CN104379139B - 贴附剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种贴附剂，是具备支撑体层和粘着剂层的贴附剂，上述粘着剂层含有双氯芬酸钠、二甲基亚砜和柠檬酸，上述双氯芬酸钠与上述柠檬酸的质量比(双氯芬酸钠的质量：柠檬酸的质量)为1：0.15～1：0.45，且上述双氯芬酸钠与上述二甲基亚砜的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)为1：0.75～1：3。

Description

贴附剂
技术领域
本发明涉及贴附剂。
背景技术
双氯芬酸为优异的非类固醇系消炎镇痛剂，但在将其经口施与的情形时，存在有时表现出胃肠道损伤等副作用的问题。因此，开发有各种以双氯芬酸为有效成分的局部外用剂，我国上市有含有双氯芬酸钠的贴附剂作为局部镇痛用医药品。
然而，这些贴附剂的特征在于双氯芬酸的皮肤渗透性良好，但适应范围限定于局部的镇痛消炎。其与迄今为止市售的局部适用制剂不同，以高浓度稳定地含有双氯芬酸，具有更优异的药剂释放能力及皮肤渗透性，如果可将施与对象中的双氯芬酸的血中浓度提高到与上述经口施与、栓剂的施与同等程度，则可对全身性的症状(消炎镇痛、退热等)显示出效果，因此期待开发该新颖的含有双氯芬酸和/或其药理学上所容许的盐的贴附剂。
此外，已上市或正进行开发的贴附剂中所含的双氯芬酸，就提高其稳定性、抑制贴附剂的粘着剂层的物性(强度、弹性、耐久性、粘着性等)降低、减少对皮肤的刺激等观点而言，多数情况下以可药用的盐、尤其是钠盐的形态被使用。然而，双氯芬酸钠几乎不溶于醚中，但相对容易溶于水中，经皮吸收性并不充分，因此正想各种办法。
例如，日本特开昭61-280426号公报(专利文献1)中记载，通过在双氯芬酸钠中并用有机酸并含有于消炎镇痛用贴附剂的压敏性粘接材料层中，而提高贴附剂中的双氯芬酸钠的溶解性及皮肤渗透性。此外，日本特开昭62-181226号公报(专利文献2)中记载，通过在双氯芬酸钠中并用有机酸以及二醇类并含有于消炎镇痛用贴附剂的基剂中，而提高贴附剂中的双氯芬酸钠的溶解性及皮肤渗透性。进而，日本特开2002-338462号公报(专利文献3)中记载，通过将双氯芬酸钠、有机酸、吡咯烷酮或其衍生物、及多元醇脂肪酸酯组合调配于粘着膏体基剂中，而使基剂中的双氯芬酸钠稳定地溶解，提高从膏体的释放性及经皮吸收性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭61-280426号公报
专利文献2：日本特开昭62-181226号公报
专利文献3：日本特开2002-338462号公报
发明内容
发明所要解决的问题
如上所述，通过含有柠檬酸等作为有机酸，贴附剂中的双氯芬酸钠的皮肤渗透性等得以提高。然而，本发明者等人进行研究，结果明确，如下述实施例中所示那样，仅调配双氯芬酸钠与柠檬酸时，贴附剂的粘着剂层中会发生双氯芬酸或双氯芬酸钠的经时性结晶析出。因此，专利文献1～3中记载的消炎镇痛用贴附剂等中，由于发生双氯芬酸或双氯芬酸钠的经时性结晶析出，因此就使粘着剂层以高浓度稳定地含有双氯芬酸钠方面而言，这些消炎镇痛用贴附剂等并不充分，进而无法期待通过双氯芬酸的经皮施与而对全身性的症状(消炎镇痛、退热等)显示有效性。
本发明是鉴于上述现有技术所具有的课题而完成的，其目的在于提供双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出受到抑制，双氯芬酸的皮肤渗透性优异的贴附剂。
解决问题的技术手段
本发明者等人为了达成上述目的而反复进行努力研究，结果明确，在各种溶解剂中，二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二丙二醇的双氯芬酸钠及双氯芬酸的溶解性优异。尤其发现，对于二甲基亚砜而言，在贴附剂的粘着剂层中使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的情形时，即使皮肤渗透性低的双氯芬酸钠，也显示出优异的皮肤渗透性。
然而，在将二甲基亚砜调配于粘着剂层中的情形时，制造初期双氯芬酸钠的溶解性良好，但经时性地产生结晶，与上述柠檬酸同样，不适宜仅将二甲基亚砜作为双氯芬酸钠的溶解剂而用于贴附剂。
然而，本发明者等人为了达成上述目的，进而反复努力研究，结果发现，在贴附剂的粘着剂层中含有双氯芬酸钠的情形时，使用二甲基亚砜作为溶解剂，进而相对于双氯芬酸钠以特定质量比含有柠檬酸，由此可抑制双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出。此外，也明确，具备以特定质量比含有该双氯芬酸钠、二甲基亚砜及柠檬酸的粘着剂层的贴附剂与现有的含有柠檬酸及双氯芬酸钠的贴附剂相比，也具有优异的皮肤渗透性。进而，也发现，使用二甲基亚砜作为溶解剂的贴附剂对皮肤的刺激强，但通过与柠檬酸并用，可减少该刺激，从而完成本发明。
即，本发明的贴附剂是具备支撑体层和粘着剂层的贴附剂，上述粘着剂层含有双氯芬酸钠、二甲基亚砜和柠檬酸，且上述双氯芬酸钠与上述柠檬酸的质量比(双氯芬酸钠的质量：柠檬酸的质量)为1：0.15～1：0.45，且上述双氯芬酸钠与上述二甲基亚砜的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)为1：0.75～1：3。
此外，作为本发明的粘着剂层，优选上述双氯芬酸钠与上述二甲基亚砜的质量比为1：0.75～1：2。进而，作为上述粘着剂层，优选进而含有油酸。
发明的效果
根据本发明，可提供双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出受到抑制，对皮肤的刺激少，双氯芬酸的皮肤渗透性优异的贴附剂。
附图说明
图1是表示双氯芬酸对于各种溶剂的溶解度的图。
图2是表示双氯芬酸钠对于各种溶剂的溶解度的图。
图3是表示贴附有含有双氯芬酸钠的贴附剂的无毛小鼠的皮肤中的双氯芬酸的累积皮肤渗透量的经时变化的图。
图4是表示贴附有含有双氯芬酸钠的贴附剂的人的皮肤中的双氯芬酸的累积皮肤渗透量的经时变化的图。
图5是表示使用仿真软件预测将1片本发明的贴附剂(实施例2)贴附于皮肤时的血中浓度的经时变化、及经口施与含有双氯芬酸钠的经口剂(Voltaren(注册商标)片或Voltaren(注册商标)SR胶囊)时的血中浓度的经时变化所得的结果的图。
图6是表示使用仿真软件预测将2片本发明的贴附剂(实施例2)贴附于皮肤时的血中浓度的经时变化、及经口施与含有双氯芬酸钠的经口剂(Voltaren(注册商标)片或Voltaren(注册商标)SR胶囊)时的血中浓度的经时变化所得的结果的图。
图7是表示使用仿真软件预测将3片本发明的贴附剂(实施例2)贴附于皮肤时的血中浓度的经时变化、及经口施与含有双氯芬酸钠的经口剂(Voltaren(注册商标)片或Voltaren(注册商标)SR胶囊)时的血中浓度的经时变化所得的结果的图。
图8是表示对含有双氯芬酸钠的贴附剂(实施例5～9、比较例10及11)分析水释放性所得的结果的图。
具体实施方式
以下，根据优选的实施方式详细地说明本发明。
本发明的贴附剂具备支撑体层、和形成于上述支撑体层的面上(通常为一面上)的粘着剂层，上述粘着剂层中含有双氯芬酸钠、二甲基亚砜和柠檬酸。
首先，对本发明的粘着剂层进行说明。本发明中所使用的粘着剂层通常形成于支撑体层的一面上，可贴附于皮肤等，为含有具有压敏粘接性的粘着剂和应经皮吸收的双氯芬酸钠的层。
本发明的双氯芬酸钠为非类固醇系的具有镇痛、消炎作用的药物，是也称为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯基乙酸钠的化合物。
本发明的贴附剂中，作为这种双氯芬酸钠的含量，可根据治疗的目的而适当调整，但通常相对于上述粘着剂层的总质量为1～20质量％，就容易发挥治疗效果，此外容易获得适合的粘着物性的观点而言，优选为2～10质量％。
本发明的贴附剂可通过在上述粘着剂层中含有二甲基亚砜和柠檬酸，而抑制双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出，以高浓度(相对于上述粘着剂层的总质量为3质量％以上)稳定地含有双氯芬酸钠。进而，由于从上述粘着剂层的药物释放性(水释放性)高，因此本发明的贴附剂可发挥优异的双氯芬酸的皮肤渗透性。此外，本发明的贴附剂可通过在上述粘着剂层中含有二甲基亚砜和柠檬酸，而减少对皮肤的刺激。
作为上述二甲基亚砜的含量，相对于上述粘着剂层的总质量优选为1～15质量％，更优选为3～10质量％。在上述二甲基亚砜的含量小于上述下限的情形时，有双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶容易析出的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有粘着剂的粘着力或凝聚力降低的倾向。
本发明的柠檬酸可为柠檬酸酐，可为柠檬酸水合物，此外也可为柠檬酸盐(例如，柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸镁、柠檬酸钙)的形态。作为这种柠檬酸的含量，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为0.15～9质量％，更优选为0.25～5质量％。在上述柠檬酸的含量小于上述下限的情形时，有双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶容易析出，此外对皮肤的刺激性提高的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶容易析出，此外经时的双氯芬酸钠的含量容易降低的倾向。
进而，本发明的粘着剂层中，上述双氯芬酸钠与上述柠檬酸的质量比(双氯芬酸钠的质量：柠檬酸的质量)需要为1：0.15～1：0.45，优选为1：0.15～1：0.30(上述双氯芬酸钠与上述柠檬酸的摩尔比需要为1：0.25～1：0.75)。在上述柠檬酸的质量相对于上述双氯芬酸钠的质量的比例小于上述下限的情形时，有双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶析出，此外不易获得治疗上有效的双氯芬酸的皮肤渗透性的倾向，另一方面，超过上述上限，也有双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶析出的倾向。
此外，本发明的粘着剂层中，上述双氯芬酸钠与上述二甲基亚砜的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)需要为1：0.75～1：3，优选为1：0.75～1：2。在上述二甲基亚砜的质量相对于上述双氯芬酸钠的质量的比例小于上述下限的情形时，有粘着剂层的药物释放性(水释放性)降低，此外双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶容易析出的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有不易获得对皮肤等的充分粘着力的倾向。
进而，本发明的粘着剂层中，作为上述柠檬酸与上述二甲基亚砜的合计含量，可根据上述双氯芬酸钠的量进行适当调整，但相对于上述粘着剂层的总质量，优选为0.5～20质量％，更优选为1～15质量％。在上述合计含量小于上述下限的情形时，有双氯芬酸的皮肤渗透性降低，此外双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶容易析出的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有粘着剂的粘着力或凝聚力降低的倾向。
作为本发明的粘着剂层，就进一步提高双氯芬酸的皮肤渗透性的观点而言，优选进而含有油酸。此外，作为油酸等的含量，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为1～10质量％。在上述合计含量小于上述下限的情形时，有双氯芬酸的皮肤渗透性降低，治疗效果容易降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有粘着剂的粘着力或凝聚力降低的倾向。
此外，作为本发明的粘着剂层所含的具有压敏粘接性的粘着剂，并无特别限制，例如可列举：橡胶系粘着剂、丙烯酸系粘着剂、聚氨基甲酸酯系粘着剂、硅系粘着剂、含有水性高分子的水凝胶、或它们的混合物。进而，也可根据需要使上述粘着剂层含有粘着赋予剂、塑化剂、及其他添加剂等。
该橡胶系粘着剂是以天然橡胶和/或合成橡胶为主体的非水系或无水系的粘着组合物。作为这种合成橡胶，例如可列举：聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯橡胶，它们可单独使用或组合使用多种。其中，就进一步提高双氯芬酸的皮肤渗透性，此外也进一步提高本发明的贴附剂的凝聚力的观点而言，优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和/或聚异丁烯。
此外，作为天然橡胶和/或合成橡胶的总含量，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10～40质量％，更优选为15～35质量％。在上述合计含量小于上述下限的情形时，有粘着剂的凝聚力降低，糊剂残留增加的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有粘着剂的凝聚力增加，粘着力降低的倾向，进而有贴附剂的生产性降低的倾向。
此外，作为该丙烯酸系粘着剂，例如可列举使(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羟基乙酯等(甲基)丙烯酸系单体中的至少1种聚合或共聚而成的粘着剂。进而，作为该聚氨基甲酸酯系粘着剂，可使用例如脂肪族系聚氨基甲酸酯粘着剂、芳香族系聚氨基甲酸酯粘着剂，此外，作为该硅系粘着剂，可使用例如以聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷等硅橡胶为主成分的粘着剂。进而，作为该含有水性高分子的水凝胶，可使用例如以明胶、角叉菜胶、羟乙基纤维素等为主成分的水凝胶。
此外，作为上述粘着赋予剂，例如可列举：松香酯、氢化松香酯、马来松香、脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂，其中，就双氯芬酸的皮肤渗透性高，对皮肤的刺激性低，此外容易获得适合的粘着物性的观点而言，优选为脂环族饱和烃树脂、氢化松香酯、萜烯树脂。进而，作为上述粘着赋予剂，具体而言，可列举：Ester Gum A、AA-G、H或HP(商品名，荒川化学工业股份有限公司制造)、Hariester L、S或P(商品名，荒川化学工业股份有限公司制造)、Pine Crystal KE-100(商品名，荒川化学工业股份有限公司制造)、KE-311(商品名，荒川化学工业股份有限公司制造)、Hercolyn D(商品名，Rika Hercules股份有限公司制造)、Foral 85或105(商品名，RikaHercules股份有限公司制造)、Staybelite Ester 7或10(商品名，Rika Hercules股份有限公司制造)、Pentalyn 4820或4740(商品名，Rika Hercules股份有限公司制造)、Alcon P-85或P-100(商品名，荒川化学工业股份有限公司制造)、YS Resin(商品名，Yasuhara Chemical股份有限公司制造)。此外，作为这些粘着赋予剂，可单独使用1种，也可组合使用2种以上。
进而，上述粘着赋予剂的总含量为相对于上述粘着剂层的总质量优选为5～60质量％，更优选为10～50质量％。在上述总含量小于上述下限的情形时，有粘着力及长时间的对皮肤的附着性降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有双氯芬酸的经皮吸收性、保型性等降低，此外贴附剂的剥离时的疼痛感、皮肤的斑疹、粘性等增加的倾向。
此外，作为上述塑化剂，可列举：石油系油(例如，石蜡系加工油、环烷系加工油或芳香族系加工油)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(例如，杏仁油、橄榄油、茶树油、蓖麻油、妥尔油、花生油)、二元酸酯(例如，邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯)、液状橡胶(例如，液状聚丁烯、液状异戊二烯橡胶等)，可单独使用它们中的1种，也可组合使用2种以上。此外，作为上述塑化剂，就有对皮肤的附着性进一步提高的倾向的观点而言，优选为液体石蜡、液状聚丁烯。
进而，上述塑化剂的总含量为相对于上述粘着剂层的总质量优选为7～70质量％，更优选为10～60质量％。在上述总含量小于上述下限的情形时，有粘着力、双氯芬酸的经皮吸收性及双氯芬酸钠的分散性降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有使凝聚力、保型性降低，贴附剂剥离时的疼痛感、粘性等增加的倾向。
本发明的粘着剂层中根据需要可进而调配：抗氧化剂(例如，抗坏血酸、没食子酸丙酯、丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯(BHT)、去甲二氢愈创木酸、维生素E、维生素E乙酸酯)、紫外线吸收剂(例如，对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸酯、对二甲基氨基苯甲酸戊酯、水杨酸酯、邻氨基苯甲酸甲酯、伞形酮、七叶苷、肉桂酸苄酯、桂醚酯、愈创木薁、尿刊酸、2-(2-羟基-5-甲基苯基)苯并***、4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、八苯酮(オクタペンゾン)、二羟苯酮(ジオキシベンゾン)、二羟基二甲氧基二苯甲酮、磺异苯酮(スリンペンゾン)、苯酰间苯二酚(ベンゾレルシノール)、对氨基苯甲酸辛基二甲酯、对甲氧基肉桂酸乙基己酯)、抗菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸盐、2,4-己二烯酸、2,4-己二烯酸盐、脱氢乙酸盐、4-异丙基-3-甲基苯酚、2-异丙基-5-甲基苯酚、桧木醇、甲酚、2,4,4-三氯-2'-羟基二苯醚、3,4,4'-三氯二苯脲(3,4,4'-トリクロロカルバニド)、氯丁醇等)、填充剂(例如，氢氧化铝、水合硅酸铝、高岭土、氧化钛、滑石、氧化锌、水合二氧化硅、碳酸镁、磷酸氢钙、硅酸镁、硅藻土、硅酸酐、膨润土、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸钾、硬脂酸镁、硬脂酸锌)、清凉剂、香料等。
本发明的粘着剂层是含有上述成分的层，可为由1种组成构成的单层，也可为组成不同的多个层叠层而成的多层。作为这种粘着剂层的厚度，通常为10～500μm，就容易获得适合的对皮肤的附着性以及良好的制造适性的观点而言，优选为30～300μm。
其次，对本发明的支撑体层进行说明。本发明中所使用的支撑体层是保持上述粘着剂层的层。可使用聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚酯、尼龙、纤维素衍生物、聚氨基甲酸酯等合成树脂的膜、片材、片状多孔质体、片状发泡体、织布、编布、不织布、纸、或它们的叠层体。其中，就容易进一步确保贴附剂对皮肤的附着性的观点而言，优选为编布等具有伸缩性的物质，就贴附剂的操作性的观点而言，优选为具有自支撑性的物质(例如膜、片状发泡体)。此外，作为这种支撑体层的厚度，优选为10～1500μm。
以上，对本发明的贴附剂所具备的粘着剂层和支撑体层的优选实施方式进行了说明，但作为本发明的贴附剂，为了被覆并保护上述粘着剂层的表面直至使用贴附剂时为止，也可进而具备剥离衬垫层。作为上述剥离衬垫层的材质，并无特别限制，优选使用对由聚酯、聚丙烯、聚乙烯、纸、或它们的叠层体形成的片状材料实施脱模处理(涂布聚硅氧烷等)而成的材质。此外，作为这种剥离衬垫层的厚度，优选为25～150μm。
进而，作为本发明的贴附剂的面积，通常可在1～1000cm2的范围内任意地设定，只要可达成治疗上有效的双氯芬酸的皮肤渗透量，则并无特别限制，就容易贴附，确保在贴附期间不会产生剥离的充分粘着力的观点而言，优选为50～200cm2的面积。
此外，本发明的贴附剂可抑制双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出，以高浓度(相对于上述粘着剂层的总质量为3质量％以上)稳定地含有双氯芬酸钠。进而，从上述粘着剂层的药物释放性(水释放性)高，因此与现存的贴附剂相比可使大量的双氯芬酸经皮吸收。即，如下述实施例所示那样，根据本发明的贴附剂，在人皮肤渗透性试验中，作为测定开始至24小时的累积渗透量，可将50μg/cm2以上的大量(血中浓度)双氯芬酸施与至体内。
本发明的贴附剂并无特别限制，可通过适当采用公知的贴附剂的制造方法而制造。例如，首先，将构成上述粘着剂层的双氯芬酸钠以外的各成分以各特定比例在氮气等惰性环境下加热混合，其次，以特定比例添加双氯芬酸钠后，进一步进行搅拌而获得均匀的溶解物。继而，依据常法将如此获得的溶解物以特定厚度直接涂布于支撑体层的面上(通常为一面上)，而形成粘着剂层。继而，以剥离衬垫层被覆上述粘着剂层的与上述支撑体层相反的面上后，切断成所需的形状，由此可获得本发明的贴附剂。或者，将上述溶解物首先以特定厚度涂布于剥离衬垫层上的一面上而形成粘着剂层后，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上压接转印支撑体层，并剪裁成所需的形状，由此也可获得本发明的贴附剂。
此外，也可将上述各成分及双氯芬酸钠以分别成为特定比例的方式添加于己烷、甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂中，进行搅拌而获得均匀的溶解物(粘着剂层组合物)。然后，将该溶解物以特定厚度涂布于支撑体层的一面上，利用干燥机等进行干燥，挥发去除有机溶剂，形成粘着剂层后，以剥离衬垫层被覆上述粘着剂层的与上述支撑体层相反的面上后，切断成所需的形状，由此可获得本发明的贴附剂。或者，将上述溶解物首先以特定厚度涂布于剥离衬垫层的一面上，利用干燥机等进行干燥，挥发去除有机溶剂，形成粘着剂层后，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上压接转印支撑体层，切断成所需的形状，由此也可获得本发明的贴附剂。
实施例
以下，基于实施例及比较例进一步具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下实施例。另外，各实施例及比较例中获得的贴附剂中，结晶析出的评价、皮肤刺激性试验、皮肤渗透试验、水释放试验及粘着力试验通过以下所示的方法而进行。
(结晶析出的评价)
将各贴附剂在60℃下静置保存2周。继而，通过肉眼或光学显微镜观察各贴附剂的粘着剂层表面的特定区域所析出的双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶的状态，基于表示下述结晶的析出状态的3等级的指标进行评价。
0…粘着剂表面无结晶析出
1…粘着剂表面零星可见结晶析出
2…粘着剂表面的大致整面可见结晶析出。
(皮肤刺激性试验)
在6名被试验者(健全者)的背部皮肤上贴附切断为3cm2大小并去除了剥离衬垫层的贴附剂。并且，在贴附后经过24小时后剥离，然后以目视观察24小时后贴附部位的皮肤的变化，对照下述4等级的指标进行打分，算出这些得分的平均值，由此对各贴附剂的皮肤刺激性进行评价。
0：无红斑
1：非常轻度的红班
2：明显的红斑
3：中等程度或强的红斑。
(皮肤渗透试验)
将无毛小鼠的背部皮肤剥离，以使其真皮侧成为受体槽侧的方式安装于使32℃的温水在外周部循环的Franz型流通池内。继而，在该皮肤的角质层侧贴附切断为3cm2大小并去除了剥离衬垫层的贴附剂。在上述流通池的受体槽中，将磷酸缓冲溶液(pH值7.4)以5mL/hr的流量流入，从测定开始至24小时每隔3～4小时从受体槽采取试样液，对所采取的各试样液利用高效液相色谱(HPLC)法测定药物(双氯芬酸)的浓度。根据所获得的测定值，通过下式算出每1小时的药物的皮肤渗透量(F；μg/cm2/hr)：
F(μg/cm2/hr)＝[药物浓度(μg/ml)×流量(ml)]/贴附剂面积(cm2)/时间(hr)，
累计所获得的药物渗透量，由此求出药物的累积皮肤渗透量(μg/cm2)。另外，累积皮肤渗透量的值大的贴附剂确认为药物的皮肤渗透性优异。
此外，在截取为500μm的人尸体摘取皮肤的角质层侧，贴附切断成3cm2大小并去除了剥离衬垫层的贴附剂。并且，与上述使用无毛小鼠的背部皮肤的渗透试验同样地，求出人皮肤中的各贴附剂的累积药物渗透量。
(水释放试验)
依据美国药典释放试验法记载的利用旋转滚筒的水释放试验，在下述条件下进行试验。即，对切断成3cm2大小并去除了剥离衬垫层的贴附剂将支撑体层侧利用粘接剂固定于滚筒上，在试验液：pH值7.4的磷酸缓冲溶液(PBS)、液温：32℃、滚筒下端与容器底内面的距离：25mm、转速：50rpm的条件下实施试验。并且，从试验开始起0小时、1小时、3小时、6小时及24小时后采取试验液，利用HPLC法对所释放的双氯芬酸的量进行定量，以％求出相对于理论含量的释放量。
(粘着力试验(剥离试验))
将切断成宽度1cm×4cm的大小并去除了剥离衬垫层的贴附剂以使贴附剂的粘着剂层为下侧的方式贴附于洁净的酚醛树脂试验板上，利用辊从贴附剂的支撑体层上进行压接。压接后约30分钟后，安装于英斯特朗型拉伸试验机(A&D公司制造，商品名：Tensilon)内，测定以300mm/min进行180°剥离所需要的力(gf)。
(比较例1及2)
首先，以分别成为特定质量％的方式称取表1中记载的成分，进而添加混合甲苯，进行溶解或分散，获得粘着剂层组合物。其次，涂擦于剥离纸(经聚硅氧烷处理的PET膜)的一面上，干燥后以支撑体层(PET膜)被覆与上述剥离纸相反的面上，进行压接，由此获得贴附剂。并且，关于所获得的贴附剂，对双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出进行评价，将评价结果与粘着剂层组合物的组成一并示于表1。此外，表1的括号内的数值表示将各比较例的粘着剂层组合物中的双氯芬酸钠设为1质量份时的各成分(二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮或二丙二醇)的质量份。
根据表1所示的结果可明确，如果仅调配有双氯芬酸钠与柠檬酸，则贴附剂的粘着剂层中会发生双氯芬酸或双氯芬酸钠的经时性结晶析出。因此，应探索抑制双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶的经时性析出，使粘着剂层中以高浓度(3质量％以上)含有双氯芬酸钠的成分，测定各种溶解剂中的双氯芬酸及双氯芬酸钠的溶解度。将所获得的结果示于图1及图2。
根据图1所示的结果可明确，双氯芬酸系以100mg/ml以上的高浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇(PEG-400)、二丙二醇(DPG)中。
此外，根据图2所示的结果可明确，双氯芬酸钠也与其游离体即双氯芬酸同样地，以100mg/ml以上的高浓度溶解于二甲基亚砜、二丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇中。
然而，虽未示于图中，但可明确，在将二甲基亚砜调配于粘着剂层中的情形时，制造初期双氯芬酸钠的溶解性良好，但经时性地产生结晶，与柠檬酸同样，仅将二甲基亚砜作为双氯芬酸钠的溶解剂而用于贴附剂中并不适当。
(实施例1～4、比较例3及4)
首先，以分别成为特定质量％的方式称取表2中记载的成分，进而添加混合甲苯，进行溶解或分散，获得粘着剂层组合物。其次，与比较例1及2同样地，涂擦于剥离纸的一面上，干燥后以支撑体层被覆与上述剥离纸相反的面上，进行压接，由此获得贴附剂。然后，对所获得的贴附剂评价双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出，将评价结果与粘着剂层组合物的组成一并示于表2。此外，表2的括号内的数值表示将各实施例及比较例的粘着剂层组合物中的双氯芬酸钠设为1质量份时的各成分(二甲基亚砜或柠檬酸)的质量份。
根据表2所示的结果可明确，本发明的贴附剂，即粘着剂层含有双氯芬酸钠、二甲基亚砜及柠檬酸，上述双氯芬酸钠与上述柠檬酸的质量比为1：0.15～1：0.45，且上述双氯芬酸钠与上述二甲基亚砜的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)为1：0.75～1：3的贴附剂(实施例1～4)，双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出受到抑制。另一方面，不具备本发明的粘着剂层的贴附剂(比较例3及4)中，双氯芬酸或双氯芬酸钠的结晶经时性地析出。
(比较例5～8)
首先，以分别成为特定质量％的方式称取表3中记载的成分，进而添加混合甲苯，进行溶解或分散，获得粘着剂层组合物。其次，与比较例1及2同样地，涂擦于剥离纸的一面上，干燥后以支撑体层被覆与上述剥离纸相反的面上，进行压接，由此获得贴附剂。然后，对所获得的贴附剂评价皮肤刺激性，将评价结果与粘着剂层组合物的组成一并示于表3。此外，表3的括号内的数值表示将各实施例及比较例的粘着剂层组合物中的双氯芬酸钠设为1质量份时各成分(二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二丙二醇或柠檬酸)的质量份。
根据表3所示的结果可明确，本发明的贴附剂，即粘着剂层含有双氯芬酸钠、二甲基亚砜及柠檬酸，且上述双氯芬酸钠与上述柠檬酸的质量比为1：0.15～1：0.45，且上述双氯芬酸钠与上述二甲基亚砜的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)为1：0.75～1：3的贴附剂(实施例2及3)中，未见皮肤刺激性。另一方面，具备粘着剂层含有二甲基亚砜且含有甲磺酸或氯化铵代替柠檬酸的粘着剂层的贴附剂(比较例6及7)中，可见强的皮肤刺激性。
此外，对实施例2的贴附剂、及市售的含有1％双氯芬酸钠的贴附剂(比较例12)评价小鼠皮肤中的双氯芬酸钠的皮肤渗透性。将所获得的结果示于图3。此外，对实施例2及比较例12的贴附剂评价人皮肤中的双氯芬酸钠的皮肤渗透性。将所获得的结果示于图4。
根据图3及4所示的结果可明确，本发明的贴附剂与不具备本发明的粘着剂层的贴附剂相比，对小鼠及人中任一者的皮肤，每单位面积均可渗透大量双氯芬酸。
继而，基于图4所示的人皮肤渗透性评价的结果，在将1～3片实施例2的贴附剂(面积：140cm2)贴附于皮肤上的情形时，根据使用上述人皮肤的渗透试验的结果对人中的药物动态进行卷积，进行预测。此外，也对含有双氯芬酸钠的经口剂(Voltaren(注册商标)片(含量25mg，1天服用3次)及Voltaren(注册商标)SR胶囊(含量37.5mg，1天服用2次))以各自随附文件的药物动态数据为基础进行预测。将所获得的结果示于图5～7。
根据图5～7所示的结果可明确，如果贴附2～3片本发明的贴附剂(实施例2，面积：140cm2)，则可获得与上述经口剂大致同等的血中浓度下面积(AUC)。
(实施例5～9及比较例9～11)
首先，以分别成为特定质量％的方式称取表4中记载的成分，进而添加混合甲苯，进行溶解或分散，获得粘着剂层组合物。其次，与比较例1及2同样地，涂擦于剥离纸的一面上，干燥后以支撑体层被覆与上述剥离纸相反的面上，进行压接，由此获得贴附剂。另外，表4的括号内的数值表示将各实施例及比较例的粘着剂层组合物中的双氯芬酸钠设为1质量份时各成分(二甲基亚砜、柠檬酸或氯化铵)的质量份。
然后，对实施例5～9、比较例10及11的贴附剂评价水释放性，将所获得的结果示于图8。根据图8所示的结果可明确，本发明的贴附剂，即粘着剂层含有双氯芬酸钠、二甲基亚砜及柠檬酸，且上述双氯芬酸钠与上述柠檬酸的质量比为1：0.15～1：0.45，且上述双氯芬酸钠与上述二甲基亚砜的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)为1：0.75～1：3的贴附剂(实施例5～9)，与不具备本发明的粘着剂层的贴附剂(比较例10及11)相比，在水释放性(药剂释放性)方面也优异。
此外，对实施例5～9、比较例10及11的贴附剂评价粘着力。将所获得的结果示于表5。另外，表5中记载的柠檬酸及二甲基亚砜(DMSO)的量表示将各实施例及比较例的粘着剂层组合物中的双氯芬酸钠设为1质量份时各成分的质量份。
根据表5所示的结果可明确，具备粘着剂层含有双氯芬酸钠、二甲基亚砜及柠檬酸，上述双氯芬酸钠与上述二甲基亚砜的质量比(双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量)为1：0.2～1：2的粘着剂层的贴附剂(实施例5～8、比较例10及11)具有强的粘着力。另一方面，具备相对于上述双氯芬酸钠1质量份含有3质量份、即超过2质量份的上述二甲基亚砜的粘着剂层的贴附剂(实施例9)在粘着力方面并不充分。
产业上的可利用性
如以上所说明地那样，根据本发明，可提供双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出受到抑制，对皮肤的刺激小，双氯芬酸的皮肤渗透性优异的贴附剂。
因此，本发明的贴附剂可抑制双氯芬酸及双氯芬酸钠的结晶析出，以高浓度(相对于上述粘着剂层的总质量为3质量％以上)稳定地含有双氯芬酸钠，进而，可发挥优异的双氯芬酸的皮肤渗透性，因此不仅可用作以局部镇痛、消炎为目的的医药品，也可用作以全身镇痛、消炎为目的的医药品等。

Claims (2)

1.一种贴附剂，是具备支撑体层和粘着剂层的贴附剂，
所述粘着剂层含有双氯芬酸钠、二甲基亚砜和柠檬酸，所述双氯芬酸钠与所述柠檬酸的质量比、即双氯芬酸钠的质量：柠檬酸的质量为1：0.15～1：0.45，且所述双氯芬酸钠与所述二甲基亚砜的质量比、即双氯芬酸钠的质量：二甲基亚砜的质量为1：0.75～1：2。
2.根据权利要求1所述的贴附剂，所述粘着剂层进一步含有油酸。
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