CN104387324A - 一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1h-吡唑的制备方法 - Google Patents

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傅志伟
潘新刚
邵严亮
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals

Abstract

本发明提供了一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：以1,3-二甲基吡唑为原料，通过氧化、酯化、溴代、还原、氯化后获得目标产物。本发明通过提供一种新的合成路线，并对合成方法进行了优化筛选，克服现有技术上产率低、反应复杂、纯化难度高等缺陷，获得一种产率高，处理工艺简单，纯度高的产品。

Description

一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法。
背景技术
4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑其结构简单，活性基团多，是一种良好的中间体，已知其衍生物涉及医药、航空航天、功能材料、石油加工等领域。
但是，在现有技术公开的合成工艺中，往往存在提纯困难、副反应多、反应产率低、产品纯度低、不适用于大规模的工业化生产等问题。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种新的合成路线，并对合成方法进行了优化筛选，获得一种产率高，处理工艺简单，纯度高的产品。
本发明提供了一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：以1,3-二甲基吡唑为原料，通过氧化、酯化、溴代、还原、氯化后获得目标产物。
具体地，上述氧化为将1,3-二甲基吡唑氧化成1-甲基-3-羧基-吡唑；
上述酯化通过先酰卤化、后醇解反应获得1-甲基-3-酯基-吡唑；
上述溴化为将1-甲基-3-酯基-吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑；
上述还原为将4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑还原为4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑；
上述氯化为将4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-氯甲基吡唑。
反应方程式如下所示：
上述反应过程的具体工艺步骤如下所示：
步骤一、将氧化剂溶于水中，升温至40-60℃，滴加1,3-二甲基吡唑的水溶液；
步骤二、分批加入氧化剂，控制反应温度为60-65℃反应2-4小时；
步骤三、以甲醇淬灭反应，经后处理获得中间产物一。
于上述一至三的步骤中，其反应用设备应当具备搅拌、滴液口、放冲设备、加热器等功能，其中，防冲设备可以为三个缓冲球。
在步骤一至二中，上述1,3-二甲基吡唑与氧化剂总和的质量比为1：4-6；
其中，上述步骤一中氧化剂与所述步骤二中氧化剂的质量比为1：1.5-2。
上述氧化剂可选自用于将烷基氧化为羧酸的任一氧化剂，最优选自高锰酸钾。
具体地，在步骤一中，反应升温至60℃时应当停止加热，随着底物的滴入反应液温度会升至70-80度，控制滴加速度以确保反应温度在80℃以内以免冲料，优选在3小时内滴完。
此外，用于溶解氧化剂和1,3-二甲基吡唑的溶剂可选自沸点为80-120℃的纯溶剂或混合溶剂。其质量浓度为10-40％。
其中，氧化剂溶液优选为水溶液，其质量浓度优选为15-20％；
1,3-二甲基吡唑溶液优选为水溶液，其质量浓度优选为15-25％。
在步骤二中，分批加入剩余氧化剂(如：高锰酸钾)的过程优选在3小时内完成。
结束反应过程后，以甲醇(也可使用乙醇、丙醇等无法溶解二氧化锰的溶剂)以淬灭多余的高锰酸钾；其中，甲醇的用量为每克1,3-二甲基吡唑相对使用3-4ml的甲醇。
过滤除去反应后的二氧化锰等固体非溶性杂质，将滤液浓缩至1/4-1/2的体积后，采用浓度为10-40％的稀酸液将溶液pH调整至3-4。
于80-90℃的条件下，将溶剂蒸去获得固体物质。
由于调节pH值后会产生较多的无机盐，为避免残余物质对下一步反应的影响，需用醇溶液等溶剂把产品溶解掉，故，优选以固体：甲醇(也可使用乙醇、丙醇等产物可溶性溶剂)＝1：6-15的比例溶解上述固体物质，过滤除去不溶物，浓缩滤液后获得中间产物一，产率为75-95％。
此外，上述多个工艺中涉及的过滤过程优选采用硅胶与硅藻土铺在滤纸上，从而来加快过滤速度。
步骤四、于上述中间产物一的溶剂溶液中滴加催化量的DMF，将反应体系升温至75℃；
步骤五、滴加二氯亚砜后，于70-80℃保温30-60分钟至反应液变为澄清；
步骤六、滴加无水甲醇后，回流反应30-60分钟；
步骤七、经后处理获得中间产物二；
于上述步骤四至六中，中间产物一、二氯亚砜和无水甲醇的质量比为1：1.4-1.8：1-1.5。反应优选在无水条件下进行。
具体地，在步骤四中，中间产物一在反应前优选将之粉碎后进行反应。
溶剂可选自甲苯、苯、二氯苯等沸点为60-150℃的溶剂。
在步骤五中，由于滴加氯化亚砜的过程系吸热且放出大量气体的过程，应当控制滴加速度以免冲料。
在步骤六中，由于低温甲醇与酰氯反应较慢，如反应体系中积累大量甲醇会导致骤然剧烈反应，从而造成冲料和大量副产物产生的风险，会对工业生产产生较大的影响，故，应当保持上述反应温度的环境下，滴加无水甲醇，由于该过程放气效果剧烈，在操作过程中仍应当控制滴加速度防止溢液。
此外，步骤七的具体处理工艺为：在反应液降温到40℃时，通过减压脱除溶剂获得中间产物二，产率为89-99％。
由于在上述过程中极易产生杂质，故而应当严格控制反应的进行。
步骤八、在氮气保护的环境下，将中间产物二的溶剂溶液降温至10℃以下后，分批加入二溴海因；
步骤九、经后处理获得中间产物三；
在步骤八中，中间产物二与二溴海因的质量比为1：1-1.5。
具体地，在步骤八中，溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲苯等溶剂，中间产物二的溶剂溶液的质量浓度为30-50％。
加入二溴海因过程系放热反应，滴加的过程中，往往呈现溶液变黄、变混浊的现象，此外，加入二溴海因的时候应当小心缓慢，加入后其放热反应有滞后效应，加的过快会导致反应温度不可控。另外，还应当控制好反应温度，温度过高会使产品变杂、副反应频发。优选通过控制加入二溴海因的速度使反应温度不高于15℃。
在步骤九中，后处理的具体步骤为：把反应液缓慢加入到水(与反应产物二1-4倍质量的水)中、搅拌30-60分钟、分液、有机层用10％浓度的亚硫酸钠溶液(与反应产物二1-4倍质量的亚硫酸钠溶液)洗涤至碘化钾淀粉试纸不变蓝、分液、考虑到残留物质会导致后续反应的不良结果，如固体不溶物的残留和红铝的过度消耗，有机层优选采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至少一次，每次的体积为反应产物二1-4倍的重量、分液、浓缩有机层获得中间产物三；产率为75-90％。
步骤十、在氮气保护的环境下，将中间产物三的溶剂溶液降温至-10℃以下后，滴加还原剂，反应30-60分钟；当滴加顺序颠倒后，产率极低。
步骤十一、经后处理获得中间产物四；
在步骤十中，所述中间产物三与还原剂的摩尔比为1：1.5-2。
还原剂可以为硼氢化钠、三氟化硼***、钠、乙醇等，但使用传统还原剂的产率极低，最优选为红铝。
具体地，在步骤十中，溶剂可选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、对甲苯、二甲苯等，中间产物三的溶剂溶液的质量浓度为20-35％。
在滴加还原剂的过程中，刚开始反应体系中有微量水分，导致滴加红铝放气，此外，由于温度过高会导致吡唑环被还原，故，应当控制滴加还原剂的速度以确保反应温度在0℃以内。
红铝滴加完成后，其反应温度优选控制在-10-0℃范围内。
在步骤十一中，后处理的具体工艺步骤为，为控制体系温度为20℃以内的情况下滴加于中间产物三两倍至三倍重量的饱和碳酸氢钠溶液、搅拌30-60分钟、分液、浊液层用甲苯(也可为苯、氯苯、二氯苯、对甲苯、二甲苯等)萃取、合并有机层、水洗至少一次(每次用量为中间产物三两倍至三倍重量)、浓缩有机层获得中间产物四。其产率为75-90％。
步骤十二、将中间产物四的溶剂溶液升温至70后，滴加二氯亚砜，反应30-60分钟；
步骤十三、经后处理获得4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑。
在步骤十二中，所述中间产物四与二氯亚砜的摩尔比为1：2-2.5。
具体地，在步骤十二中，溶剂可选自甲苯、苯、氯苯、二氯苯、对甲苯、二甲苯等，中间产物四的溶剂溶液的质量浓度为30-50％。
由于滴加二氯亚砜的过程系吸热放气过程，刚开始反应体系中有微量水分，导致滴加二氯亚砜放气剧烈，应当控制滴加二氯亚砜的速度以确保反应在不冲料的内环境下进行。
在步骤十三中，通过将降温至40℃以内的反应液脱出溶剂后获得纯度为79-85％、产率为90-99％的粗产品。
将上述4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑纯化的具体工艺步骤为：过柱脱色和至少一次的重结晶；其中，上述过柱采用的洗脱液选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、***、正戊烷、正己烷、环己烷中的一种或几种的混合物；用于上述重结晶的试剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、***、正戊烷、正己烷、环己烷中的一种或几种的混合物。
纯化后的产品其纯度达到97.3-99.5％、在该步骤中的产率达80-90％，在总的合成路线中的收率达50-65％。
本发明的作用和效果
本发明设计了一种新的合成路线用于合成4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑。
在本发明中采用了氧化、酯化、溴代、还原、氯化五步合成法，获得单步产率达80％以上，终产率达50％以上的结果。在反应的过程中，产生多个中间产物，但鲜少产生会对后续反应产生不良影响的副产物或其他杂质，在每一步骤完成后，基本无需纯化即可参与下一步的反应，基本能实现工业化生产的需要，其操作过程简单。
此外，在本发明中还严格规定了各反应阶段的注意事项，如在步骤一中，应当控制滴加1,3-二甲基吡唑的速度以确保反应温度在80℃以内；在步骤五中，应当控制滴加二氯亚砜的速度以确保反应在不冲料的内环境下进行；在步骤八中，应当控制分批加入二溴海因的速度以确保反应温度在15℃以内；在步骤十中，应当控制滴加还原剂的速度以确保反应温度在0℃以内；在步骤十二中，应当控制滴加二氯亚砜的速度以确保反应在不冲料的内环境下进行等要求。严格限定了能获得最佳产率的途径。
另外，在本发明中还明确指出了最佳反应比例和最佳反应用试剂，并发现，如采用其他还原试剂进行还原的步骤时，会产生大量影响产率和后续反应的杂质，且产率极低，严重限制了工业生产的需要等。
因此，本发明通过提供一种新的合成路线，并对合成方法进行了优化筛选，克服现有技术上产率低、反应复杂、纯化难度高等缺陷，获得一种产率高，处理工艺简单，纯度高的产品。
具体实施方式
实施例一、将1,3-二甲基吡唑氧化成1-甲基-3-羧基-吡唑
(1)、反应方程式如下所示：
(2)、具体工艺步骤：
将160g高锰酸钾溶于1L水并置于5L四口烧瓶中，一口接机械搅拌，一口接滴液漏斗，另一口套上连续的三个缓冲球以防冲料，升温至40，缓慢滴入100g的1,3-二甲基吡唑(溶于500mL水)，当反应液温度升至60度时拔掉加热套电源，随着底物的滴入反应液温度会升至70-80度，控制滴加速度以确保反应温度在80度以内以免冲料(升至80度时停止滴料)，3小时滴完(中控1)。滴毕分批加入剩余的240g高锰酸钾，3小时加完。加料毕反应在65度(反应温度为60度时，差异不大)反应2h，点TLC板原料基本已反应完毕(中控2)。
上述过程中两次高锰酸钾的加入量比例可以调整为1：1.5或2或2.5等不同比例。
反应完毕向反应瓶中加300mL(也可采用350mL、400mL、450mL、500mL)甲醇以淬灭多余的高锰酸钾，将反应瓶内的二氧化锰过滤掉，将滤液旋蒸至800mL(或总体积的1/2、1/3、1/4)左右时用稀盐酸调pH3-4，再把水旋蒸掉(80-90度)，所得到的固体内加入甲醇800mL(也可采用850mL、900mL、950mL、1000mL)，打浆半小时，滤去不溶于甲醇的白色固体(该固体为无机盐)，收集滤液，旋干，得到85.2g淡黄色固体，HPLC纯度89.8％(中控3)。
(3)、反应中控的处理方法：
(4)、反应条件的筛选：
实施例二、将1-甲基-3-羧基-吡唑酯化为1-甲基-3-酯基-吡唑
(1)、反应方程式如下所示：
(2)、具体工艺步骤：
将粉碎的1-甲基吡唑-3-甲酸180g置于一500mL的四口烧瓶中，加入甲苯360g，滴入5滴N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌，反应是白色混浊液，当升温到75℃，开始滴加氯化亚砜，滴加过程吸热，但放气剧烈，控制滴加速度以免冲料，氯化亚砜滴加完成后在75℃保温搅拌30min，反应液变为澄清，然后在此温度滴加无水甲醇，放气剧烈，控制滴加速度，甲醇滴加完成后回流30min，取样检测(中控1)然后反应液降温到40℃，反应液减压脱除溶剂(60-70度)，得到1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯172.4g，不用纯化，直接用于下一步反应。
(3)、反应中控的处理方法：
(4)、反应条件的筛选：
实施例三、将1-甲基-3-酯基-吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑
(1)、反应方程式如下所示：
(2)、具体工艺步骤：
将1-甲基吡唑-3-甲酸甲酯140g与二氯甲烷320ml加到反应烧瓶中，氮气保护，搅拌澄清，反应烧瓶外冰浴冷却，当内温10℃，分批加入二溴海因157.3g，加入过程放热，溶液变黄，变混浊，控制加入二溴海因的速度，使反应温度不高于15℃，加完后点板TLC(中控1)。没有了原料，后处理，把反应液缓慢加入到300g(也可采用350mL、400mL、450mL、500mL)水中，搅拌30min，分层，有机层用10％浓度的亚硫酸钠溶液200g(也可采用150g、250g、300g)洗一次，碘化钾淀粉试纸不变蓝，分层，然后有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗三次，每次200g(也可采用150g、250g、300g)，有机层减压脱除溶剂(30-40度)，得到4-溴-1-甲基-3-吡唑羧酯甲酯214.1g(中控2)。产物不用纯化可直接用于下一步反应。
(3)、反应中控的处理方法：
(4)、反应条件的筛选：
实施例四、将4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑还原为4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑
(1)、反应方程式如下所示：
(2)、具体工艺步骤：
反应体系用氮气保护，将4-溴-1-甲基-3-吡唑羧酯甲酯171g放入烧瓶中，加入甲苯(也可采用氯苯、苯、对甲苯等)600g，搅拌澄清，烧瓶用乙醇-干冰浴冷却。当内温-10℃时，开始滴加455g红铝(70％的甲苯溶液)，滴过过程放热，刚开始反应体系中有微量水分，导致滴加红铝放气，控制滴加红铝的速度，使温度不超过0℃。红铝滴加完成后在-10-0℃温度搅拌30min，取样检测没有原料(中控1)，开始滴加350g饱和的碳酸钠溶液，刚开始滴加放热放气剧烈，控制滴加速度，使反应液温度不超过20℃，饱和碳酸氢钠溶液滴加完成后搅拌30min，然后静置分层，分出有机层，另一层混浊液用100g甲苯(也可采用150g、250g、300g的氯苯、苯、对甲苯等)萃取，分层后再用100g(也可采用150g、250g、300g的氯苯、苯、对甲苯等)甲苯萃取一次，合并有机层，用200g(也可采用150g、250g、300g)水洗一次，然后有机层减压脱除溶剂(60-70度)，得到4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑141.3g，静置后固化(中控2)。未经纯化，直接用于下一步反应。
(3)、反应中控的处理方法：
(4)、反应条件的筛选：
实施例五、将4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-氯甲基吡唑
(1)、反应方程式如下所示：
(2)、具体工艺步骤：
将4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑121g放入烧瓶中，加入甲苯340g，搅拌升温，当内温70℃时，开始滴加二氯亚砜213g，滴过过程吸热放气，刚开始反应体系中有微量水分，导致滴加二氯亚砜放气剧烈，控制滴加二氯亚砜的速度，使反应液不冲料。二氯亚砜滴加完成后在70℃左右搅拌30min(中控1)，原料消失，然后降温到40度，反应液减压脱除溶剂(60-70度)，得到4-溴-1-甲基-3-氯甲基吡唑粗产品145g。
纯化：
产物用500g硅胶粗过柱，除去颜色，洗脱液乙酸乙酯：正已烷＝1：4。脱溶后得到112克的白色固体。然后加入170g正已烷结晶，加热溶解后常温静置结晶得到产物67g。与以前得到57克产物混合，用160g异丙醇热溶解后常温静置结晶得到产物90g，含量97.3％(中控2)。
(3)、反应中控的处理方法：
(4)、反应条件的筛选：

Claims (10)

1.一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：以1,3-二甲基吡唑为原料，通过氧化、酯化、溴代、还原、氯化后获得目标产物。
2.如权利要求1所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：
所述氧化为将1,3-二甲基吡唑氧化成1-甲基-3-羧基-吡唑；
所述酯化通过先酰卤化、后醇解反应获得1-甲基-3-酯基-吡唑；
所述溴化为将1-甲基-3-酯基-吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑；
所述还原为将4-溴-1-甲基-3-酯基-吡唑还原为4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑；
所述氯化为将4-溴-1-甲基-3-羟甲基吡唑卤化为4-溴-1-甲基-3-氯甲基吡唑。
3.如权利要求2所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于,具体工艺步骤如下所示：
步骤一、将氧化剂溶于水中，升温至40-60℃，滴加1,3-二甲基吡唑的水溶液；
步骤二、分批加入氧化剂，控制反应温度为60-65℃反应2-4小时；
步骤三、以甲醇淬灭反应，经后处理获得中间产物一；
步骤四、于中间产物一的溶剂溶液中滴加催化量的DMF，将反应体系升温至75℃；
步骤五、滴加二氯亚砜后，于70-80℃保温30-60分钟至反应液变为澄清；
步骤六、滴加无水甲醇后，回流反应30-60分钟；
步骤七、经后处理获得中间产物二；
步骤八、在氮气保护的环境下，将中间产物二的溶剂溶液降温至10℃以下后，分批加入二溴海因；
步骤九、经后处理获得中间产物三；
步骤十、在氮气保护的环境下，将中间产物三的溶剂溶液降温至-10℃以下后，滴加还原剂，反应30-60分钟；
步骤十一、经后处理获得中间产物四；
步骤十二、将中间产物四的溶剂溶液升温至70℃后，滴加二氯亚砜，反应30-60分钟；
步骤十三、经后处理获得4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑。
4.如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：
在步骤一至二中，所述1,3-二甲基吡唑与氧化剂总和的质量比为1：4-6；
在步骤四至六中，所述中间产物一、二氯亚砜和无水甲醇的质量比为1：1.4-1.8：1-1.5；
在步骤八中，所述中间产物二与二溴海因的质量比为1：1-1.5；
在步骤十中，所述中间产物三与还原剂的摩尔比为1：1.5-2；
在步骤十二中，所述中间产物四与二氯亚砜的摩尔比为1：2-2.5。
5.如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：
所述步骤一中氧化剂与所述步骤二中氧化剂的质量比为1：1.5-2。
6.如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：
所述还原剂为红铝。
7.如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：
所述氧化剂为高锰酸钾。
8.如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：
在步骤一中，控制滴加1,3-二甲基吡唑的速度以确保反应温度在80℃以内；
在步骤五中，控制滴加二氯亚砜的速度以确保反应在不冲料的内环境下进行；
在步骤八中，控制分批加入二溴海因的速度以确保反应温度在15℃以内；
在步骤十中，控制滴加还原剂的速度以确保反应温度在0℃以内；
在步骤十二中，控制滴加二氯亚砜的速度以确保反应在不冲料的内环境下进行。
9.如权利要求3所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于：
步骤三的具体步骤为以甲醇淬灭反应后，经过滤、浓缩、调节体系pH至3-4、控制温度在90℃以内浓缩至固态、以甲醇溶解、过滤、浓缩后获得中间产物一；
步骤九的具体步骤为把反应液缓慢加入到水中、搅拌30-60分钟、分液、有机层用10％浓度的亚硫酸钠溶液洗涤、分液、有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、分液、浓缩有机层获得中间产物三；
步骤十一的具体步骤为控制体系温度为20℃以内的情况下滴加饱和碳酸氢钠溶液、搅拌30-60分钟、分液、浊液层用甲苯萃取、合并有机层、水洗、浓缩有机层获得中间产物四。
10.如权利要求3-9任一所述的一种4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑的制备方法，其特征在于，将所述4-溴-3-氯甲基-1-甲基-1H-吡唑纯化的具体工艺步骤为：过柱脱色和至少一次的重结晶；
其中，所述过柱采用的洗脱液选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、***、正戊烷、正己烷、环己烷中的一种或几种的混合物；
用于所述重结晶的试剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、***、正戊烷、正己烷、环己烷中的一种或几种的混合物。
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