CN104530112B - 依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法。具体地，本发明涉及一种免疫抑制剂依维莫司中间体及其乙基化杂质的合成方法，其合成通过将依维莫司经取代得到目标化合物。本发明的中间体制备工艺简单、收率高，无须经过柱层析，适合工业化应用，本发明首次提供了乙基化杂质高效的工业合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种依维莫司中间体及其乙基化杂质的制备方法。
背景技术
依维莫司(Everolimus，结构如下)由Novartis(诺华)开发并上市。目前上市5个商品名，分别为Afinitor、Afinitor Disperz、Zortress、Certican和Votubia。由于同一适应症在不同的地区上市的商品名可能不同，故以下按照适应症的批准或上市的时间顺序进行描述。
2004年4月Certican在德国上市用于预防心脏和肾移植排斥反应，2005年陆续在欧洲其他国家上市；2010年4月Zortress在美国获得批准并上市用于预防成人肾移植排斥反应；2007年3月Certican在日本上市用于心脏移植排斥反应，2011年12月在日本获得批准用于预防肾移植排斥反应。
2009年3月Afinitor在美国上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，同年8月Afinitor在欧共体上市用于二线治疗晚期肾细胞癌，2010年4月Afinitor在日本上市用于治疗肾细胞癌。
2010年10月Afinitor在美国上市用于治疗带有TSC的SEGA；2011年9月Votubia在欧盟获得批准用于治疗带有TSC的SEGA；2012年8月在美国批准Afinitor Disperz用于治疗带有TSC的SEGA。
2011年5月Afinitor获得FDA批准用于治疗PNET；2011年9月Votubia在欧洲获得批准用于治疗PNET；2011年12月Afinitor在日本 获得批准用于治疗PNET。
2012年7月Afinitor在美国获得批准用于联合依西美坦治疗前期使用来曲唑或阿那曲唑治疗失败的绝经妇女的ER+/HER2-乳腺癌；同年7月Afinitor在欧共体获得批准用于治疗使用非甾体类芳香化酶抑制剂治疗之后疾病复发或进展的、再结合依西美坦治疗无内脏疾病功能征状的绝经妇女的晚期激素受体阳性、HER2/neu阴性晚期乳腺癌。
依维莫司在合成过程中，与乙醇接触可能发生溶剂解产生乙基化杂质(其可能的产生过程如下所示)，但是由于反应程度及自身结构稳定性的局限，其又很难通过降解、分离而大量得到。而且文献中又未见该化合物的合成报道。故我们对该化合物的合成方法进行了研究，找到了一条较方便、高效的合成路线。合成的该杂质可用于依维莫司的质量研究，有助于提高药品质量，降低用药风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依维莫司中间体(I-a)的制备方法，包括：
将雷帕霉素、甲胺、碳酸氢钠和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在二氯甲烷中反应，反应液经处理浓缩后，直接得到所述中间体，
优选的，所述反应的温度为20-35℃，优选室温。
本发明的另一目的还在于提供一种式(II)所示依维莫司的制备方法，包括将中间体I-a与氟化氢吡啶溶液在有机溶剂中反应制得，
本发明的另一目的在于提供一种式(I)所示的依维莫司乙基化杂质的制备方法。
该方法由式II所示依维莫司经取代后得到目标产物。
优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：
将式II化合物、酸、无水乙醇加入反应瓶中，控温反应，监测反应完毕，加水，萃取，洗涤，干燥，制备纯化得式I化合物；
优选的，所述酸选自无机酸和有机酸，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸等，所述有机酸选自三氟乙酸或对甲苯磺酸等，更优选对甲苯磺酸。
优选的，所述制备过程控温为20-30℃。
特别优选的反应过程如下：
式I化合物是依维莫司的乙基化杂质，目前无CAS号，尚未发现现有技术披露该化合物的制备和分离方法。本发明首先确定了能够高效、优质获得所需杂质的生产、分离工艺，为今后药品生产和质量控制起到重要作用。
本发明的中间体制备工艺简单、收率高，无须经过柱层析，适合工业化应用，本发明首次提供了的乙基化杂质高效的工业合成方法。
附图说明
图1是本发明依维莫司乙基化杂质的高分辨质谱图，质谱条件：毛细出口电压-175，碰撞能量-0，电离方式-ESI。
图2是本发明依维莫司乙基化杂质的HPLC图谱。
具体实施方式
应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。
实施例1：
在100ml的单颈烧瓶中，分别加入4.50g的雷帕霉素和9.50g的2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯，再加入150ml二氯甲烷，室温搅拌，溶液为乳白色悬浊液。然后加入甲胺、碳酸氢钠，室温搅拌，反应4～5小时。减压浓缩得白色泡沫状固体，用少量石油醚洗涤，抽滤，真空干燥，得到白色固体中间体4.89g，收率81％。
实施例2
将依维莫司(0.2g)溶于无水乙醇(20ml)，加入0.1N的盐酸(10ml)，20℃-30℃下搅拌24小时，加入200ml水，乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗涤2次。无水Na2SO4干燥，过滤，滤液25℃真空浓缩至干。粗品经制备液相纯化得目标产物乙基化杂质(102mg，白色固体)，收率51％，所得产品高分辨质谱如图1所示，产品的HPLC图谱如图2所示。
制备条件：
色谱柱：Phenomenex Luna C18(2)10u 250mm×50mm
波长：275nm
流速：100ml/min
流动相：0.002M磷酸二氢钾-乙腈(30:70)
实施例2：
将依维莫司(0.2g)溶于无水乙醇(20ml)，加入对甲苯磺酸(80mg)，20℃-30℃搅拌7小时，加入120ml水，乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗涤2次。无水Na2SO4干燥，过滤，滤液25℃真空浓缩至干。粗品经制备液相纯化得目标产物乙基化杂质(154mg，白色固体)，收率77％。
制备条件：
色谱柱：Phenomenex Luna C18(2)10u 250mm×50mm
波长：275nm
流速：100ml/min
流动相：0.002M磷酸二氢钾-乙腈(30:70)
实施例3：
将依维莫司(0.2g)溶于无水乙醇(20ml)，滴加三氟乙酸(0.5ml)，20℃-30℃下搅拌9小时，加入200ml水，乙酸乙酯萃取(150ml×3)，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗1次，饱和食盐水洗涤2次。无水Na2SO4干燥，过滤，滤液25℃真空浓缩至干。粗品经制备液相纯化得目标产物乙基化杂质(97mg，白色固体)，收率49％。
制备条件：
色谱柱：Phenomenex Luna C18(2)10u 250mm×50mm
波长：275nm
流速：100ml/min
流动相：0.002M磷酸二氢钾-乙腈(30:70) 。
Claims (6)
1.制备依维莫司乙基化杂质的方法，包括将雷帕霉素、甲胺、碳酸氢钠和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯在二氯甲烷中反应，反应液经处理浓缩后，直接得到式(I-a)所示的中间体，所述反应的温度为20-35℃；中间体(I-a)与氟化氢吡啶溶液在有机溶剂中反应制得式(II)，进一步将式(II)所示依维莫司经取代后得到目标产物，
2.根据权利要求1所述的制备依维莫司乙基化杂质的方法，具体包括如下步骤：
将化合物(II)、酸、无水乙醇加入反应瓶中，控温反应，监测反应完毕，加水，萃取，洗涤，干燥，制备纯化得式(Ⅰ)化合物。
3.根据权利要求2所述的制备依维莫司乙基化杂质的方法，其特征在于，所述酸选自无机酸或有机酸。
4.根据权利要求3所述的制备依维莫司乙基化杂质的方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、氢溴酸或硫酸，所述有机酸选自三氟乙酸或对甲苯磺酸。
5.根据权利要求4所述的制备依维莫司乙基化杂质的方法，其特征在于，所述有机酸为对甲苯磺酸。
6.根据权利要求2所述的制备依维莫司乙基化杂质的方法，其特征在于，所述反应控温为20-30℃。
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