3-氯-2,4-戊二酮，以与制备例54b)同样的方法，得到30mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.30(3H,s),2.31(3H,s),2.39(3H,s),6.70(1H,dd,J＝2.8,8.8Hz),6.86(1H,d,J＝2.8Hz),7.17(1H,d,J＝8.8Hz),9.50(1H,s).
MS(ESI):m/z 281(M+H)+
制备例59 乙酸3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酯
使用1.0g的乙酸4-氨基-3-羟基苯酯，以与制备例54a)同样的方式调制成乙酸4-肼基-3-羟基苯酯4-甲基苯磺酸盐0.6g，从0.6g的乙酸4-肼基-3-羟基苯酯4-甲基苯磺酸盐及1.0g的3-甲基-2,4-戊二酮，以与制备例54b)同样的方法，得到230mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)1.99(3H,s),2.24(3H,s),2.30(3H,s),2.32(3H,s),6.66(1H,dd,J＝2.8,8.4Hz),6.83(1H,d,J＝2.8Hz),7.17(1H,d,J＝8.4Hz),10.22(1H,s).
MS(ESI):m/z 261(M+H)+
制备例60 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酚
a)1,4-二甲氧基-2-甲基-5-硝基苯
将6.0g的2,5-二甲氧基甲苯溶于20ml的乙酸中，在40℃经5分钟滴加将4.32g发烟硝酸(d＝1.50)溶于10ml乙酸的溶液。在同温度下搅拌30分钟，并冷却至室温后，再搅拌30分钟。将反应液用300ml的冷水稀释，滤取生成的沉淀，并用100ml的冷水洗涤。在减压下干燥，得到7.5g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.28(3H,s),3.84(3H,s),3.92(3H,s),6.90(1H,s),7.40(1H,s).
MS(ESI):m/z 198(M+H)+
b)4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酚
将6.0g的1,4-二甲氧基-2-甲基-5-硝基苯溶于30ml二氯甲烷的溶液冷却至-20℃，在同温度滴加1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液30ml。升温至室温后，搅拌16小时，将反应液加至50ml的饱和碳酸氢钠水溶液中，用100ml的乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用100ml的水、50ml的饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠脱水，并减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝9：1)精制，得到4.25g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.26(3H,s),3.84(3H,s),6.94(1H,s),7.39(1H,s),10.46(1H,s).
MS(ESI):m/z 182(M-H)-
c)4-甲基苯磺酸4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酯
在氮气氛围下，在8.0g的4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酚溶于80ml二氯甲烷的溶液中，在室温添加9.15g的对甲苯磺酰氯，并冷却至0℃。在其中添加4.86g的三乙基胺，并搅拌2小时。将反应液倒入150ml的水中，并用150ml的二氯甲烷萃取。将有机层用100ml的水、50ml的饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠脱水后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝9：1)精制，得到12.0g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.26(3H,s),2.46(3H,s),3.87(3H,s),7.19(1H,s),7.33(1H,s),7.34(2H,d,J＝8.4Hz),7.77(2H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 336(M-H)-
d)4-甲基苯磺酸2-氨基-4-甲氧基-5-甲基苯酯
使用4.0g的4-甲基苯磺酸4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酯，并以与制备例57c)同样的方法，得到3.2g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)1.91(3H,s),2.41(3H,s),3.64(3H,s),4.73(2H,brs),6.25(1H,s),6.64(1H,s),7.43(2H,d,J＝8.4Hz),7.79(2H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 308(M+H)+
e)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酯
使用1.0g的4-甲基苯磺酸2-氨基-4-甲氧基-5-甲基苯酯，并以与制备例54a)、54b)同样的方法，得到400mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.10(6H,s),2.25(3H,s),2.41(3H,s),3.79(3H,s),5.80(1H,s),6.71(1H,s),7.15(2H,d,J＝8.4Hz),7.27(1H,s),7.35(2H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 387(M+H)+
f)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酚
使用200mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酯，并以与制备例29同样的方法，得到70mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.21(3H,s),2.29(3H,s),2.39(3H,s),3.78(3H,s),6.02(1H,s),6.67(1H,s),6.89(1H,s),8.87(1H,s),
MS(ESI):m/z 233(M+H)+
制备例61 4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚
a)2-氨基-4-氯-5-甲基苯酚
在5.0g 4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚溶于100ml甲醇的溶液中，在0℃下添加8.71g的通过盐酸活性化的锌粉及将7.1g氯化铵溶于20ml水的溶液。将此悬浮液在室温下搅拌4小时后，使用硅藻土将不溶物过滤，并以100ml的乙酸乙酯洗涤。将滤液与洗液合并，并减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：2)精制，得到1.4g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)2.10(3H,s),4.57(2H,brs),6.54(1H,s),6.58(1H,s),9.11(1H,s).
MS(ESI):m/z 157(M)+
b)4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚
使用1.0g的2-氨基-4-氯-5-甲基苯酚，并以与制备例54a)、54b)同样的方法，得到120mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.29(3H,s),2.34(3H,s),2.41(3H,s),6.03(1H,s),6.96(1H,s),7.19(1H,s),9.88(1H,s).
MS(ESI):m/z 237(M+H)+
制备例62 2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二甲基苯酚
使用1.0g的2-氨基-4,5-二甲基苯酚，并以与制备例54a)、54b)同样的方法，得到630mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)2.21(3H,s),2.24(3H,s),2.29(3H,s),2.38(3H,s),6.00(1H,s),6.88(1H,s),6.94(1H,s),9.28(1H,s).
MS(ESI):m/z 217(M+H)+
制备例63 4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-苯-1,3-二酚
在制备例58中，硅胶柱色谱精制中，得到作为副产物的标题化合物200mg。
1H-NMR(CD3OD):δ(ppm)2.07(3H,s),2.20(3H,s),6.36(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),6.42(1H,d,J＝2.4Hz),6.98(1H,d,J＝8.4Hz).
MS(ESI):m/z 239(M+H)+
2.本发明的外用液剂的制备例
实施例1
以下，通过实施例对本发明进行说明，但本发明并不受这些实施例限定。另外，以下中“制备例44”是指“制备例44的化合物”。
制备例44      10g
共聚维酮       10g
乙醇           100mL
在一部分乙醇中依序溶解制备例44和共聚维酮，用乙醇定量至100mL，得到制剂。
此外，参照上述的方法，制备含有下述聚合物替代共聚维酮的外用液剂。
3.本发明的外用液剂的合理掺合(通过残存率确认稳定性)
将制备例44(1w/v％)和各种添加剂(5w/v％)溶解到乙醇(或乙醇/乙酸乙酯混合液(7：3))中，加入到玻璃瓶中，旋紧盖后进行保存试验。在40℃/75％RH下保存3个月后，如表1所示，制备例44的残存率在任何时候均为90％以上，没有确认到使制备例44的残存率降低的添加剂。
[表1]
表1 制备例44和各添加剂的保存试验
a)溶剂为乙醇/乙酸乙酯混合液
4.本发明的外用液剂的药物析出防止效果的确认
为了防止在将本发明的外用液剂涂布到指甲上时，在指甲上析出药物，通过差示扫描热量计(DSC)评价药物与高分子的互溶性。将高分子与药物以各种比例溶解于乙醇中，将溶液50μL滴加到DSC用铝盘中，在60℃下干燥1小时。用差示扫描热量计测定干燥物(皮膜)(DSC测定条件：卷边盘(クリンプパン)，测定范围40℃-120℃，升温速度在制备例44粉末的情况下为3℃/min，其它试样为5℃/min，n＝1)。在各试样中，计算制备例44在105℃附近的熔化波峰的焓，与用制备例44粉末单独测定时的熔化焓进行比较。
如表2所示，对于任意高分子，伴随着高分子相对于药物量的添加量的增加，确认到皮膜中以结晶状态存在的药物量有减少的趋势。
[表2]
表2 聚合物对制备例44的结晶化的影响
判定基准
○：没有确认到熔化波峰
△：熔化焓为粉末测定(134.07J/g)的10％以下
×：熔化焓为粉末测定(134.07J/g)的10％以上
a)未溶解，因而未实施
b)溶解于乙醇/乙酸乙酯7/3混合液(w/w％)中
5.本发明的外用液剂的指甲透过性的评价
使用牛指甲，对本发明的外用液剂的指甲透过性进行研究。
1)试验制剂的配制
[表3]
表3 用于指甲透过性评价的试验制剂
试验制剂No. 10 11 12 13 14
制备例44 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg
プラスドンS-630 100mg - 50mg 50mg 25mg
オイドラギットRL100 - 100mg - - -
环聚二甲基硅氧烷 - - 100mg - -
聚山梨醇酯20 - - 100mg - -
泊洛沙姆407 - - - 25mg -
疏水性羟基丙基甲基纤维素 - - - - 2mg
水 - - - - 50mg
乙醇 适量 适量 适量 适量 适量
合计 1mL 1mL 1mL 1mL 1mL
2)牛蹄切片的配制
将厚度0.1mm的牛蹄切成适当的大小，浸渍于消毒用乙醇中。干燥后，在牛蹄上套上筒状塑料(高度约2.5mm，宽度约5mm，厚度约1mm)，用粘结剂固定并放置一晚，使其完全粘结。
3)方法
将1％低熔点琼脂糖用高压釜加热后，以各80mL分注到培养皿中使其凝固。然后用金属制的软木穿孔器取下圆柱形琼脂糖片(高度约1.5cm，直径约2cm，体积约5mL)，在上面放置固定了塑料的牛蹄。将配制的试验制剂1μL涂布在筒状塑料内的牛蹄上，在上部盖上封口膜后，在28℃下静置7日，取出牛蹄。在低熔点琼脂糖中加入蒸馏水35mL，在70℃下溶解胶体，用该溶液通过LC-MS对制备例44的指甲透过量进行定量。
4)结果
如表4所示，在任意试验制剂中，均确认制备例44为高指甲透过性。
[表4]
表4 制备例44的指甲透过实验结果
6.本发明的外用液剂的速干性的评价
[表5]
表5 皮膜干燥状态和皮膜外观
a)使聚合物浓度形成为50-150mg/mL的乙醇溶液滴加到玻璃片上，通过感官试验
评价5分钟后的状态，按照以下的基准分类。
◎：干燥，○：表面干燥，△：有粘性，×：液态
b)静置2日后，通过感官试验对残存的皮膜的外观、粘性的有无进行评价。
c)配制的液体的粘性高，判断为不适合。
7.制剂的感官试验评价
对于表6所示的试验制剂，涂布到指甲上实施使用感的感官试验。感官试验中从粘性、速干性以及皮膜外观(有无药物析出)的观点对使用感进行了综合评价。
[表6]
表6 用于感官试验的试验制剂
试验制剂No. 1 2 3 4 5 6
制备例44 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg
共聚维酮 100mg 50mg 25mg 50mg 50mg 25mg
环聚二甲基硅氧烷 - - - 100mg - -
聚山梨醇酯20 - - - 100mg - -
泊洛沙姆407 - - - - 25mg -
疏水性羟基丙基甲基纤维素 - - - - - 2mg
水 - - - - - 50mg
乙醇 适量 适量 适量 适量 适量 适量
合计 1mL 1mL 1mL 1mL 1mL 1mL
感官试验的结果 ○ ○ ◎ ◎ ○ △
◎：非常良好，○：良好，△：使用感稍差，×：使用感差
8.抗白癣菌活性试验
本发明的外用液剂中所含的通式(I)的化合物的抗白癣菌活性的测定按照以下的方法实施。评价化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)后使用。作为试验用培养基，使用含有0.165M的3-吗啉丙磺酸(MOPS)的RPMI 1640(RPMI 1640)培养基。使用须癣毛癣菌(T.mentagrophytes)ATCC18748或红色毛癣菌(T.rubrum)ATCC10218作为试验菌种。将试验菌种以1×104个分生孢子/毫升(conidia/ml)的浓度，分注100μl在96孔半区板上，并以使DMSO浓度成为1％的方式与评价化合物混合，然后在培养温度28℃下培养3日(须癣毛癣菌)或4日(红色毛癣菌)。然后，添加5μl的细胞计数试剂盒8(Cell Counting Kit 8(WST8))，测定在450nm及595nm的吸光度，作为背景值。然后，在28℃下培养5小时(须癣毛癣菌)或一晚(红色毛癣菌)使其显色，再次测定在450nm及595nm的吸光度，以与背景值的差计算生长抑制率，并以80％生长抑制浓度作为MIC值(μg/ml)。
[表7]
表7 抗白癣菌活性
9.外用液剂的抗白癣菌活性
本发明的外用液剂对人指甲的透过性抗白癣菌活性使用メドファーマ社的TurChub(ターチューブ)模式按照以下测定。
首先，预先配制受试制剂。受试制剂为制备例44的外用液剂，使制备例44的浓度为0％(空白对照剂)、2％、5％、10％以及15％，添加共聚维酮(10％)和乙醇进行配制。
将2μL的受试制剂使用到TurChub池上部的人指甲上后，将TurChub池在20℃至25℃下培养7日。然后，测定对接种在TurChub池下部接收器内琼脂上的白癣菌(Trichophyton rubrum)的生长的抑菌圈大小，确认到透过人指甲的受试制剂的抗白癣菌活性。
其结果，制备例44外用液剂形成大小与活性物质的浓度(2％、5％、10％以及15％)相关的抑菌圈。另一方面，使用环吡酮胺的临床制剂、阿莫罗芬的临床制剂时完全不形成抑菌圈。
由以上可知，本申请的外用液剂显示可透过人指甲，抗白癣菌活性与浓度相关。
[表8]
表8 抗白癣菌活性
受试制剂 抑菌圈大小(cm)
制剂例44液剂、0％(空白对照剂) 0.00
制剂例44液剂、2％ 1.23
制剂例44液剂、5％ 1.78
制剂例44液剂、10％ 2.48
制剂例44液剂、15％ 3.00
阿莫罗芬临床制剂(Loceryl(注册商标)) 0.00
环吡酮胺临床制剂(Penlac(注册商标)) 0.00
10.外用液剂的抗白癣菌活性
本发明的外用液剂对牛指甲的透过性抗白癣菌活性按照以下测定。对在5(2)中配制的厚度为0.1mm的牛指甲将配制的受试制剂2μL涂布在筒状塑料内的牛指甲上，用封口膜盖住后，在接种有试验菌须癣毛癣菌(T.mentagrophytes)ATCC18748的琼脂培养基上静置，在培养温度28℃下培养须癣毛癣菌4日。然后，测定相对于其生长的抑菌圈大小，确认到受试试剂透过牛指甲的抗白癣菌活性。
[表9]
结果
从上述2至10的评价结果，可确认含有作为有效成分的通式(I)和聚合物的外用液剂通过涂布到皮肤上等，可容易地形成皮膜，并具有强的抗白癣菌活性，而且，具有高稳定性、指甲透过性、抑制有效成分析出的效果。此外，还具有速干性，作为添加剂的聚合物，显示出水溶性聚合物和非水溶性聚合物均优选。特别优选共聚维酮、聚维酮、丙烯酸树脂烷醇胺、以及甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物。此外，还优选进一步添加增粘剂，特别优选聚硅氧烷衍生物。
工业实用性
通过本发明，可提供具有抗白癣菌活性、进而具有高指甲透过性的指甲和/或皮肤用外用液剂。

Claims (14)

1.一种用于白癣菌症的预防或治疗的指甲和/或皮肤用外用液剂，该外用液剂含有成膜剂和通式(I)所示的化合物或其盐，
式(I)中，R1表示氢原子、C1-6烷基或三氟甲基；
R2表示氢原子、C1-6烷基、卤素、-COO(C1-6烷基)或(CH2)1-3COOR，其中，R表示氢原子或C1-6烷基；
R3表示氢原子、C1-6烷基、氨基、三氟甲基或OR，其中，R表示氢原子或C1-6烷基；
R4表示羟基；
R5表示氢原子、C1-6烷基、羟基或卤素；
R6表示氢原子、C1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、羟基C1-6烷基、-CONRaRb、-COO(C1-6烷基)、-COOH、-(CH2)1-3COOR或ORa，其中，R表示氢原子或C1-6烷基，Ra及Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基；
R7表示氢原子、C1-6烷基、-OR或卤素，其中，R表示氢原子或C1-6烷基；
R8表示氢原子、C1-6烷基、羟基、氨基或硝基。
2.根据权利要求1所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有通式(I)所示的化合物或其盐，
式(I)中，R1为氢原子或C1-6烷基；
R2为氢原子、C1-6烷基、卤素或-(CH2)1-3COOR，其中，R表示氢原子或C1-6烷基；
R3为氢原子或C1-6烷基；
R4为羟基；
R5为氢原子；
R6表示氢原子、C1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NRaRb、硝基、羟基C1-6烷基、-CONRaRb、-COOH或ORa，其中，Ra及Rb相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基；
R7为氢原子；
R8为氢原子、C1-6烷基、氨基或硝基。
3.根据权利要求1所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有通式(I)所示的化合物或其盐，
式(I)中，R1为C1-6烷基；
R2为氢原子、C1-6烷基或卤素；
R3为C1-6烷基；
R4为羟基；
R5为氢原子；
R6表示氢原子、C1-6烷基、卤素或ORa，其中，Ra表示氢原子、C1-6烷基或C1-6酰基；
R7为氢原子；
R8为氢原子。
4.根据权利要求1所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有通式(I)所示的化合物或其盐，式(I)中，R1为C1-6烷基，R2为氢原子，R3为C1-6烷基，R4为羟基，R5为氢原子，R6为C1-6烷基，R7为氢原子，R8为氢原子。
5.根据权利要求1所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，成膜剂含有聚合物而形成。
7.根据权利要求6所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，聚合物为共聚维酮、聚维酮、丙烯酸树脂烷醇胺或甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有低级醇而形成。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂含有增粘剂而形成。
10.根据权利要求9所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，增粘剂为聚硅氧烷衍生物、疏水性羟基丙基甲基纤维素或泊洛沙姆。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，相对于液剂总量，该外用液剂以1-30质量％的比例含有通式(I)所示的化合物或其盐。
12.根据权利要求1-10中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，相对于液剂总量，该外用液剂以1-20质量％的比例含有通式(I)所示的化合物或其盐。
13.根据权利要求1-10中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，相对于液剂总量，该外用液剂以5-15质量％的比例含有通式(I)所示的化合物或其盐。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的指甲和/或皮肤用外用液剂，其中，该外用液剂用于预防或治疗指甲白癣。
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