CN104860864B - 2‑羰基‑5‑炔基吡咯化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑羰基‑5‑炔基吡咯化合物的合成新方法，是于圆底烧瓶中依次加入0.5 mmol 1,0.55 mmol 2,0.5 mmol KOAc,0.5 mmol KHCO3,2 mL DMF作为溶剂；加热到120 oC反应2 h，TLC跟踪反应；待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10~30 mL水中，并用20~30 mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水（10~20 mL）洗涤三次；用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂；经快速硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯／石油醚=1：20~50）得产物。该方法原料易得，操作简单，反应步骤少，产量高，底物适用范围广，应用前景广泛。

Description

2-羰基-5-炔基吡咯化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成，具体是2-羰基-5-炔基吡咯化合物的合成新方法。
背景技术
吡咯及其衍生物是重要的杂环化合物，大量的应用于有机合成、功能性材料和药物。吡咯是止疼药托美丁的母环《GB 1428272(1973)》。2-羰基吡咯在全合成天然产物中是重要的中间体，比如片螺素的全合成《J.Org.Chem.2014,79,529.》。此外，吡咯化合物还能构造多环的杂环化合物，例如构造吲哚酮《Synlett 2009,2010》。2-羧酸酯吡咯还具有抗有丝***和抑制细胞生长的效果《Biorg.Med.Chem.2006,14,4627》。一直以来有机化学家们对于高效合成吡咯化合物的方法的研究从未间断。经典的合成方法有Hantzsch反应《A.Hantzsch,Ber.,1890,23,1474》和Paal–Knorr反应《J.Am.Chem.Soc.,2000,122,3801》，还有许多金属催化的环加成方法已经被报道了《Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,6953》，功能化中间体的环异构化反应。尽管报道了这么多的方法合成吡咯，但是目前尚未见利用二炔丙酮和甘氨酸酯为原料合成吡咯衍生物的报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种2-羰基-5-炔基吡咯化合物的合成新方法以及它们的应用。
实现本发明目的的技术方案是：
一种2-羰基-5-炔基吡咯化合物的合成新方法，包括如下步骤：
(1)于圆底烧瓶中依次加入0.5mmol 1,0.55mmol 2,0.5mmol KOAc,0.5mmolKHCO3,2mL DMF作为溶剂；
(2)加热到120℃反应2h，TLC跟踪反应；
(3)待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10～30mL水中，并用20～30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(10～20mL)洗涤三次；
(4)用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂；
(5)经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：20～50)得产物。
其合成通式如下：
式中：
1为二炔丙酮，2为甘氨酸酯盐酸盐，3为具有炔键的多取代吡咯；
R1为苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-戊基苯基，4-氟苯基
R2为苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-戊基苯基，4-氟苯基
R3为烷氧基。
本发明的优点是：原料易得，操作简单，产率可观，有良好的应用前景。
具体实施方式
实施例1：
2-羧基乙酯-3-苯基-5-(2-苯乙炔基)吡咯的制备
于圆底烧瓶中依次加入1,5–二苯基-1,4-二炔-3-戊酮0.5mmol(0.115g),甘氨酸乙酸乙酯盐酸盐0.55mmol(0.0757g),KOAc 0.5mmol(0.0491g),KHCO30.5mmol(0.05g),溶剂DMF 2mL，加热到120℃反应2h，TLC跟踪反应。待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10～30mL水中，并用20～30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(10～20mL)洗涤三次，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：20～50)得黄色固体3aa,产率85％。
产物表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),7.64–7.60(m,2H),7.58–7.54(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.38–7.31(m,5H),6.74(d,J＝2.9Hz,1H),4.46–4.35(m,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,136.0,131.4,130.6,129.0,128.3,128.1,128.0,125.0,124.4,123.7,111.9,92.5,83.7,61.0,14.4.
实施例2：
2-羧基乙酯-3-(4-甲基苯基)-5-(2-对甲基苯乙炔基)吡咯的制备
1,5-二对甲基苯基-1,4-二炔-3-戊酮0.5mmol(0.1421g),甘氨酸乙酸乙酯盐酸盐0.55mmol(0.0757g),KOAc 0.5mmol(0.0491g),KHCO30.5mmol(0.05g),溶剂DMF 2mL，加热到120℃反应2h，TLC跟踪反应。待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10～30mL水中，并用20～30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(10～20mL)洗涤三次，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：20～50)得黄色固体3ba,产率86％。
产物表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),7.48(s,1H),7.45(d,J＝4.3Hz,2H),7.43(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,3H),7.16(d,J＝8.0Hz,3H),6.67(d,J＝2.9Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,3H),2.38(s,3H),2.37(s,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.9,138.2,138.1,136.0,131.3,129.7,129.1,127.8,124.7,123.9,120.7,112.1,111.4,92.7,83.0,60.8,21.5,21.2,14.5.
实施例3：
2-羧基乙酯-3-(4-乙基苯基)-5-(2-对乙基苯乙炔基)的制备
1,5-二对乙基苯基-1,4-二炔-3-戊酮0.5mmol(0.1431g),甘氨酸乙酸乙酯盐酸盐0.55mmol(0.0757g),KOAc 0.5mmol(0.0491g),KHCO30.5mmol(0.05g),溶剂DMF 2mL，加热到120℃反应2h，TLC跟踪反应。待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10～30mL水中，并用20～30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(10～20mL)洗涤三次，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：20～50)得黄色固体3ca,产率89％。
产物表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.1 Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(d,J＝2.7Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(q,J＝7.3Hz,4H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),δ1.26(td,J＝7.5,1.4Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,144.44,144.35,136.2,131.4,128.5,128.2,127.8,125.0,124.1,121.0,112.2,111.5,92.7,83.1,60.8,28.8,28.6,15.4,15.3,14.5.
实施例4：
2-羧基乙酯-3-(4-戊基苯基)-5-(2-对戊基苯乙炔基)的制备
1,5-二对戊基苯基-1,4-二炔-3-戊酮0.5mmol(0.1853g),甘氨酸乙酸乙酯盐酸盐0.55mmol(0.0757g),KOAc 0.5mmol(0.0491g),KHCO30.5mmol(0.05g),溶剂DMF 2mL，加热到120℃反应2h，TLC跟踪反应。待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10～30mL水中，并用20～30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(10～20mL)洗涤三次，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：20～50)得黄色固体3ea,产率87％。
产物表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(d,J＝2.7Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.63(t,J＝7.7Hz,4H),1.64(dt,J＝14.4,7.4Hz,4H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),1.35(d,J＝3.2Hz,6H),0.92(t,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.2,143.2,136.4,131.4,129.1,128.5,128.2,125.0,124.1,121.0,112.3,111.6,92.8,83.2,60.9,35.9,35.7,31.5,31.1,31.0,22.6,14.5,14.1.
实施例5：
2-羧基乙酯-3-(4-甲氧基基苯基)-5-(2-对甲氧基苯乙炔基)的制备
1,5-二对甲氧基苯基-1,4-二炔-3-戊酮0.5mmol(0.1452g),甘氨酸乙酸乙酯盐酸盐0.55mmol(0.0757g),KOAc 0.5mmol(0.0491g),KHCO30.5mmol(0.05g),溶剂DMF 2mL，加热到120℃反应2h，TLC跟踪反应。待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10～30mL水中，并用20～30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(10～20mL)洗涤三次，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：20～50)得黄色固体3fa,产率88％。
产物表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(s,1H),7.52(dd,J＝12.4,8.7Hz,4H),6.94(dd,J＝24.7,8.1Hz,4H),6.63(s,1H),4.41(d,J＝6.9Hz,2H),3.86(s,6H),1.45(t,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,159.7,159.5,136.0,132.9,126.3,123.7,123.5,116.0,114.5,114.0,112.4,111.0,92.6,82.4,60.8,55.4,55.3,14.5.
实施例6：
2-羧基乙酯-3-(4-氟苯基)-5-(2-对氟苯乙炔基)的制备
1,5-二对氟苯基-1,4-二炔-3-戊酮0.5mmol(0.1331g),甘氨酸乙酸乙酯盐酸盐0.55mmol(0.0757g),KOAc 0.5mmol(0.0491g),KHCO30.5mmol(0.05g),溶剂DMF 2mL，加热到120℃反应2h，TLC跟踪反应。待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10～30mL水中，并用20～30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(10～20mL)洗涤三次，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：20～50)得暗红色固体3ha,产率73％。
产物表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),7.56(ddd,J＝18.5,8.6,5.3Hz,4H),7.15(t,J＝8.5Hz,2H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(d,J＝2.7Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9,163.7,161.4,161.2,160.8,135.1,133.4,133.3,126.9,126.8,124.5,119.8,116.3,116.1,115.8,115.6,111.9,111.8,91.6,83.2,61.0,14.5.
实施例7：
2-羧基乙酯-3-丙基-5-(2-戊炔基)的制备
4,7-二炔-6-十一烷酮0.5mmol(0.0811g),甘氨酸乙酸乙酯盐酸盐0.55mmol(0.0757g),KOAc 0.5mmol(0.0491g),KHCO30.5mmol(0.05g),溶剂DMF 2mL，加热到120℃反应2h，TLC跟踪反应。待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10～30mL水中，并用20～30mL乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水(10～20mL)洗涤三次，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：20～50)得黄色固体3ab,产率63％。
产物表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),6.06(t,J＝11.1Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),2.53(t,J＝7.5Hz,2H),2.41(t,J＝7.0Hz,2H),1.63(dd,J＝14.6,7.3Hz,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.9,137.4,122.1,112.5,111.9,93.3,83.1,74.8,60.4,29.6,22.3,22.3,21.8,14.4,13.7,13.6.
本发明提供了一条合成2-羰基-5-炔基吡咯衍生物的方法，该方法原料易得，操作简单，反应步骤少，产量高，底物适用范围广，应用前景广泛。

Claims (2)

1.一种2-羰基-5-炔基吡咯化合物的合成方法，其特征是：包括如下步骤：
(1)于圆底烧瓶中依次加入0.5mmol二炔丙酮,0.55mmol甘氨酸酯盐酸盐,0.5mmolKOAc,0.5mmol KHCO3,2mL DMF作为溶剂；
(2)加热到120℃反应2h，TLC跟踪反应；
(3)待反应完全后，冷却到室温，将反应物倒入10～30mL水中，并用20～30mL乙酸乙酯萃取，用10mL饱和食盐水洗涤三次；
(4)用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂；
(5)经快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚按体积比＝1：20～50洗脱，得产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：其合成通式如下：
式中：
1为二炔丙酮，2为甘氨酸酯盐酸盐，3为具有炔键的多取代吡咯；
R1为苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-戊基苯基，4-氟苯基
R2为苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-戊基苯基，4-氟苯基
R3为烷氧基。
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