DE102010033301A1

DE102010033301A1 - Topisch anzuwendendes Arzneimittel enthaltend Diclofenac und Chitosan

Info

Publication number: DE102010033301A1
Application number: DE102010033301A
Authority: DE
Inventors: Dr. Kiefer Hans; Christoph Mohr
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-03-13
Filing date: 2010-08-04
Publication date: 2011-09-15

Abstract

Topisch anzuwendendes Arzneimittel zur Behandlung von aktinischen Keratosen dadurch gekennzeichnet, dass diese Mittel sowohl Diclofenac als auch Chitosan als wesentliche Bestandteile enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die gemeinsame Verwendung von Diclofenac (2-(2,6-Dichloranilino-)phenylessigsäure) und Chitosan zur topischen Behandlung von aktinischen Keratosen.
Aus der Patentschrift DE 6933072 ist bereits die topische Behandlung von aktinischen Keratosen mit einem Arzneimittel bekannt, das sowohl Diclofenac als auch Hyaluronsäure oder von Derivaten derselben enthält.
Der Einsatz von Hyaluronsäure oder deren Derivate ist jedoch mit hohen Einsatzstoffkosten und darüber hinaus auch mit Risiken verbunden.
Nach dem Stand der Technik wird Hyaluronsäure technisch entweder aus Hahnenkämmen oder biotechnologisch durch Fermentation mit Hilfe spezieller Bakterienstämmen hergestellt.
Bei der Produktion aus Hahnenkämmen besteht jedoch das Risiko, dass bei dem eh schon aufwendigen Herstellungsverfahren das Endprodukt noch Spuren von Vogelproteinen enthält, die bei der Anwendung beim Menschen schwere Allergien hervorrufen und sogar einen anaphylaktischen Schock auslösen können.
Bei der fermentativen Herstellung von Hyaluronsäure werden bevorzugt Streptokokken eingesetzt, die bekanntlich schwere Infektionen im menschlichen Körper auslösen können. Es müssen daher zunächst nicht-pathogene Streptokokkenstämme gesucht und entwickelt werden, die dann in der Produktion laufend überwacht werden müssen, damit sich daraus durch Mutation keine pathogene Keime entwickeln. Darüber hinaus lassen sich durch Fermentation nach dem Stand der Technik zunächst nur sehr verdünnte Lösungen mit einem Gehalt an Hyaluronsäure von nur rund 1% gewinnen. Damit müssen zur Fermentation und der anschließenden Isolierung sowie Reinigung des Endproduktes großvolumige Fermentations- und Aufarbeitungsanlagen eingesetzt werden, was zu einer enormen Steigerung der Herstellkosten führt.
Darüber hinaus ist bekannt, dass Hyaluronsäure unabhängig vom Herstellverfahren dazu im Stande ist, mit Zelloberflächenrezeptoren interagieren und damit unerwünschte Reaktionen der Zelle auslösen kann wie z. B. die Proliferation und Wanderungen (vgl. http:de.wikipedia.org/Wiki/Hyalurons%(3%A4ure).
Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass sich mit der Kombination von Diclofenac mit Chitosan bei der Behandlung von aktinischen Keratosen mindestens gleich günstige Erfolge erzielen lassen wie im Vergleich zur Behandlung mit der Kombination von Diclofenic mit Hyaluronsäure und die Wirkung des Diclofenacs noch ergänzt wird durch die günstige Wirkung des Chitosans auf die Haut.
Darüber hinaus ist Chitosan viel leichter und günstiger technisch zugänglich als Hyaluronsäure. Bekanntlich wird Chitosan durch alkalische Deacetylierung von Chitin gewonnen. Weltweit stehen aus den Schalen von Krabben und Shrimps schätzungsweise 100 Billionen Tonnen jährlich an Chitin als Ausgangsmaterial zur Verfügung. Da ansonsten die o. g. Schalen entsorgt werden müssen, steht damit für die Chitosan-Produktion ein wertloses Abfallprodukt in riesigen Mengen zur Verfügung. Durch Variation der Verseifungsbedingungen des Chitosans bei dessen Herstellung lässt sich der sog. Entacetylierungsgrad des Chitosans maßgeschneidert einstellen für den Einsatz in einer pharmazeutischen Formulierung.
Im Gegensatz zur Hyaluronsäure ist der Einsatz von Chitosan beim Menschen absolut unbedenklich. Es gibt in der Literatur keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung beim Menschen. Demzufolge wird Schitosan sogar im Lebensmittelbereich eingesetzt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel setzt man Chitosan mit einem Deacetylierungsgrad von 45 bis 95% ein. Besonders bevorzugt werden Produkte mit einem Deacetylierungsgrad von 80 bis 90%.
Das Chitosan wird unter Rühren in eine vorgelegte verdünnte Lösung einer physiologisch verträglichen Säure wie z. B. Essig-, Propion-, Milch- oder Weinsäuresäure eingetragen. Man erhitzt auf rund 50 bis 60 Grad C so lange bis sich eine klare Lösung gebildet hat und trägt dann unter fortwährendem Rühren die gewünschte Menge Diclofenac ein. Die Menge an Diclofenac wird so gewählt, dass die Konzentration an Diclofenac im Fertigprodukt bei 1 bis 5% und bevorzugt bei 3% liegt. Anstelle des Natriumsalzes des Diclofenac können auch andere Salze eingesetzt werden wie z. B. andere Alkali- oder Erdalkali- oder Ammoniumsalze desselben verwendet werden.
Den erfindungsgemäßen Mittel können weitere für derartige Zusammensetzungen übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden wie z. B. Stabilisatoren, Konservierungsmitte, Antioxydantien, Rückfettungsmittel und andere zusätzliche Gelbildner sowie Parfüms.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können durch geeignete Wahl der Hilfsstoffe als Lösung, als Hautspray, als Creme, als Salbe oder als Gel eingestellt werden. Zur Behandlung der aktinischen Keratosen behandelt man die betroffenen Stellen der Haut zweimal am Tag mit einem der erfindungsgemäßen Mittel.
Die Hautveränderungen klingen dabei nach einem Behandlungszeitraum von 40 Tagen schon so stark ab, dass diese nicht mehr sichtbar sind. Zur vollständigen Abheilung setzt man die Behandlung noch 30 Tage fort. Nach einer weiteren Frist von 30 Tagen zur vollständigen Ausheilung werden bei der histologischen Untersuchung mit einer hohen Erfolgsquote keinerlei nachteilig veränderten Hautzellen mehr ermittelt.
Herstellungsbeispiel für ein erfindungsgemäßes Arzneimittel
Phase 1:

Chitosanlactat: 3g
Urea/Natriumhydrogencarbonat-Verreibung: (9T./1T.) 3 g
Tween (20): 3,5 g
Propylenglycol: 15 g

Phase 2:

Diclofenac-Natrium: 3 g
DMSO: 17 g
Isopropylmyristat: 8 g
Tween (20): 2 g
Basiscreme DAC: 10 g
Verdünnte Zitronensäure (10%) × H2O: 4 g
Wasser: 40 g

Phase 1 und Phase 2 unter Rühren miteinander vermischen und nach einer zweitägigen Reifezeit erneut vermischen. Danach wird das topisch anzuwendende Arzneimittel in Tuben zu 25 g abgefüllt. Das Mittel wird zur Behandlung der erkrankten Haut morgens und abends dünn auf der Haut aufgetragen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

DE 6933072 [0002]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

http:de.wikipedia.org/Wiki/Hyalurons%(3%A4ure [0007]

Claims

Topisch anzuwendendes Arzneimittel zur Behandlung von aktinischen Keratosen dadurch gekennzeichnet, dass diese Mittel sowohl Diclofenac als auch Chitosan als wesentliche Bestandteile enthalten.
Topisch anzuwendendes Arzneimittel gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Chitosan mit einem Deacetylierungsgrad von 45 bis 95% verwendet.
Topisch anzuwendendes Arzneimittel gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man bevorzugt Chitosan mit einem Deacetylierugsgrad von 80 bis 90% verwendet.
Topisch anzuwendendes Arzneimittel gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass zur Diclofenac-Verarbeitung DMSO/Isopropylmyristat und Tween (20) verwendet wird.
Topisch anzuwendendes Arzneimittel gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass zur Gelbildung des Chitosans eine Verreibung aus Harnstoff und eines sauren Stoffes benutzt wird.
Topisch anzuwendendes Arzneimittel gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass zur Gelbildung des Chitosans eine Verreibung aus Harnstoff und eines basischen Stoffes benutzt wird.
Topisch anzuwendendes Arzneimittel gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass zur Gelbildung des Chitosans eine Verreibung aus Harnstoff und Natriumhydrogencarbonat benutzt wird.