CN111303105A - 一种7,8-二羟基黄酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种7,8‑二羟基黄酮的制备方法，属于医药中间体的合成技术领域；它以邻苯三酚为原料，首先引入一个乙酰基合成DHF1，再保护三个酚羟基合成DHF2，选择性还原乙酰基邻位的羟基合成DHF3，再与苯甲醛发生羟醛缩合反应制备DHF4，在碘催化的条件下发生关环反应得到DHF5，最后通过水解反应生成最终产品。本发明操作简单方便，反应流程合理，生产成本低，产品质量好，含量>98％，对环境无污染，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，属于医药中间体的合成技术领域。
背景技术
7,8-二羟基黄酮属于类黄酮的一种。研究表明，7,8-DHF是酪氨酸激酶B(tyrosinekinase B,TrkB)受体的特异性激动剂，能够激活TrkB受体，发挥重要的神经保护作用,例如学习记忆能力提高和抗抑郁等。7,8-DHF是首个报道的可模拟BDNF效应的药物，并且能够通过血脑屏障进入脑组织，对多种神经退行性疾病及其他的脑功能异常有改善作用。除此之外，7,8-DHF还具有其他黄酮类化合物所共有的舒张血管、降压、抗氧化和抗炎等多种功能。其市场前景和经济效益因此具有很大的潜力。
7,8-DHF在文献报道的合成方法主要是以7-羟基黄酮或2,3,4-三羟基苯乙酮为原料，而这两种原料在市场上难得且价格昂贵，对7,8-DHF的工业化生产有一定限制。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺陷和不足，提供一种生产成本低、产品质量好、含量>98％、对环境无污染且适合工业化生产的7,8-二羟基黄酮的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种7,8-二羟基黄酮具体为：
上述7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：
1、邻苯三酚以三氟化硼***作为溶剂，醋酸为酰基化试剂，在惰性气体保护较低温条件下经发生傅克酰基化反应，反应物经抽虑、碱洗，抽虑干燥得化合物dhf1；
2、将化合物dhf1在在惰性气体保护与氯苄混合，加入碘化钾，滴加dbu在110℃条件下进行反应，将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗涤干燥得到化合物dhf2；
3、将化合物dhf2与醋酸混合，以浓盐酸为促进剂，在室温条件下，经水解反应，反应物结晶、干燥得到化合物dhf3；
4、将化合物dhf3以乙醇水溶液作溶剂，氢氧化钾溶液为促进剂与苯甲醛进行羟醛缩合，反应物调节pH为弱酸性、结晶抽虑干燥得到化合物dhf4；
5、将化合物dhf4以dmso为溶剂，在氩气中，以碘为催化剂，110℃发生环化反应，反应物水洗，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。萃取干燥得到产物dhf5；
6、将化合物dhf5以甲醇与四氢呋喃为溶剂，钯碳为促进剂，在高压釜中40℃条件下与氢气反应，反应结束，滤掉钯碳，浓缩，结晶抽滤得到产物dhf6。
作为优选，所述步骤1中邻苯三酚、醋酸、三氟化硼***用量摩尔比为1：6-9：2-4；还原反应温度为40℃-60℃。
作为优选，所述步骤2中dhf1与DBU、氯苄的用量摩尔比为1：5-7：5-7；升温到100℃-120℃。
作为优选，所述步骤3中化合物dhf2与醋酸及浓盐酸三者的用量摩尔比为1：30-50：2-4；温度控制在20-40℃。
作为优选，所述步骤4中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06；氢氧化钾溶液浓度为10-30％,此反应以乙醇水溶液作溶剂。
作为优选，所述步骤5中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06；反应温度为100℃-120℃。
作为优选，所述步骤6中化合物dhf5与钯碳三者的用量质量比为1：0.04-0.06；温度控制在30℃-50℃，此反应以甲醇与四氢呋喃作溶剂。
本发明以商业上易得且廉价的邻苯三酚代替了文献报道的7-羟基黄酮或2,3,4-三羟基苯乙酮为起始原料，经过乙酰化，保护三个酚羟基，选择性还原乙酰基邻位的羟基，羟醛缩合反应，关环反应，去保护得到最终产品7,8-二羟基黄酮。
与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：
1、以商业上易得且廉价的邻苯三酚代替了文献报道的7-羟基黄酮或2,3,4-三羟基苯乙酮为起始原料，使得工业化实施更加容易。
2、由于原料邻苯三酚价格低廉，最终产品的生产成本约为原成本的50％左右。
3、操作简便，终极产物纯化易于操作，收率高；
4、该方法能放大生产，减少能耗，降低了生产成本。
具体实施方式
本具体实施方式的7,8-二羟基黄酮具体为：
本具体实施方式所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：
1、邻苯三酚以三氟化硼***作为溶剂，醋酸为酰基化试剂，在惰性气体保护较低温条件下经发生傅克酰基化反应，反应物经抽虑、碱洗，抽虑干燥得化合物dhf1。其中邻苯三酚、醋酸、三氟化硼***用量摩尔比为1：6-9：2-4。
2、化合物dhf1在在惰性气体保护与氯苄混合，加入碘化钾，滴加dbu在110℃条件下进行反应，将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗涤干燥得到化合物dhf2，dhf1与DBU、氯苄的用量摩尔比为1：5-7：5-7。
3、化合物dhf2与醋酸混合，以浓盐酸为促进剂，在室温条件下，经水解反应，反应物结晶、干燥得到化合物dhf3。其中化合物dhf2与醋酸及浓盐酸三者的用量摩尔比为1：30-50：2-4。
4、化合物dhf3以乙醇水溶液作溶剂，氢氧化钾溶液为促进剂与苯甲醛进行羟醛缩合，反应物调节pH为弱酸性、结晶抽虑干燥得到化合物dhf4。其中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06。
5、化合物dhf4以dmso为溶剂，在氩气中，以碘为催化剂，110℃发生环化反应，反应物水洗，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。萃取干燥得到产物dhf5。其中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06。
6、化合物dhf5以甲醇与四氢呋喃为溶剂，钯碳为促进剂，在高压釜中40℃条件下与氢气反应，反应结束，滤掉钯碳，浓缩，结晶抽滤得到产物dhf6。其中化合物dhf5与钯碳三者的用量质量比为1：0.04-0.06。
实施例一：
一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：
(1)化合物dhf1的合成
将苯三酚600g和醋酸2L投入5L三口瓶中，Ar保护下控制温度50℃以下，滴加三氟化硼***1.8L，滴完后控制温度90-100℃反应6-8h。反应结束后，直接抽滤得到粗产品，粗产品用饱和碳酸氢钠洗涤。抽滤干燥得到棕黄色固体产品8kg，熔点63-64℃，产物经核磁确证，收率90％。
(2)化合物dhf2的合成
氩气保护下，将1kg dhf-1与3kg氯苄投入5L三口瓶中，向混合液中滴加催化量碘化钾50g后，控制温度90℃以下向其中滴加3.6kg dbu，滴加结束后在110℃条件反应，6-8h后反应结束。将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗干燥得到深棕色固体产品2kg，熔点63-64℃，产率：77％。产物经核磁确证。
(3)化合物dhf3的合成
在10L三口瓶中加入化合物dhf21kg，醋酸5L，浓盐酸0.5L,室温下2-3h后反应结束反应，反应结束后直接抽滤水洗干燥得到黄棕色沙状固体产物0.674kg，熔点177-178℃，收率：85％。产物经核磁确证。
(4)化合物dhf4的合成
将54g化合物dhf318g苯甲醛，324mL乙醇水溶液加入1L三口瓶中，再在30℃以下将324ml 20％氢氧化钾溶液滴加到上述溶液中，加完后室温反应过夜，反应结束后，倒入水中，用盐酸调节到ph＝5左右，抽滤，乙醇洗涤后，干燥得到黄色固体0.3kg。熔点177-178℃，收率：87％。产物经核磁确证。
(5)化合物dhf5的合成
在三口瓶中加入化合物dhf40.5kg，碘28g，DMSO 4L，通氩气，搅拌下加热到110℃反应6～8小时反应结束。将反应液倒入水中，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。干燥有机层，旋干得到灰色固体产物，产量0.43kg。熔点177-178℃，收率：87％。产物经核磁确证。
(6)化合物dhf6的合成
将1.3kg dhf-5、16L甲醇：thf＝1：1，270g钯碳依次加入高压釜中，控制温度40℃左右，通入氢气控制压力在6-8个大气压下反应，tlc跟踪反应。反应结束后，抽滤除掉钯碳后直接旋掉大部分溶剂(全部thf和部分甲醇)后冷却结晶，抽滤洗涤干燥得到黄绿色固体产物680g。熔点177-178℃，收率：90％，产物经核磁确证。纯度98％以上。
实施例二：
一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：
(1)化合物dhf1的合成
将苯三酚600g和醋酸2L投入5L三口瓶中，Ar保护下控制温度60℃以下，滴加三氟化硼***1.9L，滴完后控制温度90℃反应6h。反应结束后，直接抽滤得到粗产品，粗产品用饱和碳酸氢钠洗涤。抽滤干燥得到棕黄色固体产品8.5kg，熔点63℃，产物经核磁确证，收率89.50％。
(2)化合物dhf2的合成
氩气保护下，将1kg dhf-1与3kg氯苄投入5L三口瓶中，向混合液中滴加催化量碘化钾50g后，控制温度90℃以下向其中滴加4.0kg dbu，滴加结束后在110℃条件反应，6h后反应结束。将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗干燥得到深棕色固体产品2kg，熔点64℃，产率：78％。产物经核磁确证。
(3)化合物dhf3的合成
在10L三口瓶中加入化合物dhf21kg，醋酸5L，浓盐酸0.5L,室温下2.5h后反应结束反应，反应结束后直接抽滤水洗干燥得到黄棕色沙状固体产物0.654kg，熔点177℃，收率：85.5％。产物经核磁确证。
(4)化合物dhf4的合成
将54g化合物dhf318g苯甲醛，324mL乙醇水溶液加入1L三口瓶中，再在30℃以下将324ml 20％氢氧化钾溶液滴加到上述溶液中，加完后室温反应过夜，反应结束后，倒入水中，用盐酸调节到ph＝5左右，抽滤，乙醇洗涤后，干燥得到黄色固体0.28kg。熔点178℃，收率：86.8％。产物经核磁确证。
(5)化合物dhf5的合成
在三口瓶中加入化合物dhf40.5kg，碘28g，DMSO 4L，通氩气，搅拌下加热到110℃反应8小时反应结束。将反应液倒入水中，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。干燥有机层，旋干得到灰色固体产物，产量0.41kg。熔点177℃，收率：87％。产物经核磁确证。
(6)化合物dhf6的合成
将1.3kg dhf-5、16L甲醇：thf＝1：1，270g钯碳依次加入高压釜中，控制温度40℃左右，通入氢气控制压力在6-8个大气压下反应，tlc跟踪反应。反应结束后，抽滤除掉钯碳后直接旋掉大部分溶剂(全部thf和部分甲醇)后冷却结晶，抽滤洗涤干燥得到黄绿色固体产物680g。熔点177℃，收率：90.2％，产物经核磁确证。纯度98％以上。
实施例三：
一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：
(1)化合物dhf1的合成
将苯三酚600g和醋酸2L投入5L三口瓶中，Ar保护下控制温度50℃以下，滴加三氟化硼***1.9L，滴完后控制温度90-100℃反应8h。反应结束后，直接抽滤得到粗产品，粗产品用饱和碳酸氢钠洗涤。抽滤干燥得到棕黄色固体产品8.5kg，熔点64℃，产物经核磁确证，收率89％。
(2)化合物dhf2的合成
氩气保护下，将1kg dhf-1与3kg氯苄投入5L三口瓶中，向混合液中滴加催化量碘化钾50g后，控制温度90℃以下向其中滴加3.6kg dbu，滴加结束后在110℃条件反应，7h后反应结束。将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗干燥得到深棕色固体产品2kg，熔点63℃，产率：77％。产物经核磁确证。
(3)化合物dhf3的合成
在10L三口瓶中加入化合物dhf21kg，醋酸5L，浓盐酸0.5L,室温下3h后反应结束反应，反应结束后直接抽滤水洗干燥得到黄棕色沙状固体产物0.774kg，熔点178℃，收率：86％。产物经核磁确证。
(4)化合物dhf4的合成
将54g化合物dhf318g苯甲醛，324mL乙醇水溶液加入1L三口瓶中，再在30℃以下将324ml 20％氢氧化钾溶液滴加到上述溶液中，加完后室温反应过夜，反应结束后，倒入水中，用盐酸调节到ph＝5左右，抽滤，乙醇洗涤后，干燥得到黄色固体0.335kg。熔点178℃，收率：87.6％。产物经核磁确证。
(5)化合物dhf5的合成
在三口瓶中加入化合物dhf40.5kg，碘28g，DMSO 4L，通氩气，搅拌下加热到110℃反应7小时反应结束。将反应液倒入水中，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。干燥有机层，旋干得到灰色固体产物，产量0.43kg。熔点177℃，收率：87％。产物经核磁确证。
(6)化合物dhf6的合成
将1.3kg dhf-5、16L甲醇：thf＝1：1，270g钯碳依次加入高压釜中，控制温度40℃左右，通入氢气控制压力在6-8个大气压下反应，tlc跟踪反应。反应结束后，抽滤除掉钯碳后直接旋掉大部分溶剂(全部thf和部分甲醇)后冷却结晶，抽滤洗涤干燥得到黄绿色固体产物680g。熔点178℃，收率：90.5％，产物经核磁确证。纯度98％以上。
以上所述，仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其它修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (8)
1.一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其步骤如下：
(1)、邻苯三酚以三氟化硼***作为溶剂，醋酸为酰基化试剂，在惰性气体保护较低温条件下经发生傅克酰基化反应，反应物经抽虑、碱洗，抽虑干燥得化合物dhf1；
(2)、将化合物dhf1在在惰性气体保护与氯苄混合，加入碘化钾，滴加dbu在110℃条件下进行反应，将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗涤干燥得到化合物dhf2；
(3)、将化合物dhf2与醋酸混合，以浓盐酸为促进剂，在室温条件下，经水解反应，反应物结晶、干燥得到化合物dhf3；
(4)、将化合物dhf3以乙醇水溶液作溶剂，氢氧化钾溶液为促进剂与苯甲醛进行羟醛缩合，反应物调节pH为弱酸性、结晶抽虑干燥得到化合物dhf4；
(5)、将化合物dhf4以dmso为溶剂，在氩气中，以碘为催化剂，110℃发生环化反应，反应物水洗，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。萃取干燥得到产物dhf5；
(6)、将化合物dhf5以甲醇与四氢呋喃为溶剂，钯碳为促进剂，在高压釜中40℃条件下与氢气反应，反应结束，滤掉钯碳，浓缩，结晶抽滤得到产物dhf6。
2.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中邻苯三酚、醋酸、三氟化硼***用量摩尔比为1：6-9：2-4；还原反应温度为40℃-60℃。
3.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中dhf1与DBU、氯苄的用量摩尔比为1：5-7：5-7；升温到100℃-120℃。
4.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中化合物dhf2与醋酸及浓盐酸三者的用量摩尔比为1：30-50：2-4；温度控制在20-40℃。
5.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06；氢氧化钾溶液浓度为10-30％,此反应以乙醇水溶液作溶剂。
6.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中化合物dhf4与DMSO、碘的用量质量比为1：8-10：0.04-0.06；反应温度为100℃-120℃。
7.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中化合物dhf5与钯碳三者的用量质量比为1：0.04-0.06；温度控制在30℃-50℃，此反应以甲醇与四氢呋喃作溶剂。
8.根据权利要求1所述的一种7,8-二羟基黄酮的制备方法，其特征在于：所述制备方法的步骤如下：
(1)化合物dhf1的合成
将苯三酚600g和醋酸2L投入5L三口瓶中，Ar保护下控制温度50℃以下，滴加三氟化硼***1.8L，滴完后控制温度90-100℃反应6-8h；反应结束后，直接抽滤得到粗产品，粗产品用饱和碳酸氢钠洗涤；抽滤干燥得到棕黄色固体产品8kg，熔点63-64℃，产物经核磁确证，收率90％；
(2)化合物dhf2的合成
氩气保护下，将1kg dhf-1与3kg氯苄投入5L三口瓶中，向混合液中滴加催化量碘化钾50g后，控制温度90℃以下向其中滴加3.6kg dbu，滴加结束后在110℃条件反应，6-8h后反应结束。将反应液倒入冰水中搅拌后有固体析出，抽滤，水洗干燥得到深棕色固体产品2kg，熔点63-64℃，产率：77％。产物经核磁确证；
(3)化合物dhf3的合成
在10L三口瓶中加入化合物dhf21kg，醋酸5L，浓盐酸0.5L,室温下2-3h后反应结束反应，反应结束后直接抽滤水洗干燥得到黄棕色沙状固体产物0.674kg，熔点177-178℃，收率：85％；产物经核磁确证；
(4)化合物dhf4的合成
将54g化合物dhf318g苯甲醛，324mL乙醇水溶液加入1L三口瓶中，再在30℃以下将324ml20％氢氧化钾溶液滴加到上述溶液中，加完后室温反应过夜，反应结束后，倒入水中，用盐酸调节到ph＝5左右，抽滤，乙醇洗涤后，干燥得到黄色固体0.3kg。熔点177-178℃，收率：87％。产物经核磁确证；
(5)化合物dhf5的合成
在三口瓶中加入化合物dhf40.5kg，碘28g，DMSO4L，通氩气，搅拌下加热到110℃反应6～8小时反应结束。将反应液倒入水中，有机层用硫代硫酸钠溶液洗涤。干燥有机层，旋干得到灰色固体产物，产量0.43kg；熔点177-178℃，收率：87％。产物经核磁确证；
(6)化合物dhf6的合成
将1.3kg dhf-5、16L甲醇：thf＝1：1，270g钯碳依次加入高压釜中，控制温度40℃左右，通入氢气控制压力在6-8个大气压下反应，tlc跟踪反应；反应结束后，抽滤除掉钯碳后直接旋掉大部分溶剂后冷却结晶，抽滤洗涤干燥得到黄绿色固体产物680g。熔点177-178℃，收率：90％，产物经核磁确证。纯度98％以上。
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