CN104370939A - 一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法，该化合物是制备抗肿瘤药物MK－0731的重要中间体，制备方法以乙烯基碳酸乙烯酯和异氰酸酯为原料，以钯催化的不对称脱羧环加成反应为关键步骤，通过四步化学转换制备手性二氢吡咯类化合物。该制备方法步骤短，反应条件温和，反应产率高，对映选择性优异。

Description

一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化工技术领域的医药中间体的合成方法，具体是一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法。
背景技术
Merck公司开发的纺锤体驱动蛋白抑制剂MK-0731具有很好的体内外抗肿瘤活性，且具有较低的心脏毒性，已作为耐紫杉醇肿瘤的治疗药进入临床一期研究(C.D.Cox,P.J.Coleman,M.J.Breslin,D.B.Whitman,R.M.Garbaccio,M.E.Fraley,C.A.Buser,E.S.Walsh,K.Hamilton,M.D.Schaber,R.B.Lobell,W.Tao,J.P.Davide,R.E.Diehl,M.T.Abrams,V.J.South,H.E.Huber,M.Torrent,T.Prueksaritanont,C.Li,D.E.Slaughter,E.Mahan,C.Fernandez-Metzler,Y.Yan,L.C.Kuo,N.E.Kohl,G.D.Hartman,J.Med.Chem.2008,51,4239-4252.)。该药物MK-0731通过外消旋的二氢吡咯类中间体1经过手性分离经多步合成。外消旋中间体1由苯基甘氨酸衍生物为原料经8步的化学转换制备，反应步骤长，且中间体需经过手性分离，成本高，效率低。因此开发高效的手性二氢吡咯类化合物I，将为提高MK-0731的合成效率，降低成本具有重要的意义。本发明将提高一种手性二氢吡咯类化合物1的制备方法，免去手性分离步骤，为MK-0731的合成提供新的有效手段。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法，经四步化学转换制备手性二氢吡咯类化合物1。
本发明提供一种手性二氢吡咯类化合物1的制备方法，以乙烯基碳酸乙烯酯和异氰酸酯为原料，以钯催化的不对称脱羧环加成反应为关键步骤，通过四步化学转换制备手性二氢吡咯类化合物。该制备方法以化合物2和3为原料经四步化学转换制备，步骤短，反应条件温和，反应产率高，对映选择性优异。
所述制备方法包括如下步骤：
第一步：在有机溶剂中，0℃－100℃下，在钯源与手性配体配位作用生成的钯配合物为催化剂催化下，化合物2和3反应1－48小时，制得化合物4；
第二步：在乙腈与水的混合溶剂中，化合物4与硝酸银及过硫酸铵存在下反应，得到化合物5；
第三步：在四氢呋喃中，化合物5与当量的氢化钠及化合物6反应，制得化合物7；
第四步：在有机溶剂中，化合物7与金属钌催化剂作用，得到化合物1；
所述的化合物1～化合物7的名称分别为：
化合物1：(S)-6-(2,5－二氟苯基)-7a-苯基-5,7a-二氢-1H,3H-吡咯[1,2-c]噁唑-3-酮；
化合物2：4-苯基-4-乙烯基-1,3-二氧戊环-2-酮；
化合物3：2-甲氧基苯基异氰酸酯；
化合物4：(S)-3-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4-乙烯基噁唑啉-3-酮；
化合物5：(S)-4-苯基-4-乙烯基噁唑啉-3-酮；
化合物6：2-[2-(3-溴丙烯基)]-1,4-二氟苯；
化合物7：(S)-3-[2-(2,5-二氟苯基)烯丙基]-4-苯基-4-乙烯基噁唑啉-3-酮；
所述的化合物1～化合物7的结构式如下所示：
式中Ph为苯基。
优选地，所述的钯源为Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、Pd(dba)2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2、Pd(CH3CN)2Cl2或Pd(PhCN)2Cl2。
优选地，所述的手性配体为具有如下结构的手性膦配体中的一种：
其中：Ar为C6-C16的芳基或取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基；n为1或2；R为氢或氯；R’为C1-C10的烷基或C6-C16的芳基或取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基；X为C1-C10的烷基或C6-C16的芳基或取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基、OR1或NR2R3，其中R1为C1-C10的烷基或C6-C16的芳基或取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基，R2和R3为氢、C1-C10的烷基或C6-C16的芳基或取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基。
优选地，第一步和第四步中，所述的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、***、甲基叔丁基醚、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或乙腈中的一种。
优选地，所述的化合物6按如下技术方案制备：化合物8与烯丙醇在醋酸钯、1，3－二(二苯基膦基)丙烷(dppp)和三乙胺存在下，在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim][BF4])与二甲亚砜(DMSO)中，反应得到化合物9；化合物9与四溴甲烷和三苯基膦在二氯甲烷中反应得到化合物6；
优选地，所述反应得到化合物9，其中反应条件为：115℃下反应15小时。当然，也可以采用其他的反应条件。
优选地，第四步中，所述的金属钌催化剂为具有如下结构的一种：
式中Cy为环己基。
优选地，第二步中：在乙腈与水的混合溶剂中，70℃下，化合物4与硝酸银及过硫酸铵存在下反应12小时，得到化合物5。更进一步的，所述乙腈与水的混合溶剂中，乙腈与水体积比1：1。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明所提供的一种手性二氢吡咯类化合物的制备方法，以金属钯催化的不对称脱羧环加成反应关键步骤，是一种高效的、环境友好的新方法，具有如下优点：1.制备路线短，只有四步合成工艺。2.所使用的钯催化剂易于获得，应用广泛，经济实用。3.每步反应条件温和。4.利用不对称催化方法构建手性中心，可避免手性分离所造成的另一种异构体的浪费。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明的制备方法可进一步用代表化合物的制备过程体现如下：
实施例1：化合物4的制备
反应管中依次加入Pd2(dba)3CHCl3(0.005mmol)、手性配体a(Ar＝Ph)(0.01mmol)、化合物2(0.2mmol)、化合物3(0.2mmol)以及四氢呋喃(1.0mL),40℃下反应20小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到产物(乙酸乙酯：石油醚＝1：10－50)。
产率：95％；ee：88％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.46(m,2H),7.27-7.37(m,3H),7.19-7.23(m,1H),6.83-6.89(m,2H),6.71-6.75(m,1H),6.18(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),5.49(d,J＝11.2Hz,1H),5.36(d,J＝17.6Hz,1H),4.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.3,155.9,140.3,136.7,129.4,129.0,128.4,128.2,127.1,124.0,120.2,118.2,112.1,75.1,69.4,55.6；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C18H17NO3+H(M+H):296.1287,Found:296.1299。
实施例2：化合物4的制备
反应管中依次加入Pd2(dba)3CHCl3(0.005mmol)、手性配体c(n＝1,Ar＝Ph)(0.01mmol)、化合物2(0.2mmol)、化合物3(0.2mmol)以及四氢呋喃(1.0mL),40℃下反应20小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到产物(乙酸乙酯：石油醚＝1：10－50)。
产率：92％；ee：91％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.46(m,2H),7.27-7.37(m,3H),7.19-7.23(m,1H),6.83-6.89(m,2H),6.71-6.75(m,1H),6.18(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),5.49(d,J＝11.2Hz,1H),5.36(d,J＝17.6Hz,1H),4.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.3,155.9,140.3,136.7,129.4,129.0,128.4,128.2,127.1,124.0,120.2,118.2,112.1,75.1,69.4,55.6；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C18H17NO3+H(M+H):296.1287,Found:296.1299。
实施例3：化合物4的制备
反应管中依次加入Pd2(dba)3(0.0005mmol)、手性配体d(R＝Cl,Ar＝Ph)(0.001mmol)、化合物2(0.2mmol)、化合物3(0.2mmol)以及四氢呋喃(1.0mL),80℃下反应48小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到产物(乙酸乙酯：石油醚＝1：10－50)。
产率：88％；ee：73％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.46(m,2H),7.27-7.37(m,3H),7.19-7.23(m,1H),6.83-6.89(m,2H),6.71-6.75(m,1H),6.18(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),5.49(d,J＝11.2Hz,1H),5.36(d,J＝17.6Hz,1H),4.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.3,155.9,140.3,136.7,129.4,129.0,128.4,128.2,127.1,124.0,120.2,118.2,112.1,75.1,69.4,55.6；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C18H17NO3+H(M+H):296.1287,Found:296.1299。
实施例4：化合物4的制备
反应管中依次加入Pd2(dba)3(0.005mmol)、手性配体h(R’＝H,X＝N(iPr)2)(0.02mmol)、化合物2(0.2mmol)、化合物3(0.2mmol)以及四氢呋喃(1.0mL),20℃下反应48小时。减压蒸去溶剂后残留物柱层析得到产物(乙酸乙酯：石油醚＝1：10－50)。
产率：85％；ee：85％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.46(m,2H),7.27-7.37(m,3H),7.19-7.23(m,1H),6.83-6.89(m,2H),6.71-6.75(m,1H),6.18(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),5.49(d,J＝11.2Hz,1H),5.36(d,J＝17.6Hz,1H),4.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ156.3,155.9,140.3,136.7,129.4,129.0,128.4,128.2,127.1,124.0,120.2,118.2,112.1,75.1,69.4,55.6；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C18H17NO3+H(M+H):296.1287,Found:296.1299。
实施例5：化合物5的制备
在化合物4(0.54mmol,0.15g)和硝酸银(0.16mmol,27.3mg)的乙腈(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，在70℃下滴加过硫酸铵(3.75mmol,0.85g)水溶液(2mL),反应在60℃下搅拌10小时后，降温至室温加入碳酸氢钠后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂后残留物柱层析，得到化合物5。
产率：60％；[α]25 D＝+23.1(c＝0.26,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m,5H),6.24(dd,J＝10.4,16.8Hz,1H),6.23(bs,1H),5.37(d,J＝10.4Hz,1H),5.32(d,J＝17.2Hz,1H),4.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.4,141.0,139.2,128.9,128.1,125.3,115.8,76.3,64.7；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C11H12NO2(M+H):190.0868,Found:190.0868。
实施例6：化合物7的制备
0℃下，将氢化钠(60％wt,25.4mg,0.6mmol)加入到化合物5(100mg,0.53mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，反应搅拌10分钟后加入化合物6(1.06mmol)。反应在室温下搅拌1小时后，用饱和氯化铵淬灭，***萃取，干燥。减压蒸去溶剂后残留物柱层析，得到化合物7。
产率：89％；[α]25 D＝+35.2(c＝0.21,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),7.39-7.34(m,3H),7.30-7.28(m,2H),6.94-6.90(m,3H),6.14(dd,J＝10.4,17.2Hz,1H),5.49(d,J＝10.4Hz,1H),5.38(s,1H),5.30(s,1H),5.26(d,J＝17.2Hz,1H),4.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(d,J＝16.8Hz,1H),3.96(d,J＝16.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,157.9,157,1,157.0,154.6,154.5,138.9,138.7,136.2,128.9,128.5,128.8,118.8,118.5,116.7,116.6,116.5,116.4,116.4,115.7,115.6,115.5,115.4,74.2,68.4,45.8,45.7；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C20H18NO2(M+H):342.1306,Found:342.1313.
实施例7：化合物1的制备
化合物7(50mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入金属钌催化剂m(5mol％)，反应回流12小时后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物1。
产率：95％；[α]25 D＝+40.3(c＝1.1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),7.43-7.36(m,4H),7.35-7.30(m,1H),7.07-6.02(m,1H),7.00-6.94(m,2H),6.80(d,J＝0.8Hz,1H),4.86(d,J＝14.8Hz,1H),4.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.25-4.21(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.0,159.8,158.9,157.4,157.3,141.9,136.3,129.3,128.1,126.9,124.3,118.9,118.6,117.5,117.4,117.3,117.2,116.6,116.5,116.4,116.3,114.7,114.5,114.4,75.7,74.3,55.1；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C18H14F2NO2(M+H):314.0993,Found:314.0998。
实施例8：化合物1的制备
化合物7(50mg)的甲苯(2mL)溶液中加入金属钌催化剂n(5mol％)，80℃下搅拌12小时后，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到化合物1。
产率：78％；[α]25 D＝+40.3(c＝1.1,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3),7.43-7.36(m,4H),7.35-7.30(m,1H),7.07-6.02(m,1H),7.00-6.94(m,2H),6.80(d,J＝0.8Hz,1H),4.86(d,J＝14.8Hz,1H),4.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.25-4.21(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.0,159.8,158.9,157.4,157.3,141.9,136.3,129.3,128.1,126.9,124.3,118.9,118.6,117.5,117.4,117.3,117.2,116.6,116.5,116.4,116.3,114.7,114.5,114.4,75.7,74.3,55.1；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C18H14F2NO2(M+H):314.0993,Found:314.0998。
实施例9：化合物9的制备
反应瓶中依次加入化合物8(386mg,2.0mmol)、Pd(OAc)2(18mg,4mol％)、dppp(66mg,8mol％)、DMSO(2mL)、[bmim][BF4](2mL)、烯丙醇(0.27mL,4.0mmol)和NEt3(0.42mL,3mmol)。反应混合物在115℃下搅拌15小时。反应体系冷却至室温后利用二氯甲烷萃取，干燥后蒸去溶剂。柱层析提纯得到混合物9。
产率：53％；1H NMR(400MHz,CDCl3),7.04-6.90(m,3H),5.53(s,1H),5.39(s,1H),4.41(s,2H),2.80(bs,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,159.6,157.3,157.1,154.7,154.6,143.1,128.4,128.3,128.2,116.9,116.8,116.7,116.6,116.5,116.4,116.3,116.1,115.6,115.5,115.3,115.2,64.8,64.7；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C9H9F2O(M+H):171.0621,Found:171.0613。
实施例10：化合物6的制备
0℃下将CBr4(585mg,1.7mmol)加入到化合物9(200mg,1.1mmol)和PPh3(462mg,1.7mmol)的二氯甲烷溶液中(2.0mL)。反应在0℃下搅拌3小时。减压蒸去反应溶剂，柱层析提纯得到化合物6。
产率：77％；1H NMR(400MHz,CDCl3),7.08-6.82(m,3H),5.63(s,1H),5.43(s,1H),4.35(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,157.3,157.1,154.7,140.4,121.3,117.0,116.9,116.8,116.7,116.6,116.2,116.1,116.0,115.9,34.6,34.5；HRMS(ESI-MS):Calcd.for C9H9BrF2(M+H):232.9777,Found:232.9753。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (6)

1.一种手性二氢吡咯类化合物1的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
第一步：在有机溶剂中，0℃－100℃下，在钯源与手性配体配位作用生成的钯配合物为催化剂催化下，化合物2和3反应1－48小时，制得化合物4；
第二步：在乙腈与水的混合溶剂中，化合物4与硝酸银及过硫酸铵存在下反应，得到化合物5；
第三步：在四氢呋喃中，化合物5与当量的氢化钠及化合物6反应，制得化合物7；
第四步：在有机溶剂中，化合物7与金属钌催化剂作用，得到化合物1；
所述的化合物1～化合物7的结构式如下所示：
式中Ph为苯基。
2.按照权利要求1所述的一种手性二氢吡咯类化合物1的制备方法，其特征在于：所述的钯源为Pd2(dba)3、Pd2(dba)3CHCl3、Pd(dba)2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2、Pd(CH3CN)2Cl2或Pd(PhCN)2Cl2。
3.按照权利要求1所述的一种手性二氢吡咯类化合物1的制备方法，其特征在于：所述的手性配体为具有如下结构的手性膦配体中的一种：
其中：Ar为C6-C16的芳基或取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基；n为1或2；R为氢或氯；R’为C1-C10的烷基或C6-C16的芳基或取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基；X为C1-C10的烷基或C6-C16的芳基或取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基、OR1或NR2R3，其中R1为C1-C10的烷基或C6-C16的芳基或取代芳基，R2和R3为氢、C1-C10的烷基或C6-C16的芳基或取代基含N、O、S、P或卤素的C4-C24的取代芳基。
4.按照权利要求1所述的一种手性二氢吡咯类化合物1的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂是四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、苯、***、甲基叔丁基醚、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺或乙腈中的一种。
5.按照权利要求1-4任一项所述的一种手性二氢吡咯类化合物1的制备方法，其特征在于：所述的化合物6按如下技术方案制备：化合物8与烯丙醇在醋酸钯、1，3－二(二苯基膦基)丙烷(dppp)和三乙胺存在下，在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim][BF4])与二甲亚砜(DMSO)中，反应得到化合物9；化合物9与四溴甲烷和三苯基膦在二氯甲烷中反应得到化合物6；
6.按照权利要求1-4任一项所述的一种手性二氢吡咯类化合物1的制备方法的第四步，其特征在于：所述的金属钌催化剂为具有如下结构的一种：
式中Cy为环己基。
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