CN107573278B - 一种药物中间体n-boc-3-哌啶酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种药物中间体N‑BOC‑3‑哌啶酮的制备方法。解决了现有的N‑BOC‑3‑哌啶酮制备方法中所用催化剂2，2，6，6‑四甲基哌啶氮氧自由基或其衍生物催化能力和催化活性低、催化剂难以回收套用的问题。该制备方法包括：将3‑羟基哌啶与碳酸钠、二碳酸二叔丁酯置于溶剂中反应，制备得到N‑BOC‑3‑羟基哌啶；将N‑BOC‑3‑羟基哌啶与溴化钾、催化剂、次氯酸钠在弱碱性条件下置于溶剂中反应，得到N‑BOC‑3‑哌啶酮。本发明的制备方法使用了交联聚苯乙烯微球固载9‑氮杂二环[3，3，1]‑壬‑9‑氧自由基为催化剂，利用次氯酸钠溶液进行氧化，在该方法中，催化剂很容易回收套用，同能提高制备产物的收率，降低N‑BOC‑3‑哌啶酮的生产成本，并能减少对环境的污染。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮的制备方法。
背景技术
在许多天然或合成的药物化合物中常常会包含一个或多个哌啶环的结构，特别是3-位取代的哌啶环尤为常见。在合成这类化合物时，经常会用到N-BOC-3-哌啶酮作为其合成的中间体和关键原料。
目前，制备N-BOC-3-哌啶酮最好的方法是通过将N-BOC-3-羟基哌啶氧化而得，该方法合成步数少，收率高，是使用最为常见的方法。但现有的氧化方法中，所用的氧化剂昂贵，氧化催化剂的催化能力不够，催化效果差，且反应后催化剂难以回收，容易造成环境污染。
例如专利文献1中，使用戴斯-马丁氧化剂将N-BOC-3-羟基哌啶氧化成N-BOC-3-哌啶酮，该氧化剂分子量大，分子利用率不高，且价格昂贵，鲜有在大规模生产上使用。
专利文献2中，采用以2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基(简称“TEMPO”)为催化剂，利用次氯酸钠溶液进行氧化的方法来制备N-BOC-3-哌啶酮，该方法反应后，催化剂不能从体系中分离，只能做为废物处理掉，容易造成环境污染。
非专利文献1中，采用Swern氧化的方法来制备N-BOC-3-哌啶酮，该制备方法需要超低温，且副反应过程中会有大量气体产生，不利于生产安全，制造成本也比较高。
因此，现有的N-BOC-3-哌啶酮制备方法无法有效廉价地制得所需产品，限制了其在制药工业精细化工领域中的应用和推广。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：US 2011/105520
专利文献2：WO 2009/82134
非专利文献
非专利文献1：Bioorg.Med.Chem.Lett.,13,2155-2158(2003)
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮的制备方法，该方法使用交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基(简称“PS-ABNO”)为催化剂，利用次氯酸钠溶液进行氧化的方法制备N-BOC-3-哌啶酮，该方法中的催化剂PS-ABNO可以很方便地通过过滤来分离回收，且能够循环套用，极大地降低了N-BOC-3-哌啶酮的生产成本，同时减少了环境污染。
为了解决上述技术问题，本发明公开了以下方案：
一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮化合物的制备方法，包括：
步骤1，将3-羟基哌啶与碳酸钠、二碳酸二叔丁酯(简称“BoC2O”)置于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶；
步骤2，将步骤1中得到的N-BOC-3-羟基哌啶与溴化钾、催化剂、次氯酸钠在碱性条件置下于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-哌啶酮。
步骤2中所述催化剂为交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基，其结构式如下：
其中，PS代表交联聚苯乙烯微球。
进一步，所述步骤1具体包括：在反应容器中加入1当量的3-羟基哌啶、0.5～1.2当量的碳酸钠、水和有机溶剂，搅拌均匀，在0℃～25℃的温度下缓慢加入0.8～1.5当量的二碳酸二叔丁酯进行反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶。
进一步，所述步骤2具体包括：在反应容器中加入1当量的N-BOC-3-羟基哌啶、0.01～0.2当量的溴化钾、0.005～0.1当量的催化剂和氯代烃溶剂，在0℃～25℃的温度下滴加1.0～4.5当量的次氯酸钠溶液进行反应，所述次氯酸钠溶液用弱碱性物质或酸性物质调节其pH值为7.5～8.5；反应结束后，过滤除掉催化剂，分出有机相，浓缩得到目标产物N-BOC-3-哌啶酮。
进一步，步骤1中水与3-羟基哌啶的体积重量比为2-5ml/g。
进一步，步骤1中有机溶剂与3-羟基哌啶的体积重量比为2-5ml/g。
进一步，步骤1中所述有机溶剂为甲醇或者乙醇。
进一步，步骤2中，氯代烃溶剂与N-BOC-3-羟基哌啶的体积重量比为3-8ml/g。
进一步，步骤2中所述氯代烃为二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷。
进一步，步骤2中所述弱碱性物质为碳酸氢钠；所述酸性物质为盐酸、硫酸、醋酸或者硫酸氢钠。
进一步，所述交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基的化合物由下面制备方法制备得到，包括：
步骤(1)，将1当量的戊二醛、0.7～2当量的丙酮二羧酸和0.7～1.5当量的氯化铵置于0.4～2当量的磷酸氢盐水溶液中，保持在磷酸氢盐水溶液的浓度为0.20～0.80g/ml、反应温度为-10℃～70℃、pH值为4～6的条件下进行反应，后加入0.9～2.0当量的二碳酸二叔丁醇酯，制备得到3-氧代-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；
步骤(2)，将1当量的3-氧代-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂中，与0.5～1.5当量的硼氢化钠进行还原反应后，制备得到3-羟基-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；
步骤(3)，将1当量的交联聚苯乙烯氯球加入与其体积重量比为3～15ml/g的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，在室温下进行搅拌溶胀，后续加入0.8～2.0当量的3-羟基-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-羧酸叔丁酯，1.0～2.5当量的钠氢，在20℃～100℃反应完全，制得交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-羧酸叔丁酯；
步骤(4)，将1当量的交联聚苯乙烯固载3-羟基-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-羧酸叔丁酯加入与其体积重量比为2～7ml/g的二氯甲烷溶剂中，加入二氯甲烷体积0.2～1倍体积的三氟乙酸，在0℃～40℃反应完全，制得交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂双环[3,3,1]壬-3-醇；
步骤(5)，将1当量的交联聚苯乙烯固载9-氮杂双环[3,3,1]壬-3-醇加入与其体积重量比为2～15ml/g的醇类溶剂、乙腈或其混合溶剂中，在反应温度为0℃～80℃的条件下与0.8～5当量的过氧化物氧化剂进行氧化反应，得到交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基；
具体实现时，所述磷酸氢盐可包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钾及其水合物中的任意至少一种；
具体实现时，所述醇类溶剂可包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或者丁醇等；
具体实现时，所述氯代烃溶剂可为二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷等；
具体实现时，所述过氧化物氧化剂可为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧化氢尿素、间羧基过氧苯甲酸或者钨酸钠中的任意至少一种。
本发明的有益效果是：
本发明的制备方法通过使用可回收的交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基作为催化剂，高收率、高品质地制备得到了N-BOC-3-哌啶酮。在该制备方法中，催化剂在反应结束后可以直接过滤回收，回收套用后的催化剂性质保持稳定，能够完美地重复使用，极大地降低了N-BOC-3-哌啶酮的生产成本，减少废弃物的排放，避免了环境污染。
具体实施方式
下列实施例仅用于对本发明进行详细说明，但应理解的是本发明的范围并不限于这些实施例。
PS-ABNO的制备实施例
制备实施例1
架好反应装置，向反应瓶中加入215g的十二水合磷酸氢二钠、600ml的水，搅拌溶解，用冰水降温至10℃以下，加入35.3g的氯化铵，109.6g的丙酮二羧酸，搅拌使其溶解至澄清。在5℃下，向反应瓶中加入120.1g的戊二醛和120g的水，搅拌使其反应完全，测得反应液pH为4.5；撤去冰浴，用35℃的温水使其升温至室温，搅拌过夜，有气体放出。第二天早上看反应液为淡黄色，基本无气体放出，测得反应液的pH为6.0；用40％的NaOH调节反应液pH至8.5～9.5，约用30g的NaOH；加完NaOH后，补加250ml的甲醇，搅拌均匀，并用冰水浴降温；然后向反应瓶中加入144g的二碳酸二叔丁酯，约10min加完，搅拌使其反应完全；5min后撤去水浴，使其在室温下反应完全；25℃下测得反应液的pH为7.0～7.5；向反应瓶中加入800ml的EA，搅拌均匀，将反应液减压抽滤，滤液加入到分液漏斗中静置分层，而反应瓶中有大量的白色固体析出，加水后溶解，有少量的黄色物质不溶于水和EA中；水相用800ml的EA萃取一次，合并有机相，用600ml 1N的盐酸和500ml的水各洗涤一次，有机相用无水Na2SO4干燥，并将其静置过夜，抽滤，减压回收溶剂后，将残留物放置冰箱中冷藏，析出大量白色固体产品，抽滤得到白色固体产品；母液减压回收部分溶剂后放置冰箱中，重新析出白色固体，将其减压抽滤得到白色固体，和第一次得到的白色固体合并，在室温下晾干，共得到白色固体102g，收率71.3％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.73(1H,br),4.60(1H,br),2.54-2.66(2H,m),2.38(1H,s),2.34(1H,s),1.75-1.79(2H,m),1.63-1.70(2H,m),1.51-1.59(2H,m),1.49(9H,s)。
制备实施例2
架好反应装置，在500ml的三口瓶中加入23.9g的3-氧代-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-羧酸叔丁酯、239ml的甲醇，搅拌至反应液澄清透明，并用冰盐浴降温至0℃，分批并缓慢向反应液中加入4.5g的NaBH4，加入过程中有少量气体放出；NaBH4加入完毕后，使其在冰盐浴下搅拌至反应完全；10℃的时候反应液澄清透明。将反应液倒入由12ml浓盐酸配成的400ml冰水中，搅拌均匀，用二氯甲烷400ml×3萃取三次，合并有机相并用300ml水洗，有机相减压浓缩，浓缩后得到淡黄色粘稠液体25g，粗品收率约100％，所得液体固化为淡黄色固体，捣碎后为淡白色固体粉末。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.47(1H,m),4.36(1H,m),3.67(1H,m),2.26-2.35(2H,m),2.06-2.11(1H,m),1.73-1.75(1H,m),1.63-1.66(2H,m),1.30-1.59(14H,m)。
制备实施例3
架好装置，向500ml三口瓶中加入无水DMF 240ml、交联聚苯乙烯氯球24.0g，氮气保护下，室温搅拌，使其充分溶胀；再在35℃，氮气保护下搅拌使其在DMF中溶胀；溶胀后反应液为淡黄色浑浊，向其中加入3-羟基-9-氮杂双环[3,3,1]壬烷-9-羧酸叔丁酯24.1g搅拌均匀后溶液为亮黄色；向溶液中加入5g钠氢，使溶液在该温度(35℃)下搅拌反应30min；将反应瓶放入60℃的油浴中，使其反应完全，溶液为黄色浑浊，停止加热，自然降温并搅拌过夜；32℃时，反应液外观无明显的变化，向其中加入200ml水，搅拌均匀，减压抽滤，滤饼用500ml×2的清水洗涤，尽量抽干，得到土黄色固体交联聚苯乙烯微球固载3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯55.0g，直接用于下一步反应。
制备实施例4
架好反应装置，向500ml的反应瓶中加入交联聚苯乙烯微球固载3-羟基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸叔丁酯55.0g、二氯甲烷200ml搅拌均匀并用冰水浴降温；50min后(此时反应液温度6℃)开始向瓶中滴加TFA50ml，搅拌使其反应完全；10min后，反应液(温度12℃)为灰黄色，继续搅拌；10min后反应液(温度9℃)为黄褐色，继续搅拌；45min后反应液(温度10℃)为灰黄色，停止反应，减压抽滤，将滤饼用50％K2CO3水溶液搅洗，然后抽干，滤饼用50ml×2的清水洗涤两次，抽干得到黄色固体交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂双环[3,3,1]壬-3-醇44.3g，直接用于下一步反应。
制备实施例5
架好装置，向反应瓶里加入PS-ABNH 44.1g和甲醇200ml并搅拌均匀，随后加入Na2WO4·2H2O 8.25g，并开始用冰水降温；5℃时加入UHP 36.8g，约5min加完，搅拌使其反应完全；25min后反应液外观无明显变化，升至室温并搅拌过夜。室温34℃反应液外观无明显变化，停止反应，倒入200ml水，搅拌均匀，抽滤，滤饼用饱和的NaHCO3溶液搅洗，抽滤，滤饼用清水50ml×2洗涤两次，抽干得到淡黄色固体(湿品)49.0g，放入热风烘箱(75℃)烘干，得到30.0g土黄色固体交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基产品。所得交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基用于下面N-BOC-3-哌啶酮的制备。
N-BOC-3-哌啶酮的制备
实施例1
在所述步骤1中，按照以下流程制备化合物N-BOC-3-羟基哌啶：
在反应瓶中加入820ml的水、206.4g的碳酸钠，搅拌使其溶解，加入甲醇后溶液变白色浑浊，随后加入328g的3-羟基哌啶，搅拌均匀，用冰浴降温，9℃时缓慢加入250g的BoC2O，温度上升，待降温到20℃时向反应瓶中继续加入200g的BoC2O，温度上升，再待降温到20℃时将剩余550g的BoC2O慢慢加入，共2h加完，反应过夜；反应结束后室温下静置0.5h，加1500ml的水，搅拌均匀，加1500ml的二氯甲烷萃取一次，水相用1000ml的二氯甲烷萃取两次，合并有机相，1000ml的水洗涤后用100g的无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩回收溶剂后得到675g的淡黄色液体，放入冰箱冷藏后得到为白色固体，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.78-3.82(2H,m),3.68-3.73(1H,m,),3.56-3.61(1H,m),2.98(2H,m),2.99-3.06(1H,m),1.89-1.93(1H,m),1.72-1.77(1H,m),1.38-1.54(11H,m)。
实施例2
在所述步骤2中，按照以下流程制备化合物N-BOC-3-哌啶酮：
向反应瓶中加入20.1g的N-BOC-3-羟基哌啶、703.5mg的PS-ABNO、100ml的二氯甲烷，1g的溴化钾溶于水后加入到反应体系，用冰浴降温至5℃，将8.4g的NaHCO3溶于100ml的次氯酸钠溶液中，调节其pH＝8.5左右，缓慢加入，控制滴速使反应温度不高于10℃，滴加完毕后，TLC检测，反应完全后，过滤回收PS-ABNO，反应液静置分液，水相用100ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，用100ml的水洗一次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得19.8g的淡黄色油状产品，得到目标产物N-BOC-3-哌啶酮，收率99.4％，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.03(2H,m),3.58-3.61(2H,m,),2.47-2.51(2H,m),1.97-2.03(2H,m),1.48(9H,s)。
实施例3
向反应瓶中加入20.1g的N-BOC-3-羟基哌啶、实施例2中回收的PS-ABNO、100ml的二氯甲烷，1g的溴化钾溶于水后加入到反应体系，用冰浴降温至5℃，将8.4g的NaHCO3溶于100ml次氯酸钠溶液中，调节其pH＝8.5左右，缓慢加入，控制滴速使反应温度不高于10℃，滴加完毕后，TLC检测，反应完全后，过滤回收PS-ABNO，反应液静置分液，水相用100ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，用100ml的水洗一次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得19.5g的淡黄色油状产品，收率97.9％。
实施例4
使用实施例3中回收套用的PS-ABNO，参照上述实施例3中的操作，继续重复实验操作，得到化合物N-BOC-3-哌啶酮。
实施例5
使用实施例4中回收套用的PS-ABNO，参照上述实施例3中的操作，继续重复实验操作，得到化合物N-BOC-3-哌啶酮。
实施例6
使用实施例5中回收套用的PS-ABNO，参照上述实施例3中的操作，继续重复实验操作，得到化合物N-BOC-3-哌啶酮。
实施例7
使用实施例6中回收套用的PS-ABNO，参照上述实施例3中的操作，继续重复实验操作，得到化合物N-BOC-3-哌啶酮。
本发明实施例4-7中的实验数据参见下表：
实施例8
向反应瓶中加入20.1g的N-BOC-3-羟基哌啶、70.4mg的PS-ABNO、100ml的二氯甲烷，0.5g的溴化钾溶于水后加入到反应体系，用冰浴降温至5℃，将8.4g的NaHCO3溶于100ml的次氯酸钠溶液中，调节其pH＝8.5左右，缓慢加入，控制滴速使反应温度不高于10℃，滴加完毕后，TLC检测，反应完全后，过滤回收PS-ABNO，反应液静置分液，水相用100ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，用100ml的水洗一次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得淡黄色油状产品19.3g，收率96.9％。
对比例1
向反应瓶中加入20.1g的N-BOC-3-羟基哌啶、703.5mg的TEMPO，100ml的二氯甲烷，1g的溴化钾溶于水后加入到反应体系，用冰浴降温至5℃，将8.4g的NaHCO3溶于100ml的次氯酸钠溶液中，调节其pH＝8.5左右，缓慢加入，控制滴速使反应温度不高于10℃，滴加完毕后，TLC检测，反应完全后，反应液静置分液，水相用100ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，用100ml的水洗一次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得17.4g的淡黄色油状产品，收率87.3％。
对比例2
向反应瓶中加入20.1g的N-BOC-3-羟基哌啶、70.4mg的TEMPO、100ml的二氯甲烷，0.5g的溴化钾溶于水后加入到反应体系，用冰浴降温至5℃，将8.4g的NaHCO3溶于100ml的次氯酸钠溶液中，调节其pH＝8.5左右，缓慢加入，控制滴速使反应温度不高于10℃，滴加完毕后，TLC检测，反应进行6个小时后，原料仍然没有转化完全。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1，将3-羟基哌啶与碳酸钠、二碳酸二叔丁酯置于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶；
步骤2，将步骤1中得到的N-BOC-3-羟基哌啶与溴化钾、催化剂、次氯酸钠在弱碱性条件下置于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-哌啶酮；
其中，步骤2中所述催化剂为交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1具体包括：在反应容器中加入1当量的3-羟基哌啶、0.5～1.2当量的碳酸钠、水和有机溶剂，搅拌均匀，在0℃～25℃的温度下缓慢加入0.8～1.5当量的二碳酸二叔丁酯进行反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体包括：在反应容器中加入1当量的N-BOC-3-羟基哌啶、0.01～0.2当量的溴化钾、0.005～0.1当量的催化剂和氯代烃溶剂，在0℃～25℃的温度下滴加1.0～4.5当量的次氯酸钠溶液进行反应，所述次氯酸钠溶液用弱碱性物质或酸性物质调节其pH值为7.5～8.5；反应结束后，过滤回收催化剂，分出有机相，浓缩得到目标产物N-BOC-3-哌啶酮。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中水与3-羟基哌啶的体积重量比为2-5ml/g。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中有机溶剂与3-羟基哌啶的体积重量比为2-5ml/g。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂为甲醇或者乙醇。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2中氯代烃溶剂与N-BOC-3-羟基哌啶的体积重量比为3-8ml/g。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述氯代烃为二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述弱碱性物质为碳酸氢钠；所述酸性物质为盐酸、硫酸、醋酸或者硫酸氢钠。
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