CN112209881A - 大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。大黄素唑醇化合物如通式I‑VII所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用。
背景技术
通过含量丰富而又具有低毒性的天然产物设计开发抗菌药物是近年来的研究热点，如香豆素、黄连素。然而，具有广泛生物活性的大黄作为中草药的主要成分，在抗菌领域的研究极少。一些研究表明，大黄素的衍生物能够通过引起细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，抑制微生物的代谢活动或者破环细菌DNA的结构，从而干扰DNA复制，进而抑制细菌的成长及繁殖，如大黄素、芦荟大黄素和抗菌药物四环素。因此这促使我们开发具有潜在多靶点的大黄素抗菌化合物。研究表明，大黄素的平面刚性结构导致其水溶度差，严重限制了在药物领域的应用。但报道显示在大黄素衍生物中引水溶性的基团，改善其生物利用度的同时能进一步提高其生物活性。
哌嗪作为一个重要的氮杂环，存在于许多临床医药中，如抗菌药物利奈唑胺和环丙沙星，这可能是因为极性的哌嗪环的两个仲氮原子不仅能够通过形成氢键改善药物分子水溶性，在化合物的生物利用度中起着至关重要的作用，也有助于提高生物活性分子的结合亲和力，增强其生物活性。此外，哌嗪结构的特殊性使其在新药开发者得到广泛应用。因此，通过哌嗪将唑醇结构与大黄素连接，期望开发更好的抗菌化合物。
羟乙基是广泛存在于许多活性分子中的一个重要结构片段，对改变药物分子的生物活性起着积极作用，不仅有利于提高化合物的水溶性，并且可以与细菌的耐药性突变区域形成氢键，从而在一定程度上克服耐药性。唑类是一种重要的五元芳香族杂环化合物，具有富电性，有利于唑类衍生物通过配位键、氢键、π-π堆积等多种非共价键与生物体的活性位点发生相互作用，改善药物分子的理化和药代动力学性质，从而提高其生物利用度和药物选择性，在医药发展中得到广泛应用。目前，许多羟乙基与唑类结合形成的唑醇类药物被广泛应用于临床治疗各种疾病，如长期用于临床治疗厌氧菌引起的感染性疾病的甲硝唑、塞克硝唑和奥硝唑，抗真菌药物氟康唑。因此，唑醇片段在抗微生物领域显示出宽广的应用潜力和巨大的开发价值，成为药物化学研究的热点之一。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供大黄素唑醇化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供大黄素唑醇化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、大黄素唑醇化合物及其可药用盐，结构如通式I-VII所示：
Figure BDA0002731725070000021
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26为氢、烷基、卤素、醛基、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基；
X、Y、Z为CH或N原子。
优选地，
R1、R2、R3为氢或烷基；
R4、R5、R6为氢、烷基、卤素、醛基、硝基或氰基；
R7、R8、R9、R10、R11为氢、卤素、三氟甲基或硝基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26为氢或卤素；
X、Y、Z为CH或N原子。
优选地，为下述化合物中的任一种：
Figure BDA0002731725070000031
Figure BDA0002731725070000041
优选地，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：
a、中间体VIII的制备：芦荟大黄素在室温下与二氯亚砜发生卤化反应，即得中间体VIII；
Figure BDA0002731725070000042
b、中间体IX的制备：中间体VIII与哌嗪发生亲核取代反应，即得中间体IX；
Figure BDA0002731725070000043
c.中间体X的制备：中间体IX在碳酸钾的作用下与环氧氯丙烷发生亲核取代反应，即得中间体X；
Figure BDA0002731725070000044
d.通式I-VI所示大黄素唑醇化合物的制备：中间体X与唑类化合物以乙腈作溶剂，碳酸钾作碱的条件下发生开环反应，即得通式I-VI所示大黄素唑醇化合物；
e.通式VII所示大黄素唑醇化合物的制备：中间体X与咔唑类化合物以乙腈作溶剂，碳酸铯作碱的条件下发生开环反应，即得通式VII所示大黄素唑醇化合物。
优选地，
步骤a中，所述芦荟大黄素与二氯亚砜的摩尔比为1:27.5；所述卤化反应具体为：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在室温下反应8h；
步骤b中，所述中间体VIII与哌嗪的摩尔比为1:5；所述亲核取代反应具体为：以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应8h；
步骤c中，所述中间体IX、碳酸钾和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1.5:1.5；所述亲核取代反应具体为：以乙腈为溶剂，在室温下反应24h；
步骤d中，所述中间体X、碳酸钾和唑类化合物的摩尔比为1:1.5:1.2；所述开环反应具体为：在80℃下反应12h；
步骤e中，所述中间体X、碳酸铯和咔唑类化合物的摩尔比为1:1.5:1.2；所述开环反应具体为：在80℃下反应12h。
3、所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选地，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或***滑假丝酵母菌ATCC 22019中的一种或多种。
4、含所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐的制剂。
优选地，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，通过哌嗪桥联大黄素和唑醇设计合成了一系列新型大黄素唑醇化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023、***滑假丝酵母菌ATCC 22019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、中间体VIII的制备
Figure BDA0002731725070000061
在150mL圆底烧瓶中加入1,8-二羟基-3-羟甲基蒽醌(2.7g，10mmol)和氯化亚砜(20mL，275mmol)，以N,N-二甲基甲酰胺(200mL)作溶剂，室温下加入搅拌反应8h，薄层色谱跟踪至反应结束。用冰水淬灭，经过滤，洗涤，重结晶等后处理即得中间体VIII(1.76g)；产率：61.0％。
实施例2、中间体IX的制备
Figure BDA0002731725070000062
将哌嗪(889mg,10.32mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，将中间体VIII(596mg,2.06mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌下向含有哌嗪的二氯甲烷中滴加含有中间体VIII的二氯甲烷，反应8h，薄层色谱跟踪反应。待反应结束后，体系经萃取、无水硫酸钠干燥和柱色谱纯化得到紫色固体(296mg)；产率：42.4％；熔点：229–231℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,2H,anthraquinone-1.8-OH),7.81(t,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.70(s,1H,anthraquinone-4-H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.31(s,1H,anthraquinone-2-H),3.60(s,2H,CH2),2.47–2.38(m,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例3、中间体X的制备
Figure BDA0002731725070000071
将中间体IX(2.00g,5.91mmol)和碳酸钾(1.23g,8.87mmol)加入到乙腈(80mL)中于室温搅拌反应0.5h，加入环氧氯丙烷(820mg,8.87mmol)并继续搅拌24h。薄层色谱跟踪反应，待反应完成后，体系经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(512mg)；产率：21.4％；熔点：189–191℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,2H,anthraquinone-1,8-OH),7.81(t,J＝7.8Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.69(s,1H,anthraquinone-4-H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.30(s,1H,anthraquinone-2-H),3.82(s,1H),3.64(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),3.59(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),3.53(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),2.63(d,J＝23.1Hz,2H),2.49–2.27(m,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例4、化合物I-1的制备
Figure BDA0002731725070000072
将N-甲基-2-巯基咪唑(137mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪反应，待反应结束后，反应所得混合物经浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(89mg)；产率：17.5％；熔点：234–235℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.03(s,2H,anthraquinone-1,8-OH),7.80(d,J＝7.3Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.77(s,1H,anthraquinone-4-H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.29(d,J＝6.6Hz,2H,anthraquinone-7-H,imidazole-5-H),6.97(s,1H,anthraquinone-2-H),6.89(s,1H,imidazole-4-H),4.12–4.04(m,2H,CH(OH)-CH2),3.70(d,J＝5.2Hz,2H,CH(OH)-CH2-S),3.61(s,3H,N-CH3),3.58(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),3.29–3.25(m,1H,piperazine-CH2-CH(OH)),3.10(dd,J＝14.0,6.7Hz,1H,piperazine-CH2-CH(OH)),2.65(d,J＝16.1Hz,4H,piperazine-3,5-CH2),2.56(d,J＝6.1Hz,4H,piperazine-2,6-CH2)ppm。
实施例5、化合物I-2的制备
Figure BDA0002731725070000081
将1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑(139mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪反应，待反应完成后，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得红色固体(79mg)；产率：15.5％；熔点：106–107℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.77(t,J＝7.8Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.61(s,1H,anthraquinone-4-H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.24(s,1H,anthraquinone-2-H),5.15(s,1H,CHOH),4.03(t,J＝5.9Hz,1H,CH(OH)),3.56(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),3.54–3.50(m,2H,CH(OH)-CH2-S),3.28–3.23(m,2H,piperazine-CH2-CH(OH)),2.59(s,4H,piperazine-2,6-CH2),2.41(d,J＝5.8Hz,4H,piperazine-3,5-CH2)ppm。
实施例6、化合物II的制备
Figure BDA0002731725070000082
将3-巯基-1,2,4-三氮唑(121mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪反应，待反应完成后，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(78mg)；产率：15.8％；熔点：234–235℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H,triazole-5-H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.68(s,1H,anthraquinone-4-H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.31(s,1H,anthraquinone-2-H),5.76–5.64(m,1H,CH(OH)),5.09(s,1H,CH(OH)),4.87(s,2H,CH2-S-triazole),4.31–4.10(m,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),4.07–3.95(m,2H,piperazine-CH2),3.68–3.48(m,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例7、化合物III-1的制备
Figure BDA0002731725070000091
将5-甲基四氮唑(101mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(89mg)；产率：18.7％；熔点：138–139℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.04(s,2H,anthraquinone-1,8-OH),7.82(d,J＝7.1Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.78(s,1H,anthraquinone-4-H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.30(s,1H,anthraquinone-2-H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H,anthraquinone-7-H),4.50–4.43(m,1H,CHOH-CH2-tetrazole),4.22(dd,J＝14.3,6.1Hz,1H,CHOH-CH2-tetrazole),3.80–3.63(m,2H,CHOH-CH2-tetrazole),3.58(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),2.72(s,2H,piperazine-CH2-CHOH),2.63(d,J＝8.5Hz,4H,piperazine-2,6-CH2),2.58–2.43(m,7H,CH3,piperazine-3,5-CH2)ppm。
实施例8、化合物III-2的制备
Figure BDA0002731725070000092
将1,2,4-三氮唑(83mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(87mg)；产率：18.8％；熔点：165–166℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H,triazole-3-H),8.10(s,1H,triazole-5-H),8.09(s,1H,anthraquinone-5-H),7.90(s,1H,anthraquinone-4-H),7.85(d,J＝9.2Hz,2H,anthraquinone-2,7-H),7.78–7.71(m,1H,anthraquinone-6-H),4.36(d,J＝3.9Hz,1H,CHOH),4.29(dd,J＝14.1,3.6Hz,2H,CHOH-CH2-triazole),4.25(d,J＝14.3Hz,1H,CHOH),4.13(dd,J＝14.1,6.5Hz,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),4.08(dd,J＝14.1,6.4Hz,1H,piperazine-CH2-CHOH),4.00(d,J＝4.2Hz,1H,piperazine-CH2-CHOH),2.75–1.97(m,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例9、化合物IV-1的制备
Figure BDA0002731725070000101
将2-甲基-5-硝基咪唑(152mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(124mg)；产率：23.8％；熔点：105–106℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,2H,anthraquinone-1,8-OH),8.21(s,1H,imidazole-4-H),7.83–7.79(m,1H,anthraquinone-6-H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H,anrhraquinone-5-H),7.69(s,1H,anthraquinone-4-H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.30(s,1H,anthraquinone-2-H),5.10(s,1H,CHOH),4.11(dd,J＝13.9,2.3Hz,1H,CHOH),3.94(s,1H,CHOH-CH2-imidazole),3.88(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H,CHOH-CH2-imidazole),3.60(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),3.39(s,2H,CH2-CHOH),2.44(s,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2),2.37(s,3H,CH3)ppm。
实施例10、化合物IV-2的制备
Figure BDA0002731725070000102
将4-硝基咪唑(135mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(98mg)；产率：19.3％；熔点：204–205℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,2H,anthraquinone-1,8-OH),8.31(s,1H,imidazole-2-H),7.82(t,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.77(s,1H,imidazole-5-H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.70(s,1H,anthraquinone-4-H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.32(s,1H-anthraquinone-2-H),5.32(s,1H,CHOH),5.13(s,1H,CHOH),4.18(d,J＝10.8Hz,2H,CHOH-CH2-imidazole),3.96(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),3.76(d,J＝11.3Hz,2H,piperazine-CH2-CHOH),2.40–2.31(m,8H,piprazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例11、化合物IV-3的制备
Figure BDA0002731725070000111
将4,5-二氰基咪唑(142mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)并继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(106mg)；产率：20.8％；熔点：165–166℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.07(s,2H,anthraquinone-1,8-OH),7.99(s,1H,imidazole-2-H),7.83(d,J＝7.4Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.80(s,1H,anthraquinone-4-H),7.68(t,1H,anthraquinone-6-H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H anthraquinone-7-H,anthraquinone-2-H),4.16–4.12(m,1H,CHOH),4.08(dt,J＝10.5,5.3Hz,1H,CHOH),3.94(dd,J＝10.2,5.3Hz,2H,CHOH-CH2-imidazole),3.77(dd,J＝11.4,3.9Hz,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),2.76(s,2H,piperazine-CH2-CHOH),2.61–2.53(m,8H piprazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例12、化合物IV-4的制备
Figure BDA0002731725070000112
将2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(227mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(198mg)；产率：34.1％；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,2H,anthraquinone-1,8-OH),9.63(s,1H,CHO),7.80(t,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.66(s,1H anthraquinone-4-H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.29(s,1H,anthraquinone-2-H),5.00(s,1H,CHOH),4.48(d,J＝11.9Hz,1H,CHOH),3.97–3.80(m,2H,CHOH-CH2-imidazole),3.59(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),3.33(s,2H,piperazine-CH2-CHOH),2.72(d,J＝7.7Hz,2H,imidazole-4-CH2-CH2),2.48–2.31(m,8H,piprazine-2,3,5,6-H),1.64(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H,imidazole-4-CH2-CH2),1.37–1.30(m,2H,imidazole-4-CH2-CH2-CH2),0.90(t,J＝7.3Hz,3H,CH2-CH3)ppm。
实施例13、化合物V-1的制备
Figure BDA0002731725070000121
将苯并咪唑(142mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(57mg)；产率：11.1％；熔点：167–168℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.09(s,1H,anthraquinone-8-OH),12.04(s,1H,anthraquinone-1-OH),7.84(s,1H,benzimidazole-2-H),7.83(s,1H,anthraquinone-5-H),7.81(s,1H,anthraquinone-4-H),7.79(d,1H,anthraquinone-6-H),7.68(t,J＝7.9Hz,2H,benzimidazole-5,6-H),7.33(s,1H,anthraquinone-2-H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H,anthraquinone-2-H,benzimidazole-4-H),7.26(s,1H,benzimidazole-7-H),3.61(d,J＝4.1Hz,2H,CHOH),3.49(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),2.79–2.77(m,2H,CHOH-CH2-benzimidazole),2.58(s,8H,piprazine-2,3,5,6-H)ppm。
实施例14、化合物V-2的制备
Figure BDA0002731725070000122
将6-硝基苯并咪唑(196mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(63mg)；产率：11.3％；熔点：207–209℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.08(s,1H,anthraquinone-8-OH),12.05(s,1H,anthraquinone-1-OH),8.76(s,1H,benzimidazole-7-H),8.71(s,1H,benzimidazole-2-H),8.31(d,J＝11.4Hz,1H,benzimidazole-5-H),8.25(d,J＝11.2Hz,1H,benzimidazole-4-H),8.20(d,J＝9.1Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.80(s,1H,anthraquinone-4-H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.31(s,1H,anthraquinone-2-H),6.63(d,J＝17.2Hz,1H,CHOH),5.32(d,J＝30.3Hz,1H,CHOH),4.41–4.31(m,2H,CHOH-CH2-benzimidazole),4.17(d,J＝14.4Hz,2H,piperazine-CH2-CHOH),3.60(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),2.55(s,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例15、化合物V-3的制备
Figure BDA0002731725070000131
将2-氯苯并咪唑(183mg,1.2mmol)和和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(75mg)；产率：13.7％；熔点：246–247℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.97(d,J＝26.9Hz,2H,anthraquinone-1,8-OH),7.77–7.73(m,1H,anthraquinone-6-H),7.71(d,J＝4.1Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.60(dd,J＝13.3,5.9Hz,2H,benzimidazole-4,7-H),7.40–7.34(s,1H,anthraquinone-4-H),7.21(d,J＝4.8Hz,2H,benzimidazole-5,6-H),7.18(d,1H,anthraquinone-7-H),6.98(s,1H,anthraquinone-2-H),4.17(ddd,J＝20.4,12.1,5.2Hz,2H,CHOH-CH2-bemzimidazole),4.10–4.06(m,1H,CHOH),3.50(d,J＝2.7Hz,2H,CHOH),2.64(s,2H,piperazine-CH2-CHOH),2.42(dd,J＝20.4,5.3Hz,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例16、化合物V-4的制备
Figure BDA0002731725070000132
将2-三氟甲基苯并咪唑(223mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(78mg)；产率：13.5％；熔点：210–211℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.95(d,J＝26.7Hz,2H,anthraquinone-1,8-OH),7.76(d,J＝7.8Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.69(s,1H,anthraquinone-4-H),7.58(d,J＝7.1Hz,2H,benzimidazole-4,7-H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H,benzimidazole-5-H),7.28(d,J＝7.1Hz,1H,benzimidazole-6-H),7.20(s,2H,anthraquinone-2,6-H),4.30(d,J＝14.8Hz,1H,CHOH),4.25–4.20(m,1H,CHOH-CH2-imidazole),4.04(s,1H,CHOH-CH2-imidazole),3.48(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),2.61(s,2H,piperazine-CH2-CHOH),2.40(d,J＝21.8Hz,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例17、化合物V-5的制备
Figure BDA0002731725070000141
将6-氯-2-三氟甲基苯并咪唑(264mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(78mg)；产率：12.7％；熔点：>250℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.05(d,J＝12.1Hz,2H,anthraquinone-1,8-OH),7.83(d,J＝7.3Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.79(s,1H,benzimidazole-7-H),7.74(dd,J＝5.0,3.4Hz,2H,benzimidazole-4-H,anthraquinone-4-H),7.70–7.67(m,1H,anthraquinone-6-H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H,benzimidazole-5-H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H,anthraquinone-7-H),7.28(s,1H,anthraquinone-2-H),5.35(t,J＝4.7Hz,1H,CHOH),4.31(dt,J＝15.8,10.6Hz,4H,CHOH-CH2-imidazole,anthraquinone-CH2-piperazine),3.63(s,2H,piperazine-CH2-CHOH),2.78(d,J＝82.6Hz,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例18、化合物VI的制备
Figure BDA0002731725070000142
将4-羟基咔唑(275mg,1.2mmol)和碳酸钾(207mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(89mg)；产率：15.4％；熔点：225–267℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H,NH),8.23(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-5-H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.65(s,1H,anthraquinone-4-H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H,carbazole-8-H),7.36–7.31(m,2H,carbazole-7-H,carbazole-2-H),7.29–7.26(m,2H,anthraquinone-2-H,carbazole-1-H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H,carbazole-6-H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H,carbazole-3-H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-7-H),4.98(s,1H,CH(OH)),4.14(dd,J＝19.1,14.5Hz,3H,CH(OH),CH2-O-carbazole),3.57(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),2.67(dd,J＝12.6,5.1Hz,2H,piperazine-CH2),2.61–2.54(m,4H,piperazine-2,6-CH2),2.46(s,4H,piperazine-3,5-CH2)ppm。
实施例19、化合物VII-1的制备
Figure BDA0002731725070000151
将2-溴咔唑(295mg,1.2mmol)和碳酸铯(488mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(76mg)；产率：11.9％；熔点：204–206℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,2H,anthraquinone-1,8-OH),8.13(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-5-H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H,carbazole-4-H),7.87(s,1H,carbazole-8-H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H,anthraquinone-6-H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.68(s,1H,anthraquinone-4-H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H,carbazole-1-H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H,carbazole-7-H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H,carbazole-3-H),7.31(s,1H,anthraquinone-7-H),7.29(s,1H,anthraquinone-2-H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H,carbazole-6-H),5.00(s,1H,CHOH),4.45(d,J＝12.0Hz,1H,CHOH-CH2-imidazole),4.28(dd,J＝14.8,6.1Hz,1H,CHOH-CH2-imidazole),4.03(s,1H,CHOH),3.62(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),2.62(s,2H,piperazine-CH2),2.49–2.28(m,8H,piperazine-2,3,5,6-H)ppm。
实施例20、化合物VII-2的制备
Figure BDA0002731725070000152
将3-溴咔唑(295mg,1.2mmol)和碳酸铯(488mg,1.5mmol)加入乙腈(25mL)中于80℃搅拌0.5h。冷却至室温，加入中间体X(394mg,1.0mmol)继续于80℃搅拌12h。薄层色谱跟踪至反应结束，反应所得混合物经减压浓缩、萃取和柱色谱纯化得黄色固体(88mg)；产率：13.8％；熔点：184–185℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.08(s,1H,anthraquinone-8-OH),12.02(s,1H,anthraquinone-1-OH),8.04(d,J＝7.7Hz,1H,carbazole-5-H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H,anthraquinone-5-H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H,carbazole-8-H),7.78(s,1H,carbazole-4-H),7.67(dd,J＝9.0,6.8Hz,2H,anthraquinone-6-H,carbazole-7-H),7.47(s,1H,anthraquinone-4-H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H,carbazole-2-H),7.33(dd,J＝8.9,0.6Hz,2H,carbazole-1,6-H),7.30(s,1H,anthraquinone-7-H),7.29(s,1H,anthraquinone-2-H),4.33(ddd,J＝20.7,15.2,5.0Hz,3H,CHOH-CH2-carbazole),4.22(s,1H,CHOH),3.57(s,2H,anthraquinone-CH2-piperazine),2.69(s,2H,piperazine-CH2),2.50(d,J＝8.0Hz,8H,piperazine-2,3,5,6-CH2)ppm。
实施例21、大黄素唑醇化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检测实施例2-3制备的中间体及实施例4-20制得的大黄素唑醇化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、***滑假丝酵母菌ATCC 22019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24-72h，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1-3。
表1、实施例2-3制备的中间体及实施例4-20制得的大黄素唑醇化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002731725070000161
Figure BDA0002731725070000171
表2、实施例2-3制备的中间体及实施例4-20制得的大黄素唑醇化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002731725070000172
从表1、2可以看出，本发明实施例2-3制备的中间体及实施例4-20制得的大黄素唑醇化合物对所测试的细菌表现出良好的的抑制作用，特别的，2-溴咔唑醇修饰的大黄素VII-1显示出良好的抗革兰氏阳性菌活性，尤其对耐药的MRSA、金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌ATCC 25923的最低抑制浓度优于或等于参考药物诺氟沙星。
表3、实施例2-3制备的中间体及实施例4-20制得的大黄素唑醇化合物的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
Figure BDA0002731725070000173
Figure BDA0002731725070000181
从表3可以看出，本发明实施例2-3制备的中间体及实施例4-20制得的大黄素唑醇化合物对所测试的真菌表现出优异的抑制作用，化合物VII-1～2的抗真菌活性为4-16μg/mL，是参考药物氟康唑的1-4倍。
实施例22、大黄素唑醇化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的大黄素唑醇化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的大黄素唑醇化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的大黄素唑醇化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种大黄素唑醇化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物II片剂的制备
处方：化合物II 10g，玉米淀粉50g，乳糖187g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5h备用；将化合物II与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物III-1胶囊剂的制备
处方：化合物III-1 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物III-1微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物V-5颗粒剂的制备
处方：化合物V-5 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物V-5、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物IV-4注射剂的制备
处方：化合物IV-4 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物IV-4、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15min，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45min，即得。
5、中间体VII-1粉针剂的制备
制法：中间体VII-1无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物II滴眼剂的制备
处方：化合物II 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物II、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1h，即得。
7、化合物V-3搽剂的制备
处方：化合物V-3 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物V-3，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物II栓剂的制备
处方：化合物II 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物II，搅拌均匀，近凝固时倒入***栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I-1软膏剂的制备
处方：化合物I-1 0.5-2g，十六醇6-8g，白凡士林8-10g，液体石蜡8-19g，单甘脂2-5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2-5g，甘油5-10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-1，搅拌冷却，即得。
10、化合物VII-1与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物VII-1 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物VII-1、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物VII-2气雾剂的制备
处方：化合物VII-2 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物VII-2、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.大黄素唑醇化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-VII所示：
Figure FDA0002731725060000011
式中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26为氢、烷基、卤素、醛基、甲氧基、三氟甲基、硝基或氰基；
X、Y、Z为CH或N原子。
2.根据权利要求1所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1、R2、R3为氢或烷基；
R4、R5、R6为氢、烷基、卤素、醛基、硝基或氰基；
R7、R8、R9、R10、R11为氢、卤素、三氟甲基或硝基；
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和R26为氢或卤素；
X、Y、Z为CH或N原子。
3.根据权利要求1所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
Figure FDA0002731725060000021
Figure FDA0002731725060000031
4.根据权利要求1所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体VIII的制备：芦荟大黄素在室温下与二氯亚砜发生卤化反应，即得中间体VIII；
Figure FDA0002731725060000032
b、中间体IX的制备：中间体VIII与哌嗪发生亲核取代反应，即得中间体IX；
Figure FDA0002731725060000033
c.中间体X的制备：中间体IX在碳酸钾的作用下与环氧氯丙烷发生亲核取代反应，即得中间体X；
Figure FDA0002731725060000034
d.通式I-VI所示大黄素唑醇化合物的制备：中间体X与唑类化合物以乙腈作溶剂，碳酸钾作碱的条件下发生开环反应，即得通式I-VI所示大黄素唑醇化合物；
e.通式VII所示大黄素唑醇化合物的制备：中间体X与咔唑类化合物以乙腈作溶剂，碳酸铯作碱的条件下发生开环反应，即得通式VII所示大黄素唑醇化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述芦荟大黄素与二氯亚砜的摩尔比为1:27.5；所述卤化反应具体为：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在室温下反应8h；
步骤b中，所述中间体VIII与哌嗪的摩尔比为1:5；所述亲核取代反应具体为：以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应8h；
步骤c中，所述中间体IX、碳酸钾和环氧氯丙烷的摩尔比为1:1.5:1.5；所述亲核取代反应具体为：以乙腈为溶剂，在室温下反应24h；
步骤d中，所述中间体X、碳酸钾和唑类化合物的摩尔比为1:1.5:1.2；所述开环反应具体为：在80℃下反应12h；
步骤e中，所述中间体X、碳酸铯和咔唑类化合物的摩尔比为1:1.5:1.2；所述开环反应具体为：在80℃下反应12h。
7.权利要求1-4任一项所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC 90023或***滑假丝酵母菌ATCC 22019中的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
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