CN108912018A - 一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途 - Google Patents

一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属医药技术领域，尤其涉及一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途，该杂质化合物可以通过将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ置于溶剂内，经缩合反应得到，或者通过将化合物Ⅳ精制、取滤液得到或从化合物Ⅳ中分离、纯化得到，本发明制得的杂质化合物的标准品可用于舒必利关键中间体药物中杂质的分析、检测，解决了目前尚无作为分析对照使用的杂质化合物及其其他形式可接受的盐类标准品的技术难题，从而提高并保障了舒必利的用药安全。

Description

一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法 及其用途
技术领域
本发明属医药技术领域，尤其涉及一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途。
背景技术
舒必利(sulpiride)，化学名为N-〔(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基〕-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)苯甲酰胺，具有式(Ⅴ)结构，是一类强活性的多巴胺D2受体阻断剂。1967年由法国人合成，随后在世界多国上市。舒必利具有抗抑郁症和治疗精神障碍的作用，由于其抗精神病作用强，不良反应少，在国内外临床上已经使用多年。
随着人们对用药安全要求的不断提高，对药品的质量要求以及药品原料药中的杂质均需进一步的明确和控制，因此药品原料药中杂质的研究成为本领域技术人员研究的重点。
目前市场上舒必利的合成路线如下(中国医药工业杂志，1999，27(11)：487-488)：该路线成本低、每步骤收率相对较高。
舒必利合成路线
但制备舒必利的关键中间体(化合物Ⅳ)在制备过程中不稳定，易产生杂质，目前尚无其相关杂质的报道与记载。
发明内容
针对以上情况，本发明提供了一种用于合成舒必利的关键中间体中杂质化合物的制备方法及其用途。
本发明提供了一种化合物，其化学结构式如下：
本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法，将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ置于溶剂内，经缩合反应得到，反应路线如下：
进一步的，所述溶剂卤代烷类、醇类、酮类、烷烃类、四氢呋喃中一种或多种。
进一步的，制备方法为：将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室温搅拌至反应完全，将产物洗涤、减压浓缩至干得油状物，加入水使固体析出，将固体过滤、淋洗、晾干既得化合物Ⅰ。
进一步的，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:(0.4-1.8)。
本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法，通过从化合物Ⅳ中分离、纯化得到，所述化合物Ⅳ的化学结构式如下：
进一步的，所述化合物Ⅳ分离、纯化方法包括重结晶、制备型液相分离中的任一种或多种。
进一步的，所述重结晶的方法中，使用的溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、DMF、DMSO、乙腈中的任一种或多种。
进一步的，所述制备型液相分离的方法为：采用甲醇-水、乙腈-水、甲醇-乙腈-水中的任一种或多种作为流动相，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷冻干燥。
本发明的另一目的是提供上述化合物在舒必利中间体的杂质研究或杂质标准品及对照品中的应用。
本发明的另一目的是提供一种标准品，所述标准品包括上述化合物，化合物的纯度为90％-99％。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：杂质化合物(即式Ⅰ所示的化合物)的控制在舒必利制备过程中至关重要，如在关键中间体(化合物Ⅳ)中未能控制，会在下一步与1-乙基-2-氨甲基四氢吡咯进行反应，引入舒必利成品中，会对原料药的质量造成影响，而且由于结构相近，不易去除。本发明提出的制备方法制得的杂质化合物的标准品可用于舒必利关键中间体药物中杂质的分析、检测，解决了目前尚无作为分析对照使用的杂质化合物及其其他形式可接受的盐类标准品的技术难题，从而提高并保障了舒必利的用药安全。
附图说明
图1是实施例1中化合物Ⅰ的1H-NMR图。
图2是实施例1中化合物Ⅰ的13C-NMR图。
图3是实施例1中化合物Ⅰ的MS图。
图4是实施例3中化合物Ⅰ的HPLC图。
图5是实施例3中化合物Ⅳ的HPLC图。
具体实施方式
化合物Ⅱ购自百灵威科技有限公司。
化合物Ⅲ制备方法参见舒必利的合成路线：王福兰，李桂玲，唐登峰.舒必利的合成，中国医药工业杂志，1999，27(11)：487-488。
化合物Ⅳ为合成舒必利的关键中间体，合成舒必利的路线参照文献：王福兰，李桂玲，唐登峰.舒必利的合成，中国医药工业杂志，1999，27(11)：487-488。
实施例1
将化合物Ⅱ5.32g与化合物Ⅲ3.09g加入到反应瓶中，加入20ml二氯甲烷，溶解完全后，加入1.50g三乙胺，20℃搅拌约5h反应完全，使用50ml纯化水洗涤2次，减压浓缩至干得油状物，加入30ml纯化水固体大量析出，将固体过滤使用纯化水10ml淋洗，晾干既得4.32g化合物Ⅰ。收率80％，采用HPLC峰面积归一法，测得其含量为97.175％
化合物Ⅰ的化学结构式为：
化合物Ⅰ的结构表征图见图1-3。
结构解析：
从图1氢谱中可以看出δ3.772ppm、δ3.829ppm、δ3.974ppm为甲基氢H-16/H-8/H-17；苯环氢区域存在八个氢，其中有六个苯环氢与两个NH2氢，分别为H-3、H-4、H-6、H-14、H-15、H-11与H-9；δ8.249-8.254ppm应为H-6；δ8.063-8.072ppm应为H-11；δ8.050-8.055ppm应为H-15；δ7.958-7.981ppm应为H-4；δ7.622ppm应为H-9；δ7.419-7.451ppm应为H-3/14；从氢谱可知，样品各质子化学位移以及裂分情况与化合物Ⅰ结构相符。
从图2碳谱可以看出δ164.59ppm为C-16；δ163.82ppm应为为C-7；δ163.46ppm应为C-13；δ149.03ppm为C-2；δ143.68ppm为C-10；δ134.41ppm为C-5；δ131.75ppm为C-15；δ131.73ppm为C-4；δ129.64ppm为C-6；δ126.07ppm应为为C-11；δ125.54ppm应为C-3；δ125.18ppm为C-1；δ121.19ppm为C-12；δ114.49ppm为C-14；δ57.40ppm为C-18；δ53.24ppm为C-8；δ53.00ppm为C-17。从碳谱可知：样品各碳化学位移情况与化合物Ⅰ结构相符。
从图3质谱可以看出质谱显示分子量为m/z＝458.0223[M-H]-与化合物Ⅰ的分子量(C17H17NO10S2)的计算值459.0294是符合的。
实施例2
按舒必利的合成方法(王福兰，李桂玲，唐登峰.舒必利的合成，中国医药工业杂志，1999，27(11)：487-488)制备得化合物Ⅳ，取化合物Ⅳ5.3g，使用制备型高效液相进行分离，所用流动相为乙腈-水(v:v＝1:1)，检测波长240nm，流速10ml/min，柱温30℃，将样品注入色谱仪，收集对应流出液，合并产品流份接受产品流份，合并后将其减压浓缩至干既得化合物Ⅰ20mg，为白色固体，采用HPLC峰面积归一法，测得其含量为96.305％。
实施例3
化合物Ⅰ在舒必利关键中间体3(化合物Ⅳ)的杂质检测中作为对照品的应用
化合物Ⅰ对照品溶液的配制：
取上述实施例1制备的化合物Ⅰ适量，置于20ml容量瓶中，加入乙腈水溶液，乙腈：水＝15:85(v:v)，稀释至刻度，超声，摇匀，制成每1ml含化合物Ⅰ约1mg的溶液，作为杂质对照溶液。
供试品溶液的制备：
取按上述按舒必利的合成方法(王福兰，李桂玲，唐登峰.舒必利的合成，中国医药工业杂志，1999，27(11)：487-488)制备得化合物Ⅳ样品适量，置于20ml容量瓶中，加入乙腈水溶液，乙腈：水＝15:85(v:v)，稀释至刻度，超声溶剂完全，摇匀，制成每1ml含化合物Ⅳ约1mg的溶液，作为供试品溶液。
色谱条件如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；称取磷酸二氢钾4.8g使用1000ml纯化水进行溶解，使用磷酸调节pH为2.0，作为磷酸二氢钾缓冲溶液；以磷酸二氢钾缓冲溶液-乙腈(80:20)为流动相A，磷酸二氢钾缓冲溶液-乙腈(15:85)为流动相B。按表1进行洗脱：
表1
实验步骤：取上述杂质对照溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪(购自日本岛津公司，型号：LC-20AT)，进行记录液相色谱图，按面积归一化法进行计算杂质含量；杂质对照溶液的HPLC图见图4，供试品溶液的HPLC图见图5。
供试品的结果分析见表2：
表2
从表2可看出，化合物Ⅰ在供试品中为最大杂质；目前常规路线在生产制备化合物Ⅳ过程中均会产生该杂质，且该杂质会引入下一步并会进一步反应，导致影响终产品舒必利的质量，充分证明了舒必利中对化合物Ⅰ研究的必要性。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于：其化学结构式如下：
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ置于溶剂内，经缩合反应得到，反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括卤代烷类、醇类、酮类、烷烃类、四氢呋喃中一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：制备方法为：将化合物Ⅱ与化合物Ⅲ溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室温搅拌至反应完全，将产物洗涤、减压浓缩至干得油状物，加入水使固体析出，将固体过滤、淋洗、晾干既得化合物Ⅰ。
5.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：从化合物Ⅳ中分离、纯化得到，所述化合物Ⅳ的化学结构式如下：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅳ分离、纯化方法包括重结晶、制备型液相分离中的任一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述制备型液相分离的方法为：采用甲醇-水、乙腈-水、甲醇-乙腈-水中的任一种或多种作为流动相，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷冻干燥。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶的方法中，使用的溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、DMF、DMSO、乙腈中的任一种或多种。
9.一种标准品，其特征在于：所述标准品包括权利要求1所述的化合物或权利要求2-8制备得到的化合物，所述化合物的纯度为90％-99％。
10.权利要求1所述的化合物或权利要求2-8制备得到的化合物在舒必利中间体的杂质研究或杂质标准品及对照品中的应用。
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