TW201410271A - 貼附劑 - Google Patents

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Atsushi Sonobe
Takashi Yasukochi
Yasunori Takada
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Hisamitsu Pharmaceutical Co
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Abstract

本發明之貼附劑係具備支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有阿塞那平(asenapine)游離體、馬來酸鹼金屬鹽及橡膠系黏著劑。

Description

貼附劑
本發明係關於一種貼附劑，詳細而言係關於一種使用阿塞那平(asenapine)作為藥物之貼附劑。
阿塞那平(反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3：6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯)係具有中樞神經系統(CNS，Central Nervous System)抑制活性、抗組織胺活性及抗血清素活性之化合物，作為用於精神***症等中樞神經系統疾病之治療之藥物而為人所知。
作為含有阿塞那平之製劑，例如於國際公開第2010/127674號(專利文獻1)中記載有噴劑、氣溶膠劑、貼附劑、軟膏等外用劑。又，於國際公開第2011/136283號(專利文獻2)中記載有含有包含膽固醇化合物之皮膚刺激抑制劑、藥物及調配劑之經皮吸收製劑，作為上述藥物，可列舉阿塞那平。然而，於黏著劑層中含有阿塞那平之貼附劑中，存在阿塞那平之皮膚透過性不充分，難以維持對治療有效之等級之阿塞那平之血漿中濃度之問題。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2010/127674號
專利文獻2：國際公開第2011/136283號
本發明者等人發現，藉由於含有阿塞那平之貼附劑中使用橡膠系黏著劑作為黏著劑層之黏著基劑，可使阿塞那平自黏著劑層之釋出性提高，可使阿塞那平之皮膚透過性提高。另一方面，本發明者等人發現，於使黏著劑層中含有阿塞那平及上述橡膠系黏著劑之情形時，存在黏著劑層之黏著力降低之問題。
本發明係鑒於上述先前技術所具有之問題而完成者，其目的在於提供一種阿塞那平自黏著劑層之釋出性及皮膚透過性優異且黏著劑層之黏著力充分大之貼附劑。
本發明者等人為達成上述目的而反覆努力研究，結果發現，於具備支持體層及黏著劑層之貼附劑中，藉由組合作為藥物之阿塞那平游離體、作為黏著基劑之橡膠系黏著劑、及馬來酸鹼金屬鹽並含有於上述黏著劑層中，可充分提高阿塞那平自黏著劑層之釋出性及皮膚透過性，且可抑制由組合阿塞那平與橡膠系黏著劑所致之黏著力之降低而發揮充分之黏著力，從而完成本發明。
即，本發明之貼附劑之特徵在於：其係具備支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有阿塞那平游離體、馬來酸鹼金屬鹽及橡膠系黏著劑。
又，作為本發明之貼附劑，較佳為於上述黏著劑層中，上述阿塞那平游離體與上述馬來酸鹼金屬鹽之質量比(阿塞那平游離體：馬來酸鹼金屬鹽)為1：0.1~1：3。進而，作為本發明之貼附劑，較佳為於上述黏著劑層中，上述橡膠系黏著劑之含量為10~50質量%。
又，作為本發明之貼附劑，較佳為上述橡膠系黏著劑係選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯及聚矽氧橡膠所組成之群中之至少一種。進而，作為本發明之貼附劑，較佳為上述馬來酸 鹼金屬鹽為馬來酸二鈉及/或馬來酸鈉。
又，作為本發明之貼附劑，較佳為上述阿塞那平游離體及上述馬來酸鹼金屬鹽係於上述黏著劑層中自阿塞那平馬來酸鹽及含鹼金屬離子之脫鹽劑產生者。
根據本發明，可提供一種阿塞那平自黏著劑層之釋出性及皮膚透過性優異且黏著劑層之黏著力充分大之貼附劑。
圖1係表示實施例1及比較例10~12中獲得之貼附劑中之阿塞那平之皮膚透過速度與自貼附起之經過時間之關係的曲線圖。
以下，對本發明根據其較佳之實施形態詳細地進行說明。本發明之貼附劑係具備支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有阿塞那平游離體、馬來酸鹼金屬鹽及橡膠系黏著劑。
本發明之貼附劑具備支持體層及配置於上述支持體層之至少一面上之黏著劑層。作為本發明之支持體層，可適當使用先前公知者，作為此種支持體層之材質，例如可列舉：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、尼龍等聚醯胺、聚酯、纖維素衍生物、聚胺基甲酸酯等合成樹脂。又，作為上述支持體層之形態，可列舉：膜；片材；片材狀多孔質體；片材狀發泡體；織布、編布、不織布等布帛；及其等之積層體等。於本發明中，上述支持體層之厚度並無特別限制，通常較佳為2~3000μm左右。
又，作為本發明之貼附劑，亦可為於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上進而具備剝離襯墊者。作為該剝離襯墊，只要為可於貼附劑之使用前被覆上述黏著劑層，且於使用時剝離而去除者即 可，具體而言，可列舉：聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等之膜；道林紙與聚烯烴之層壓膜；尼龍、鋁等之膜等。作為該等剝離襯墊，就可自上述黏著劑層容易地剝離之觀點而言，較佳為使用藉由聚矽氧或聚四氟乙烯等剝離劑實施表面塗佈(剝離處理)者。
本發明之黏著劑層含有阿塞那平游離體、馬來酸鹼金屬鹽及橡膠系黏著劑。作為此種黏著劑層之厚度，並無特別限制，通常為10~1000μm左右。
<阿塞那平>
本發明之阿塞那平係指反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3：6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯。阿塞那平具有中樞神經系統(CNS)抑制活性、抗組織胺活性及抗血清素活性，通常作為用於精神***症等中樞神經系統疾病之治療之藥物而為人所知。
於本發明中，作為此種阿塞那平，必需為游離形態之阿塞那平游離體。本發明者等人發現，若使用橡膠系黏著劑作為黏著基劑之黏著劑層中僅含有阿塞那平及/或其藥學上容許之鹽，則黏著劑層之黏著力顯著降低，與此相對，藉由使用阿塞那平游離體作為藥物，進而與馬來酸鹼金屬鹽及橡膠系黏著劑組合，可充分增大黏著劑層之黏著力。
作為本發明之阿塞那平游離體，可為於貼附劑之製造時作為阿塞那平游離體而添加者，就原料之操作性或穩定性之觀點而言，可為於上述黏著劑層中自阿塞那平之藥學上容許之鹽產生者，亦可為兩者之混合物。作為自阿塞那平之藥學上容許之鹽(以下，視情形稱為阿塞那平之鹽)產生阿塞那平游離體之方法，例如可列舉如下方法：於貼附劑之製造時，於上述黏著劑層之組合物中調配上述阿塞那平之鹽與含金屬離子之脫鹽劑(中和劑)而使上述阿塞那平之鹽脫鹽。
作為上述阿塞那平之鹽，就容易藉由上述含金屬離子之脫鹽劑進行脫鹽之觀點而言，較佳為酸加成物，作為上述酸，可列舉鹽酸、氫溴酸、甲磺酸等一元酸；富馬酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸等多元酸，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。該等中，作為上述阿塞那平之鹽，就於使用含鹼金屬離子之脫鹽劑作為上述含金屬離子之脫鹽劑之情形時可產生本發明之阿塞那平游離體及馬來酸鹼金屬鹽之觀點而言，特佳為馬來酸鹽(阿塞那平馬來酸鹽)。
又，作為上述含金屬離子之脫鹽劑，可列舉金屬氫氧化物、乙酸金屬鹽等，作為上述金屬，可列舉鈉、鉀、鎂等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。該等中，就製造時易於操作、於使用阿塞那平馬來酸鹽作為上述阿塞那平之鹽之情形時可產生本發明之阿塞那平游離體及馬來酸鹼金屬鹽、且阿塞那平游離體之經時穩定性進一步提高之觀點而言，作為上述含金屬離子之脫鹽劑，較佳為含鹼金屬離子之脫鹽劑，特佳為氫氧化鈉、乙酸鈉。
於自上述阿塞那平之鹽產生本發明之阿塞那平游離體之情形時，上述含金屬離子之脫鹽劑之調配量較佳為相對於上述阿塞那平之鹽之酸鹽基當量成為0.5~6當量之量，更佳為成為0.75~4當量之量。若上述含金屬離子之脫鹽劑之調配量未達上述下限，則有難以產生充分量之阿塞那平游離體，黏著劑層之黏著力降低之傾向，另一方面，若超出上述上限，則有阿塞那平游離體之經時穩定性降低之傾向。
於本發明之黏著劑層中，作為上述阿塞那平游離體之含量，由於與治療之對象及目的相關，因此不可一概而論，較佳為相對於上述黏著劑層整體為1~15質量%，更佳為1.5~12質量%，進而較佳為2~10質量%。於阿塞那平游離體之含量未達上述下限之情形時，有皮膚透過量減少之傾向，因此必需增大貼附劑之面積，另一方面，於超出上述上限之情形時，有產生皮膚刺激等局部之副作用，或對皮膚之附 著力、黏性等黏著物性降低之傾向。
<馬來酸鹼金屬鹽>
本發明之黏著劑層含有馬來酸鹼金屬鹽。本發明者等人發現，若使用橡膠系黏著劑作為黏著基劑之黏著劑層中僅含有馬來酸鹼金屬鹽，則黏著劑層之黏著力降低，與此相對，藉由組合阿塞那平游離體、馬來酸鹼金屬鹽及橡膠系黏著劑而使用，可使黏著劑層發揮充分大之黏著力。
作為上述馬來酸鹼金屬鹽，可為於貼附劑之製造時作為馬來酸鹼金屬鹽而添加者，就原料之操作性或穩定性之觀點而言，可為於上述黏著劑層中自馬來酸鹽及上述含鹼金屬離子之脫鹽劑產生者，亦可為兩者之混合物。作為產生此種馬來酸鹼金屬鹽之方法，例如可列舉如下方法：於貼附劑之製造時，於上述黏著劑層之組合物中調配上述馬來酸鹽及上述含鹼金屬離子之脫鹽劑而使上述馬來酸鹽脫鹽。
作為上述馬來酸鹽，就可產生阿塞那平游離體及馬來酸鹼金屬鹽之觀點而言，較佳為阿塞那平馬來酸鹽。又，於自上述馬來酸鹽及上述含鹼金屬離子之脫鹽劑產生上述馬來酸鹼金屬鹽之情形時，上述含鹼金屬離子之脫鹽劑之調配量與上述含金屬離子之脫鹽劑相對於上述馬來酸鹽之酸鹽基當量之調配量相同。
作為此種馬來酸鹼金屬鹽，可列舉馬來酸二鈉、馬來酸鈉、馬來酸二鉀、馬來酸鉀等，亦可為具有結晶水之水合物，可單獨使用1種，亦可組合2種以上使用。該等中，就操作性優異、有可容易地進行脫鹽反應之傾向之觀點而言，較佳為馬來酸二鈉及/或馬來酸鈉。
於本發明之黏著劑層中，作為上述馬來酸鹼金屬鹽之含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為0.5~15質量%，更佳為1~10質量%。又，作為本發明之貼附劑，於上述黏著劑層中，上述阿塞那平游離體與上述馬來酸鹼金屬鹽之質量比(阿塞那平游離體：馬來酸鹼金 屬鹽)較佳為1：0.1~1：3，更佳為1：0.25~1：2。於馬來酸鹼金屬鹽之含量未達上述下限之情形時，有阿塞那平自黏著劑層之釋出性及黏著劑層之黏著力降低之傾向，另一方面，於超出上述上限之情形時，有產生皮膚刺激等局部之副作用之傾向。
<橡膠系黏著劑>
於本發明之貼附劑中，必需使用橡膠系黏著劑作為黏著基劑。作為上述橡膠系黏著劑，例如可列舉：天然橡膠、聚異丁烯、烷基乙烯基醚(共)聚合物、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚矽氧橡膠等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。其中，作為本發明之橡膠系黏著劑，就有阿塞那平自黏著劑層之釋出性進一步提高、且可發揮黏著劑層之更充分之黏著力之傾向之觀點而言，較佳為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯及聚矽氧橡膠所組成之群中之至少一種，更佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯。又，此時，作為上述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與上述聚異丁烯之質量比(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物：聚異丁烯)，特佳為15：2~2：15。
作為此種橡膠系黏著劑之含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為10~50質量%，更佳為12~40質量%。又，作為本發明之貼附劑，於上述黏著劑層中，上述阿塞那平游離體與上述橡膠系黏著劑之質量比(阿塞那平游離體：橡膠系黏著劑)較佳為1：17~1：1.2，更佳為1：14~1：1.4。於橡膠系黏著劑之含量未達上述下限之情形時，有貼附劑對皮膚之附著性降低之傾向，另一方面，於超出上述上限之情形時，有阿塞那平自黏著劑層之釋出性降低、難以達成充分之皮膚透過性之傾向。
<添加劑等>
於本發明之貼附劑中，於在上述黏著劑層中自上述阿塞那平之鹽產生上述阿塞那平游離體之情形時，作為本發明之黏著劑層，亦可進而含有於貼附劑之製造時調配且未成為阿塞那平游離體而殘留之上述阿塞那平之鹽。於本發明之黏著劑層進而含有此種阿塞那平之鹽之情形時，作為其含量，換算成阿塞那平游離體，較佳為相對於上述黏著劑層整體為3.5質量%以下，更佳為2質量%以下。若上述阿塞那平之鹽之含量超出上述上限，則有阿塞那平自黏著劑層之釋出性或皮膚透過性降低之傾向。
又，於本發明之貼附劑中，於在上述黏著劑層中藉由上述脫鹽(中和)而產生上述阿塞那平游離體及/或上述馬來酸鹼金屬鹽之情形時，作為本發明之黏著劑層，亦可進而含有上述含金屬離子之脫鹽劑(較佳為上述含鹼金屬離子之脫鹽劑)、或藉由上述脫鹽而產生之馬來酸鹼金屬鹽以外之金屬鹽。作為上述金屬鹽，係由上述阿塞那平之鹽與上述含金屬離子之脫鹽劑之組合而決定，可列舉選自由金屬氯化物、金屬溴化物、金屬碘化物、有機酸金屬鹽所組成之群中之至少1種，更具體而言，可列舉氯化鈉、氯化鎂、氯化鉀、檸檬酸鈉、草酸鈉、酒石酸鈉、溴化鈉、琥珀酸鈉等。於本發明之黏著劑層進而含有此種金屬鹽之情形時，就若黏著劑層中之上述金屬鹽之含量變多，則有其分散變得不均勻而使黏著劑層之黏著力降低之傾向之觀點而言，作為其含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為4質量%以下。
作為本發明之黏著劑層，於無損本發明之效果之範圍內，亦可視需要進而含有阿塞那平以外之藥物；橡膠系黏著劑以外之黏著基劑；黏著賦予劑、軟化劑、穩定劑、吸收促進劑等添加劑。
作為上述橡膠系黏著劑以外之黏著基劑，可列舉(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、上述聚矽氧橡膠以外之聚矽氧聚合物、聚胺基甲酸酯系黏著劑等。上述(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物係以丙烯酸酯及/或甲基丙 烯酸酯作為主單體單元，視需要共聚任意之副單體而成之(共)聚合物。作為上述主單體，例如可列舉(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。又，作為上述副單體，並無特別限制，例如可列舉N-乙烯基-2-吡咯啶酮、甲基乙烯基吡咯啶酮、(甲基)丙烯酸、乙酸乙烯酯等。於本發明之黏著劑層進而含有此種橡膠系黏著劑以外之黏著基劑之情形時，就有阿塞那平之皮膚透過性降低之傾向之觀點而言，作為其含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為30質量%以下。
作為上述黏著賦予劑，可列舉：脂環族飽和烴樹脂；松香、松香之甘油酯、氫化松香、氫化松香之甘油酯、松香之季戊四醇酯、馬來醯化松香等松香衍生物；萜烯系黏著賦予樹脂；石油系黏著賦予樹脂等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於本發明中，就凝集性、附著性等製劑物性之觀點而言，較佳為使用石油系黏著賦予樹脂。於本發明之黏著劑層含有此種黏著賦予劑之情形時，作為其含量，較佳為與上述橡膠系黏著劑之質量比(橡膠系黏著劑：黏著賦予劑)為1：6~1.5：1(更佳為1：5~1：1)。若黏著賦予劑之含量未達上述下限，則有對皮膚之附著力降低之傾向，另一方面，若超出上述上限，則有黏著劑層之凝集力降低，且剝離時之痛感變強之傾向。
作為上述軟化劑，可列舉：液態石蠟等石蠟油；角鯊烷、角鯊烯等動物油；杏仁油、橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油等植物油；聚矽氧油；聚丁烯、聚異戊二烯等液狀橡膠等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於本發明中，就製劑物性之觀點而言，較佳為使用液態石蠟。於本發明之黏著劑層含有此種軟化劑 之情形時，作為其含量，較佳為與上述橡膠系黏著劑之質量比(橡膠系黏著劑：軟化劑)為1：6~5：1(更佳為1：4~3：1)。若軟化劑之含量未達上述下限，則有對皮膚之附著力降低之傾向，另一方面，若超出上述上限，則有黏著劑層之凝集力降低，剝離後於皮膚殘留黏著劑層或黏性之傾向。
作為上述穩定劑，作為可較佳地使用者，可列舉維生素E及其酯衍生物、抗壞血酸及其酯衍生物、二丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於本發明中，就製劑物性及外觀、藥物穩定化效果之觀點而言，更佳為使用二丁基羥基甲苯。於本發明之黏著劑層含有此種穩定劑之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為0.1~3質量%。若上述穩定劑之含量未達上述下限，則有貼附劑中之各成分之穩定性降低之傾向，另一方面，若超出上述上限，則有黏著劑層之凝集力降低之傾向。
作為上述吸收促進劑，作為可較佳地使用者，可列舉：異硬脂醇等脂肪族醇；癸酸等脂肪酸；丙二醇單月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸二乙醇醯胺等脂肪酸衍生物；丙二醇、聚乙二醇等二醇類等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。於本發明中，就有顯著提高阿塞那平之皮膚透過性之傾向之觀點而言，較佳為使用丙二醇單月桂酸酯、棕櫚酸異丙酯，更佳為使用棕櫚酸異丙酯。
於本發明之黏著劑層含有此種吸收促進劑之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為2~40質量%。又，於上述吸收促進劑為上述棕櫚酸異丙酯之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為2~15質量%，更佳為5~12質量%。若上述吸收促進劑之含量未達上述下限，則有阿塞那平之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，若超出上述上限，則有吸收促進劑自黏著劑層分離而 有損黏著劑層之黏著性、或容易產生皮膚刺激等局部之副作用之傾向。
又，於本發明之黏著劑層進而含有該等添加劑之情形時，作為其合計含量，較佳為相對於上述黏著劑層整體為85質量%以下。
又，作為本發明之黏著劑層，較佳為實質上不含有水。本發明之黏著劑層主要包含疏水性成分，因此若水之含量超出10質量%，則有水分自黏著劑層分離而有損黏著劑層之黏著性之傾向。此處，所謂實質上不含有水，係指於製造時未有意地添加水，又，藉由依據日本藥典之利用卡耳-費雪(Karl Fischer)法之測定求出之水之含量相對於獲得之黏著劑層整體未達10%。
<貼附劑之製造方法>
本發明之貼附劑並無特別限制，可藉由適當採用公知之貼附劑之製造方法而製造，例如，首先，按照常法對阿塞那平游離體、馬來酸鹼金屬鹽、橡膠系黏著劑及視需要之上述添加劑、溶劑等進行混練而獲得均勻之黏著劑層組合物。繼而，將該黏著劑層組合物以特定之厚度塗佈於上述支持體層之面上(通常為一面上)後，視需要進行加溫而將上述溶劑乾燥去除，並裁剪成所需之大小，藉此可獲得本發明之貼附劑。
作為上述溶劑，例如可列舉甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上使用。又，作為上述加溫之條件，可根據上述溶劑適當選擇，作為溫度條件，通常較佳為60~120℃，作為加溫時間，通常較佳為2~30分鐘。
此時，於使用自阿塞那平之鹽產生者作為上述阿塞那平游離體之情形時，例如，可藉由於上述黏著劑層組合物中調配上述阿塞那平之鹽及上述含金屬離子之脫鹽劑而產生阿塞那平游離體，使其含有於獲得之黏著劑層中。又，於使用自馬來酸鹽與含鹼金屬離子之脫鹽劑 產生者作為上述馬來酸鹼金屬鹽之情形時，例如，可藉由於上述黏著劑層組合物中調配上述馬來酸鹽及上述含鹼金屬離子之脫鹽劑而產生馬來酸鹼金屬鹽，使其含有於獲得之黏著劑層中。進而，於此情形時，就可產生阿塞那平游離體及馬來酸鹼金屬鹽之觀點而言，較佳為於上述黏著劑層組合物中調配阿塞那平馬來酸鹽及上述含鹼金屬離子之脫鹽劑。
又，作為本發明之貼附劑之製造方法，亦可進而包含於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上貼合上述剝離襯墊之步驟，亦可將上述黏著劑層組合物首先以特定之厚度塗佈於上述剝離襯墊之一面上而形成黏著劑層之後，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上貼合上述支持體層，並裁剪成特定之形狀，藉此獲得本發明之貼附劑。
實施例
以下，基於實施例及比較例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。再者，關於各實施例及比較例中獲得之貼附劑，撕除試驗、水中釋出試驗、及皮膚透過試驗係分別藉由以下所示之方法進行。
(撕除試驗(180°剝離黏著力試驗))
首先，自各貼附劑分別切下3片1cm×5cm之試驗片，對於3片試驗片將剝離襯墊剝離後，貼附於電木板(bakelite board)並靜置30分鐘。其後，以30cm/min之速度將各試驗片自電木板進行180°剝離。自剝離開始後5mm之位置起以5mm間隔分別測定5點之剝離強度，將其平均值設為黏著力[單位：gF/cm]。
(水中釋出試驗)
首先，將各貼附劑分別切成3.16cm×3.16cm之大小，將剝離襯墊剝離，以黏著劑層成為外側之方式安裝於溶出試驗機(恆溫水槽式 溶出試驗器，富山產業股份有限公司製造)之旋轉筒。其後，將放入900ml之溶出試驗液(日本藥典中記載之溶出試驗第2液)之圓底燒瓶安裝於上述溶出試驗機，將溫度設定為32℃，將上述旋轉筒浸漬於上述溶出試驗液中。一面使上述旋轉筒以速度50rpm旋轉，一面自旋轉開始起至24小時對溶出試驗液每隔特定時間每次採樣10ml，藉由高效液相層析法，測定自旋轉開始起至24小時之期間釋出至水中之阿塞那平游離體之合計質量(水中釋出量)，根據試驗前之黏著劑層中所含之阿塞那平之阿塞那平游離體換算質量(初始阿塞那平量)，藉由下述式： 水中釋出率[%]=(水中釋出量/初始阿塞那平量)×100
算出水中釋出率[%]。
(皮膚透過試驗)
首先，於自無毛小鼠摘出之皮膚之角質層側貼附切斷為3cm2之圓形並去除剝離襯墊之貼附劑。繼而，以該皮膚之真皮側成為受藥槽側之方式，安裝於保溫為32℃之流出物型擴散單元。以每1小時約3ml之流量向受藥槽中導入磷酸緩衝生理鹽水(32℃)，每2小時自上述受藥槽分別採集試樣液直至24小時，藉由高效液相層析法對採集之各試樣液測定藥物(阿塞那平)之濃度。利用下式： 皮膚透過量(μg/cm2)=[藥物濃度(μg/ml)×流量(ml)]/貼附劑面積(cm2)
算出阿塞那平之皮膚透過量，藉此求出每1小時之皮膚透過量(皮膚透過速度，通量[μg/cm2/hr])。
(實施例1)
首先，將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，styrene-isoprene-styrene block copolymer)70質量份、聚異丁烯(PIB，polyisobutylene)30質量份、石油系黏著賦予樹脂(商品名：Arkon，荒 川化學工業公司製造)250質量份、及液態石蠟60質量份進行混合，而獲得均勻之黏著基劑組合物。繼而，將阿塞那平游離體6質量份、馬來酸二鈉(馬來酸2Na)2質量份、棕櫚酸異丙酯(IPP，isopropyl palmitate)10質量份、上述黏著基劑組合物81.75質量份、作為其他成分之穩定劑合計0.25質量份、及適量之甲苯進行混合，獲得均勻之黏著劑層組合物。將上述黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)示於表1。
繼而，於經實施剝離處理之厚度75μm之聚酯製膜(剝離襯墊)之一面上，以乾燥後之厚度成為100μm之方式塗佈該黏著劑層組合物，於60℃下乾燥20分鐘，藉此去除甲苯而形成黏著劑層。繼而，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上積層厚度25μm之聚酯製膜(支持體層)後，進行裁剪而獲得貼附劑。
(實施例2~3)
除將黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)設為表1所示之組成以外，以與實施例1相同之方式分別獲得貼附劑。
(實施例4)
使用馬來酸鈉三水合物(馬來酸Na三水合物)代替馬來酸二鈉(馬來酸2Na)，將黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)設為表1所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。
(實施例5)
首先，將阿塞那平馬來酸鹽6質量份(以游離體換算計4.27質量份)、氫氧化鈉1.19質量份(阿塞那平馬來酸鹽之莫耳數：氫氧化鈉之莫耳數=1：2)、棕櫚酸異丙酯(IPP)10質量份、上述黏著基劑組合物82.56質量份、上述其他成分0.25質量份、及適量之甲苯進行混合，獲得均勻之黏著劑層組合物。再者，於獲得之黏著劑層組合物100質量份(甲苯除外)中含有阿塞那平游離體4.27質量份、馬來酸二鈉2.39質量份。將此時調配於黏著劑層組合物中之原料之組成(甲苯除外)示於 表1。繼而，除使用上述黏著劑層組合物以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。
(實施例6)
以阿塞那平馬來酸鹽與乙酸鈉之莫耳比(阿塞那平馬來酸鹽之莫耳數：乙酸鈉之莫耳數)成為1：2之方式使用乙酸鈉代替氫氧化鈉，除此以外，以與實施例5相同之方式獲得黏著劑層組合物及貼附劑。再者，於獲得之黏著劑層組合物100質量份(甲苯除外)中含有阿塞那平游離體4.27質量份、馬來酸二鈉2.39質量份。將此時調配於黏著劑層組合物中之原料之組成(甲苯除外)示於表1。
(比較例1)
不使用馬來酸2Na，將黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)設為表1所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。
(比較例2~5)
不使用阿塞那平游離體，將黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)設為表2所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式分別獲得貼附劑。
(比較例6~7)
使用他蘇洛辛(tamsulosin)游離體代替阿塞那平游離體，將黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)設為表3所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式分別獲得貼附劑。
(比較例8~9)
使用比索洛爾(bisoprolol)游離體代替阿塞那平游離體，將黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)設為表3所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式分別獲得貼附劑。
(比較例10)
使用具有OH基之丙烯酸系黏著基劑(DuroTak87-4287，Henkel公 司製造)代替上述黏著基劑組合物，將黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)設為表4所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。
(比較例11)
使用具有COOH基之丙烯酸系黏著基劑(DuroTak87-2194，Henkel公司製造)代替上述黏著基劑組合物，將黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)設為表4所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。
(比較例12)
使用不具有官能基之丙烯酸系黏著基劑(DuroTak87-900A，Henkel公司製造)代替上述黏著基劑組合物，將黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)設為表4所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式獲得貼附劑。
將對各實施例及比較例中獲得之貼附劑進行撕除試驗之結果與各黏著劑層組合物之組成(甲苯除外)一併示於表1~3。又，一併表示實施例1~6之以比較例1為基準之黏著力之提高率、比較例3~5之以比較例2為基準之黏著力之提高率。再者，表3中，「ND」表示由於固著破壞而無法進行測定。又，表1中一併表示對各實施例及比較例中獲得之貼附劑進行水中釋出試驗之結果、及實施例1~6之以比較例1為基準之水中釋出率之提高率。
根據比較例1中之黏著力與比較例2中之黏著力之對比可知，若使黏著劑層中含有橡膠系黏著劑及阿塞那平，則黏著力顯著降低。然而，根據表1所示之結果可知，於本發明之貼附劑中，確認上述黏著力之降低被抑制，發揮充分大之黏著力，且確認阿塞那平自黏著劑層之釋出性提高。另一方面，根據表2所示之結果可知，若僅組合馬來酸鹼金屬鹽與橡膠系黏著劑，則黏著力反而降低。進而，根據表3所 示之結果可知，即便使用其他藥物之游離體代替阿塞那平之游離體，亦無法發揮充分之黏著力，又，亦無法確認到由馬來酸鹼金屬鹽產生之黏著力提高效果。根據該等結果確認，於本發明中，藉由組合阿塞那平之游離體、馬來酸鹼金屬鹽及橡膠系黏著劑，可尤為發揮黏著劑層之黏著力提高效果。
又，對各實施例及比較例中獲得之貼附劑進行皮膚透過試驗。圖1係表示實施例1及比較例10~12中獲得之貼附劑中之阿塞那平之皮膚透過速度與自貼附起之經過時間之關係的曲線圖。根據圖1所示之結果，確認本發明之貼附劑之阿塞那平之皮膚透過性優異。另一方面，確認於使用丙烯酸系黏著劑作為黏著基劑之情形時，無法發揮充分之阿塞那平之皮膚透過性。又，於使用丙烯酸系黏著劑作為黏著基劑之情形時，即便組合阿塞那平游離體與馬來酸鹼金屬鹽，亦無法確認到黏著劑層之黏著力之提高。
[產業上之可利用性]
如以上所說明，根據本發明，可提供一種阿塞那平自黏著劑層之釋出性及皮膚透過性優異且黏著劑層之黏著力充分大之貼附劑。

Claims (6)

  1. 一種貼附劑，其係具備支持體層及黏著劑層者，且上述黏著劑層含有阿塞那平(asenapine)游離體、馬來酸鹼金屬鹽及橡膠系黏著劑。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中於上述黏著劑層中，上述阿塞那平游離體與上述馬來酸鹼金屬鹽之質量比(阿塞那平游離體：馬來酸鹼金屬鹽)為1：0.1~1：3。
  3. 如請求項1或2之貼附劑，其中於上述黏著劑層中，上述橡膠系黏著劑之含量為10~50質量%。
  4. 如請求項1至3中任一項之貼附劑，其中上述橡膠系黏著劑係選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯及聚矽氧橡膠所組成之群中之至少一種。
  5. 如請求項1至4中任一項之貼附劑，其中上述馬來酸鹼金屬鹽為馬來酸二鈉及/或馬來酸鈉。
  6. 如請求項1至5中任一項之貼附劑，其中上述阿塞那平游離體及上述馬來酸鹼金屬鹽係於上述黏著劑層中自阿塞那平馬來酸鹽及含鹼金屬離子之脫鹽劑產生者。
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