CN104530088A - 2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物,以及它们的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的药物化合物中间体2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物，包括4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺、2-氯-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯和2-溴-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯，以及它们的合成方法。对该类化合物进行进一步合成修饰后，可衍生出一系列具有潜在生物活性的药物类化合物。

Description

2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物,以及它们的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种新的药物中间体2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物，以及它们的合成方法。
背景技术
2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(A)和2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(B)是重要的药物中间体(结构式分别见式1和式2)。该类化合物经过进一步合成修饰后，可以转化为具有生物活性的药物类化合物。化合物(A)是一类具有药理活性的化合物前驱体，其活性分子可抑制刺猬通路信号(Hedgedog Pathway Signaling)，从而潜在地用于抑制肿瘤生长，治疗包括胰腺癌和***癌在内的疾病。式3为世界知识产权组织公布的申请专利WO2014/113191中公开的该类化合物之一。
关于2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(A)的合成至今已有很多报道。其中比较有代表性的合成路线如式4所示。
日本申请专利JP2010/120852A公开了2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[4，5-c]吡啶-5-羧 酸叔丁酯(B)的合成及相关应用，其合成路线如式5所示。
发明内容
本发明旨在合成一种新的药物化合物中间体2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)及其衍生物，该化合物在结构上和化合物(A)和(B)相似；而作为母体结构，对该化合物及其衍生物进行进一步合成修饰后，可衍生出一系列具有生物活性的分子。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种药物中间体2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)(结构式6)，以及它的衍生物包括4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(D)(结构式7)，2-氯-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(E)(结构式8)和2-溴-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(F)(结构式9)。
本发明还提供所述中间体的合成方法，采用如下技术方案：
采用以下两种方法之一合成2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)：
(1)首先以1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(SM)为原料，采用以下两种方法之一合成2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)。
方法I
SM与溴化剂N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在自由基引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)作用下生成中间体2-溴-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1)，所述中间体与硫脲成环，得到化合物(C)， 该路线如式10所示。
方法II
SM与吡咯烷在4-甲基苯磺酸(PSA)催化下形成中间体5-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2)，所述中间体和硫及氰胺反应得到化合物(C)，该路线如式11所示。
上述方法II和日本专利JP2010/120852A报道的方法类似，但日本专利中仅报道了2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯，即化合物(B)，并未公开本发明化合物(C)。本发明通过实验发现在得到化合物(B)的同时可以分离得到化合物(C)，但方法II得到的目标产物(C)的产率要比方法I低一些；所得化合物(B)的产率和专利报道相当(15％)。
(2)2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)通过脱-CO2Bu-t(Boc)保护基合成化合物(D)。
化合物(C)在三氟乙酸(TFA)作用下脱去Boc，然后加入氯化氢二氧六环溶液得到化合物(D)，该路线如式12所示。
(3)2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)通过重氮化反应合成化合物(E)和化合物(F)。
化合物(C)在亚硝酸异戊酯作用下，分别和氯化铜和溴化铜反应得到化合物(E)和化合物(F)，该路线如式13所示。
本发明合成了新的药物化合物中间体2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)，及其衍生物4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(D)、2-氯-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(E)和2-溴-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(F)，这类化合物(C，D，E和F)及其合成至今均未见任何文献报道。作为母体结构，对该化合物及其衍生物进行进一步合成修饰后，可衍生出一系列具有生物活性的分子。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明所述的技术方案给予进一步详细的说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制。
实施例12-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)的合成(方法I)
步骤1)2-溴-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1)
1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(SM)(36g，180mmol)溶于500ml四氯化碳中，然后依次加入NBS(32g，180mmol)和AIBN(90mg)形成橙色悬浮液，体系加热至回流，搅拌3小时后体系冷却至0℃，过滤，用二氯甲烷洗，所得滤液浓缩后直接用于制备化合物(C)。
步骤2)2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)
将上一步所得到的(1)溶于300ml DMF中，向其中加入硫脲(13.8g，180mmol)，然后在75℃下搅拌1小时，冷却至室温后向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后用柱层析进行分离提纯，得到2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)22g，呈浅黄色固体，产率48％。
MS(EI)m/z(M+H)+256.2；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)4.76(br，2H)，3.71(t，2H)，2.62(t，2H)，1.98(m，2H)，1.53(s，9H)。
实施例22-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)的合成(方法II)
步骤1)5-吡咯烷-1-基-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2)
1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(SM)(48g，241mmol)，四氢吡咯(21ml，241mmol)和一水合对甲苯磺酸(0.23g，1mmol)溶于130ml环己烷中，体系加热至回流，反应生成的水通过油水分离器除去。反应3小时后体系冷却至室温，浓缩后直接用于制备化合物(C)。
步骤2)2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)
将上一步所得到的(1)溶于150ml甲醇中，在冰水浴条件下向其中加入升华硫(7.7g，241mmol)，然后滴加氰胺(10.7g，255mmol)的甲醇溶液80ml，滴完后继续在0℃下反应半小时，自然冷却至室温并搅拌过夜。将甲醇旋去后，向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后用柱层析进行分离提纯得到2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)16.7g，呈浅黄色固体，产率27％。LC-MS和1H-NMR分析图谱和方法I中步骤2)所得到的产物相同。同时分离得到2-氨基-6，7-二氢-4H-噻唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(B)9.2g，呈浅黄色固体，产率15％。
MS(EI)m/z(M+H)+256.2；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)5.12(br，2H)，4.37(s，2H)，3.70(t，2H)，2.65(t，2H)，1.48(s，9H)。
实施例34，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(D)的合成
将2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)(5.1g，20mmol)溶于40ml二氯甲烷中，0℃下滴加30ml三氟乙酸，滴完后在室温下搅拌1小时，然后向体系中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(6ml，24mmol)，有固体析出，过滤，用二氯甲烷洗，得产物4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(D，盐酸盐)3.2g，呈浅黄色固体，产率85％。
MS(EI)m/z(M+H)+156.0；1H NMR(D2O，400MHz)δ(ppm)3.42(t，2H)，2.58(t，2H)，2.06(m，2H)。
实施例42-氯-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(E)的合成
室温条件下，向125ml乙腈中，依次加入氯化铜二水合物(8.2g，48mmol)和亚硝酸异戊酯(7g，60mmol)，体系加热至55℃，5分钟后向其中加入2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)(10.2g，40mmol)，保持该温度搅拌约半小时后反应完成，体系冷却，旋去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯各80ml，过滤除去不溶物，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓缩后用柱层析进行分离提纯得2-氯-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(E)2.2g，呈类白色固体，产率20％。
MS(EI)m/z(M+H)+275.0/277.0；1H NMR(CDCl3，400MHz)3.77(t，2H)，2.80(t，2H)，2.06(m，2H)，1.50(s，9H)。
实施例52-溴-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(F)的合成
室温条件下，向125ml乙腈中，依次加入溴化铜(10.8g，48mmol)和亚硝酸异戊酯(7g，60mmol)，体系加热至55℃，5分钟后向其中加入2-氨基-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)(10.2g，40mmol)，保持该温度搅拌约半小时后反应完成，体系冷却，旋去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯各80ml，过滤除去不溶物，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓缩后用柱层析进行分离提纯得2-溴-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(F)2.8g，呈浅黄色固体，产率22％。
MS(EI)m/z(M+H)+318.9/320.9；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)3.73(t，2H)，2.81(t，2H)，1.99(m，2H)，1.48(s，9H)。

Claims (2)

1.下式所示结构的药物中间体2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)，及其衍生物4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(D)、2-氯-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(E)和2-溴-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(F)。
。
2.权利要求1所述的2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯及其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)首先以1-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(SM)为原料，采用以下两种方法之一合成2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)
方法I
SM与溴化剂N-溴代丁二酰亚胺在自由基引发剂偶氮二异丁腈作用下生成中间体2-溴-3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1)，所述中间体与硫脲成环，得到化合物(C)；
方法II
SM与吡咯烷在4-甲基苯磺酸催化下形成中间体5-吡咯烷-1-基-3,4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(2)，所述中间体和硫及氰胺反应得到化合物(C)；
2)2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)通过脱保护基-CO2Bu-t合成化合物4,5,6,7-四氢-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(D)
化合物(C)在三氟乙酸作用下脱去-CO2Bu-t，然后加入氯化氢二氧六环溶液得到化合物(D)的盐酸盐；
3)2-氨基-6,7-二氢-5H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(C)通过重氮化反应合成化合物2-氯-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(E)和化合物2-溴-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-b]吡啶-4-羧酸叔丁酯(F)
化合物(C)在亚硝酸异戊酯作用下，分别和氯化铜或溴化铜反应得到化合物(E)和化合物(F)。
。
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